JP3102007B2 - 腫瘍の温熱療法に使用する、抗体が結合した磁性微粒子 - Google Patents
腫瘍の温熱療法に使用する、抗体が結合した磁性微粒子Info
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- JP3102007B2 JP3102007B2 JP01316576A JP31657689A JP3102007B2 JP 3102007 B2 JP3102007 B2 JP 3102007B2 JP 01316576 A JP01316576 A JP 01316576A JP 31657689 A JP31657689 A JP 31657689A JP 3102007 B2 JP3102007 B2 JP 3102007B2
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、抗体が結合したコロイド状マグネタイト粒
子に関し、特に本発明は、電磁波を吸収して発熱するコ
ロイド状マグネタイト粒子の表面に二官能性架橋剤を順
に結合させた後、癌細胞に選択的に結合する抗体を反応
させ、結合したことを特徴とする、腫瘍の温熱療法に使
用する磁性微粒子に関する。
子に関し、特に本発明は、電磁波を吸収して発熱するコ
ロイド状マグネタイト粒子の表面に二官能性架橋剤を順
に結合させた後、癌細胞に選択的に結合する抗体を反応
させ、結合したことを特徴とする、腫瘍の温熱療法に使
用する磁性微粒子に関する。
［従来の技術］ 最近、癌の新しい治療方法の一つとして温熱療法が注
目を集めており、種々の加温方法が提案されている。例
えば、腫瘍の発生箇所が限定されている場合に、その腫
瘍の部分を超音波により又は高周波により局所的に加温
する温熱療法が知られている。
目を集めており、種々の加温方法が提案されている。例
えば、腫瘍の発生箇所が限定されている場合に、その腫
瘍の部分を超音波により又は高周波により局所的に加温
する温熱療法が知られている。
また、米国特許4323056号には、マグネタイトなどを
含有するセラミックスからなる微粒子を腫瘍部分に注入
し、高周波磁場をかけることにより局所的に加温する温
熱治療法が記載されている。
含有するセラミックスからなる微粒子を腫瘍部分に注入
し、高周波磁場をかけることにより局所的に加温する温
熱治療法が記載されている。
［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、従来の加温方法は、いずれも腫瘍の部
分だけを加温してそれ以外の箇所への加熱を避けること
は困難であった。また超音波による温熱療法によって、
局所加温する場合には、照射面積を限定しなければなら
ず、しかも表皮が過熱されないよう注意することが必要
であった。一方高周波による温熱療法においても、表皮
付近が過熱されるのを防止するために電極を冷却するこ
とが必要であった。
分だけを加温してそれ以外の箇所への加熱を避けること
は困難であった。また超音波による温熱療法によって、
局所加温する場合には、照射面積を限定しなければなら
ず、しかも表皮が過熱されないよう注意することが必要
であった。一方高周波による温熱療法においても、表皮
付近が過熱されるのを防止するために電極を冷却するこ
とが必要であった。
［課題を解決するための手段］ そこで、本発明者等は、上述の如き欠点を解決した温
熱療法を開発すべく鋭意研究した結果、次の如き要旨構
成の磁性微粒子を開発するに到った。
熱療法を開発すべく鋭意研究した結果、次の如き要旨構
成の磁性微粒子を開発するに到った。
なお、前記コロイド状マグネタイト粒子は、強磁性微
粒子であり、粒径が実施例１に示すようなサブミクロン
オーダーであることが好適である。
粒子であり、粒径が実施例１に示すようなサブミクロン
オーダーであることが好適である。
本発明におけるコロイド状マグネタイト粒子は、電磁
波を吸収して粒子自体が発熱し、特定の箇所以外を過熱
することなく、温熱療法を行うことができる。またコロ
イド状マグネタイト粒子の表面に癌細胞に選択的に結合
する抗体を結合させることによって、マグネタイト粒子
を癌細胞に選択的に集中させることができる。
波を吸収して粒子自体が発熱し、特定の箇所以外を過熱
することなく、温熱療法を行うことができる。またコロ
イド状マグネタイト粒子の表面に癌細胞に選択的に結合
する抗体を結合させることによって、マグネタイト粒子
を癌細胞に選択的に集中させることができる。
本発明に使用するコロイド状マグネタイトは、非常に
微細な粒子であり、また凝集しないために容易に結晶化
しないことから、体内に注射しても、血管内で詰まるこ
とがない。それゆえ、人体に悪影響を与えることなく、
癌細胞に集中させることができる。
微細な粒子であり、また凝集しないために容易に結晶化
しないことから、体内に注射しても、血管内で詰まるこ
とがない。それゆえ、人体に悪影響を与えることなく、
癌細胞に集中させることができる。
本発明に用いる磁性微粒子としては、電磁波を吸収し
て発熱し、人体に無害なものであれば、使用することが
できるが、特に人体に吸収されにくい周波数の電磁波を
吸収して発熱するものが有利であり、なかでも強磁性微
粒子は、電磁波の吸収効率が良好で、例えば、フェライ
トなどのセラミックあるいはパーマロイなどの強磁性金
属等を使用することができる。
て発熱し、人体に無害なものであれば、使用することが
できるが、特に人体に吸収されにくい周波数の電磁波を
吸収して発熱するものが有利であり、なかでも強磁性微
粒子は、電磁波の吸収効率が良好で、例えば、フェライ
トなどのセラミックあるいはパーマロイなどの強磁性金
属等を使用することができる。
前記電磁波としては、高周波磁場を用いることが特に
好ましく、特に電磁波としては、周波数が、1KHz〜1MHz
の高周波磁場であることが好ましい。1KHzより高い周波
数の高周波磁場が好ましい理由は、磁気ヒステリシス加
熱の効率が高いからであり、1MHzより低い周波数の高周
波磁場が好ましい理由は、誘導電流による生体の発熱を
生起させることなく磁性微粒子を加熱することができる
からである。
好ましく、特に電磁波としては、周波数が、1KHz〜1MHz
の高周波磁場であることが好ましい。1KHzより高い周波
数の高周波磁場が好ましい理由は、磁気ヒステリシス加
熱の効率が高いからであり、1MHzより低い周波数の高周
波磁場が好ましい理由は、誘導電流による生体の発熱を
生起させることなく磁性微粒子を加熱することができる
からである。
前記高周波磁場の周波数は、なかでも5KHz〜200KHzの
範囲が好適である。
範囲が好適である。
前記癌細胞に選択的に結合する抗体としては、例え
ば、肺癌に対するモノクローナル抗体（HB4C5）、大腸
癌に対するモノクローナル抗体（17−1A）、乳癌に対す
るモノクローナル抗体（H15F2）等を使用することがで
きる。
ば、肺癌に対するモノクローナル抗体（HB4C5）、大腸
癌に対するモノクローナル抗体（17−1A）、乳癌に対す
るモノクローナル抗体（H15F2）等を使用することがで
きる。
ところで、抗体は酵素等と同様に蛋白質の一種であ
り、酵素を結合させたマグネタイトがJournal of Biote
chnology 8（1988）,135−140に記載されているが、こ
れらのマグネタイトに結合されている酵素は、血栓治療
に使用されるものであって、本発明の癌細胞に選択的に
結合する抗体とは、全く異なるものであり、しかもマグ
ネタイトは、前記酵素を体内の目的とする箇所まで外部
的な磁力によって移動させるためのものであって、本発
明の磁性微粒子とは、目的および効果の点においても全
く異なるものである。
り、酵素を結合させたマグネタイトがJournal of Biote
chnology 8（1988）,135−140に記載されているが、こ
れらのマグネタイトに結合されている酵素は、血栓治療
に使用されるものであって、本発明の癌細胞に選択的に
結合する抗体とは、全く異なるものであり、しかもマグ
ネタイトは、前記酵素を体内の目的とする箇所まで外部
的な磁力によって移動させるためのものであって、本発
明の磁性微粒子とは、目的および効果の点においても全
く異なるものである。
本発明の抗体が結合した磁性微粒子は次のようにして
製造される。
製造される。
磁性微粒子に二官能性架橋剤を結合させた後、これに
癌細胞に選択的に結合する抗体を反応させることによ
り、抗体が結合した磁性微粒子を得る。
癌細胞に選択的に結合する抗体を反応させることによ
り、抗体が結合した磁性微粒子を得る。
前記磁性微粒子が、強磁性金属である場合には、前記
強磁性金属に酸化処理を施して表面に酸化被膜を形成し
た後、二官能性架橋剤を結合させることが有利である。
強磁性金属に酸化処理を施して表面に酸化被膜を形成し
た後、二官能性架橋剤を結合させることが有利である。
前記二官能性架橋剤を結合させる方法としては、例え
ば、磁性微粒子にγ−アミノプロピルトリエトキシシラ
ンおよびグルタルアルデヒドを順に結合させる方法、ビ
ニルアルデヒドおよびアクリルアルデヒドを順に結合さ
せる方法、あるいはアミノシランおよびポリエチレング
リコールを順に結合させる方法等を使用することが有利
である。
ば、磁性微粒子にγ−アミノプロピルトリエトキシシラ
ンおよびグルタルアルデヒドを順に結合させる方法、ビ
ニルアルデヒドおよびアクリルアルデヒドを順に結合さ
せる方法、あるいはアミノシランおよびポリエチレング
リコールを順に結合させる方法等を使用することが有利
である。
［実施例］ 次に、本発明の実施例を詳細に説明する。
実施例１ （１）Fe3O4・7H2Oの1.67gを水5mlに溶解させ（Ｉ）液
とし、硝酸ナトリウムの0.07gを5mlの水に溶解させ（I
I）液とした。（Ｉ）液に（II）液を撹拌しつつ加えて
混合溶液とし、この混合溶液に濃アンモニア水5mlをで
きるだけ早い速度で撹拌しつつ加えた後、室温で20分熟
成し、平均粒径が0.68μｍのマグネタイトを生成させ
た。
とし、硝酸ナトリウムの0.07gを5mlの水に溶解させ（I
I）液とした。（Ｉ）液に（II）液を撹拌しつつ加えて
混合溶液とし、この混合溶液に濃アンモニア水5mlをで
きるだけ早い速度で撹拌しつつ加えた後、室温で20分熟
成し、平均粒径が0.68μｍのマグネタイトを生成させ
た。
（２）マグネタイトを分離した後、NH3:水＝5:95のアン
モニア水20mlで洗浄した。沈澱にオレイン酸150μを
加え、100℃で５分間加熱した後、水を加えて30mlとし
た。
モニア水20mlで洗浄した。沈澱にオレイン酸150μを
加え、100℃で５分間加熱した後、水を加えて30mlとし
た。
次いで1N HClを撹拌しながら加え、凝集させた後、
凝集体を過分離し、水分を除去した後、トルエン10ml
を加えてコロイド状のマグネタイトを得た。
凝集体を過分離し、水分を除去した後、トルエン10ml
を加えてコロイド状のマグネタイトを得た。
（３）前記コロイド状のマグネタイト1mlにγ−アミノ
プロピルトリエトキシシラン0.3mlおよびトルエン0.2ml
を混合し、室温で50分間反応させ、沈澱を生成させた
後、エタノールと水で洗浄し水中に保存した。
プロピルトリエトキシシラン0.3mlおよびトルエン0.2ml
を混合し、室温で50分間反応させ、沈澱を生成させた
後、エタノールと水で洗浄し水中に保存した。
（４）前記γ−アミノプロピルトリエトキシシランを導
入したコロイド状のマグネタイトとグルタルアルデヒド
を混合、反応させ、コロイド状のマグネタイトにホルミ
ル基を導入した。
入したコロイド状のマグネタイトとグルタルアルデヒド
を混合、反応させ、コロイド状のマグネタイトにホルミ
ル基を導入した。
（５）前記（４）の処理を施したコロイド状のマグネタ
イトと肺癌の癌細胞と特異的に結合するモノクローナル
抗体とをりん酸生理食塩水中で混合して反応させた後、
水素化ホウ素ナトリウムで還元処理して、抗体を固定し
た。
イトと肺癌の癌細胞と特異的に結合するモノクローナル
抗体とをりん酸生理食塩水中で混合して反応させた後、
水素化ホウ素ナトリウムで還元処理して、抗体を固定し
た。
前記抗体が結合したマグネタイトを癌細胞と混合した
ところ、極めて効率的に癌細胞付近に集中し、磁気分離
により癌細胞のみを集め細胞集塊とした後、さらに、10
KHzの高周波磁場中においたところ、マグネタイトが発
熱し癌細胞が死滅したことが確認された。
ところ、極めて効率的に癌細胞付近に集中し、磁気分離
により癌細胞のみを集め細胞集塊とした後、さらに、10
KHzの高周波磁場中においたところ、マグネタイトが発
熱し癌細胞が死滅したことが確認された。
実施例２ 本実施例は、基本的には、実施例１と同様であるが、
前記（３）、（４）の工程においてγ−アミノプロピル
トリエトキシシランに代えてビニルトリメトキシシラン
を使用し、グルタルアルデヒドに代えてアクリルアルデ
ヒドを使用して反応させ、抗体が結合したマグネタイト
を得た。
前記（３）、（４）の工程においてγ−アミノプロピル
トリエトキシシランに代えてビニルトリメトキシシラン
を使用し、グルタルアルデヒドに代えてアクリルアルデ
ヒドを使用して反応させ、抗体が結合したマグネタイト
を得た。
この抗体が結合したマグネタイトも、実施例１で得た
抗体を結合したマグネタイトと同様に極めて効率的に癌
細胞付近に集中し、さらに10KHzの高周波磁場中におい
たところ、マグネタイトが発熱し癌細胞が死滅したこと
が確認された。
抗体を結合したマグネタイトと同様に極めて効率的に癌
細胞付近に集中し、さらに10KHzの高周波磁場中におい
たところ、マグネタイトが発熱し癌細胞が死滅したこと
が確認された。
［発明の効果］ 上述の如く、本発明の抗体が結合したコロイド状マグ
ネタイト粒子は、電磁波を吸収して発熱するマグネタイ
トの表面に癌細胞に選択的に結合する抗体が結合したも
のであって、癌細胞の付近に選択的に集中させることが
でき、しかもマグネタイト粒子自体が発熱するため、癌
細胞以外を過熱することなく温熱療法を行うことができ
るものである。
ネタイト粒子は、電磁波を吸収して発熱するマグネタイ
トの表面に癌細胞に選択的に結合する抗体が結合したも
のであって、癌細胞の付近に選択的に集中させることが
でき、しかもマグネタイト粒子自体が発熱するため、癌
細胞以外を過熱することなく温熱療法を行うことができ
るものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−169765（ＪＰ，Ａ) 米国特許4323056（ＵＳ，Ａ) 西独国特許出願公開3502998（ＤＥ, Ａ１)
Claims (1)
- 【請求項１】腫瘍の温熱療法に使用する磁性微粒子であ
って、電磁波を吸収して発熱するコロイド状マグネタイ
トの表面に２種類の二官能性架橋剤が順に結合して長い
分子鎖となった架橋剤の一端が結合し、当該架橋剤の他
端には、癌細胞に選択的に結合する抗体を反応させ、結
合したことを特徴とする磁性微粒子。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16976289 | 1989-07-03 | ||
| JP1-169762 | 1989-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03128331A JPH03128331A (ja) | 1991-05-31 |
| JP3102007B2 true JP3102007B2 (ja) | 2000-10-23 |
Family
ID=15892382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01316576A Expired - Lifetime JP3102007B2 (ja) | 1989-07-03 | 1989-12-07 | 腫瘍の温熱療法に使用する、抗体が結合した磁性微粒子 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3102007B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6037368B1 (ja) * | 2016-06-20 | 2016-12-07 | 株式会社ジャスト | 商品タグ |
| KR20190120091A (ko) * | 2018-04-13 | 2019-10-23 | 광운대학교 산학협력단 | 고주파 온열 치료 또는 제거 수술을 위한 암 세포의 이동 유도용 rf 마이크로 칩 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4585967B2 (ja) * | 2003-01-31 | 2010-11-24 | 株式会社大塚製薬工場 | 誘電加熱による癌治療法に使用する補助剤 |
| US7627381B2 (en) * | 2004-05-07 | 2009-12-01 | Therm Med, Llc | Systems and methods for combined RF-induced hyperthermia and radioimmunotherapy |
| JP2008019202A (ja) * | 2006-07-12 | 2008-01-31 | Koichi Jinbo | メラノーマ標的温熱免疫療法治療剤 |
| JP5529023B2 (ja) * | 2008-09-04 | 2014-06-25 | 猛 小林 | 抗制御性ｔ細胞抗体と磁性微粒子を含む悪性腫瘍の温熱治療用キット、及びその温熱治療法 |
| CA2781329A1 (en) | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Toda Kogyo Corporation | Magnetic iron oxide fine particles, and magnetic particle-containing water dispersion and process for producing the same |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4323056A (en) | 1980-05-19 | 1982-04-06 | Corning Glass Works | Radio frequency induced hyperthermia for tumor therapy |
| DE3502998A1 (de) | 1985-01-30 | 1986-07-31 | Detlef Dr. 5100 Aachen Müller-Schulte | Mittel zur selektiven tumortherapie sowie verfahren zur herstellung und verwendung derselben |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60169765A (ja) * | 1984-02-14 | 1985-09-03 | Sugiura Shinyaku Kaihatsu Kenkyusho:Kk | 胎盤性アルカリフオスフアタ−ゼ測定用試薬 |
-
1989
- 1989-12-07 JP JP01316576A patent/JP3102007B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4323056A (en) | 1980-05-19 | 1982-04-06 | Corning Glass Works | Radio frequency induced hyperthermia for tumor therapy |
| DE3502998A1 (de) | 1985-01-30 | 1986-07-31 | Detlef Dr. 5100 Aachen Müller-Schulte | Mittel zur selektiven tumortherapie sowie verfahren zur herstellung und verwendung derselben |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6037368B1 (ja) * | 2016-06-20 | 2016-12-07 | 株式会社ジャスト | 商品タグ |
| KR20190120091A (ko) * | 2018-04-13 | 2019-10-23 | 광운대학교 산학협력단 | 고주파 온열 치료 또는 제거 수술을 위한 암 세포의 이동 유도용 rf 마이크로 칩 |
| KR102256663B1 (ko) | 2018-04-13 | 2021-05-27 | 광운대학교 산학협력단 | 고주파 온열 치료 또는 제거 수술을 위한 암 세포의 이동 유도용 rf 마이크로 칩 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03128331A (ja) | 1991-05-31 |
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