JPH069411A - 温熱療法用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 水溶性有機高分子物質と磁性金属または磁性
金属化合物との複合体水性ゾル及び粒子径が５μｍ以上
の油脂滴または粒子径が５〜５００μｍの範囲内にある
水不溶性固体微粒子からなる血管塞栓性温熱療法用組成
物。 【効果】 患者に対する負担が少なく、癌を転移させる
危険性がなく、効率的な温熱療法が可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は誘導加熱方式による癌や
腫瘍等の治療処置において有用な血管塞栓性温熱療法用
組成物に関する。

【０００２】

【従来技術及び課題】悪性腫瘍等の温熱療法に関し、特
開平２−１７４７２０号公報（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９０
／０１９３９）には、デキストランと金属又は金属化合
物の磁性超微粒子とから成る複合体が交番磁界中で効率
よく発熱し、この複合体を主成分とする組成物は温熱療
法剤として優れていることが開示されている。しかしな
がら、この組成物は治療すべき局部に複合体を投与する
のに、直接注入、場合によっては少しずつ場所をずらし
て何回も注入する必要があり、この処置は患者にとって
大きな負担となるばかりでなく、注入針の抜去の際に、
例えば癌が転移する危具もある。

【０００３】そこで、本発明者らは、水溶性有機高分子
物質と磁性金属または磁性金属化合物との複合体（以
下、「磁性複合体」と略称することがある）を、カテー
テルを用い動脈経由で局所近傍に放出し且つ局所の毛細
血管を塞栓して局所にとどまるようにさせれば、交番磁
界中で効率よく局部を昇温させることが可能となると考
え、そのような血管塞栓性組成物を開発すべく鋭意研究
を行なった。

【０００４】その結果、磁性複合体の水性ゾルを、特定
の粒子径を有する油脂滴又は水不溶性微粒子と組合わせ
て使用すれば、上記の目的を達成することができ、患者
に対する負担が少なく、癌を転移させる恐れもなく、且
つ効率的な温熱療法が可能な血管塞栓性組成物が得られ
ることを見い出し本発明を完成するに至った。

【０００５】

【発明の開示】かくして、本発明は、水溶性有機高分子
物質物質の磁性金属または磁性金属化合物との複合体水
性ゾル及び粒子径が５μｍ以上の油脂滴または粒子径が
５〜５００μｍの範囲内にある水不溶性固体微粒子から
なる血管塞栓性温熱療法用組成物を提供するものであ
る。

【０００６】本発明の組成物は、磁性複合体水性ゾル媒
体中に油脂滴が分散したＯ／Ｗ型乳濁液、油脂媒体中に
磁性複合体水性ゾル粒子が分散したＷ／Ｏ型乳濁液、磁
性複合体水性ゾルを中に含んだ油脂滴が水性媒体中に分
散したＷ／Ｏ／Ｗ型乳濁液、磁性複合体水性ゾルと油脂
との単なる混合物、水不溶性固体微粒子が磁性複合体水
性ゾル媒体中に分散した懸濁液、等の形態をとることが
できる。従って、本発明の組成物において、例えばＷ／
Ｏ型乳濁液のように、油脂が実質的に連続相の形で存在
している場合、本発明にいう油脂滴の「粒子径」は無限
大であるとすることを了解されたい。

【０００７】以下、本発明の組成物についてさらに詳細
に説明する。

【０００８】磁性複合体水性ゾル 本発明においては、それ自体既知の磁性複合体水性ゾル
を用いることができる。例えば、特公昭５９−１３５２
１号公報（米国特許第４,１０１,４３５号明細書）に
は、デキストランもしくはアルカリ処理デキストランと
磁性酸化鉄複合体が、また米国特許第４,４５２,７７２
号明細書には、デキストランと磁性酸化鉄との微小球
が、さらに特開平３−１３４００１号公報には、カルボ
キシアルキル多糖と磁性金属酸化物との複合体が、そし
て米国特許第４,７９５,６９８号明細書には、蛋白と磁
性酸化鉄との複合体が開示されているが、これらはいず
れも本発明において水性ゾルの状態で用いることができ
る。以下、本発明において用いうる磁性複合体水性ゾル
についてさらに説明する。

【０００９】（１）水溶性有機高分子 本発明において用いうる磁性複合体水性ゾルを構成する
水溶性有機高分子物質としては、多糖類やタンパク質等
が挙げられ、多糖類としては、例えばデキストラン、デ
ンプン、プルラン、セルロース等、好ましくはそれらの
アルカリ処理物またはカルボキシアルキル誘導体を挙げ
ることができる。タンパク質としては、例えば、アルブ
ミン、グロブリン等を挙げることができる。この中で、
アルカリ処理多糖やカルボキシアルキル多糖が複合体の
安定性等の点で特に好ましい。

【００１０】これら水溶性有機高分子物質の数平均分子
量は、低いと磁性複合体の安定性が悪くなり、逆に高す
ぎると磁性複合体水性ゾルの絶対粘度が高くなるので、
一般に約１０００〜約３０万ダルトン、特に約２０００
〜約１０万ダルトンの範囲内にあることが好ましい。

【００１１】（２）磁性金属または磁性金属化合物 本発明において用いる磁性複合体水性ゾルを構成する一
方の成分である磁性金属または磁性金属化合物としては
次のものを例示することができる。

【００１２】まず、磁性金属としては、鉄、コバルト、
ニッケル、及びガドリニウムを挙げることができる。ま
た、磁性金属化合物としては、下記式

【００１３】

【化１】（Ｍ^IIＯ）ｌ・Ｍ₂ ^IIIＯ₃ （Ｉ） 式中、Ｍ^IIは２価の金属原子を表わし、Ｍ^IIIは３価の
金属原子を表わし、ｌは０≦ｌ≦１の範囲内の実数であ
る、で示されるものを例示することができる。上記式
（Ｉ）において、２価の金属原子Ｍ^IIとしては、例え
ば、マグネシウム、カルシウム、マンガン、鉄、ニッケ
ル、コバルト、銅、亜鉛、ストロンチウム、バリウム等
が挙げられ、これらはそれぞれ単独で使用することがで
き、或いは２種以上併用することもできる。また、３価
の金属原子Ｍ^IIIとしては、例えば、アルミニウム、
鉄、イツトリウム、ネオジウム、サマリウム、ユーロピ
ウム、ガドリニウム等が挙げられ、これらはそれぞれ単
独で使用するか、或いは２種以上組合わせて用いること
ができる。

【００１４】上記式（Ｉ）においてＭ^IIIが３価の鉄で
ある磁性金属酸化物、すなわち下記式

【００１５】

【化２】（Ｍ^IIＯ）_m・Ｆｅ₂Ｏ₃ （ＩＩ） 式中、Ｍ^IIは上記と同義であり、ｍは０≦ｍ≦１の範囲
内の実数である、で示されるフエライトが好適である。
ここでＭ^IIとしては前記式（Ｉ）で例示したのと同じ金
属を挙げることができる。特にＭ^IIが２価の鉄である場
合の上記式（ＩＩ）の磁性金属酸化物、すなわち下記式

【００１６】

【化３】（ＦｅＯ）_n・Ｆｅ₂Ｏ₃ （ＩＩＩ） 式中、ｎは０≦ｎ≦１の範囲内の実数である、で示され
る磁性酸化鉄もまた、本発明において好適な磁性金属化
合物として挙げることができる。なお、上記式（ＩＩ
Ｉ）において、ｎ＝０の場合はγ-酸化鉄（γ-Ｆｅ
₂Ｏ₃）であり、また、ｎ＝１の場合はマグネタイト（Ｆ
ｅ₃Ｏ₄）である。

【００１７】さらに、本発明における磁性金属化合物
は、下記式

【００１８】

【化４】Ｍ^IIＭ^IVＯ₃ （ＩＶ） 及び Ｍ^IVＯ₂ （Ｖ） 式中、Ｍ^IIは２価の金属原子を表わし、Ｍ^IVは４価の金
属原子を表わす、で示される磁性金属酸化物であること
もできる。ここで２価金属原子Ｍ^IIとしては前述したも
のが例示でき、また４価金属原子Ｍ^IVとしては、例えば
バナジウム、クロムおよびマンガンなどが挙げられる。

【００１９】しかして、上記式（ＩＶ）又は（Ｖ）で示
される磁性金属酸化物の具体例には、例えば、ＮｉＭｎ
Ｏ₃、ＣｏＭｎＯ₃、ＣｒＯ₂等が挙げられる。なお、本
発明においては磁性金属化合物として、結晶水を有する
磁性金属化合物をも包含するものである。

【００２０】本発明においては、磁性及び安全性の点
で、これらの中で式（ＩＩ）で示されるフエライト、式
（ＩＩＩ）で示される磁性酸化鉄が好ましく、中でも磁
性酸化鉄が特に好ましい。

【００２１】上記の磁性金属または磁性金属化合物の透
過電子顕微鏡で測定した粒子直径は、小さすぎても大き
すぎても発熱効率が悪くなるので、一般に約３〜約５０
ｎｍ、好ましくは約５〜約１５ｎｍ、更に好ましくは約
６〜約１２ｎｍの範囲内とすることができる。

【００２２】また、好ましい態様の磁性金属または磁性
金属化合物は実質的に超常磁性を示し、且つ高い磁化と
磁化率を持つことが好ましい。用いうる磁性金属酸化物
の金属１ｇ当りの磁化は、約３０〜約１５０ｅｍｕ、好
ましくは約６０〜約１５０ｅｍｕの範囲内である。な
お、磁化及び磁化率は室温で振動試料磁力計で測定した
値である。

【００２３】（３）磁性複合体水性ゾル 以上に述べた水溶性有機高分子物質と磁性金属または磁
性金属化合物からの磁性複合体水性ゾルの調製は、それ
自体既知の方法に従い、例えば、磁性金属または磁性金
属化合物の水性ゾルに水溶性有機高分子物質又はその水
溶液を添加し、中性ないし弱酸性条件下に加熱するか、
或いは水溶性有機高分子物質の水溶液中で磁性金属化合
物を生成せしめ、次いで中性ないし弱酸性条件下で加熱
することにより製造することができる。

【００２４】磁性複合体水性ゾルにおける水溶性有機高
分子物質と磁性金属または磁性金属化合物との比率は、
おもに用いる高分子物質の分子量によって決まり、低す
ぎると形成される複合体の安定性が低下し、高すぎると
複合体水性ゾルの絶対粘度が高く成りすぎる。従って、
本発明において用いうる磁性複合体水性ゾルの水溶性有
機高分子物質と磁性金属または磁性金属化合物との比率
は、有機高分子物質／金属の重量比で表示して、一般に
約０.１〜約５、特に約０.３〜２の範囲内にあることが
好ましい。

【００２５】複合体水性ゾルの発熱効率は複合体濃度が
濃いほど高いが、余り複合体濃度が濃いと水性ゾル、引
いては該組成物の絶対粘度が高く成りすぎる。従って、
用いる複合体水性ゾルの複合体濃度は、一般に金属とし
て約１〜約８モル、特に約２〜約６モルの範囲内とする
ことが望ましい。

【００２６】油脂及び水不溶性固体微粒子 本発明において使用しうる油脂及び水不溶性微粒子は、
本質的に毒性の少ない、即ち投与後体内に吸収されて後
に毒性の発現する程度が少なく、且つ生体内分解性もし
くは代謝性が良好なものであることが望ましく、また、
前述の磁性複合体と許容範囲以上の反応をしないもので
あることが好ましい。

【００２７】そのような油脂の具体例としては、植物
油、例えば室温で液体である、胡麻油、大豆油、菜種
油、糖油、棉実油、コーン油、芥子油、オリーブ油、落
花生油、椿油、ヒマシ油等；例えば室温で固体である、
椰子油、パーム油、カカオ脂等；動物油、例えば室温で
液体である、鰯油、ニシン油等；例えば室温で固体であ
る、鯨油、豚脂、牛脂等を例示することができる。ま
た、高級脂肪酸、例えば、リノール酸、リノレイン酸、
オレイン酸、アラキドン酸等の不飽和脂肪酸；例えば、
カプリリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪酸を例示
することができる。更に、これら高級脂肪酸と低級アル
コールとのエステルや対応する高級アルコールや植物油
のヨウ素化物、例えばリピオドール等も用いることがで
きる。なお、Ｗ／Ｏ型組成物を調製する場合には、少な
くとも体温で液状である油脂を用いることが望ましい。

【００２８】また、水不溶性固体微粒子としては、水不
溶性の無機及び有機固体微粒子を広く用いうるが、安全
性の観点から、好ましくは天然高分子、例えば、多糖類
や蛋白質の不溶化物もしくは架橋物を挙げることがで
き、これらは何れもそれ自体既知の方法で調製すること
ができる。

【００２９】用いうる多糖類としては、中性多糖類、酸
性多糖類及び塩基性多糖類が包含され、中性多糖類とし
ては、例えば、グルコースポリマーであるデキストラ
ン、デンプン、グリコーゲン、セルロース、プルラン、
カードラン、シゾフイラン、レンチナン、ペスタロチア
ン等；フラクトースポリマーであるイヌリン、レバン
等；マンノースポリマーであるマンナン等；ガラクトー
スポリマーであるアガロース、ガラクタン等；キシロー
スポリマーであるキシラン等；Ｌ-アラビノースポリマ
ーであるアラビナン等が挙げられ、また、塩基性多糖類
としては、例えば、グルコサミンポリマーであるキチン
等を挙げることができ、更に、酸性多糖類としては、例
えば、アルギン酸、ペンチン、ヒアルロン酸などを挙げ
ることができる。これらの中で、安全性及び代謝性の点
から、特にデンプン及びグリコーゲンが好ましい。多糖
類の微粒子の調製方法としては、例えば、多糖類の水溶
液を水と混和しない有機溶媒中に分散させ、水溶液を望
みの粒子径にした後、多糖類の性質によっては単に冷却
するか、又は架橋剤を作用させる等の既知の方法で不溶
性微粒子を形成せしめることができる。また、用いうる
蛋白質としては、例えば、アルブミン、グロブリン、ゼ
ラチン等を挙げることができる。蛋白質の微粒子の調製
方法としては、例えば、蛋白質の水溶液を上記と同様に
有機溶媒中に分散させ、所定の粒子径にした後、加熱に
より熱変成させるか、架橋剤を作用させて、不溶性固体
微粒子を形成せしめることができる。なお、所望ならこ
れらの水溶液に本発明で使用する磁性複合体水性ゾルを
添加することは、得られる不溶性固体微粒子の比重が高
くなると共に、発熱効率が向上する点では有利である。

【００３０】本発明の組成物の調製 以上に述べた磁性複合体水性ゾル及び油脂又は水不溶性
固体微粒子からの本発明の組成物の調製は、組成物に望
まれる製剤形態に応じて、例えば次のようにして行なう
ことができる。

【００３１】Ｏ／Ｗ型乳濁液：例えば、磁性複合体水性
ゾル１００部に対して、油脂を約５〜約３００部、好ま
しくは約１０〜約１００部の割合で混合し、界面活性剤
（ＨＬＢの高いもの）を、油１００部に対して０〜約３
０部の割合で添加する。添加順序としては、通常予め界
面活性剤を水性ゾルに溶解し、ついで油を添加した後撹
拌・混合するのが好ましい。

【００３２】Ｗ／Ｏ型乳濁液：例えば、磁性複合体水性
ゾル１００部に対して、油脂を約７〜約３００部、好ま
しくは約１００〜約２００部の割合で混合し、界面活性
剤（ＨＬＢの低いもの）を、油１００部に対し約１〜約
３０部の割合で添加する。添加順序としては、通常、予
め界面活性剤を油に溶解し、ついで水性ゾルを徐々に添
加・混合するのが適当である。

【００３３】Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳濁液：例えば、上記Ｗ／Ｏ
型乳濁液１００部に対して、水性ゾル約１００〜約４０
０部の割合で混合し、界面活性剤（ＨＬＢの高いもの）
を、水性ゾル１００部に対し約０.１〜約２０部添加す
る。添加順序としては、予め界面活性剤を水性ゾルに溶
解し、ついでＷ／Ｏ型乳濁液を添加、混合するのが好都
合である。

【００３４】懸濁液：例えば、磁性複合体水性ゾル１０
０部に対して、水不溶性固体微粒子を約１０〜約２００
部、好ましくは約３０〜約１００部を添加、混合するこ
とにより調製することができる。その際、界面活性剤
（ＨＬＢの高いもの）は、必要に応じ複合体ゾル１００
部に対して、約０.１〜約２０部、好ましくは約１〜約
１０部を予め複合体ゾルに溶解して使用することができ
るが、固体微粒子が親水性もしくは吸水性を有していれ
ば、界面活性剤は特に必要とはせず、その方がより好ま
しい。

【００３５】上記乳濁液及び懸濁液の調製時の混合物の
撹拌速度は、通常ゆっくりでよく、得られる組成物の粒
子径や絶対粘度から実験的に決めることができる。ま
た、その際の温度は、通常、室温で十分であるが、用い
る油脂の融点が高い場合には１００℃までの加温下で行
うこともできる。

【００３６】また、上記乳濁液及び懸濁液の調製に際し
て使用しうる界面活性剤は、生分解性または代謝性がよ
く且つ安全性の高いものが好ましい。また、組成物の剤
型によって適当なＨＬＢ値（親水性と疎水性のバランス
を示す値）を有した界面活性剤を選ぶ必要がある。例え
ば、一般にＯ／Ｗ型の場合にはＨＬＢの高いものを、そ
してＷ／Ｏ型の場合にはＨＬＢの低いものを選ぶことが
望ましい。

【００３７】界面活性剤の種類としては、カチオン性、
アニオン性、及び非イオン性界面活性剤があるが、特に
安全性の面から非イオン性界面活性剤が好ましい。その
ような界面活性剤としては、例えばソルビタン脂肪酸エ
ステル系（ＨＬＢ値：２〜９）、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル系（ＨＬＢ値：１０〜１７）、
ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル系（ＨＬ
Ｂ値：３〜１６）、グリセリン・ポリグリセリン脂肪酸
エステル及び酢酸エステル系（ＨＬＢ値：２〜１０）、
グリセリン・プロピレングリコール脂肪酸エステルの酸
化エチレン誘導体系（ＨＬＢ値：１０〜１５）、ポリエ
チレングリコール脂肪酸エステル系（ＨＬＢ値：２〜１
８）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル系（ＨＬＢ
値：８〜２０）、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒ
マシ油誘導体系（ＨＬＢ油：３〜１７）等を例示するこ
とができる。

【００３８】以上述べた如くして調製される本発明の組
成物において、Ｗ／Ｏ型の組成物は高粘度になり易く、
またＷ／Ｏ／Ｗ型の組成物は安定性が低いので、Ｏ／Ｗ
型もしくは懸濁液型の組成物が好ましく、代謝性の点か
らＯ／Ｗ型の組成物が更に好ましい。

【００３９】また、これら種々の剤型の組成物におい
て、分散する油脂滴又は水不溶性固体微粒子の粒子直径
は、毛細血管を塞栓する程度以上の大きさを有し、且つ
余り大きいと太い血管で塞栓するので温熱治療の効果が
上がらない。更に、粒子直径が小さい程、該組成物の絶
対粘度は高くなるので、これらを総合的に判断して決め
るのがよい。しかし、磁性複合体水性ゾルと油脂との組
成物では、油脂滴の粒子径が一般に約５μｍ以上であれ
ば本発明に用いうるが、好ましい態様での各剤型別の粒
子径は、Ｏ／Ｗ型では、油脂滴の粒子径は好ましくは約
１０〜約２００μｍ、更に好ましくは約１０〜約１００
μｍの範囲内であり、Ｗ／Ｏ型では、磁性複合体水性ゾ
ルの粒子径は一般に約１〜約２００μｍ、好ましくは約
５〜約５０μｍの範囲内であり、Ｗ／Ｏ／Ｗ型では、油
脂滴の粒子径は一般に約５〜約５００μｍ、好ましくは
約１０〜約２００μｍ、更に好ましくは約１０〜約１０
０μｍの範囲内である。また、懸濁液では、固体微粒子
の直径は一般に約５〜約５００μｍ、好ましくは約１０
〜約２００μｍ、更に好ましくは約１０〜約５０μｍで
ある。なお、これらの粒子径は光学顕微鏡で測定した値
である。

【００４０】本発明の組成物の発熱効率は高いほど好ま
しい。同一磁界条件下では、発熱効率は主に組成物に含
まれる磁性複合体の磁気的性質及びその含有量で決ま
る。しかしながら、磁性複合体の含有量が余り高いと該
組成物の絶対粘度が高く成りすぎ、投与が困難になった
り、血管塞栓が不十分になったりする。

【００４１】本発明の組成物は、操作上は低粘度が好ま
しいが、発熱効率を上げるためや血管塞栓性を確保する
ためにはある程度高粘度にせざるを得ない。従って、該
組成物の絶対粘度は、剤型の種類や用いる原料の性質や
磁性複合体の含有量等で決まるため、一概には言えない
が、一般に約１〜約５万ＣＰ（センチポイズ）、好まし
くは約２〜約１０００ＣＰ、更に好ましくは約３〜２０
００ＣＰの範囲内が好適である。なお、本明細書中で
は、絶対粘度は２５℃でＥ型粘度計（株式会社東京計器
製）で測定した値である。

【００４２】本発明の組成物には、所望に応じて、薬理
学的に活性のある薬剤、例えば、制癌剤を混和すること
もできる。制癌剤を含有する本発明の組成物は、温熱療
法と癌化学療法剤との併用効果が発現し、優れた抗腫瘍
効果を期待できる合理的なものである。該組成物は油脂
と水の混合物でありうるので、親水性あるいは親油性何
れの制癌剤も本組成物に溶解して使用することができ
る。これら制癌剤の添加割合は、従来の投与法を参考に
比較的広い範囲が採用できるが、一般に組成物全体の約
０.０１〜約１０％、好ましくは約０.１〜約５％の範囲
を採用することができる。

【００４３】また、本発明の組成物には、所望に応じ
て、造影剤、例えば、Ｘ線造影剤を混和することもでき
る。造影剤を含有する本発明の組成物は、例えば、血管
カテーテルを用い、経動脈的に投与する場合、その操作
が容易になる合理的なものである。該組成物は油脂と水
との混合物でありうるので、親水性あるいは親油性何れ
の造影剤も本組成物に混合して使用することができる。
これら造影剤の添加割合は従来の投与法を参考に比較的
広い範囲が採用できるが、例えば、ヨウ素系造影剤の場
合、ヨウ素として約５０ｍｇ／ｍｌ以上、好ましくは約
１００〜約２００ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度を採用する
ことができる。

【００４４】本発明の組成物に混和できる制癌剤として
は、例えば、シスプラチン、カルボブラチンなどの白金
錯体及びそれらの誘導体；アドリアマイシン、ブレオマ
イシン、マイトマイシン等の制癌抗生物質及びそれらの
誘導体；サイクロフオスフアマイド、ニトロソウレア等
のアルキル化剤、５-ＦＵ、シトシン、アラビノシド等
の代謝拮抗物質及びそれらの誘導体；ビンクリスチン、
ビンブラスチンなど有糸分裂を阻害するビンカアルカロ
イド類及びその類縁化合物；レンチナン、シゾフイラン
等の免疫賦活性抗腫瘍剤及びその化学修飾物；並びにイ
ンターフエロン、インターロイキン２、腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）等の生理活性物質及びその類縁化合物を挙げ
ることができる。

【００４５】本発明の組成物は、温熱療法用組成物とし
て、温熱療法が有効な各種の疾病、例えば、悪性腫瘍
（癌）、前立線肥大、創傷、関節炎等の治療、処置のた
めに使用することができる。

【００４６】本発明の組成物の投与は、一般に、血管カ
テーテルを用い、経動脈的に注入する投与経路が好まし
い。該組成物を放出する位置、即ちカテーテルの先端
は、一般に処置しようと考える範囲のみを支配する動脈
の位置が好ましい。該組成物の投与方法としは、このよ
うに動脈内投与が好ましいが、腫瘍の種類、部位及び形
状によっては、超音波エコー像あるいは内視鏡下で腫瘍
内直接投与も可能である。更に、リンパ節転移癌に対し
てはリンパ管内に到達する投与方法も可能である。

【００４７】本発明の組成物の投与量は、処置すべき患
者の症状の軽重、年齢、疾患の部位、用いる電磁誘導加
熱装置の出力、通電時間等に依存し一概に言うことがで
きないが、少なくとも生体が持つ冷却能に打ち勝つだけ
の量を投与することが必要であり、その量は磁性複合体
に含まれる金属換算で一カ所当り約５ｍｇ〜約１０ｇの
範囲内が好適である。しかし、この投与量は一応の目安
であり、医者の診断に基ずいてかかる量より少ないかま
たは多い量を投与することもできる。

【００４８】本発明の組成物を投与された患者は、前掲
特開平２−１７４７２０号公報に記載の如く誘導体加熱
装置の高周波磁場内に置かれ、そこで温度監視下に治
療、処置を受けることができる。誘導加熱装置の周波数
としては、一般に１０ｋＨｚ〜１００ＭＨｚ、好ましく
は５０ｋＨｚ〜１ＭＨｚの範囲内が適当であり、また、
温度監視は、例えば、フイジテンプ社の銅白金センサー
ＩＴ１８やラクストロン（Ｌｕｘｔｒａｎ、米国）モデ
ル３００（光フアイバー式）センサーを用いるか、山本
ビニター社が新技術開発事業団の委託を受けて開発中の
超音波式の温度計等を用いて行うことができる。

【００４９】

【実施例】次に実施例により本発明をさらに具体的に説
明する。

【００５０】参考例１ 分子量２,０００ダルトンのアルカリ処理デキストラン
１０５ｇを水３５０ｍｌに溶解し、これに１Ｍ-塩化第
二鉄水溶液１４０ｍｌに塩化第一鉄・四水塩１３.６ｇ
を窒素気流下で溶解した水溶液を加え、更に加温しなが
ら、撹拌下に３規定水酸化ナトリウムを２４０ｍｌ添加
し、次いで塩酸を加えて、pＨ７に調整後、１.５時間還
流加熱する。冷後、２,１００ｘＧで３０分間遠心分離
し、上清体積の約９０％のエタノールを添加して複合体
を沈殿させ、得られた沈殿物を水に溶解し、１６時間流
水透析する。複合体ゾルのpＨを７に調整し、減圧濃縮
し、次いで濾過してデキストラン-磁性酸化鉄複合体水
性ゾル（Ｎｏ.１及び２）を得る。それらの性状を表１
に示す。

【００５１】

【表１】 表１：デキストラン-磁性酸化鉄複合体水性ゾルの性状 複合体ゾル 鉄含量 デキストラン含量 酸化鉄の直径 絶対粘度 番号 mg／ml mg／ml ｎｍ ｃｐ ２５℃ １ １１０ ９５ ８ ３ ２ ２２３ １９２ ８ １６ 参考例２ 参考例１の複合体番号２をアミコン製限外ろ過膜ＸＭ３
００を用いて限外濾過してデキストランとＦｅの比が
０.４３のゾルを調製し、減圧濃縮してデキストラン−
磁性酸化鉄複合体水性ゾルＮｏ．３を得た。その性状を
表１−２に示す。

【００５２】

【表２】 表１−２：デキストラン-磁性酸化鉄複合体水性ゾルの性状 複合体ゾル 鉄含量 デキストラン含量 酸化鉄の直径 絶対粘度 番号 mg／ml mg／ml ｎｍ ｃｐ ２５℃ ３ ３３７ １４４ ８ ７０ 参考例３ 可溶性澱粉２５ｇを２Ｎ ＮａＯＨ水溶液１６０ｍｌに
溶解し、これをスパン８０の３ｇを含むトルエン３００
ｍｌ中に添加し、この混合物を３０００ｒｐｍで２０分
間攪拌する。さらに攪拌下、エピクロルヒドリン（Ｃｌ
Ｃ₃Ｈ₅Ｏ）１０ｍｌ（ＣＬＳ−１）又は２０ｍｌ（ＣＬ
Ｓ−２）を添加し、７０℃で６時間反応する。冷後、そ
れぞれ多量のアセトンを加え、遠心し、得られた沈殿物
に水・メタノール混液を加え、洗浄し、遠心する操作と
中和操作を繰り返し、最後にメタノール洗浄し、濾過後
乾燥する。収量は２１ｇ（ＣＬＳ−１）および２２ｇ
（ＣＬＳ−２）。それら架橋澱粉の性状を表１−３に示
す。

【００５３】

【表３】 表１−３：架橋澱粉の性状 架橋澱粉 0.9％NaCl吸水量 吸水時の平均粒子直径 アミラーゼ 番号 w/w μm 分解性 ＣＬＳ−１ １５倍 ４０ 有 ＣＬＳ−２ １１倍 ３０ 無 実施例１ リピオドールに参考例１の複合体ゾル番号１または２を
種々の割合で徐々に添加して、パンピング法により２０
往復混合し目的とする組成物を得た。これら組成物の混
合割合及び絶対粘度を表２に示す。なお、リピオドール
そのものの絶対粘度は４１ｃｐであった。

【００５４】

【表４】 表２：組成物の性状 組成物の 複合体ゾル 添加割合（ゾル： 絶対粘度 番号 の番号 リピオドール、V／V ｃｐ ２５℃ １ １ １：２ ６３ ２ １ １：１ ４６ ３ １ ２：１ １８ ４ ２ １：１ ５１ 実施例２ 番号１の複合体ゾルに、予めＴｗｅｅｎ２０（モノラウ
リン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を添加するリピ
オドールの５ｖ／ｖ％に溶解させ、そこにリピオドール
を徐々に添加し、実施例１と同様に混合して、目的とす
る組成物を得た。これらの組成物の添加割合、絶対粘度
及びゾル粒子の平均直径を表３に示す。

【００５５】

【表５】 表３：組成物の性状 組成物の 添加割合（ゾル： 絶対粘度 油粒子の平均直径 番号 リピオドール、v／v) ｃｐ ２５℃ μｍ ５ ２：１ １６ １５ ６ １：１ ４６ １０ 実施例３ 番号１の複合体ゾルに予めＴｗｅｅｎ２０ないし８０を
添加する油の１または１０％を溶解し、これに胡麻油を
徐々に添加して、実施例１と同様に混合して、目的とす
る組成物を得た。これら組成物の調製条件、絶対粘度及
びゾル粒子の平均直径を表４に示す。なお、胡麻油の絶
対粘度は５７ｃｐであった。

【００５６】

【表６】 表４：組成物の性状 組成物の 界面 活性剤 添加割合 絶対粘度 油粒子の平均直径番号 番号 添加量、％ （ゾル／油） ｃｐ ２５℃ μｍ ７ ２０ １ ９：１ ３ ２０ ８ ２０ １ ４：１ ４ １５ ９ ２０ １ １：１ ３５ １０ １０ ２０ １０ ９：１ ８ １０ １１ ２０ １０ ４：１ １４ １０ １２ ２０ １０ １：１ ４４ １０ １３ ８０ １ １：１ ４８ ８ 実施例４ 架橋澱粉番号ＣＬＳ−１の１.２ｇには０.９％ＮａＣｌ
水９ｍｌ、次いで、イオパミロン３００（日本シエーリ
ング製、ヨウ素を３００ｍｇ／ｍｌ含有）１５ｍｌを加
え、３０分間緩やかに攪拌する。これに番号３の複合体
ゾル２０ｍｌを加え、さらに３０分間攪拌して、目的と
する組成物を得た。２５℃における絶対粘度は２５ｃｐ
であつた。

【００５７】実施例５ 架橋澱粉番号ＣＬＳ−２の１.６ｇに０.９％ＮａＣｌ水
８ｍｌを加え、以下実施例４と同様にして、目的とする
組成物を得た。２５℃における絶対粘度は７０ｃｐであ
つた。

【００５８】実施例６ 架橋澱粉番号ＣＬＳ−２の１.６ｇに０.９％ＮａＣｌ水
２３ｍｌを加え、３０分間緩やかに攪拌する。これに番
号３の複合体ゾル２０ｍｌを加え、さらに３０分間攪拌
した後、その４ｍｌをとり、Lipiodolの２ｍｌを加え
て、バンピング法により２０往復混合し、目的とする組
成物を得た。２５℃における絶対粘度は１６８ｃｐであ
つた。

【００５９】試験例１：電磁誘導加熱 実施例１で調製した番号３の組成物をウサギ腎動脈内に
投与した。即ち、ウサギの大腿動脈より右腎動脈内に４
フレンチサイズのカテーテルをネンブタール麻酔下に挿
入し、Ｘ線透視下に本発明品２ｍｌを腎動脈本管より注
入した。

【００６０】島津社製ＸＴ-２０３０Ａ型Ｘ線装置にて
本発明品の腎臓内局在を確認後、住友金属（株）社製交
番磁場発生装置（定格出力２０Ｋｗ）を用い、周波数１
００ＫＨｚ、磁場強度２００エルステッドの交番磁場を
印加し、４０分間電磁誘導加熱した。

【００６１】腎臓の温度は経皮的に刺入した温度計（Ｌ
ｕｘｔｒｏｎ３０００）により経時的に測定した。

【００６２】その温度を添付の図１に示す。

【００６３】図１から明らかなように、電磁誘導加温の
結果、４０分間で１０℃以上の温度上昇が見られ、温熱
療法に必要な加温が得られることが確認することができ
た。なお、その間体温（直腸）はほとんど変化しなかっ
た。

【００６４】試験例２：生体内分布 試験例１で本発明品を動脈内投与したウサギについてＸ
線写真を撮影した。即ち、島津社製ＸＴ-２０３０Ａ型
Ｘ線装置を用い、電圧５０ｋＶ、電流５ｍＡの条件で撮
影した。

【００６５】そのＸ線写真を図２及び図３に示す。

【００６６】試験例３ 実施例５で調製した組成物をあらかじめＶＸ２腫瘍を移
植した肝臓の動脈内に投与した。即ち、ウサギの大腿動
脈より４フレンチサイズのカテーテルをネンブタール麻
酔下に挿入し、Ｘ線透視下に本発明品２ｍｌを腫瘍近傍
の肝動脈内に注入した。

【００６７】試験例１と同じＸ線装置を用いて肝臓内局
在を確認後、試験例１と同じ誘導加熱装置および条件で
１０分間電磁誘導加熱した。

【００６８】その結果、腫瘍近傍の温度は約１３℃上昇
したが、本発明の組成物がほとんど分布していない肝臓
部分および体温（直腸温）はほとんど変化しなかつた。

【図面の簡単な説明】

【図１】電磁誘導加熱による本発明の組成物の注入腎臓
の温度上昇を示すグラフである。

【図２】投与された本発明の組成物が片側の腎臓内に留
まっていることを示すＸ線写真である。

【図３】投与された本発明の組成物が腎臓内に留まって
おりまた、温度計が腎臓内に到達していることを示す別
のＸ線写真である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水溶性有機高分子物質と磁性金属または
   磁性金属化合物との複合体水性ゾル及び粒子径が５μｍ
   以上の油脂滴または粒子径が５〜５００μｍの範囲内に
   ある水不溶性固体微粒子からなる血管塞栓性温熱療法用
   組成物。