TW200423949A - Auxiliary agent used for the cancer medical treatment by dielectric heating, and cancer medical treatment method - Google Patents

Description

200423949 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種使用在藉由介電加熱（d i e 1 e c t r i c h e a t i n g )之癌症治療法之輔助劑、及癌症治療法，更詳細 而言，是有關在屬於主要應用在肝癌局部治療法之一種之 射頻燒灼治療法中，可以擴大燒灼範圍之輔助劑及癌症治 療法。 【先前技術】 近年來，由於各種圖像診斷技術的進步，肝細胞癌成為 可以早期診斷、早期治療之疾病。但是，治療肝細胞癌時， 由於經常是合併有肝硬化以及多重性病變，在多次進行肝 切除方面有其限度。因此，相較於切除術，從對肝機能的 影響較小、復發時的治療容易的方面來考慮，經皮的 (t r a n s d e r m a 1 )乙醇注入治療法、肝動脈栓塞治療法、化 學治療法、放射線治療法等許多非外科的局部治療法正被 嘗試中。 又，因為可以確實使肝細胞壞死，使用無線電波（4 6 0 土 5 kHz)之射頻燒灼法（radiofrequency ablation)(以下稱 R F A )正在實用化中。此治療法係藉由介電加熱，經由從組 織本身發生摩擦熱來燒灼癌細胞（參照椎名秀一朗及其他 7名，「經皮的射頻燒灼治療法」，癌症的臨床，2 0 0 1年1 1 月，第4 7卷，第1 1號，p 1 0 8 1 - 1 0 8 8 ;以及工藤正俊，「癌 細胞的局部治療法」，醫學的進展，2 0 0 2年3月9日，第 2 0 0 卷，第 1 0 號，p 8 0 9 - 8 1 1 )。 5

312/發明說明書(補件)/93-04/93102117 200423949 lib夕卜，德支波；疑固治療法（p e r c u t a n e 〇 u s microwave coagulation therapy)(以下稱為PMCT)亦開發實用化中。 此方法係使用屬於電磁波之微波（2 4 5 0 ± 5 0 Μ Η z )來凝固 腫瘤。其原理係利用藉由介電加熱所產生之摩擦熱，使腫 瘤組織發生熱凝固。但是，因為RFA相較於PMCT之合併 症較少，因此比PMCT更為廣泛地被利用。 由於R F A —次的操作無法得到充分的燒灼範圍，分成數 次進行燒灼之情況較多。又，由於藉由血液所冷卻的熱無 法均勻地傳送，而有燒灼範圍不均勻、癌症的復發率因設 備的不同而有很大的差異等問題。 本發明的目的，主要是提供當使用RF A來進行病變部位 的燒灼治療時，可以擴大燒灼範圍，而且可以減少燒灼不 均勻的輔助劑。 【發明内容】 本發明者等為了解決上述課題，在不斷地專心研究過程 中，著眼於金屬等之導電性物質可提高無線電波的介電效 果乙事，發現當預先靜脈注射或是動脈注射有該導電性物 質時，使用通常的R F A，在以往無法達成之充分廣泛範圍 内，可以使例如肝細胞癌等之病變部受燒灼而壞死，而且 因為燒灼均勻，可以減少燒灼不均勻等新事實，遂完成本 發明。 亦即，本發明的輔助劑（組成物），係用於藉由介電加熱 之癌症治療法者，其特徵係由導電性物質所構成。本發明 的另一輔助劑（組成物），係用於藉由介電加熱之癌症治療 6 312/發明說明書(補件)/93-04/93102117 200423949 法者，可由含有導電性物質和藥理學所容許之各種載體所 構成。 作為上述的導電性物質，係具有生物體相容性之金屬成 分，可以列舉如鐵成分等屬於週期表第8族之成分等。 本發明中，將導電性物質特別累積於腫瘤部係重要的。 因此，本發明以（1 )使用導電性物質自身會累積於腫瘤部 之適合化合物；（2 )使用導電性物質會累積於腫瘤部之組 成物；或是（3 )合併使用上述（1 )及（2 )為佳。上述（1 )的情 況，作為累積於腫瘤部之適合化合物，可以列舉如螯合化 鐵或氫氧化鐵膠體、軟骨素硫酸鐵、以及含糖氧化鐵等之 膠體鐵。上述（2 )的情況，例如在含有導電性物質和藥理 學上容許的載體之組成物當中，特別是以使用脂質體 (1 i ρ 〇 s 〇 m e )或脂肪乳劑等之脂質分散體、白蛋白（a 1 b u m i η ) 聚合體等之高分子溶液或是高分子分散劑作為載體為佳。' 此外，若依照本發明，可以經由靜脈内或是動脈内，使 導電性物質累積在腫瘤部。在靜脈内給藥的情況，若是溶 液狀態或是膠體狀態即可，粒徑以1 // m以下為佳。 為使導電性物質更有效地累積在癌組織，經由屬於癌的 營養血管之動脈投與是有效的。自動脈内注入本發明之輔 助劑時，預先含有鐵油（1 i p i 〇 d ο 1 )等顯影劑為佳。如此一 來，可以使本發明之輔助劑累積在腫瘤杳卩，同時，可以藉 由X線C T (斷層攝影法）探測出病變部的位置和狀態。 本發明的癌症治療法之特徵為，將導電性物質投與至靜 脈内或是動脈内，使其累積在腫瘤部，接著經由介電加 7 312/發明說明書(補件)/93-04/93102 ] 17 200423949 熱，灼燒腫瘤部使之壞死。此癌症治療法特別適用於 R F A之肝細胞癌之燒灼治療。 【實施方式】 以下詳細說明本發明之輔助劑。本發明之輔助劑含 電性物質。導電性物質具有提高無線電波之介電效果 此，可以防止隨著遠離穿刺腫瘤之電極針而使加熱溫 遽降低之情形，並可在病變部的廣泛範圍均勻地進行 灼。 作為導電性物質，可以舉出例如具有生物體相容性 屬成分。作為金屬成分，可以舉出例如鐵、鋁、銅、 金等，特別是屬於週期表第8族之成分，又以使用鐵 為特佳。作為鐵成分，不論是2價鐵或是3價鐵，包 種高分子化合鐵、順磁性鐵、低分子鐵、氧化鐵等。 作為化合物形態，可使用單純無機鹽、有機鹽、低分 合物、高分子螯合物、膠體、共價鍵體等。 本發明輔助劑（1 )，係由上述導電性物質所構成。幸 劑（1 )以被賦予在腫瘤部之累積性者為佳。 作為適合在腫瘤部累積之導電性物質，可以舉出的 如螫合化鐵和氫氧化鐵膠體、軟骨素硫酸鐵、以及含 化鐵等之膠體鐵。 本發明輔助劑（2 )，係由導電性物質與藥理學上容t 載體所構成。作為上述載體，以賦予在腫瘤部之累積 前提，以使用例如脂肪乳劑（e m u 1 s i ο η )和脂質體之類 質分散體；α 、点、r -糊精及其衍生物；白蛋白聚合 使用 有導 。因 度急 燒 的金 銀、 成分 含各 又， 子螯

有例 糖氧 的 性為 的脂 體； 312/發明說明書(補件)/93-04/93102丨17 8 200423949 聚乳酸.乙醇酸；月旨蛋白（1 i p〇p r〇t e i η )、苯乙稀-順丁烯 二酸共聚合體；乙烯-丙烯共聚合體或是此等與抗體結合 之物等高分子溶液或是高分子分散體等為佳。 作為脂肪乳劑，可以舉出的有例如水中油型（0 / W型）脂 肪乳劑、水中油中水型（W / 0 / W型）脂肪乳劑等。0 / W型脂 肪乳劑，例如可以在於水中分散乳化劑而成之溶劑中添加 油脂後，進行攪拌而調製成粗乳化液，接著使用均質機 等，經由高壓乳化法等進行乳化而製造。或是，ο/w型脂 肪乳劑亦可以用膜乳化法（使用具有規定之細孔孔徑 (pore size)之多孑L質玻璃膜）來製造。 作為油脂，可以舉出的有例如大豆油、棉籽油、紅花油、 玉米油、椰子油、胡麻油等之植物油；鳕魚肝油等魚油； 各種脂肪酸三甘油酯等。又，作為乳化劑，可以舉出的例 子有甘油磷脂質（卵磷脂等）和磷脂質（神經磷脂 (s p h i n g 〇 ni y e 1 i η ))等填脂質類、非離子性界面活性劑、多 價醇類（甘油等）。此外，可以依照必要性使用容許之單糖 類、多糖類、甘油等之等張化劑（i s〇t〇n i z i n g a g e n t )。 又，下述的造影劑碘油（化合物名.·碘化芥子油脂肪酸乙基 酯）也可以單獨或與其他的油脂混合來作為油相成分使 用。 導電性物質雖然可以在上述脂肪乳劑的製造步驟之任 何階段添加，但是以在攪拌前與油脂同時添加，經由攪拌 使之均勻分散為佳。使用脂肪乳劑以外的脂質分散體、高 分子溶液、高分子分散體等時，同樣地，可以使用適當的 9

3 12/發明說明書(補件)/93-04/93102117 200423949 攪拌方法將導電性物質均勻地分散在載體中。 o/w型脂肪乳劑中之油滴的粒徑雖沒有特別的限定，但 以平均粒徑1 // m以下為佳。因為0 / W型脂肪乳劑之平均 粒徑小，從動脈投與時會通過毛細血管而在體内循環，最 後其大部份會累積在癌細胞。 W / 0 / W型脂肪乳劑例如可以經由使用多孔質玻璃膜之二 階段膜乳化法來製造。此方法中，首先係使用具有規定細 孔孔徑之第1多孔質玻璃膜來調製W / 0型脂肪乳劑，接 著，使用具有比上述多孔質玻璃膜更大細孔孔徑之第2多 孔質玻璃膜來調製W/0/W型脂肪乳劑。將導電性物質分散 於成為内水相之水相中。如此的二階段膜乳化法，可以容 易控制所得到之乳劑的粒徑，而且，因為導電性物質被密 封在内水相中，具有可以使導電性物質確實地累積在病變 部的優點。 作為上述多孔質玻璃膜，可以舉出的例子有：由矽拉斯 多孔質玻璃（Sirasu Porous Glass稱SPG、宮崎縣工業技 術中心製），或是經由將矽拉斯多孔質玻璃加以胺基矽烷 化、十八烷基甲矽烷基化、三甲基甲矽烷基化等之經疏水 改質之衍生物所構成的矽拉斯多孔質玻璃膜（S P G膜）。 在W / 0 / W型脂肪乳劑中之油相（油滴）的粒徑雖然沒有特 定的限定，但是平均粒徑2 0 0 // m以下為佳，較佳為1 0 0 // m以下。又，油相内的内水相的平均粒徑為油相的平均 粒徑之1 / 1 0〜1 / 2 0 0為佳。 W / 0 / W型脂肪乳劑，因為粒徑大，於經由動脈投與時， 10 312/發明說明書(補件)/93-04/93102117 200423949 會累積在腫瘤部。 本發明之輔助劑（1 )、（ 2 )中含有的導電性物質之含有 量，係為導電性物質可以安定地被保持，而且，在腫瘤部 累積時可以得到高導電性物質添加效果之充分量，具體而 言，總量之1〜5 0重量％程度是適當的。 本發明輔助劑可以進一步地含有造影劑。作為此種造影 劑，可以舉出的有例如在X射線C T (電腦斷層攝影法）所使 用的造影劑，具體而言，可以使用碘油（化合物名：碘化芥 子油脂肪酸乙基酯）等。補助中的造影劑之含有量，係當 本發明之輔助劑在病變部聚集時，與其他的生物體組織之 間在X射線圖像上可以產生對比之充分量，具體而言，對 輔助劑之總量以含有造影劑約5〜5 0重量％之比例為佳。 接著，舉出經皮的R F A作為一個例子，來說明本發明輔 助劑的使用方法。首先，在RFA之前，經由血管對腫瘤部 投與本發明之輔助劑。亦即，從患者的手腕、腳等，經過 血管，將導管插入肝臟内，使本發明之輔助劑在腫瘤部累 積。導管的位置係在導管中注入造影劑來予以確認。接 著，將2牧對極板黏貼在兩側的大腿後，在超音波的導引 下，經皮地將電極針刺入腫瘤内，並開始通電。通電係邊 使阻抗保持在9 0 Ω以下，邊慢慢地提高輸出。然後，邊觀 察發生氣體的狀況等，邊燒灼約1 2分鐘左右。 作為R F A的機器，可以使用例如由R I T A公司、R T C公司、 拉吉歐尼克斯（Radionics)公司等市售的機器之任何一 者。前二者之電極的前端是朝圓周方向呈鈎狀地突出，亦 11 312/發明說明書(補件)/93-04/93102117 200423949 即係使用可擴展（e x p a n d a b 1 e )型之電極針，後者則係使用 針狀之冷卻（c ο ο 1 - t i p )型之電極針。 當病變部大至某一程度以上時，經由在病變部的數處分 別插入電極針來燒灼病變部整體。此時，因為本發明之輔 助劑含有導電性物質，經由事先將其累積在病變部，可以 提高無線電波的介電效果，均勻地進行廣範圍的燒灼。具 體而言，經由使用本發明之輔助劑，一次的燒灼範圍約可 以提高至 1 5 0 %左右。因此，對於大的病變部，也可以減少 電極針刺入的次數，縮短治療時間，對病人而言也可以減 輕負擔。 治療後，使用CT來評估壞死範圍，以判定治療效果。 此時，因為事先於本發明之輔助劑中含有造影劑，判斷CT 的治療效果變得較為容易。 以上係針對RFA而進行說明，但PMCT的情況也可以和 RFA以大致一樣的方式進行。又，以上雖是有關於肝細胞 癌的治療法之說明，但是本發明之輔助劑並不僅限於利用 在肝細胞癌的治療，對於其他腫瘤之治療也可以適用。 (產業上之利用可能性） 依照本發明，藉由將由導電性物質所構成、或是由導電 性物質與載體所構成的輔助劑，事先累積在肝細胞癌等之 病變部，可以使用RFA在廣範圍進行均勻的燒灼，也可減 少燒灼不均勻。因此，即使病變部大至某一程度，藉由一 次的燒灼，可以均勻地使廣範圍的病變部壞死，其結果， 可以期待高治療效果，同時可以縮短治療時間，對病人而 12 312/發明說明書(補件)/93-04/93102丨17 200423949 言也可以減輕負擔。應用本發明之輔助劑於以PMCT治療 癌症之情況也是同樣。 又，使用氫氧化鐵膠體等作為導電性物質時，或是使用 由導電性物質和藥理學上所容許的各種載體所構成的輔 助劑時，因為導電性物質向病變部之累積性優良，可以期 待更高一層的治療效果。 此外，在本發明中，經由事先在輔助劑中含有造影劑， 具有手術後的評估CT亦容易進行之效果。 (實施例） 以下，舉出實施例來詳細說明本發明，但是本發明並不 限定於以下的實施例。 (實施例1〜3 ) 以表1所顯示的處方調製由0/W型脂肪乳劑所構成的輔 助劑。在表1中，作為靜脈注射用·鐵劑，係使用三菱魏 魯法瑪公司製之註冊商標「F e s i η」（膠體鐵）。其係含有 含糖氧化鐵之水溶液，每1 m L含有鐵2 0 m g。又，作為造影 劑，係使用碘油（日本謝林格公司製）。 表1

成分 實施例1 實施例2 實施例3 靜脈注射 用·鐵劑 1 mL lmL lmL 造影劑 0 . 5 m L 1 m L 一 大豆油 5 0 0 m g 5 0 0 m g 5 0 0 m g 卵鱗脂 2 4 0 m g 2 4 0 mg 1 2 0 m g 甘油 1 2 5 m g 1 2 5 m g 1 2 5mg 蒸餾水 餘量 餘量 餘量 總量 5 m L 5 m L 5 mL 亦即，依照表1所示之處方，分別加入規定量之靜脈注 13 312/發明說明書(補件)/93·(Η/931〇2117 200423949 射用·鐵劑、造影劑、大豆油、卵填脂以及甘油，使用蒸 餾水使總量為5 m L後，用均質機予以乳化。將所得到的脂 肪乳劑（W / 0型乳劑）過濾，充填入玻璃瓶中，以氮氣置換 並密封。接著，以1 1 5 °C進行3 0分鐘之高壓蒸氣滅菌，得 到輔助劑。 (試驗例1 ) 將正常的豬麻醉，固定於手術台後，確保氣管並進行人 工呼吸。在確保循環動態後，進行開腹手術。一方面，經 由下肢大腿動脈將導管插入，邊注入造影劑來確認導管位 置，邊推進至固有肝動脈，經由導管將實施例1所得到的 輔助劑2 0 m L投與肝臟。接著，使用拉吉歐尼克斯公司之 R F A裝置，將電極針刺入輔助劑投與部位，燒灼至出現衰 減（roll-off)反應為止。 作為比較例（對照），除了未投與輔助劑外，和上述同樣 地進行燒灼。 以病理學方法檢討關於二者之肝細胞壞死程度和範 圍。其結果，和比較例比較，經由投與輔助劑，可以由目 視確認肝細胞的壞死範圍較廣。 (試驗例2 ) 將實施例1所得到的輔助劑1 0 m L與雞蛋白混合，使用 R I T A公司之R F A裝置，將電極針刺入蛋白中進行燒灼。 作為比較例（對照），除了未投與輔助劑外，和上述同樣 地進行蛋白燒灼。接著，比較二者之蛋白凝固重量。其結 果如表2所示。從該結果可以確認，經由投與輔助劑，蛋 14 312/發明說明書(補件)/93-04/93102丨17 200423949 白凝固重量約增加1 5 0 % 表 蛋白凝固重 量（g) 本發明輔助劑 ① 26.56 ② 24.87 平均值 25.72 對照群 ① 15.52 ② 19.11 平均值 17.32 從以上結果可以得知，經由使用本發明之輔助劑，藉由 一次的燒灼便可以擴大燒灼範圍。 (實施例4 ) 在内水相中密封上述「Fesin」（膠體鐵），調製成以下 所示組成之W/0/W型脂肪乳劑。

(1 )内水相 使用注射用水將F e s i η稀釋5 3 m L 倍而成之溶液（Fe 4mg/ml)

(2) 油相 織油 5 m L (3) 油相乳 TGCR-310 0· 25g 彳匕劑

(4) 外水相 1重量％「HCO-60」+5重量％ 7mL 葡萄糖 亦即，在樣品瓶中放入碘油（造影劑）5 m L，添加 TGCR-310(4甘油聚E麻油酸酉旨tetraglycerol polyricinolate，阪本藥品公司製）0.5g後，放入授拌子， 以約1 0 0 0 ι·ρπι攪拌。另外，取Fesin稀釋3mL放入注射筒 中，在此注射筒的前端附著細孔孔徑5 // m之S P G膜。接 著，透過SPG膜對攪拌中之碘油液體慢慢地添加Fesin稀 15 312/發明說明書(補件)/93-04/93102117 200423949 釋液（5 m L /小時），得到W 1 / 0型脂肪乳劑。 將此W! / 0型脂肪乳劑之大致全量回收至注射筒中，在此 注射筒的尖端附著細孔孔徑2 Ο μ m之S P G膜。將含有 H C 0 - 6 0 (聚氧乙烯Ρ Ο E ( 6 0 )硬化蓖麻子油）1重量％與葡萄糖 5重量％之外水相溶液7 m L，邊以約1 0 0 0 r p m攪拌，邊透過 上述的S P G膜慢慢地添加W 1 / 0型乳劑（1 0 m L /小時），得到 W 1 / 0 / W 2型月旨肪乳劑。對此W ! / 0 / W 2型月旨肪乳劑予以過濾滅 菌，得到輔助劑。 所得到的W!/ 0 / W 2型脂肪乳劑，係含有具内水相之平均 粒徑為5 0〜1 0 0 # m之油滴，粒度分布亦比較狹窄。又，沒 有往外水相游離之鐵分子，也沒有經時性的粒徑變化，比 較安定。 16 312/發明說明書(補件)/93-04/93102117

Claims (1)

1. 200423949 拾、申請專利範圍： 1. 一種使用在藉由介電加熱之癌症治療法之 由導電性物質所構成。 2. 如申請專利範圍第1項之輔助劑，其中， 物質係具有生物體相容性之金屬成分。 3 .如申請專利範圍第2項之輔助劑，其中， 分係屬週期表第8族之成分。 4. 如申請專利範圍第3項之輔助劑，其中， 分係鐵成分。 5. 如申請專利範圍第4項之輔助劑，其中， 分係氫氧化鐵、軟骨素硫酸鐵、含糖氧化鐵等 6. 如申請專利範圍第1項之輔助劑，其中， 造影劑。 7. 如申請專利範圍第6項之輔助劑，其中， 油（1 i p i 〇 d ο 1 ) 〇 8 . —種使用在藉由介電加熱之癌症治療法之 含有導電性物質和藥理學所容許之載體。 9 .如申請專利範圍第8項之輔助劑，其中， 脂質分散體、高分子溶液、或是高分子分散體 1 0 .如申請專利範圍第9項之輔助劑，其中 體係水中油型之脂肪乳劑。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之輔助劑，其中 質係含有於水相中。 1 2 .如申請專利範圍第9項之輔助劑，其中 312/發明說明書(補件)/93-04/93102117 輔助劑，係 上述導電性 上述金屬成 上述金屬成 上述金屬成 之膠體鐵。 進一步含有 造影劑係碘 輔助劑，係 上述載體係 〇 ，脂質分散 ，導電性物 上述脂質 17 200423949 分散體係水中油中水型之脂肪乳劑。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之輔助劑，其中，導電性物 質係被含有在水中油中水型脂肪乳劑之内水相中。 1 4 .如申請專利範圍第8項之輔助劑，其中，進一步含 有造影劑。 1 5 .如申請專利範圍第· 1 4項之輔助劑，其中，造影劑係 換油（1 i p i 〇 d ο 1 ) 〇 1 6 . —種導電性物質之使用，係用以製造使用在藉由介 電加熱之癌症治療法之輔助劑。 18 312/發明說明書(補件)/93-04/93102117 200423949 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無 312/發明說明書(補件)/93-04/93102 U 7