TW200423940A - 4-aminopyrimidine-5-one - Google Patents

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TW200423940A TW093102771A TW93102771A TW200423940A TW 200423940 A TW200423940 A TW 200423940A TW 093102771 A TW093102771 A TW 093102771A TW 93102771 A TW93102771 A TW 93102771A TW 200423940 A TW200423940 A TW 200423940A
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Xin-Jie Chu
Qingjie Ding
Nan Jiang
Allen John Lovey
John Anthony Moliterni
John Guilfoyle Mullin Jr
Binh Thanh Vu
Peter Michael Wovkulich
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Description

200423940 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係揭示新穎4_胺基嘧淀冰 如卷丨样主 何生物。此等化合物合 抑制％素依賴性激酶，最特別是 曰 闵 京依賴性激酶4 (Cdk4) 〇 Q此，式I化合物及其藥學上可接受 ^ ,, 又足鹽類與酯類均具有抗 =生居性’且尤其是可祕治療或控制“，特別是固能 腫瘤。本發明亦關於含有此種化合物之醫藥组合物，及:: =制=之方法’最特別是治療或控制乳房、肺臟、 〜：及可列腺腫瘤。最後，本發明亦針對新穎中間化合物 、可用於製備本文所揭示之新穎二胺基喃啶。 【先前技術】 未經控制之細胞增生為癌症之正字標記。癌腫瘤細胞典型 上具有對於直接或間接調節細胞分裂循環之基因之 害形式。 細胞經過各種細胞循環期之進展係藉由一系列包含調節蛋 白質、環素及激酶之多酵素複合物調節。此等激酶係稱為 «依賴性激酶（Cdk)。Cdk係在整個細胞循環中表現，然而 環素之含量係依細胞循環之階段而改變。 細胞循環控制之四種主要時期一般係被描述為&、s、& 及Μ。關於細胞循環控制之—些必須酵素顯示係為環素 D/Cdk4、環素D/Cdk6、環素E/Cdk2、環素"◦业】及環素 (亦稱為Cdc2/環素B)。環素D/Cdk4、環素以⑶妨及環素Ε/(：&2 係藉由視網膜胚細胞瘤磷蛋白質pRb之磷醯化作用，控制經 過（^-期及Gl-至S-期轉移之通路。環素A/Cdk2係調節經過孓 90740 200423940 期之通路，而環素B/Cdkl係控制G2查核點，並調節進入μ (有絲分裂）期。 當細胞交付胞質分裂時，細胞循環進展係藉由Cdkl (cdc2) 與Cdk2調節，過了早期&。因此，此等Cdk之藥物抑制可能 不僅會遏制細胞增生，而且會觸發細胞凋零之細胞死亡。 一旦細胞通過Gi限制點且交付S期，其即變得與關於持續細 胞循環進展之生長因子刺激無關。 在DNA複製完成之後，細胞係進入細胞循環之G2期，以準 備供Μ期與胞質分裂用。Cdkl已被証實會伴隨著環素A與B 兩者，一起調節細胞通過細胞循環之此等稍後期。Cdkl之 完全活化作用需要環素結合與專一磷醯化作用兩者（Morgan， DO_，De Bondt，Η· L·，CWr. Ce//.及W· 1994, 6, 239-246)。一 旦被活 化，Cdkl·/環素複合物即準備使細胞在Μ期間進行分裂。 如上述，從Α期至S期之轉移係藉由Cdk4與環素D，Cdk2 與環素E之複合物調節。此等複合物係使腫瘤抑制基因蛋白 質視網膜胚細胞瘤（pRb)磷醯基化，釋出轉錄因子E2F，並允 許S期中所需要之基因表現（Nevins，J· R· &細α 1992, 424-429 ;Lavia，Ρ·所〇及1999, 221-230)。阻斷 Cdk4 / 環素 D 與 Cdk2 /環素E複合物之活性，會在G!期中遏制細胞循環。例如’ INK4族群之蛋白質，包括pl6INK4a，其係阻斷Cdk4 /環素D複 合物之激酶活性，會在G!中造成遏制（Sherr，C· J·义如ce 1996, 274, 1672-1677)。專一阻斷已被回顧（Vidal，Α· 2000, 247, 1-15)。 最近實驗顯示Cdk4與環素D3之複合物亦在經過G2期之細 胞循環進展中扮演一項角色。此複合物之抑制，無論是藉 90740 200423940 由pl6或使用顯性負Cdk4，會在不表現pRb之細胞中，造成遏 制 G2 期（Gabrielli，B· G·等人，J·及W. 1999, 274, 13961-13969)。 於pRb途徑中之許多缺陷已被誣實係涉及各種癌症。例如 ，Cdk4之過度表現已被發於現遺傳性黑色素瘤之病例中 (Webster，K. R. jExp. /nvest 1998, 7, 865-887);環素 D 係在許 多人類癌症中過度表現（Sherr，C· J. ⑼α 1996, W，1672-1677); ρ16係在許多腫瘤中突變或缺失（Webster，K.R_Exp·
Dn/识 1998, 7, 865-887);及pRb功能係在許多人類癌症中經過突 變或缺失而喪失（Weinberg，R, A. CW/ 1995,幻，323-330)。此途徑中 之缺陷亦已被註.實對於預後具有作用。例如，pl6之喪失係 與非小細胞肺癌（NSCLC)及惡性黑色素瘤中之不良預後有關 聯（Tsihlias，J_ 等人 dn⑽· MM· 1999,如，401-423)。環素 D1 及 / 或 pRb在基因及/或表現層次上之異常，係存在於超過90%之 一系列非小細胞肺癌試樣中，這顯示環素D1及/或pRb係代 表肺臟腫瘤發生中之重要步驟（Marchetti，A.等人/從J· Qmcer 1998, 75, 573-582)。在來自 50 件胰癌之 49 件（98% )中，pRb/pl6 途 徑係只經過有關聯之pl6基因與環素D之失活而被消除 (Schutte，M.等人 Qmcer 7^/1998, 57, 3126-3134)。關於許多組織中 pRb與環素/環素依賴性激酶之表現間關係之回顧，可參閱 Teicher，B· A.· Cancer ΡΑα/τηαα?/. 2000, 4(5, 293-304。 由於Cdk4 /環素D / pRb途徑係經過其在調節細胞循環從Gj 至S期之進展上之角色，而涉及人類癌症，以及得自調制此 途徑之潛在治療利益，故在抑制或促進此途徑要件之藥劑 上，已有相當可觀之興趣。例如，對於癌細胞之作用已使 90740 200423940 用抗體、反有意義寡核苷酸以及涉及該途徑之蛋白質之過 度表現或添加而被誣實。參閱，例如Lukas，J·等人，Mz扮re 1995, 79, 573-582 ; Nevins，J. R· 1992, 2兄，424-429 ; Lim，L K.等人，分子 致# 作用 1998, Z?，25-35 ; Tam，S. W_ 等人，致荔 J 应 1994, 9, 2663-2674·，Di:iscQ\\，B·等人，Am· J· Physiol. \99Ί, 273 (Lung Cell. MoL Physiol·)， L94l-L949 ;及 Sang，J·等人，C/zz>2· &ζ·.仇//· 1999, #，54M44)。 因此，cdk在細胞增生調節上之角色係經良好建立。例如 ，如上文所示，有廣泛群體之文獻確認在Cdk4、Cdk2及Cdkl 途徑中抑制標的之化合物作為抗增生治療劑之用途。因此 ，細胞增生之抑制劑係充作可逆細胞抑制劑，其可用於治 療特徵為異常細胞生長之疾病過程，譬如癌症及其他細胞 增生病症，包括例如發炎（例如良性前列腺增生、家族性腺 瘤病、息肉病、神經纖維瘤病、動脈粥瘤硬化、肺纖維變 性、關節炎、牛皮癖、炎性腸疾病、移植排斥感染）、病毒 感染（包括但不限於苞疹病毒、痘病毒、愛氏噸-巴爾（EPstein_ Barr)病毒）、自身免疫性疾病（例如狼瘡、風濕性關節炎、牛 皮癬、炎性腸疾病）、神經變性病症（包括但不限於阿耳滋 海默氏疾病）及神經變性疾病（例如巴金生氏病、肌萎縮性 側索硬化、色素性視網膜炎、脊柱肌肉萎縮及大腦變性）。 有數種獨特小分子種類已被確認為Cdk之抑制劑：歐羅莫 辛（Olomoucine)及其他嗓呤類似物、黃酮17比淀醇、星形孢素、 UCN-01及其他蚓哚并咔唑類、9-羥基橢圓玫瑰樹鹼、靛玉紅 、波爾酮(paullone)、二芳基脲、口奎口坐淋、4嗓口比咬、[2,3-d] 口比 淀并喊淀、法斯卡伯素（fascaplysin)、胺基4峻、二胺基p塞吐 -10- 90740 200423940 、噪咬酮及外I： 口坐，或實例（Carlson等人，Cancer及叹1996, 5(5, 2973-2978: De Azevedo 等人，及/r. J· 1997, M3, 518-526; Bridges A.J·，
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經敘述為會抑制 Cdk4 與 FAK3。參閱 W00012485 (Astra Zeneca)。 -11 - 90740 200423940 W〇9118887 (Smith Kline Beecham)係關於下式二胺基p密淀
NR2R3 經敘述為會抑制胃分泌。 W00039101 (Astra Zeneca)係關於下式p密咬化合物
Rx
Qr 經敘述為充作抗癌劑。 WOO 164653 (Astra Zeneca)係關於下式卩密淀化合物
/°1 HN
被描述為充作Cdk抑制劑與FAK抑制劑。 WOO 164654 (Astra Zeneca)係關於下式口密淀化合物
HN
A 被描述為充作Cdk抑制劑與FAK抑制劑。 此夕卜，WO0164656 (Astra Zeneca)係關於下式嘧啶化合物 90740
HN
G ^2 -12- 200423940 亦被描述為Cdk抑制劑與FAK抑制劑。 關於抑制Cdk4 /環素D途徑之化合物之回顧，可參閱： Harris W·與 Wilkinson，S·，；尹趨之桌 2000, 5, 287-297; Dumas，J.，五平 Opin. Ther. Patents. 2001,11, 405-429 ； Sielecki，T.等人，/· Med CTzem·· 2000, A H8。 【發明内容】 本發明係關於下式新穎4-胺基嘧啶-5-酮衍生物 NH,〇
HN N
I R1 丨， 其中 R1係選.自包括 雜環與低碳烷基-雜環，其中在兩種情況中之雜環部份基 團，可視情況被至高四個取代基取代，取代基獨立選自 Η， 低碳烷基， 低碳烷基，被酮基、OR12、C02R12、NR5R6、S(0)nR15 或 C(0)NR5R6 取代， C02R7， COR12， COR11， C(0)NR13R14， S(0)nR15， -13 - 90740 200423940 酮基， OR12，或 NR5R6 ； 芳基； 被以下基團取代之芳基 Η， _S(0)n-R15， NR5R6， 羰基， 羰基，被低碳烷基、OR12或NR5R6取代， 低碳燒基， 低碳烷基，被OR1G或NI^R6取代， OR8，或 鹵素； 環烷基； 環烷基，被OR7、NR5R6或S(0)nR15取代； 低碳烷基；與 被以下基團取代之低碳烷基 NR5R6， NRnSC^R15， C〇2R10， S(〇)nR15， 雜環， 被以下基團取代之雜環 -14- 90740 200423940 低碳燒基， co2r12，或 S02R15， 雜芳基， 被以下基團取代之雜芳基 低碳燒基， C02R12，或 S02R15， 芳基，與 被以下基團取代之芳基 低碳燒基， 鹵素， NR5R6， COR12，或 co2r12 ; R2係選自包括 芳基、雜芳基、環烷基及雜環，其中各可被至高四個取 代基取代，取代基獨立選自包括 低碳燒基， 低碳烷基，被ιί素或〇R1G取代， 鹵素， OR12， N〇2， CN， -15 - 90740 200423940 nr5r6， S(〇)n_R9，及 so2-nr16r” ； R5與R6各獨立選自包括 Η ； 低碳燒基； 低碳烷基，被酮基、co2r12、OR12、nr13r14、c(o)nr13r14 、so2r15 ' nso2r12、雜芳基、雜環、或經酮基取代之雜 環取代； 環烷基； 環烷基，被co2r12、OR12、nr13r14、c(o)nr13r14或so2r15 取代； 芳基·； 被以下基團取代之芳基，NR13R14、OR12、C02R12、 c(o)nr13r14、so2R15、鹵素、低碳烷基，或被鹵素、OR12 、酮基、C02Ri2、c(〇)NR13R14或nr13r14取代之低碳烷基； so2r15 ; co2r12 ; COR12 ;及 OR12 R11〇xU°
I 或者，-NR5 R6可形成具有3至7個環原子之環，該環視情況 包含一或多個另外之N或Ο環原子或基團S〇2，且視情況被0H 、酮基、NR13R14、低碳烷基及被0Ri2取代之低碳烷基取代； -16- 90740 200423940 R7係選自包括 Η ； 低碳烷基； 低碳烷基，被 ORU、c〇2Rl2、NR5R6 或 c(〇)NR5r6 取代； 鹵素； 酮基； 芳基， 芳基，被至高三個獨立選自低碳烷基、鹵素及NR5R6之 取代基取代； 環克基， 環烷基，被OH、酮基或NH2取代； so2r15 ;及 COR12 ; R8係選自包括 Η ; 低碳烷基； 低碳烷基，被nr5r6取代； 雜環；及 雜環，被低碳烷基、co2r12或so2r15取代； R9係選自包括 Η;與低碳烷基； R10係選自包括 低碳烷基；芳基；及被素或NR5R6取代之芳基； R11係選自包括 90740 -17- 200423940 Η，低故燒基，及被酬基或自素取代之低碳燒基； R12係選自包括= Η ;低碳烷基；及被NR5 R6或OR11取代之低碳烷基； R13與R14各獨立選自包括 Η ； 低碳燒基； 被以下基團取代之低碳烷基，C02 R1 2、OR1 2、NR5 R6、 〇：0)ΝΙ15Ι16、S02R15、NS02R12、雜芳基、雜環或被酮基 取代之雜環； 環烷基； 環烷基，被C02R12、OR12、nr5R6、c(〇)NR5R6 或 S02R15 取代； 芳基·； 被以下基團取代之芳基，NR5R6、OR12、C02R1 2、CONR5R6 、S〇2r1 5、鹵素、低碳烷基，及被鹵素、OR12、酮基、 CO2；R12、C(0)NR5R6或NR5R6取代之低碳烷基； so2r15 ; co2r12 ; 及 COR1 OR12 R11〇、l/〇 p 或者，-NR13R14可形成具有3至7個環原子之環，該環視情況 包含一或多個另外之N或〇環原子，且視情況被〇H、酮基、 、低碳烷基及被〇Ri2取代之低碳烷基取代； 90740 -18- 200423940 R15係選自包括 芳基； 被以下基團取代之芳基，鹵素、CC^R12、SC^R10、COR12 、低碳烷基，及被鹵素、OR12、酮基、cc^R12、C(0)NR5R6 或NR5R6取代之低碳烷基； 雜芳基； 被以下基團取代之雜芳基，鹵素、CC^R1 2、SC^R1 0、COR1 2 、低碳烷基，及被鹵素、OR1]、酮基、c〇2r12、c(〇)NR5R6 或NR5R6取代之低碳烷基； nr5r6 ; 低緩fe基， 低碳烷基，被卣素、OR12、|同基、C〇2R12、c(〇)NR5R6或 NR5 R6取代； 雜環，及 雜環，被基團 C02R12、COR12、S02R12、COR12、低碳烷 基、C(0)NR5R6 或 NR5R6取代； R16與R17各獨立選自包括 Η;與低碳烷基； 或者，基團-NR16R17可形成具有3至7個環原子之環，該環視 情況包含一或多個另外之N或Ο環原子，且視情況被低碳烷 基、OH、酮基及_2取代；且 n 為〇、1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽類或酯類。 發明詳述 90740 -19- 200423940 本發明係關於新穎下式二胺基嘧啶 NH.〇
R1 其中
Rl係選自包括 雜環與低碳烷基-雜環’其中在兩種情況中之雜環部份基 團，可視情況被至高四個取代基取代，取代基獨立選自 Η， 低碳燒基， 低碳烷基，被酮基、〇Ri2、c〇2R12、NR5R6、S(0)nR15 或-C(0)NR5R6取代， C02R7， COR12， COR11， C(0)NR13R14， S(0)nR15， 酮基， OR12，或 NR5R6 ; 芳基； 被以下基團取代之芳基 Η， 90740 -20 - 200423940 -S(0)n-R15， NR5R6， 羰基， 羰基，被低碳烷基、OR12或NR5R6取代， 低碳燒基， 低碳烷基，被OR1G或NR5R6取代， OR8，或 鹵素； 環烷基； 環烷基，被OR7、NR5R6或S(0)nR15取代； 低碳燒基；與 被以下基團取代之低複烷基 NR5R6， NR"S02R15， co2r10， S(0)nR15， 雜環， 被以下基團取代之雜環 低碳燒基， C02R12，或 S〇2R15， 雜芳基， 被以下基團取代之雜芳基 低碳燒基， 90740 -21 - 200423940 co2r12，或 so2r15， 芳基，及 被以下基團取代之芳基 低碳燒基， 鹵素， NR5R6， COR12，或 C02R12 ； R2係選自包括. 芳基、雜芳基、環烷基及雜環，其中各可被至高四個取 代基取代，取代基獨立選自包括 低-碳垸基， 低碳烷基，被_素或OR1G取代， 鹵素， OR12， N02， CN， NR5R6， S(0)n-R9，及 so2-nr16r17 ; R5與R6各獨立選自包括 Η ； 低碳烷基； 22- 90740 200423940 低碳烷基，被酮基、co2r12、OR12、nr13r14、c(o)nr13r14 、so2r15、nso2r12、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環 取代； 環烷基； 環烷基，被co2r12、OR12、nr13r14、c(o)nr13r14或so2r15 取代； 芳基； 被以下基團取代之芳基，NR13R14、OR12、C02R12、 C(0)NR13R14、S02R15、鹵素、低碳烷基，或被鹵素、OR12 、酮基、C02R12、C(0)NR13R14或nr13r14取代之低碳烷基； S〇2R15 ; C〇2R12 ; COR12 ;及 OR12 R11〇
〇 或者 包含
，-NR5 R6可形成具有3至7個環原子之環，該環視情況 一或多個另外之N或Ο環原子或基團s〇2，且視情況被〇H 、酉同基、NR13R14、低碳烷基及被〇Ri2取代之低碳烷基取代； R7係選自包括 Η ； 低後烷基； 低碳烷基，被 OR12、co2r12、nr5r6 或 c(o)nr5r6 取代； 鹵素； 酮基； 90740 -23- 200423940 芳基； 芳基’被至高三個獨立選自低碳烷基、鹵素及NR5 R6之 取代基取代； 環烷基； 環烷基，被OH、酮基或见12取代； s〇2R15 ;及 COR12 ; R8係選自包括 Η ； 低碳燒基； 低碳烷基，被NR5R6取代； 雜壤；及 雜環·，被低碳烷基、C02R12或S02R15取代； r9係選自包括 Η ;與低碳烷基； R1G係選自包括 低碳烷基；芳基；及被S素或NR5 R6取代之芳基； R11係選自包括 Η;低碳烷基；及被酮基或_素取代之低碳烷基； R12係選自包括 Η ;低D完基；及被NR5 R6或OR11取代之低碳虎基； R13與R14各獨立選自包括 Η ； 低碳烷基； -24- 90740 200423940 低碳烷基，被C02R12、OR12、NR5r6、c(0)NR5R6、S〇2R 、NSO#1 雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環取代； 壤fe基； 1 5 環烷基，被co2r12、OR12、nr5r6、c(o)nr5r6或 so2r 取代； 芳基； 被以下基團取代之芳基，NR5R6、OR12、c〇2R12、conr5r6 、S02 R15、鹵素、低碳燒基，及被鹵素、orI 2、酮基、 co2R12、c(o)NR5R6或NR5R6取代之低碳烷基； so2r15 ； co2r12 ； COR12 ;及 OR12 R11〇、
P 〇 或者，-NR13RM可形成具有3至7個環原子之環，該環视情況 包含一或多個另外之N或Ο環原子，且視情況被〇fi、酮美、 NR5 R6、低碳乾基及被〇Ri2取代之低碳垸基取代； R15係選自包括 芳基； 被以下基團取代之芳基，_素、c〇2 ri 2、s〇2 ri 〇、2 、低碳烷基，及被鹵素、OR12、酮基、c〇2Rl2、c⑼取％ 或NR R取代之低碳燒基； 雜芳基； 被以下基團取代之雜芳基，鹵素、c〇2Rl2、sc^Rl〇、 90740 •25- 200423940 、低碳烷基，及被鹵素、0Rl 2、酮基、C〇2 R12、nr5 R6 或NR5 R6取代之低碳燒基； nr5r6 ; 低碳燒基； 低碳烷基，被鹵素、〇R12、酮基、co2r12、c(o)nr5r6或 NR5 R6取代； 雜環，及 雜環，被基團 C02 R12、COR12、S02 R12、COR12、低碳燒 基、C(0)NR5R6 或 NR5R6取代； R16與R17各獨立選自包括 Η ;與低瑞J完基； 或者，基團-NR16R17可形成具有3至7個環原子之環，該環視 情況包含一或多個另外之N或〇環原子，且視情況被低碳烷 基、OH、酮基及NH2取代；且 η 為0、1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽類或酯類。 此等化合物係抑制環素依賴性激酶，最特別是㈣。此等 化合物及其藥學上可接受之鹽類與§旨類均具有抗增生活性 ’並可用於治療或控制癌症，特別是固態腫瘤。 本發明亦關於醫藥組合物，其包含一或多種本發 物或其藥學上可接受之鹽或酿，及藥學上 ： 賦形劑。 載劑或 本發明進一步關於一 治療或控制固態腫瘤 別是治療或控制乳房、肺臟 90740 -26 - 200423940 結腸及前列腺腫瘤，其方式是對需要此種治療之病患投予 治療上有效量之式I化合物或其藥學上鹽或酯。 最後’本發明亦關於一種製備式I化合物之方法，及可用 於製備式I化合物之新穎中間化合物。 當於本文中使用時，下列術語係具有下述定義。 ”芳基”係意謂單價、單環狀或雙環狀芳族碳環狀烴基，較 佳為6-10員芳族環系統。較佳芳基包括但不限於苯基、莕基 、甲苯基及二甲苯基。 ’’羰基f’係意謂基團C=0。 裱烷基π係意謂非芳族、部份或完全飽和單價環狀烴基， 含有3至8個原子。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環 戊基及環己基。 π有效m謂有效預防、減輕或改善疾病之病徵，或延 長被治療病患之存活之量。 鹵素係意謂氟、氯、溴或碘，較佳 ”雜原子”係意謂選㈣、。及s之原子。氣戈" ”雜芳基”係意謂含有至高兩個環之芳族雜環系統。較佳雜 芳基包括但不限於，塞吩基”失喃基，基”比咯基”比 咬基”比呢，基，基”塞也基”奎淋基、錢基 、咪嗅基、苯并呋喃基及四唑基。 ”雜垓”或”雜環基”係意謂3至8個環原子之飽和或部份不 飽和、非芳族環狀基團，其中⑴個環原子為選自氮、氧 、S(〇)n(其中n為整數⑴)或其组合之雜原子，其餘環原子 為卜較佳雜環之實例為六氣⑽、六氣价四、 90740 -27- 200423940 嗎福啉、ϋ丨哚、四氫哌喃基、硫代嗎福啉基、五亞甲 基硫化物及五亞甲基砜。
合物抑制50%特定經度量 ’尤其是按下文實例390A IC5 Q π係指根據本發明之特定化 活性所需要之濃度。IC5 ◦可經度量 中所述。 ’’ΚΓ係指配位冑/抑制劑（意即根據本發明之化合物）對標 的蛋白質之熱力學結合之-種度量方式。&可經度量，尤其 是按下文實例390B中所述。 ’’低碳烷基”單獨或搭配另一個術語，例如低碳烷基-雜環 ，係表示直鏈或.分枝狀飽和脂族烴，具有丨至6個，較佳為工 至4個碳原子。典型低碳烷基，包括甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、第二_ 丁基、2-丁基、戊基、己基等。 π酮基π係意謂=0。 某子上可接受之g旨係指具有幾基而以習用方式醋化之式 I化合物，該酯類係保持式〗化合物之生物有效性與性質， 且在活體内（在生物體中）分裂成其相應之活性羧酸。在活 ta内分裂（於本情況中為水解）成其相應之幾酸類（R4 〇 C(=〇)〇H) 之酯基實例為低碳烷基酯類，其可被Nr4 1 R42取代，其中R4 i 與R42為低碳烷基，或其中Nl^iR42 一起採用而形成單環狀脂 族雜環，譬如四氫吡咯、六氫吡啶、嗎福啉、队甲基六氫 峨畊等；式R4GCH))0CHR430C(=0)R44之醯氧基烷基酯類，其 中R43為氫或曱基，且R44為低緩燒基或環垸基；式 R4(}CH))0CHR430CH))0R45之碳酸酯類，其中R43為氫或甲基 ，且R45為低碳烷基或環烷基；式R4〇C(=0)OCH2C(=0)NR41R42 90740 -28- 200423940 之胺基幾基甲基酿類’其中r41|%r424氫或低魏基，或其 中NR41R42一起採用而形成單環狀脂族雜環，譬如四氫吡咯 、六氫吡啶、嗎福啉、N-甲基六氫吡畊等。 低碳烷基酉旨類之實例為甲基、乙基及正_丙基酉旨類等。被 nr41r42取代之低碳烷基酯類之實例為二乙胺基乙基、2_(心 嗎福啉基）乙基、2-(4-曱基六氫吡啡_丨_基）乙基酯類等。醯氧 基燒基醋類之實例為三甲基乙醯氧基甲基、卜㈣氧基乙基 及乙醯氧基甲基酯類。碳酸酯類之實例為丨_(乙氧羰基氧基） 乙基與1·(環己基氧基幾基氧基）乙基醋類。胺基羰基甲基酿 類之實例為N’N-二甲基胺甲㈣甲基與胺f酿基甲基醋類。 關於酯類之實例及其傳輸醫藥化合物之用途之進一步訊息 ’可在前體藥物之設計，B皿dgaard Η編著卿_，198习中取得 。亦參閱H. Ansel等人，醫藥劑型與藥物傳輸系統（第_，聰) 在第108-109頁；Kr〇gsgaard_Larsen等人，藥物設計與發展教科書 (第2版，1996)在第152-191頁。 曰 樂學上可接受之鹽，，係指習用酸加成鹽或鹼加成鹽，其係 保持式I化合物之生物有效性與性f，且製自適當無毒性有 機或無機酸或有機或無機驗。酸加成鹽實例包括衍生自益 機酸類者，譬如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基碏酸 、磷酸及硝酸，與衍生自有機酸類者，譬如對酸、 柳酸、甲垸磺酸、草酸、琥辑酸、擰檬酸、蘋果酸、乳酸 、反丁烯二酸等。鹼加成鹽實例包括衍生自銨、鉀、鈉及 四級铵氫氧化物例如氫氧化四f基銨者。醫藥化合物（音即 藥物）之化學改質成鹽係為醫藥化學師所習知之技術，㈣ 90740 -29- 200423940 得化合物之經改良物理與化學卓令 、、 子文疋性、吸濕性、流動性及 溶解度。參閱，例如H. Ansel等人罄越制剂 一 ’ w木知丨土與樂物傳輸系統 (第 6 版，1995)在第 196 與 1456-1457 頁。 樂學上可接受"，譬如藥學上可接 卞丄」接文芡載劑、賦形劑等， 係意謂對於被投予特定化合物之症 口仍又届患為樂理學上可接受且 貫質上無毒性。 ，’經取代” ’譬如在經取代之垸基中，係意謂取代可發生在 -或多個位置_L ’且除非另有指出’否則在各取代位置上 之取代基係獨立選自所指定之選擇。 ”治療上有效量”係意謂至少—種式1化合物或其藥學上可 接受鹽或酿之量，其顯著地抑制增生，及/或預防人類腫瘤 細胞，包括人類腫瘤細胞系之分化。 於一項·具體實施例中，本發明係關於式j化合物 νη9 ο
或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中r1與R2均如上文定 義。 於式I化合物之一項較佳具體實施例中，R2為苯基，較佳 為被i素（最佳為F)或OR12取代之苯基，其中Rl2為低碳烷基 。於一項最佳具體實施例中，R2為被一或兩個F分子與一個 OR12基團取代之苯基，其中為低碳烷基，較佳為甲基。 於式I化合物之另一項較佳具體實施例中，R2係如上文定 90740 -30- 200423940
其中 R3係選自包括 Η， 低碳烷基， 低碳烷基，被酮基、OR12、C02R12、NR5R6、S02R15 或 C(0)NR5R6取代， C02R7， COR12， -31 - 90740 200423940 c(o)nr5r6，及 S〇2R15 ; R4係選自包括 Η， OR11， 低碳烷基， NR5R6， N02， 酮基， CN，及 鹵素； R4'係選自包括 Η， OR11， 低碳烷基， NR5R6， N02， CN，及 鹵素； R5與R6各獨立選自包括 Η， 低碳燒基， 低碳烷基，被酮基、C02R12、OR12、NR13R14、C(0)NR13R14 、s〇2r15、nso2r12、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環 -32- 90740 200423940 取代’ 環烷基， 環烷基，被C02R12、OR12、NR13R14、c(〇)NR13R14或 S02R15 取代， 芳基， 被以下基團取代之芳基，nr1 3 R14、OR12、C02 R12、 C(0)NR13Ri4、S〇2Ri5、卣素、低碳烷基，及被齒素、〇r12 、酮基、C02R12、C(〇)NRl3Rl4&NR13R14 取代之低碳烷基； S02R15， C02R12， COR12，及 OR12 R”〇
〇 或者’ -NR5 R6可形成具有3至7個原子之環，該環視情況包 含一或多個另外之N或〇原子，且視情況被0H、酮基、ni3R14 、低碳烷基及被OR12取代之低碳烷基取代； R7係選自包括 Η， 低壤烷基， 低碳烷基，被OR12、c〇2r12、NR5R6 或 CONR5R6取代， 鹵素， 酮基， 芳基， 芳基’被至兩三個獨立選自低碳燒基、_素及NR5 R6之 90740 -33- 200423940 取代基取代， 環烷基，" 環烷基，被OH、酮基或NH2取代’ so2r15，及 COR12 ; R8係選自包括 Η， 低碳燒基， 被NR5R6取代之低碳烷基， 雜環，及 雜環，被低碳烷基、co2r12或so2r15取代； R1G係選自包括 低碳燒基、芳基及被卣素或NR5 R6取代之芳基， R11係選自包括 Η、低碳燒基及被酮基與鹵素取代之低碳燒基； R12係選自包括 Η、低碳燒基及被画素、酮基、NR5 R6或OR11取代之低碳 烷基； R13與R14係獨立選自包括 Η， 低碳燒基， 低碳烷基，被C02R12、OR12、nr5r6、c(o)nr5r6、so2r15 、nso2r12、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環取代， 環烷基， 90740 -34- 200423940 環烷基，被c〇2R12、OR12、nr5R6、c(〇)nr5r6或 so2r15 取代， 芳基， 被以下基團取代之芳基，NR5R6、OR12、C02R12、C(0)NR5R6 、S02 R15、鹵素、低碳烷基，及被鹵素、OR12、酮基、 co2r12、c(o)nr5r6及NR5R6取代之低碳烷基； so2r15， co2r12， C〇R12，及 OR12 R11〇、1
P 或者，-NR13 R14可形成具有3至7個環原子之環，該環視情況 包含一或多個另外之N或Ο環原子，且視情況被〇H、酮基、 NR5 R6、低碳燒基及被OR12取代之低碳烷基取代； &15係選自包括 芳基， 被以下基團取代之芳基，鹵素、C02 R1 2、s〇2 H10、COH12 、低碳燒基，及被鹵素、OR12、酮基、C02 R12、C(0)NR5 R6 或NR5R6取代之低碳烷基， 雜芳基， 被以下基團取代之雜芳基，自素、CC^R12、sc^R10、COR12 、低石炭燒基，及被鹵素、OR12、酮基、C〇2 R12、C(0)NR5 R6 或NR5R6取代之低碳烷基， NR5R6， 90740 -35- ^^23940 低後燒基， 低碳烷基，被鹵素、〇Rl2、酮基、c〇2r12、c(〇)nr5r64 nr5r6基團取代， 雜環，及 雜環，被基團 C02 RU、C0R12、s〇2 Rl 2、低碳烷基、c(〇)nr5 r6 或nr5r6取代； x 係選自包括 S、SO、802及0 ;且 n 為0、1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽類或酷類。 於另-項較佳具體實施例中，本發明係關於下式化合物
R3 其中R3與R4均如上文定義，且Ri8、Ri 9、R2〇及R2 1各獨立選 自低碳烷基、鹵素及0R12。r3較佳係選自c〇2R7、c〇Rl2及 S02R15 〇 R3最佳為SC^R15，且ru為低碳烷基aNR5R6。較佳R4基團 包括H、0Rl 1及低碳烷基。較佳R5與R6基團為其中基團-NR5R6 形成具有3至7個環原子之環，該環視情況包含一或多個另 外之N或〇環原子，且視情況被〇H、酮基及νη〗、低碳烷基 90740 -36- 200423940 或被OR12取代之低碳烷基取代。 式1(a)化合物之實例包括： 4_[4_胺基_5_(2_甲氧基.苯甲醯基)_鳴咬基胺基]-六氯峨淀小叛 酸乙酯（實例9)， 4-[4-胺基-5-(2,6-二氟_苯甲醯基）_嘧啶冬基胺基]_六氫吡啶小羧 酸乙酯（實例16)， 4-[4-胺基_5-(5-氟基-2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶-2_基胺基六氫吡 啶小羧酸乙酯（實例M)， H4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶基胺基 >六氫吡啶小 基]-乙酮（實例20)， 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基]_六氫吡啶小 基]-丙-1-酮（實例21)， 1-[4-[4-胺基-5-(2_甲氧基_苯甲醯基 >嘧啶_2-基胺基六氫吡啶小 基]-丁-1-酮（實例22)， H4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫吡啶小 基]-3-甲基-丁 -1-嗣（實例23)， 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基嘧啶_2_基胺基;]-六氫吡啶-μ 基]-3-二乙胺基-丙小酮（實例24)， 4-[4-胺基-5-(2-甲基-苯甲驢基）密淀-2-基胺基]-六氫ρ比淀-1-叛酸 乙酯（實例35)， 4-[4-胺基_5-(2-甲氧基•笨甲醯基 >嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小羧 酸甲酯（實例17)， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-笨甲醯基 >嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶-μ羧 酸丙酯（實例18)， 90740 -37- 200423940 4-[4·胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基]-六氫吡啶-1-羧 酸異丁酯（實例19)， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醒基）…密淀_2_基胺基]-六氫p比淀小叛 酸甲基醯胺（實例25)， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶_2-基胺基]-六氫吡啶小羧 酸乙基醯胺（實例26)， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-喃咬-2-基胺基]-六氫p比啶小瘦 酸丙基醯胺（實例27)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶_5_基]_(2-甲 氧基-苯基）-甲酮（.實例28)， [4-胺基-2-(1-乙燒磺驗基-六氳吡啶_4_基胺基）_嘧啶基]普甲 氧基-苯基）-甲酮（實例29)， [4_胺基冬[1-(丙烷小磺醯基）六氫吡啶冬基胺基]^密淀_5_基]_(2· 甲氧基-苯基）-甲酮（實例30)， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-曱氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2•基胺基]-六氫 吡啶-1-基]-乙酮（實例62)， 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶基胺基 >六氫吡 啶小羧酸甲酯（實例60)， 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲酿基）_嘧啶·2_基胺基]_六氫外匕 啶小羧酸丙酯（實例61)， 1-[4_[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基•苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫 口比淀-1-基]•"丙-1-酮（實例63)， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基•苯甲醯基）…密唉_2_基胺基]-六氮 吡啶-1-基]-丁 -1-酮（實例6句， 90740 -38- 200423940 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲驢基）_口密淀-2-基胺基卜六氫外匕咬+幾 酸二甲基醯胺（實例57)， [4-胺基-2-(1-甲燒續酸基-六氫π比症-4-基胺基）-p密咬_5_基]-(5-氣 基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例65)， [4-胺基-2-(1-乙燒續醯基-六氫p比淀-4-基胺基）-,淀_5_基]_(5_氟 基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同（實例66)， [4-胺基-2-[1-(丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶基]_(5· 氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例67)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶基]_(2_氣 苯基）-甲Ϊ同（實例41)， [4-胺基-2-(1-乙烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基 >嘧啶基]_(2-氟 苯基）-甲酮（實例42)， 4-[4-胺基-5-(2-氟-苯甲醯基）·嘧啶_2_基胺基]-六氫吡啶小羧酸乙 酯（實例40)， [4-胺基-2-(1-二氟曱燒續醯基-六氫p比淀冰基胺基密咬基]· (5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮（實例68)， 4-[4-胺基-5-(5-氟基1甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基p六氫吡 啶小磺酸二甲基醯胺（實例160)， H4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基六氫 吡啶小基]二甲胺基-乙酮（實例81)， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2_基胺基]_六氫 外匕啶小基]二乙胺基-乙酮（實例82)， H4-[4-胺基1(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2_基胺基]_六氫 吡啶-1-基]嗎福啉冰基_乙酮（實例83)， 90740 -39- 200423940 l-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶基胺基]-六氫 吡啶小基]-3-二甲胺基-丙-1-酮（實例84)， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基六氫 外匕淀-1-基]-3-一乙胺基-丙-1-酉同（實例§5)， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2-基胺基六氫 p比淀-1-基]-3-六氫p比淀-1-基-丙]_酮（實例86)， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫 口比淀·1_基]-3-嗎福4木-4-基-丙-1-酉同（實例87)， [4-胺基-2-[1-(3,5-二甲基-異吟峻-4-續酸基）-六氫ρ比咬-4-基胺基]_ 嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例161)， [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫 吡啶-1-基]-醋酸甲酯（實例U9)， 1-[4-[4-胺·基-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六 氫吡啶-1-基]-乙酮（實例90)， [4-胺基-2-(1-甲燒績酸基-六氮外匕淀-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,6-二 氟甲氧基-苯基）-甲酮（實例91)， 4-[4-胺基-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯曱醯基）·嘧啶-2-基胺基]-六氫 吡啶-1-叛酸甲酯（實例94)， 1-[4-[4-胺基-5-(2-乙氧基苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小 基]-乙酮（實例97)， [4_胺基-2-IX噻吩-3-磺醯基）-六氫吡啶基胺基；h嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮（實例153)， [4-胺基-2-[1-(苯并问噻吩_3_磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶_5_ 基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例I54)， 90740 -40- 200423940 [4-胺基-2-[K1，3,5-三甲基·1Η_吡唑斗磺醯基）_六氫吡啶斗基胺基 ]_喃啶冬基Η5-氟基1甲氧基-苯基）_甲酮（實例⑸）， 3- [4-[4-胺基-5-(5-氟基1甲氧基_苯甲醯基）…密啶1基胺基]_六氫 吡啶小磺醯基]-嘧吩-2-羧酸甲酯（實例156)， [4胺基2 [1 (2,5-一甲基4塞吩各績醯基）_六氫峨淀基胺基]-喃 啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基_苯基》甲酮（實例152)， 4- [4|基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶基胺基]-六氫吡 淀-1-幾酸環己基酸胺（實例145)， 1-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟各甲氧基-苯甲醯基y嘧啶-2_基胺基]_六 氫吡啶-1-基]-乙酮（實例1〇4)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冬基胺基 >嘧啶士基]_(2,3_二 氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮（實例1〇5)， [4-胺基氫峨淀-4-基胺基）-喃淀-5-基]-(2-甲氧基_苯基）_甲酉同 (實例11)， [4-月异基-2_(ττ氫外1：咬_4-基胺基）-口密淀-5-基]_(5_氟基_2_甲氧基_苯 基）-甲酮（實例59)， [4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基]-(2,3-二氟-6_甲氧基·笨 基）-甲酮（實例107)， H4-[4-胺基-5-(2,3,4-三氟-6-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶基胺基]•六 氫吡啶-1-基]-乙酮（實例2〇4)， [4-胺基-2-(1-甲燒石黃酿基-六氫外匕咬‘基胺基）_口密咬基]_(3,4孓 三氟-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例206)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）-嘧啶_5_基]-(2,3,乍 三氟_6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例207)， 90740 -41 - 200423940 [4-胺基-2-[l-(2-甲燒績酸基-乙基）氣p比唉*4-基胺基]-喃唆j 基H5-氟基-2-甲氧基-苯基 >甲酮（實例209)， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲基-苯甲醯基）·嘧啶冬基胺基]-六氧吨 淀-1-基]-乙酉同（實例211)， [4_胺基-2·(1-甲燒石黃醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧淀-孓基]_(5、氣 基-2-甲基-苯基）_甲酮（實例213)， [4-胺基-2-(1-甲垸磺酿基-六氫口比症-4-基胺基）-口密淀-5一基]_(5、氣 基_2·三氟甲基·苯基）_甲酮（實例2M)， [4-胺基-2-(1-甲燒續酿基-六氫ρ比淀-4-基胺基）-口密淀基]氣 基-2-異丙氧基-苯.基）_甲酮（實例215)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氮吡啶冰基胺基）-嘧啶-5_基乙 氧基-5-氟苯基）_甲酮（實例216)， [4-胺基-2:(1-甲垸續驢基-六氫p比淀-4-基胺基）…密淀-5-基；μ(2·乙 基-5-氟苯基）_甲酮（實例217)， [4-胺基-2-(1-甲燒續醯基-六氫吡咬-4-基胺基）-嘧淀_5_基;μ(2_甲 氧基-4-三氟甲基-苯基）-甲酮（實例218)， 4-[4_胺基各(2_氟基-6-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫巧匕 啶-1-羧酸第三-丁酯（實例222)， [4-胺基-2-(六氫π比淀-4-基胺基）-口密淀-5-基]-(2-氟基-6-甲氧基-苯 基）-甲酮（實例223)， [4-胺基-2-(1-甲燒績酸基氮p比淀_4·基胺基）-响淀-5-基]-(2-氣 基-6-甲氧基-苯基）_甲酮（實例224)， 1-[4-[4-胺基-5-(2-氟基-6-甲氧基-苯甲醒基）-口密淀-2-基胺基]•六氫 吡啶小基>2,2,2-三氟-乙酮（實例225)， -42- 90740 200423940 [4-胺基-2-[l-(3-氯-丙烷小磺醯基）-六氫吡啶基胺基l·嘧啶-5-基 ]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例226)， (4-胺基_2-[1-[3-(2-樂基-1-甲基-乙胺基）-丙烷-1-磺醯基]_六氫吡啶 斗基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3_二氟各甲氧基-苯基）-甲酮（實例227)， (4·月安基-2-[l_[3-(4-甲基-六氮p比口井_1-基）_丙-1-績酸基]-六氣17比淀 斗基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟各甲氧基-苯基）-甲酮（實例228)， (4-月安基-2-[l-[3-((R)-l-J^甲基-丙胺基）_丙-1-續醒基]-六氣p比咬-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟各甲氧基·苯基）-甲酮（實例229)， [4-胺基·2-[1-(3-羥基-丙烷-1-磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氡基-苯基）-甲酮（實例230)， [4-胺基-2-[1-(3·四氫吡咯-1-基-丙烷小磺醯基）-六氫吡啶-‘基胺 基]-嘧啶-5-基]-(2,3_二氟各甲氧基-苯基）-甲酮（實例231)， [4-月；基-2-[1-(3-嗎福琳-4-基-丙坑-1-續酿基）-六氮ρ比症-4·基胺基]_ 嘧啶基Η2,3-二氟冬甲氧基·苯基）-甲酮（實例232)， [4-胺基-2-(1-[3-[4-(2-羥基-乙基）-六氫吡畊-1-基]-丙烷-μ磺醯基]_ 六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶_5_基]_(2,3_二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（ 實例233)， [4-胺基-2-(1_[3-[(2-甲氧基-乙基）·甲基-胺基]-丙烷磺醯基 >六 氫峨呢-4-基胺基）_嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基_苯基）-甲酮（實 例 234)， (4-胺基-2-[1_[3-(2邊基-1，1_二甲基-乙胺基 > 丙烷小磺醯基六氫 吡啶-4-基胺基]-嘧啶彳基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮（實例 235)， (胺基2 [1 [3 (2-&基-丙胺基）_丙悦小績驢基]_六氫p比淀-冬基胺 90740 -43- 200423940 基]…密淀-5·基）-(2,3-二氟-6·甲氧基-苯基）_甲酮（實例236)， (4-胺基-2-[1-[3-((S)-2-羥基-1-甲基·乙胺基 >丙烷4_磺醯基]-六氫 外匕淀-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例 237)， (4-胺基-2-[l-[3-((R)-l-羥甲基-2-甲基-丙胺基）-丙烷小磺醯基]-六 氫外I：啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實 例 238)， (4-胺基-2-[l-[3-((R)-2-%基-1-甲基-乙胺基）_丙燒小績g盡基]-六氫 叶匕淀-4-基胺基]嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例 239)， (4-胺基-2-[1-|>((3)-1·羥甲基-丙胺基）_丙烷-i_磺醯基；]_六氫吡啶_ 4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例240)， [4-胺基-2-(1-[3-[3_羥基-1-(2-羥基·乙基）_丙胺基]-丙烷-1-磺醯基]_ 六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮 (實例241)， [4_胺基-2-[l-(3-氯-丙烷-1-磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基 ]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例24¾， [4-胺基-2-(l-[3-[(2-甲氧基-乙基）-甲基-胺基]•丙燒小續g蠢基]_六 氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-曱氧基-苯基）_甲酮（實 例 243)， [4_胺基-2-(1-[3-[4-(2-羥基-乙基）-六氫吡畊-1-基]·丙烷小磺醯基> 六氫p比淀-4-基胺基）-p密淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮（ 實例244)， (4-胺基-2-[l-[3-((S)-2-輕基-1-甲基-乙胺基）-丙燒-1-石黃驢基]-六氫 -44- 90740 200423940 叶匕呢-4-基胺基]-嘧啶基κ孓氟基甲氧基-苯基）_甲酮（實例 245)， ' (4-胺基-2-[l-[3-((R)-：U羥甲基_丙胺基 >丙烷小磺醯基]-六氫吡淀_ 4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例246)， (4-胺基-2-[l_[3-(2-羥基-丙胺基）_丙烷_丨-磺醯基]-六氫吡啶-4-基胺 基l·嘧啶-5·基）-(5-氟基_2_甲氧基—苯基）-甲酮（實例247)， (4-胺基-2-[1-[3-((ΙΙ>·1-羥甲基-2-甲基-丙胺基）-丙烷-1-磺醯基]-六 氫外b啶-4-基胺基]-嘧啶_5_基>(5-氟基甲氧基-苯基）_甲酮（實 例 248)， (4-胺基-2-[l-[3-(2-甲氧基-μ甲基_乙胺基）-丙烷小磺醯基]-六氫吡 淀-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基)-甲酮（實例249)， (4-胺基_2-[1-[3-(2-羥基-l，l-二甲基-乙胺基）_丙烷-1-磺醯基]六氫 吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例 250) ， (4-胺基-2-[l-I>((R)-2-羥基-1-甲基-乙胺基）-丙烷小磺醯基]六氫 吡啶斗基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例 251) ， (4-胺基-2_[l-[3-((S)-l-#呈甲基-丙胺基）-丙燒-1-續醯基]-六氫p比淀-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例252)， [4-胺基-2-[l-(4-羥基-丁烷-1-磺醯基）-六氫吡啶基胺基]-嘧啶-5-基H5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例253)， [4-胺基-2-[l-(4-氯-丁燒-1-績酸基）-六氫ρ比淀-4-基月安基]-口密口定-5-基 ]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例255)， (4-月矣基-2-[l-[4-(4-甲基-六氯。比卩井-1-基）-丁坑-1-續酿基]-7T鼠p比淀 -45- 90740 200423940 -4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮（實例256)， [4-胺基-2-[l-(4-四氫p比嘻-1-基-丁 小續酸基）_六氫p比淀-4-基胺 基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-曱酮（實例257)， (4-胺基-2-[1-[4-(2-經基·丙胺基）-丁：fe _1·石黃酿基]-六氫口比淀-4-基胺 基]-嘧啶-5-基H5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例258)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二 氟-5,6-二甲氧基-苯基）-甲酮（實例261)， [4-月；基-2-(1-甲燒續酸基-六氮ρ比淀-4-基胺基）-喃淀-5-基]-(2,3-二 氟-6-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲酮（實例262)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二 氟-5,6-二羥基-苯基）-甲酮（實例263)， [4-胺基-2-(1-甲燒續酸基-六氫p比淀-4-基胺基）-喃淀-5-基]-(2,3-二 氟-5-羥基·_6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例271)， [4-胺基-2-[1-(3-氯-丙燒-1-績驢基）-六氫ρ比淀-4-基胺基]-喊淀-5-基 Η5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例272)， [4-胺基-2-[1-(3-四氫外匕洛-1-基-丙燒-1-石黃醒基）-六氫外匕口定-4-基胺 基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲嗣（實例273)， 醋酸3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]_ 六氫吡啶-1-磺醯基]-丙酯（實例274)， [4-胺基-2-[1-(3-#呈基_丙燒一1-續酸基）-六氫口比淀-4-基胺基]-口密淀_5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例275)， [4-胺基-2-[l-(3-嗎福啉-4-基-丙烷小磺醯基）_六氫吡啶-4-基胺基]_ 嘧啶-5-基H5-氟基-2-甲氧基-苯基）·甲酮（實例276)， Ν·(3-[4-[4·胺基1(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六 90740 -46- 200423940 氫p比症-1-績酸基]-丙基）-甲坑績S&胺（實例277)， (4-胺基-2-[l-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-丙烷-1-續g盛基]_六氫咐症 -4-基胺基]密淀-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基 > 甲酉同（實例278)， [4-月安基-2-(1-甲石買酸基_：Γ7風ρ比淀-4-基月安基）-a密淀_5_基]_(2 3-二 氟-6-羥基-苯基）-甲酮（實例279)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）_嘧淀-5_基]_苯基· 甲酮（實例283)， 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酿基）-P密淀-2-基胺基]-六氫 吡啶小羧甲醛（實例284)， 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基密淀-2-基胺基]-六氫 吡啶-1-磺醯胺（實例285)， 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基]-六氫 吡啶-1-磺酸乙醯基-醯胺（實例286)， 外消旋_[4_胺基-2-(3-經基小甲燒績酸基-六氫p比淀-4-基胺基卜喃 啶-5-基]-(2,3_二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例306)， 外消旋-[4-胺基-2-(3_羥基-1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧 啶-5-基Η2,3-二氟冬甲氧基苯基）_甲酮（實例310)， 外消旋_[4_胺基-2-(1·甲燒績驢基-3-甲氧基-六氫ρ比淀-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基）-甲酮（實例313)， 外消旋-4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6·甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺 基]-1-甲燒績g盈基-六氫π比咬-3-酮（實例314)， 1-[4-[4-胺基-5-(2-曱氧基-5-甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫 吡啶-1-基]-乙酮（實例326)， [4-胺基甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基K2-甲 90740 -47- 200423940 氧基-5-甲基-苯基）-甲酮（實例327)， (4-月安基-2-乙基硫基-口奋淀基）-(2,5-一甲氧基-笨基）-甲酮（實例 328)， 1-[4-[4·胺基-5-(2,5-二甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶-2-基胺基]_六氯吨 啶-1-基]-乙酮（實例330)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶基]_(2,5-二 甲氧基-苯基）-甲酮（實例331)， 1-[4-[4-胺基-5-(2,6-二甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氯外匕 啶-1-基]-乙酮（實例334)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧淀基]-(2,6一二 甲氧基-苯基）-甲酮（實例335)， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲驢基）-p密淀_2_基胺 基]-六氫吡啶小基]-乙酮（實例342)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基氟 基-2-甲氧基—4-甲基-苯基）-甲酮（實例343)， [4-胺基-2-(1-甲燒績酸基-六氫π比淀-4-基胺基）-口密淀_5-基]_(3•氟 基-2,6-二甲氧基-苯基）-甲酮（實例348)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氮吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-乙 氧基-3·氟基-6-曱氧基-苯基）-甲酮（實例349)， H4-[4-胺基-5-(3-氟基甲氧基-2-甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺 基]-六氫吡啶-1-基]-乙酮（實例351)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(3-氟 基-6-甲氧基-2-曱基·•苯基）-甲酮（實例352)， 1-[4-[4-胺基-5-(4-曱基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶-1-基 -48- 90740 200423940 ]-乙酮（實例355)， [4-胺基-2-0甲燒磺驢基-六氫吡啶4-基胺基）_嘧啶基]_對_甲 苯基-甲酮（實例356)， 1-[4-[4-胺基-5-(4-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2_基胺基]_六氫吡啶小 基]-乙酮（實例359)， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶_5_基]-(4_甲 氧基-苯基）-甲酮（實例360)， 1-[4-[4-胺基-5_(4-氯-苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基]-六氫吡淀小基> 乙酮（實例363)， [4-胺基-2-(1-甲燒績酿基-六氫吨咬-4-基胺基）_喊淀基]-(4-氯 苯基）-甲酮（實例364)， H4-[4-胺基-5-(4-氟-苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基]_六氫吡啶小基]· 乙酮（實例367)， [4-胺基-2-(1-甲燒績酸基-六氫p比淀冰基胺基）…密淀_5-基]_(4-氟 苯基）_甲酮（實例368)， [4-胺基-2-(1-甲燒績酸基-六氫p比淀-4-基胺基）_口密口定基]-(5-氟 基_2,4·二甲氧基-苯基）_甲酮（實例369)， [4-胺基-2-(1-甲燒績酸基-六氫峨淀-4-基胺基）-喃咬-5-基]-(4-乙 氧基-5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例370)， [4-胺基-2-(1-甲燒績酸基-六氫峨淀-4-基胺基）-,嗓各基]-(3-氟 基-4-甲氧基·苯基）-甲酮（實例373)， ‘[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲醯基）-嘧淀_2-基胺基]- 六氫吡啶小幾酸第三-丁酯（實例37句， [4-胺基-2-(1-甲垸績酿基-六氫υ比淀-4-基胺基）-嘧咬冬基]-(4-氯 -49- 90740 200423940 基-5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例378)， [4-胺基-2-(1-甲燒續醯基··六氫p比淀-4-基胺基）-喃淀；基]_(3,5-二 氟_2_甲氧基-苯基）-甲酮（實例381)， [4-胺基-2-(1-甲燒續驢基-六氫扯淀-4-基胺基）-p密唉基]_(2_氣 基-5-甲氧基斗甲基-苯基）-甲酮（實例385)，及 [4-胺基-2-(1-甲燒續g盛基-六氫p比淀-4-基胺基）-p密唉_5-基]-(5-氣 基-2-甲氧基-3-甲基-苯基）-甲酮（實例388)。 本發明之另一項較佳具體實施例係關於下式化合物 ΝΗ〇 〇
其中 R4、R5、R6、Rl8、R19、R2 0&r21均如上文定義。 較佳R18、R19、R2G&R21係各獨立選自低碳烷基、鹵素及 OR12 ’且R12為氫或低碳烷基。 較佳者為其他式1(e)化合物，其中R5與R6係獨立選自Η、 COR12及S02Ri5，且^與妒為氫或低碳烷基。 此種化合物之實例，包括： 反式-[4-[4_胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基 ]-環己基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例113)， 反式-[4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）_嘧啶各基Κ5_氟基-2_甲氧 90740 -50- 200423940 基-苯基）-甲酮（貫例114)， 反式_N_[4_[4_胺基_5_(5_氟基_2_甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺 基]-環己基]-乙醯胺（實例119)， N-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基-嘧啶_2_基胺基]_環 己基]-甲烷磺醯胺（實例115)， 乙燒磺酸[4-[4-胺基_5_(5_氟基·2_甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2•基 胺基]-環己基]-醯胺（實例116)， [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶基胺基]_環己 基]-胺甲基酸乙酯（實例117)， [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基«苯曱酸基密淀·2_基胺基卜環己 基]-胺甲基酸異丙酯（實例149)， [4-[4-胺基-5_(5-氟基-2-甲氧基-苯甲酸基）-喃咬-2-基胺基]-環己 基]-胺甲基酸2-甲氧基-乙酯（實例118)， 反式-Ν-[4-[4-胺基-5·(2,3-二氟-6-甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶1基 胺基]-環己基]-乙醯胺（實例121)， 反式-Ν-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基 胺基]-環己基]-甲烷磺醯胺（實例124)， 反式-[4-胺基_2-[4-(2·羥基-乙胺基）-環己胺基]-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟各甲氧基-苯基）-甲酮（實例290)， 反式-(4-胺基-2-[4-[雙-(2-羥基-乙基）-胺基]-環己胺基]-嘧啶-5_ 基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例291)， 反式-Ν-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲驢基）密ρ定-2-基 胺基]-環己基]-醯胺丁酸（實例292)， 反式-3-氯-丙燒-1-續酸[4-[4_胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酸 -51 - 90740 200423940 基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺（實例293)， 反式-3-嗎福啉-4-基-丙烷小磺酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧 基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺（實例294)， 反式-3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-丙烷小磺酸[4·[4-胺基-5-(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯甲醯基)-嘧啶_2_基胺基]-環己基]-醯胺（實例295)， 反式-3-四氫吡咯小基-丙烷-1·磺酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲 氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺（實例296)， 反式-3-羥基-丙烷小磺酸[4-[4-胺基·5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲 酉盛基）-_咬-2-基胺基]-環己基]-g盛胺（實例297)， 反式-[4_胺基-2-[4-(l，l-二酮基-1 λ、異嘧唑啶-2-基）-環己胺基]-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例298)， 反式-[4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氮ρ比喷-1-基）-環己胺基]-ρ密淀j 基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例299)， 反式-[4-胺基-2_(4-四氯ρ比嘻-1-基-環己胺基）-p密淀-5-基]-(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例300)， 反式-[4-胺基-2-(4-二甲胺基-環己胺基密淀_5_基]-(2,3-二氟一6·» 甲氧基-苯基）-甲酮（實例301)， [4-[4·胺基_5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己 基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例336)， [4-月妥基-2-(4-胺基-¾己月安基）-口密淀-5-基]-(2-甲氧基_5·甲基一笨 基）-甲酮（實例337)， N-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]•環 己基]-乙醯胺（實例338)， N-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]_環 90740 -52- 200423940 己基]-甲烷磺醯胺（實例339)， [4-[4-胺基-5-(5-氟-基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲醯基）-^密淀-2-基胺 基]-環己基]-胺甲基酸第三-丁酯（實例34句， [4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）-P密淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲 基-苯基）-甲酮（實例345)， N-[4-[4-胺基-5_(5-氟基-2-甲氧基-4-f基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基 胺基]-環己基]-乙醯胺（實例346)，及 N-[4-[4-胺基-5-(5-氣基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲縫基）-ρ密淀-2-基 胺基]-環己基]-甲烷磺醯胺（實例347)。 本發明之另一項較佳具體實施例係關於下式化合物
R5 R6 其中R4'、R5、R6、R18、R19、R20及R21均如上文定義。
Ris、Rl9、r2〇&r2i較佳係各獨立選自低碳烷基、鹵素及 OR12 〇 較佳R4’基團包括Η、OR11及低碳烷基。較佳R5與R6基團為 其中基團-NR5R6形成具有3至7個環原子之環，該環視情況 包含一或多個另外之N或Ο環原子，且視情況被OH、酮基、 NH2、低碳烷基或被〇rU取代之低碳烷基取代。 90740 -53- 200423940 此種化合物之實例’包括· [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫毗畊小基）-苯基胺基]-嘧啶、5、基]你 氟苯基）-甲酮（實例4) ’ [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫毗畊+基 >苯基胺基 >嘧啶i基 甲氧苯基）-甲酮（實例Ό ’ [4-胺基·2-[4-(4-甲基-六氫毗畊小基）-苯基胺基]-嘧啶4基]_(2 6 二氟-苯基）-甲酮（實例14) ’ [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫吡畊+基）-苯基胺基]_,啶、5_基j (2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例8) ’ [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫吡畊小基）_苯基胺基l·嘧啶基] (2,6-二氟-苯基）-甲酮（實例15) ’ [4-胺基_2·[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基胺基]-嘧啶i基] 氟基-2-甲·氧基-苯基）-甲酮（實例49) ’ [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫吡畊小基）-苯基胺基]-嘧啶|基 (5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例5〇)， [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊_1·基）-苯基胺基]-嘧啶士基 >鄰_ 甲苯基-甲酮（實例33)， [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫被呼-1-基）-苯基胺基]密咬_5_基 鄰-甲苯基-甲酮（實例34)，及 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯曱酸基密淀_2_基胺基]-六氫 吡啶小羧酸（4_二甲胺基-苯基）_醯胺（實例144)。 下列化合物亦為根據本發明之較佳具體實施例： 90740
-54- .0 200423940 [4-胺基1(4-胺基-環己胺基）-嘧啶-5_基K2,3_二氟4甲氧基-苯基 )-甲酮，與 -
[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶士基]#-氟 基各甲氧基-苯基）-甲酮。 本發明之進一步較佳式I化合物包括下列化合物： [4-胺基-2-(4-胺基環己胺基）-嘧啶_5-基]_(2,3-二氟甲氧基-苯 基）-甲嗣， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶基胺基嘧啶基]· (2,3,4-二氣-6-甲氧基-苯基）-甲g同， [4_胺基甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基 >嘧啶·5_基说_氣 基·6-甲氧基-苯基）_甲酬’ {4-胺基-2-[1-(3-四氫吡咯-1-基-丙烷小磺醯基）·六氫吡啶斗基 胺基]-嘧啶-5-基Η5-氟基-2-甲氧基-苯基甲酮， (4_胺基-2-{1-[3-(4-甲基-六氫吡啩小基）_丙烷小磺醯基]_六氫外匕 啶-4-基胺基}-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， [4_胺基_2_(1_甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基嘧啶-5_基]_(5_氣 基-2-甲氧基-4-甲基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-[l-(3-氯-丙烷小磺醯基）_六氫吡啶_4_基胺基]-嘧啶 基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， {4-胺基-2-[l-(3-四氫吡洛-1-基-丙燒小績醯基）·六氫p比啶冰基 胺基]-嘧啶-5-基}-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮， 90740 -55- 200423940 {4-胺基-2-[l-(3-嗎福啉斗基·丙烷小磺醯基）_六氫吡啶斗基胺 基]-嘧啶-5-基}-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(1-{3·[4-(2-羥基-乙基六氫吡畊小基]_丙烷小磺醯基 卜六氫批淀-4-基胺基)-嘧啶士基]_(2,3-二氟各甲氧基_苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(1-{3-[(2-甲氧基-乙基）_甲基-胺基]_丙烷小磺醯基卜 六氫吡啶_4_基胺基）-嘧啶_5-基Κ2,3-二氟各甲氧基-苯基 >甲酮， 1-[4-[4-胺基-5-(3-甲氧基_ρ比啶_2_羰基 >嘧啶基胺基]_六氫吡 咬-1-基]-乙酉同， [4-胺基-2-(1·甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基胺基 >嘧啶_5_基]_(3_甲 氧基-p比淀-2-基）-甲明， 1-[4-[4-胺基-5-(3-甲基…塞吩1羰基 >嘧啶1基胺基]_六氫吡啶_ 1-基]-乙酮， [4-胺基.-2-(1-甲燒磺醯基·六氫吡啶斗基胺基&密啶-5_基甲 基-ρ塞吩-2-基）-甲嗣， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺基喊啶-5·基卜塞吩 -2-基-甲酮， 氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基]_(2,3_ 各基胺基）-嘧啶-5-基]_(2,3-二氟-6-甲氧基- [4-胺基-2-(1-甲垸石夤酿基 二ll -6-#呈基·苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(—氮四圜各基 苯基）-甲嗣’
二氟-6-甲氧基-苯基 >甲酮，
二氟-6-甲氧基_苯基）_甲酮，及 90740 200423940 [4-胺基-2-[l-(丙烷_2-磺醯美> (2,3_二氟各甲氧基-苯基 >甲11四圜-3_基胺基]-喃唉_5_基]- 於本文中揭示並由上 異構現象或結構異構現^ Γ蓋之化合物，可顯示互變 之任何互變異構或結::構::明::欲涵蓋此等化合物 且並不限於上文化學式中所描：：：形式謂物， 異構形式。 種互變異構或結構 包Γ至例中，本發明係包括醫藥組合物，其 y 式化合物或其藥學上可接為、输+ 學上可接受之賦形劑及/或載劑。 …或酿’及藥 此等醫藥组合物可以經口方式 劑、糖衣錠、硬或軟明膠 7呈片劑、塗層片 式。其亦可以直腸方式投藥，例：:栓液形 臉万式，例如呈注射溶液形式。 - 可== 物及/或其鹽或酿類之本發明醫藥組合物， 了以此蟄中已知（方式製造 、溶解、粒化、乳化、捕獲、糖衣二:=包： :ΓϊΓ與治療上惰性之無機或有機载劑-起調配 礼糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬俨 此種載劑，用於片劑、塗層片劑 :~ —可作為
。衣叙及硬日月膠勝I 供軟明膠膠囊用之適當載劑，包括植物油1類及脂有
^ 貝除貝而疋，在軟明膠膠囊之情況中H 而要載劑。供製造溶液與糖漿用之適备 、、又不 元醇、蔗糖、轉化糖及葡萄糖。供注 1係為水、多 射用〈適當載劑，係 90740 -57- 200423940 為水、醇類、多元醇、甘油、植物油、磷脂及界面活性劑 。供栓劑用之適當载劑，係為天然或硬化油類、蠟類、脂 肪類及半液體多元醇。 醫藥製劑亦可含有防腐劑、促溶劑、安定劑、潤濕劑、乳 化劑、增甜劑、著色劑、矯味劑、用以改變滲透壓之鹽、 緩衝劑、塗覆劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上有價 值之物質，包括式I活性成份以外之其他活性成份。 如上文所述，本發明之化合物，包括式j化合物，可用於 冶療或控制細胞増生病症’包括癌症之化學預防。化學予写 防係被定義為抑制侵入性癌症之發展，經由無論是阻斷起 始致突變事件或經由阻斷惡性前細胞之進展，該細胞已遭 遇抑制腫瘤復發之對待。此等化合物與含有該化合物之配 万特別可詩治療或控制固態M，例如乳房、結腸、肺 臟及前列腺腫瘤。 治療上有效量之根據本發明化合物係意謂化合物之量，其 y有政預1¾、減或改吾疾病之病徵，或延長被治療病患 '生存。治療上有效量之決定係在此項技藝之技術範圍内。 改啤豕本I明化合物^治療上有效量或劑量可在寬廣範圍内 二：可以此項技藝中已知之方式決定。此種劑量將被 '±'各特定情況中之個別需要詈，勺紅β 合物 * 1固心要里，包括所投予之特定化 +，在樂途徑、被治療之症狀以及被治療病患。-般而 ：：或非經腸投予體重大約70公斤之成人之情況中 之日服=至約聊G毫克’較佳為約勘毫克至約咖毫克 ”里應為通當，惟當需要時，可超過此上限。日服 90740 -58- 200423940 劑Γ以單—劑量或以分離劑量投藥，或對於非經腸投藥 ’/、可以連續灌注給予。 本㈣化合物可與已知抗癌治療法，譬如放射療法，或與 :胞抑制或細胞毒劑併用(合併或相繼投藥），該藥劑例如 不限=DNA父互作用冑，譬如順氯胺銘或多克索紅菌素 /樸異構酶Π抑制劑，譬如衣托糖#(卿。恤）：拓樸異構 >抑制d 如CPT_U或拓波提肯㈣Ob)·圖柏林（磁^ 交互作關，譬如培克里他索、_M(d_xei) ^ X ^ S. (ep〇thllone) ； ^ ^ ^ ^ (tamoxlfen) ： ^ 甞化物合成酶抑.制劑，譬如5•氟㈣七及抗新陳代謝劑， ^如甲噪呤。式j化合物亦可與p53轉移活化作用之調制劑 併用。 若被調.配成固定劑量，則上述組合產物係包含本發明化合 物，在上述劑量範圍内’及另一種醫藥活性劑或治療藥品 ，在其被許可之劑量範圍内。例如，已發現早期㈣抑制劑 歐洛姆新(olomudne)係在引致細胞调零上，肖習知細胞毒劑 增效地發生作用（/·(：紐細”，1995，舰，2897_29〇4)。當共存投藥或 組合為不適當時，式ί化合物亦可與已知抗癌或細胞毒性劑 相繼投藥。本發明並不受限於投藥之順序：式！化合物可無 論是在已知抗癌或細胞毒劑投藥之前或之後投藥。例如， 抑制劑黃酮吡啶醇之細胞毒活性係受與抗癌劑一起投藥之 順序 >斤影嚮（痛症呀晃YCcmcer及挪肌却1997 57 3375)。 於另一項具體實施例中，本發明係針對一種製備申請專利 範圍第1項之式I化合物之方法，此方法包括使下式化合物 90740 -59-
II 200423940
且R2係如申請專利
III 其中R41為低碳烷基或苄基，η為1或2 範圍第1項中之定義’與下式胺反應 Η〕Ν— 以獲得下式化合物 其中R1係如申請專利範圍第i項中之定義
祖j 及若需要，則使式I化合物轉化絲學上可接受之鹽或醋 根據本發明式I化合物之一般合成： 本發明化合物可藉任何習用方式製備。關於合成此等化合 物 < 適當万法係提供於實例中。一般而言，式J化合物可根 據下述合成途徑之一製成。 將互體異構物之混合物分離成光學上純立體異構物（當式J 化合物為對掌性時）·· 式I異構物結構視情況分離可根據已知方法進行，例如解 析或對皐性高壓液相層析法（亦稱為對掌性HPLC)。解析方 去係為習知，且係摘述於"對掌異構物、外消旋物及解析,， 你叫⑽’ J·等人，John Wiley & Sons，NY，1981)中。關於對掌性hplc 、方法亦為習知，且係摘述於藉由液體層析方法分離對掌 90740 -60- 200423940 異構物 n (Pirkle，W.H·與 Finn，J. ” 不對稱合成’’，第 1 卷，Morrison，J. D. 編著，大學出版公司，NY，1983,第87-124頁）中。 > 使帶有鹼性氮之式I化合物轉化成藥學上可接受之酸加成 鹽： 帶有驗性氮之式I化合物之視情況轉化成藥學上可接受之 酸加成鹽，可藉習用方式達成。例如，化合物可以無機酸 ，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或以適當有機 酸，譬如醋酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸 或其類似物，進行處理。 90740 -61 - 200423940
R4G=甲基、乙基或其他小烷基或可水解基團 R41=甲基、乙基或其他小燒基或芳基，其可使此硫燒基化 R2 =如前文定義 R1 =如前文定義 η = 1 或 2 -62- 90740 200423940 學上可接受之鹼金屬 使帶有瘦酸基之式i化合物轉化成藥 鹽： Y有瘦酸基之式I化合物之視情況轉化成藥學上可接受之 鹼金屬鹽，可藉習用方式達成。例如，化合物可以無 處理，譬如氫氧魅、氫氧化鈉、氫氧化_或其類似物/ 使帶有羧酸基之式I化合物轉化成藥學上可接受之酯： 帶有羧酸基之式I化合物之視情況轉化成藥學上可接受之 酯，可藉習用方式達成。關於形成酯之條件係依分子 他官能基對反應條件之安定性而定。若分子中之其他部份 基團係對酸性條件安定，則此酯可合宜地經由在醇中之4 酸（例如硫酸）溶液中加熱而製成。製備此酯之其他方法， 若此分子對酸性條件為不安定，則其為合宜者，係包括將 化合物以醇處理，於偶合劑存在下，及在可加速反應之其 他藥劑之視情況存在下。許多此種偶合劑係為熟諳有機化 學技藝者所已知。兩種實例為二環己基碳化二亞胺與三苯 膦/偶氮二羧酸二乙酯。在使用二環己基碳化二亞胺作為偶 合劑之情況中，反應可合宜地以下述方式進行，將此酸以 醇、二環己基碳化二亞胺處理，及催化量（0_10莫耳％)iN，N_ 二甲胺基吡啶之視情況存在下，於惰性溶劑中，譬如鹵化 烴（例如二氯甲烷），在約與約室溫間之溫度下，較佳係 在約室溫下。在使用三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯作為偶合劑 之情況中’反應可合宜地以下述方式進行，將此酸以醇、 二苯膦及偶氮一叛酸二乙酯處理，於惰性溶劑中，譬如醚（ 例如四氫吱喃）或芳族烴（例如苯），在約〇。〇與約室溫間之溫 90740 -63- 200423940 度下，較佳係在約o°c下。 於另一項具體實施例中，本發明亦關於可用於製備式I化 合物之新穎中間物。此等新穎中間物包括下列化合物： 4-胺基！甲硫基-喊啶-5-羧酸甲氧基·甲基-酿胺， 4-胺基么乙基硫基-p密啶-5-羧酸甲氧基-甲基.胺， (4-胺基-2-乙基硫基嘧啶-5-基）-(2-甲氧基-苯基）-甲酮， (4-胺基-2·乙基硫基-喊啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）甲酮， (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基^密啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲 酮， (4-胺基-2-乙烷磺醯基峋啶_5_基）_(5-氟基1甲氧基_苯基）_甲酮， (4-胺基1乙基硫基…密啶_5_基）_(2,3_二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮， 反式-乙烷磺酸（4-胺基環己基）_醯胺Ηα鹽， 4-[4-胺基.各(2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶丨基胺基]_六氫吡啶小羧 酸第三-丁酯， 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基六氫吡 啶小羧酸第三-丁酯， 4-[4-胺基-5-(2,3_二氟各甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶冬基胺基]-六氫 吡啶小羧酸第三-丁酷， (4-胺基-2-乙基硫基碣啶i基）-(2,3,4_三氟各甲氧基-苯基）_甲酮 (實例184)， (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶·5_基）_(3_甲氧基_峨啶冬基）_甲酮（眚例 185)， ’、 (4-胺基-2-乙基硫基-喃啶_5_基>(3,4,5_三氟_2_甲氧基-苯基）_甲酮 (實例186)， 90740 -64- 200423940 (4·胺基-2-乙基硫基-喃啶-5-基）-(3-甲基-P塞吩_2·基）_甲酮（實例 187) ， (4-胺基-2-乙基硫基-密啶-5-基）-(5-氟基冬甲基-苯基）-甲酮（實例 188) ， (4-胺基-2-乙基硫基，啶-5-基）-(5-氟基_2_三氟甲基-苯基）_甲酮 (實例189)， (4-胺基-2-乙基硫基-喊咬-5-基）-(5-敦基-2-異丙氧基-苯基）_甲酮 (實例190)， (4-胺基-2-甲硫基-嘧啶冰基>(2_乙氧基_5-氟苯基)_甲酮（實例191)， (4-胺基-2-甲硫基4啶冰基>(2_乙基净氟苯基）_甲酮（實例192)， (4-胺基-2-甲硫基-嘧啶：基）_(2呷氧基斗三氟甲基_苯基）_甲酮 (實例193)， (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基鹄啶士基>(2,3,4_三氟各甲氧基-苯基^ 甲酮（實例194)， (4-胺基-2-乙基亞磺醯基嘣啶净基）_(3_曱氧基_峨啶_2_基甲酮 (實例195)， (4-胺基-2-乙基亞績酸基·錢_5_基)_(3,4,5_三氣_2_甲氧基_苯舒 甲酮（實例196)， (4_胺基-2-乙基亞續酿基*咬_5_基）_(3_甲基_遠吩_2_基甲酮（實 例 197)， (4_胺基-2-乙基亞磺醯基，咬_5_基）_(5_氣基_2_甲基-苯幻·甲酮 (實例198)， (4_胺基-2-乙基亞續酿基密咬_5_基）_(5_氟基·2_三氣甲基-苯基^ 甲酿1 (實例199)， 90740 -65· 200423940 (4-胺基-2-乙基亞磺醯基-嘧啶-5_基>(5_氟基1異丙氧基-苯基）_ 甲酮（實例2〇〇)，。 (4-胺基-2-甲基亞磺醯基-喃啶冬基M2•乙氧基士氟苯基）_甲酮 (實例201)， (4-胺基-2-甲基亞磺醯基^密啶士基）-(2_乙基_5_氟苯基）·甲酮（會 例 202)， (4-胺基-2-甲基亞磺醯基-喃啶-5•基）_(2-甲氧基冰三氟甲基-苯基 )-甲酮（實例203)， (4-胺基-2-乙基硫基-p密啶_5_基X吩-2_基_甲酮（實例2⑼， (4-胺基-2-乙基亞磺醯基，啶_5_基）_遠吩_2_基·甲酮（實例22〇)， (4-胺基-2-甲硫基‘啶_5_基）_(2,3-二氟-5,6-二甲氧基-苯基）-甲酮 (實例259)， (4-胺基1甲基亞磺醯基…密啶_5-基χ2,3-二氟-5,6_二甲氧基-苯 基）-甲酮（實例260)， 第三-丁基_(4,5-二氟-2-甲氧基-苯氧基）_二甲基_石夕烷（實例265)， 3<第三-丁基-二甲基考烷基氧基）-5,6_二氟冬甲氧基_苯甲醛 (實例266)， [3(第一-丁基_二甲基-碎坑基氧基）_5,6_二氣-2-甲氧基-苯基]-(2,4-二氯-喊啶_5_基 > 甲醇（實例26?)， [3-(第三-丁基-二甲基-石夕燒基氧基）_5,卜二氣1甲氧基-苯基]_ (2,4·二氯-u密啶-5-基）-甲酮（實例268)， (4-胺基-2-氯_嘧啶-5_基）j3气第三-丁基-二甲基_石夕烷基氧基）-5,6-二氟甲氧基-苯基]-甲酮（實例269)， [4-胺基-2-(1-甲烷續酸基_六氫吡啶基胺基）-嘧啶-5-基]-|>(第 90740 -66 - 200423940 三-丁基-二甲基，烷基氧基）-5,6-二氟-2-甲氧基-苯基]-甲酮（實 例 270)， 4_胺基甲硫基4密啶_5_基 >苯基甲酮（實例281)， (4-胺基-2-甲坑亞磺醯基-喃啶_5_基）_苯基—甲酮（實例282) ’ 外消旋_(2,4-二氯-嘧啶-5_基）_(2,3-二氟各甲氧基-苯基）-甲醇（貫 例 287)， (2,4-二氯4啶基）仏3二氟各甲氧基_苯基 > 甲酮（實例288)， (4-胺基-2·氯-嘧啶_5_基)_(2,3_二氟各甲氧基-苯基)_甲酮（實例289)， 外消旋-4-疊氮基+甲烷磺醯基_六氫吡啶各醇（實例304)， 外消旋-4-胺基-1-甲烷磺醯基-六氫吡啶各醇（實例305)， 外消旋-4-疊氮基小甲烷磺醯基_六氫吡啶各醇（實例308)， 外消旋-4-胺基-1-甲烷磺醯基-六氫吡啶各醇（實例309)， 外消旋-4»疊氮基小甲烷磺醯基各甲氧基_六氫吡啶（實例311)， 外消旋-1-甲烷磺醯基_3_甲氧基-六氫吡啶斗基胺（實例312)， 3-疊氮基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯（實例317)， 3-胺基一氮四圜-1-叛酸第三-丁酯（實例318)， (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）-甲酮（實 例 324)， (4-胺基-2-乙燒亞績醯基-嘧啶-5-基）-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）-甲 酮（實例325)， (4-胺基·2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(2,5-二甲氧基-苯基）_甲酮（實例 328)， (4-胺基-2-乙燒亞續g蠢基-嘧淀-5-基）-(2,5-二甲氧基苯基）_甲酮 (實例329)， 90740 -67- 200423940 -5-基）-(2,6-二甲氧基-苯基）_甲酮（實例 (4-胺基-2-乙基硫基-，口定 332)， (4-胺基-2-乙燒亞磺酿基士基）_(2,5_二甲氧基苯基甲酉同 (實例333)， (4-胺基-2-乙基硫基-鳴咬j其 疋 >基）-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯基） 甲酮，及 (4-胺基-2-乙基硫基-口密咬$ 疋 >基H3-鼠基-6-甲氧基-2-甲基-苯基）_ 甲酮（實例340)， (4-胺基-2·乙;亞續酸基，淀錢K5氟基甲氧基冰甲基-苯 基）-甲酮（實例341)， (4-胺基-2-乙⑨亞磺酿基_5_基）分氟基各甲氧基_2_甲基_苯 基）-甲酮（實例350)， (4-胺基-2-乙基硫基-鳴啶_5_基）_對_甲苯基_甲酮（實例μ”， (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-嘧啶_5_基）_對_甲苯基-甲酮（實例354) (4-胺基-2-乙基硫基-喊啶_5_基）冰曱氧基_苯基_甲酮（實例357)， (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基碱啶_5_基）_(4_甲氧基苯基）_甲酮（實例 358)， (4-胺基1乙基硫基鹄啶_5_基）_⑷氯苯基）_甲酮（實例361)， (4_胺基冬乙烷亞磺醯基_喃啶I基）_(4_氣苯基甲酮（實例Μ】）， (4-胺基-2-乙基硫基鹄啶乂基>(4_氟苯基）_甲酮（實例365)， (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-喃啶_5_基>(4-氟苯基）_甲酮（實例366)， (4-胺基-2-乙基硫基·嘧啶_5_基氟基+甲氧基_苯基甲酮（實 例 371)， (4-胺基-2-乙烷％驗基-p密啶士基）_(5_氟基冬甲氧基-苯基）_甲酮 90740 -68- 200423940 (實例372)， 5-氯基-4·氟基-2-碘。基甲苯醚（實例375)， (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(4-氯基-5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例376)， (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-嘧啶基）_(4_氯基-5_氟基_2_甲氧基_苯 基）-甲酮（實例377)， (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(3,5-二氟-2_甲氧基-苯基）·甲酮 (實例379)， (4-胺基_2_乙燒亞續醯基-嘧啶_5-基）_(3,5-二氟-2-甲氧基-苯基 >甲 酮（實例380)， 氟基-2-碘基-4-甲氧基-5-甲苯（實例382)， 氟基-3-碘基-4-甲氧基-5-甲苯（實例382)， (4-胺基1乙基硫基-嘧啶-5-基）-(2-氟基_5_甲氧基-4-甲基-苯基）_ 甲酮（實例383)， (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-嘧啶_5_基>(2_氟基甲氧基冰甲基_苯 基）-甲酮（實例384)， (4-胺基-2-乙基硫基^密淀-5-基）-(5_氟基-2-甲氧基-3-甲基-苯其） 甲酮（實例386)，及 (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基啶-5_基>(5_氟基冬甲氧基甲基_苯 基）-甲酮（實例387)。 $ 【實施方式】 下述貫例係說明合成及使用本發明化合物與配方之争—佳、 法。此等實例與製備係為說明性，並非咅 Λ F ^奴成為限制。應 90740 -69- 200423940 ’可以有其他具體實施例落在如被隨 明瞭的是， 文所附之申 請專利範圍所定義之本發明精神與範圍内。 實例1 4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_羧酸甲氧基-甲基
MW 199.23 c7h9n3o2s MW 242.30 C9H14N4〇2S 於4-胺基-2-乙基硫基-喃啶净羧酸（100克，5·4〇毫莫耳， 在二甲基甲醯胺·中之溶液内，在〇t：下，添加六氟磷酸〇-苯 并二嗤-1-基-N，N，N，N’_w 甲基錁（3.06 克，8.1 毫莫耳，Aldrich)、 基-苯并三唑水合物（1·〇9克，8J毫莫耳，Aldrich)，接著是 一異丙基乙胺（3·94克，29.7毫莫耳）。於攪拌ι〇-15分鐘後， 添加Ν，0-二甲基-經胺。添加HC1 (790毫克，毫莫耳，Aldrich) 。將反應物於〇 C至室溫下揽拌2小時，然後以醋酸乙酯及水 稀釋。分離水層，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液 以鹽水洗滌’脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠上以丨：1 己烷/醋酸乙酯純化，而得4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-羧酸甲 氧基-甲基-醯胺，為白色固體（U89克，98%產率）。HRMS，發 現值：242.0836;對M+之計算值·· 242.0837 复例2 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(3-氟苯基）-甲酮 90740 -70- 200423940
MW242.30 MW 222.00 MW 277.32 C9H14N402S c6h4fi c13h12fn3os A)芳基鐘之製備 於1-氟基-3_碘苯（11·〇克，4.975毫莫耳，Aldrich)在無水四氫 吱喃（8毫升）中之溶液内，在下，於2〇分鐘内，慢慢添 加正-丁基鋰在己烷中之溶液（16 Μ，3 ·42毫升，5·47毫莫耳 ，Aldrich)。將反應物於_78t下再攪拌3〇分鐘，獲得透明溶液 ，將其使用於下一步，驟。 B)使4-胺基-2-乙基硫基嘧啶_5_羧酸甲氧基甲基醯胺（2〇〇毫 克，0.8292耄莫耳，溶於無水四氫呋喃（4毫升）中，並 冷卻至-78°C。添加剛製成之3_氟苯基鋰溶液（〜3當量，得自 步騾A)，並將帶橘色之反應混合物於_78它下攪拌工至2小時 ，直到起始物質完全消耗為止。以氯化銨水溶液使所形成 之混合物淬滅，以醋酸乙酯（3χ2〇毫升）萃取，以鹽水（2乂1〇毫 升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。使殘留物 於矽膠上以80/20—60/40己烷/醋酸乙酯純化，而得（4_胺基_2_ 乙基基嘧啶-5-基Η3-氟苯基）甲酮，為淡黃色固體（159毫克 ，71% 產率）。MS (APCI) : 278 (μ+η)· 實例3 (4_胺基-2-乙烷磺醯基…密啶-5_基κ3_氟苯基 > 甲酮 90740 -71 - 200423940
MW 277.32 MW 309.32 C13H12FN3OS c13h12fn3o3s 使（4-胺基-2-乙基-硫基-p密淀-5-基）-(3-氟苯基）甲酮（141.5毫克 ’ 0.5102毫莫耳，f例2)在氯仿（15毫升）中之溶液冷卻至〇°c ，並以3-氯基過氧苯甲酸（381.6毫克，〜1.55毫莫耳，〜70%純 度，得自Aldrich)處理，且將反應物於相同溫度下攪拌u小 時。將反應混合物以二氯甲烷（5〇毫升）稀釋，並以1〇%硫代 硫酸鈉水溶液（2x10毫升）、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 使粗產物於矽膠上以60 : 40己烷/醋酸乙酯純化，獲得⑷胺 基-2-乙%醯基-喃啶_5_基）_(3_氟苯基）_甲酮，為白色固體（丨18 2 耄克，75%產率）。HRMS，發現值：309.0582 ;對M+之計算值 :309.0583 實例4 [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基胺基]_嘧啶_5_基]_(3_氣 苯基）_甲酮
將(4_胺基_2_乙燒續酿基★只)_㈣苯基)_甲酉同_毫克 ，⑼㈣毫莫耳，_)、4_(4_甲基六氫㈣基）苯胺（15·8毫 克’嶋毫莫耳，ΑΡΡ010化學)及對_甲苯績酸水合物㈣ 90740 -72- 200423940 克，0.0777笔莫耳，Aldrich)在異丙醇（2.5毫升）中之懸浮液放 置在密封管中，並於1〇〇至110艺及微波條件下加熱1小時。 於真空中条發所形成之混合物，並使粗產物在石夕膠上以95 : 5二氯甲烷/甲醇純化，而得[4-胺基丨[4-(4_甲基_六氫吡畊小 基）-苯基胺基]-嘧啶-5-基]-(3-氟苯基）-甲酮，為淡黃色固體（16 4 毫克，68%產率）。HRMS，發現值：407.1994;對（M+H)+之計算 值：407.1990. 實例5 (4-胺基-2-乙基硫基p密淀-5-基）-(2-甲氧基-苯基）-甲酮
使‘胺基-2-乙基硫基嘧啶-5-羧酸甲氧基甲基醯胺（2〇〇毫克 ’ 0.830毫莫耳，實倒1)溶於無水四氫呋喃（3毫升）中，並冷 卻至-78 C。添加2-甲氧苯基魏溶液（〜3當量，剛按照如f合丨]2 步·驟A之相同程序製成）。將反應物於-78它下授拌15小時， 並以氯化銨水溶液使反應淬滅。將所形成之混合物以醋酸 乙酯（3x20毫升）萃取，以鹽水（2x10毫升）洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥，及在真空中蒸發。使殘留物於矽膠上以6〇 : 4〇己烷 /醋乙酉旨純化’獲得（4-胺基-2-乙基硫基p密P定-5-基）-(2-甲氧 基-苯基曱酮，為白色固體（224·1毫克，94%產率）。HRMS， 發現值·· 290Ό961;對（M+H)+之計算值：29〇〇958. 90740 -73- 200423940 (4-胺基-2-乙烷磺醯基嘧啶_5_基>(2-甲氧苯基）_甲酮
使(4-胺基-2-乙基硫基嘧啶-5-基>(2-甲氧基_苯基 > 甲酮（125克 ，4.32毫莫耳，直在氯仿（80毫升）中之溶液冷卻至〇。<：， 並以3-氯基過氧苯甲酸（2_8克，〜12.5毫莫耳，〜77%純度，得 自Aldrich)處理’且將反應物於相同溫度下攪拌Μ小時。將 反應混合物以二氯曱烷（150毫升）稀釋，並以1〇%硫代硫酸 鋼水溶液（2x20毫升）、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使粗 產物於石夕膠上以60 : 40己燒/醋酸乙酯純化，而得（4_胺基 乙:ka ·驗基喊淀-5-基）-(2-甲氧苯基）-甲酮，為白色固體（1 %克 ，76%產率）。HRMS，發現值·· 344.0679 ;對（M+Na)+之計算值 • 344.0675. 實例7 [4-胺基冬[4<4-曱基-六氫吡畊-1-基）-苯基胺基]-嘧啶士基]-(2-甲 氧苯基）-甲酮
MW 321.36 MW 191.28 C14H15N304S
將（4-胺基-2-乙烷磺醯基嘧啶-5-基H2-甲氧苯基）-甲酮（20.0毫 克，0.062毫莫耳，實例j)、4-(4-甲基六氫吡畊基）苯胺（16 6毫 -74- 90740 200423940 克，0.087毫莫耳，App〇n〇化學）及對_甲苯磺酸水合物毫 克，0.0777毫莫耳，Aldrich)在異丙醇（2·5毫升）中之懸浮液放 置在岔封管中，並於1〇〇。〇及微波條件下加熱丨小時。於真空 中濃縮所形成之混合物，並使粗產物在矽膠上以95 ·· 5二氯 甲烷/甲醇純化，獲得[4-胺基冬[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯 基胺基]-嘧啶-5-基]-(2-甲氧苯基）-甲酮，為淡黃色固體（1〇 6毫 克）。HRMS，發現值·· 419.2190;對（Μ+Η)+之計算值：419.2195. 實例8 [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫吡m >苯基胺基卜密啶_5_基 甲氧基-苯基）-甲酉同
將（4-胺基-2-乙烷績醯基嘧啶-5-基）-(2-甲氧苯基）_甲酮（26.6毫 克，0.0828毫莫耳，6)與4-(4-異丙基六氫吡畊小基）苯胺 (19·5毫克，0.0889毫莫耳）在異丙醇（2.5毫升）中之懸浮液放置 在密封管中，並於110°C及微波條件下加熱1小時。濃縮所形 成之混合物’並使粗產物於碎膠上以95 : 5二氯甲纟完/甲醇 純化，而得[4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫吡畊+基）-苯基胺基]-口密淀-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮，為淡黃色固體（1%毫克，42 % 產率）。HRMS，發現值：447.2507;對（M+H)+之計算值：447·25〇3· 4-(4-異丙基六氫吡畊小基）苯胺係按下述製成： 將1-(4_硝基苯基）六氫吡畊（2.00克，9.7毫莫耳）(Acr〇s有機物 90740 -75- 200423940 質）、粉末狀碳酸鉀（2.7克，19·3毫莫耳）、2-溴丙烷（0.96毫升 ，1〇·1毫莫耳）、碘化钾（50毫克）及催化量之18-冠-6醚在乙腈 中之混合物（15毫升），於回流下加熱過夜。過濾混合物，並 以乙腈洗滌濾餅。自合併之濾液蒸發溶劑，並使殘留物於 水與醋fe乙醋之間作分液處理。分離液廣’並將水層以醋 酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，蒸發，及層析（〇_66%丙酮/二氯甲烷），獲 传1-(1-甲基乙基）-4-(4-硝基苯基六氯p比啡）。 使1-(1-甲基乙基）冰(4-硝基苯基六氫吡畊）(1·7克，6·8毫莫耳） (按上述製成）與.10%鈀/炭在乙醇中之混合物（3〇毫升），於 A '/JEI及大氣壓力下氣化過夜。遽出觸媒，並將滤餅以乙醇 充分洗滌。於減壓下蒸發混合物，獲得4-(4-異丙基六氫吡畊-1-基）苯胺，為深褐色油。CDK4IC5〇=0.171 "M; CDK1IC5。=3.564 //M; CDK2IC50= 10.000 HCT116IC9〇 = 20.890 //Μ。 實例9 4-[4-胺基-5-(2-曱氧基-苯甲醯基嘧啶冬基胺基]_六氫吡啶小羧 酸乙酯
MW 321.36
MW 172.23 ^Η16Ν2〇2
將（4-胺基-2-乙烷磺醯基嘧啶j基Η2_甲氧苯基 > 甲酮（2〇 〇毫 克’ 0·0650毫莫耳，复與4-胺基-1-六氫吡啶羧酸乙酯（15.1 笔克’ 〇.0876毫莫耳，Aldrich)在異丙醇（2.5毫升）中之懸浮液 90740 -76- 200423940 放置在密封管中，並於〜100-110°C及微波條件下加熱〜1小時 ’及在真空中蒸發所形成之混合物。使粗產物於矽膠上以95 :5二氯甲垸/甲醇純化，而得4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯 基）〜由淀-2-基胺基]-六氫峨淀小叛酸乙酯，為淡黃色固體（22.1 *克’ 89%產率）。HRMS，發現值：400.1984;對（M+H)+之計算 值：400.1980. t MJ0 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶么基胺基六氫吡啶小羧 酸第三-丁酯 〇/Ή
MW 321.36 C14Ht5N3〇4S
MW 200.28 C10H20N2O2
MW 427.50 C22H29N504 使用如复上中所述之相同程序，自（4_胺基_2_乙烷磺醯基 ’咬-5-基）-(2-甲氧苯基）-甲酮（125.4毫克，0.3902毫莫耳，f 列 6)與4-胺基-Ι-Boo六氫吡啶（ι〇ι·〇毫克，〇 484毫莫耳，八贫拙⑻ 開始，獲得4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六 氫吡啶小羧酸第三_丁酯（158·2毫克，95%產率）。HRMS，發現 值· 428.22% ;對（M+H)+之計算值：428.2293. 實例11 [4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶基]_(2-甲氧基-苯基）_甲酮
90740 -77- 200423940 使4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶冬基胺基]-六氫吡啶_ 1-致酸第二-丁酯（L96克，實例10)溶於二氯甲燒（25毫升）中， 冷卻至〇 C，並以三氟醋酸（12.5毫升）處理。於下攪拌1小 時後’在真空中濃縮反應混合物，而得4 29克胺基_2_(六氫 外匕淀-4-基胺基）-喃啶士基]普甲氧基-苯基）_甲酮，為三氟醋酸 鹽。使一部份粗產物於HPLC上純化，然後以碳酸鈉中和， 以鹽水洗滌，及乾燥，獲得[4_胺基冬(六氫吡啶斗基胺基 >嘧 淀-5-基]-(2-甲氧基-苯基）_甲酮自由態驗。hrms，發現值：328.1771 ;對（M+H)+之計算值：328.1768. 實例12 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_基）_〇二氟_苯基）_甲酮
使用如[例2_中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基-喃 啶-5-羧酸甲氧基-甲基醯胺（2〇〇毫克，〇·83〇毫莫耳，實例η與 2,6-二氟苯基鐘溶液(〜3當量，剛製自μ溴基_2,6_二氟苯(Aldrich) ’如在貫—性·2A中)開始，獲得（4-胺基-2-乙基硫基，啶_5_基> (2,6-二氟-苯基）-甲酮，為白色固體（17〇毫克，7〇%產率）。HRMS， 發現值：296.0667;對（M+H)+之計算值：296.0664. 實例13 (4-胺基-2-乙烷磺醯基-嘧啶_5_基χ2,6-二氟_苯基）_甲酮 90740 -78- 200423940
MW 295.31 Ci3HnF2N3〇S
MW 327.31 Ci3H”F2N303S 使用如皇^中所述之相同程序，自（4_胺基_2_乙基-硫基-嘧 啶-5-基）-(2,6-二氟-苯基）-甲酮，開始，而得&胺基_2_乙 '大兀只SS基-p密咬_5_基）-(2,6-一氟-苯基）_甲酮，為白色固體（π% 產率）。HRMS，發現值：350.0385 ;對（M+Na)+之計算值：35〇 〇381 t Μ 14 [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基胺基]_嘧啶_5_基]_(2,6_ 二氟-苯基）_甲酮
MW 327.31 MW 191.28 C13H11F2N303S c11h17n3
使用如UL1中所述之相同程序，自（4-胺基冬乙烷磺醯基_ 嘧哫-5-基）-(2,6-二氟-苯基y甲酮（18·4毫克，〇 〇565毫莫耳，复 色LU)開始，獲得[4-胺基_2-[4-(4-甲基-六氫吡啡小基）_苯基胺基 嘧哫_5_基Η2,6_二氟-苯基）-甲酮。HRMS,發現值·· 425.1901 ; 對（Μ+Η)+之計算值：425.1896. 實例15 [4胺基-2-[4-(4-兴丙基_六氫吡畊小基）_苯基胺基]-嘧啶_5_基]_ (2,6->一氣"本基）-甲5同 90740 -79- 200423940
MW 219.33 C13H21N3
MW 452.51 ^24^26^ 2^6〇 使用如复m中所述之相同程序，自（4_胺基i乙烷磺醯基_ 嚯啶-5-基）-(2,6-二氟-苯基）-甲酮复惠開始，而得[4_胺基冬[4_ (4-井丙基-7T氫吡畊小基）-苯基胺基]-嘧啶_5_基]_(2_甲氧基-苯基 )甲酮 HRMS，發現值· 453.2213 ;對（M+H)+之計算值：453.2209. 實例16 ‘[4-胺基-5-(2,6-二氟·苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 >六氫吡啶小羧 酸乙酯
MW 327.31 MW 172.23 C13H11F2N303S c8h16n2o2
’自（4-胺基-2-乙燒橫酸基- 使用如1例9中所述之相同程序 喊呢-5-基）-(2,6-二氟-苯基）-甲酮實例π開始，獲得4-[4-胺基-5-(2,6-一氟'笨甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小羧酸乙酯 (158·2 * 克，95% 產率）。HRMS，發現值：406.1690 ;對（M+H)+ 之計算值：406.1685. 實例17 4-[4-fc基-5-(2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫吡啶小羧 酸甲酯 90740 -80- 200423940
MW 327.39 + Ci7H21N502 . xC2HF202
於[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽（80.9毫克，實例11)在二氯甲烷（4毫升）中之 溶液内，在0°C下，添加三乙胺（0.095毫升，0.681毫莫耳，Aldrich) 與氯甲敗甲酉旨（9:0毫克，0.0868毫莫耳，Aldrich)。將混合物在 〇°C下攪拌1小時，於真空中濃縮反應混合物，並使粗產物在 矽膠上以95 : 5二氯甲烷/甲醇純化，而得4-[4-胺基-5-(2-甲氧 基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶-μ羧酸甲酯（27.0毫克） 。HRMS，發現值：386.1827 ;對（M+H)+之計算值：386.1823. 實例18 · 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶基胺基]-六氫吡啶小羧 酸丙酿
C17H21N502 . xC2HF202
使用如[例中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基y甲酮三氟醋酸鹽實例u與 丙基氯甲酸酯（Aldrich)開始，獲得4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯 基）-嘧哫-2-基胺基]•六氫吡啶+羧酸丙酯。HRMS，發現值： 414.2140 ;對（M+H)+之計算值：414.2136. 90740 -81 - 200423940 實例19 4-[4-胺基-5-(2-甲氧。基-苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基]_六氫吡啶小羧 酸異丁酯
MW 327.39 + C17H21N5〇2 . xC2HF202
C22H29N504 使用如^111中所述之相同程序，自[4-胺基冬(六氫吡啶_4_ 基胺基）-A淀-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實例11邀 氣甲故異丁酯（Aldrich)開始，而得4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲酸 基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶-1-叛酸異丁酯。HRMS，發現值： 428.2295;對（M+H)+之計算值：428.2293 實例20 · 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶 基]·•乙酮
於[4-胺基-2-(六氫吡啶冰基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）_ 甲酮三氟醋酸鹽（31毫克，實例11)在二甲基甲醯胺（2毫升）中 之溶液内，添加三乙胺（19毫克，0_193毫莫耳，Aidrich)、M3_ 一甲胺基-丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（6·6毫克，0.0344毫 莫耳，Aldrich)、1-羥基-苯并三唑水合物（5·〇毫克，〇 〇37毫莫 -82- 90740 200423940 耳，Aldnch)，接著是醋酸（2 3毫克，〇 〇34毫莫耳）。將反應混 合物在罜溫下攪拌過夜，溶於醋酸乙酯（15毫升）中，以鹽水 洗滌，及蒸發。使粗產物於矽膠上以95 : 5二氯甲烷/甲醇 純化，獲得1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基y嘧啶_2_基胺基]_ 六氫吡啶-1-基]乙酮（11·2毫克）。HRMS，發現值：37〇 1875 ;對 (Μ+Η)+之計算值：370.1874. 實例21 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基六氫吡啶小 基]丙-1-酉同
MW 327.39 + C17H21N5〇2 · xC2HF2〇2 使用如實例20中所述之相同
C20H25N5O3 ’自[4-胺基_2-(六氫p比淀-4_ 基胺基）-嘧淀-5-基>(2-甲氧基_苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實例丨丨與 丙fei (Aldrich)開始’而得1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基•苯甲酸基密 淀-2-基胺基]-六氫外1：淀-1-基]-丙-1-aq。jjRMS，發現值：384.2034 ;對(M+H)+之計算值·· 384.2030. 實例22 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧唉基胺基]-六氫吡啶小 基]-丁 -1-酮 90740
c17h21n5o2 . xC2HF202
83- 200423940 使用如t例20中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫晚淀_4_ 基胺基）-”密淀-5-基]-(2-甲氧基苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實例Π與 丁酸（Aldrich)開始，獲得1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基苯甲酸基）_口密 啶-2-基胺基]-六氫吡啶-1-基]-丁小酮。HRMS，發現值：398.2189 :對（M+H)+之計算值：398.2187· 實例23 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-p密淀·2-基胺基]-六氫p比淀小 基]-3-甲基-丁小酮
使用如宜例20中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶_4_ 基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-曱氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實例11與 異丁酸（Aldrich)開始，而得1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶-1_基]各甲基-丁小酮。HRMS，發現值 ·· 412.2350;對（M+H)+之計算值：412.2343. 胺基-5·(2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2_基胺基]-六氫吡啶小 基]-3-二乙胺基-丙-1-酮 90740
〇、 〇17闩21问5〇2 · 乂〇2闩卩2〇2
-84- 200423940 使用如實例20中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-p密淀-5-基】-(2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實例11與 二乙胺基丙酸鹽酸鹽（Aldrich)開始，獲得i-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧 基-苯甲驢基）—密淀-2-基胺基]-六氫]?比淀-1-基]各二乙胺基-丙小 酮。HRMS，發現值：455.2769 ;對（M+H)+之計算值：455.2765. 實例25 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醒基）密淀-2-基胺基]-六氫p比淀小幾 酸甲基醯胺
於[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽（92.4毫克，實例11)在二氯甲院（3毫升）中之 溶液内’在0°C下，添加三乙胺（0.12毫升，0.861毫莫耳，Aldrich) 與異氰酸甲酯（6·2毫克，0.107毫莫耳，Fluka)。於〇°C下攪拌1 小時後，使反應混合物在真空中濃縮，並使粗產物於矽膠 上以95 : 5二氯甲烷/甲醇純化，而得4_[4_胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小羧酸甲基醯胺（32·8毫克） 。HRMS，發現值：385.1985;對（Μ+Η)+之計算值：385.1983. 實例26 4_[4_胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基嘧啶_2_基胺基六氫吡啶小羧 酸乙基酸胺 90740 -85- 200423940
使用如f例25中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽實例11與 異氰酸乙酯（Aldrich)開始，獲得4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基 )-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小羧酸乙基醯胺。HRMS，發現值： 399.2143 ;對（M+H)+之計算值：399.2139. 實例27 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]—六氫吡啶-1-幾 酸丙基醯胺
使用如f例25中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基H2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實例11與 異氰酸丙酯（Aldrich)開始，而得4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基 )-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶-1-複酸丙基醯胺。hrms，發現值·· 4132299;對（M+H)+之計算值：413,2296. 實例28 [4-胺基-2-(1-甲垸續酸基一六氳p比淀-4-基胺基口定-5—基]—(2-甲 氧基-苯基）-甲酉同 -86- 90740 200423940
MW 327.39 + C17H21N502 . xC2HF202
於[4-胺基_2_(六氫吡啶斗基胺基）…密啶冰基]必甲氧基·苯基）_ 甲酮二氟醋酸鹽（66.3毫克，f羞11)在二氯甲烷（3毫升）中之 溶液内，在0°C下，添加三乙胺（〇·〇9毫升，0.617毫莫耳，Aldrich) 與氯化甲烷磺醯（8.9毫克，0.0774毫莫耳，Aldrich)。於〇τ：下 攪拌〇·5至1小時後，使反應混合物在真空中濃縮，並使粗產 物於矽膠上以95 : 5二氯甲烷/甲醇純化，獲得[4_胺基冬(1_ 甲坑石買酸基-六氫ρ比症冰基胺基密淀-5-基]-(2-甲氧基-苯基）- 甲酮（19.2晕克）。HRMS，發現值：406.1546 ;對（Μ+Η)+之計算值 :406.1544. 實例29 [4月文基2-(1-乙$元石買酿基-/、氮p比淀-4-基胺基密淀_5·基]-(2-甲 乳基-苯基）-甲酉同
使用如實例28中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶冬 基胺基密咬-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實例11與 氯化乙垸續醯（Aldrich)開始’而得[4-胺基-2-(1-乙燒續g龜基-六 氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基 > 甲酮。HRMS，發 90740 -87- 200423940 現值：420.1704 ;對（M+H)+之計算值：420.1700. 實例30 [4-胺基-2-[1-(丙垸-1-續酸基）-六氫p比淀冰基胺基^密淀基〉(2_ 甲氧基-苯基）-甲酮
使用如中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶斗 基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽f例i!與 氯化丙烷磺醯（Aldrich)開始，獲得[4-胺基-2-[l-(丙烷小磺醯基）_ 六氲外I：淀-4-基胺基]^密淀-5-基]-(2-甲氧基-苯基）_甲酮。HRMS， 發現值： 434.1860;對（M+H)+之計算值：434.1857. 實例31 (4-胺基-2-乙基硫基密咬_5_基 >鄰-甲苯基-甲酮
使用如豈_例2中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基-口密 淀I羧酸甲氧基-甲基‘胺（得自實例1)與2-甲苯基鋰溶液 (〜3當量，剛製自2-碘甲苯，如在實例2A中)開始，而得（4_胺 基-2-乙基硫基_ p密淀-5-基）-鄰-甲苯基-甲嗣，為白色固體。 MS(M+H)+ : 274· 90740 -88- 200423940 實例32 (4-胺基-2-乙烷磺醯基-嘧啶·5_基）_鄰-甲苯基-甲酉同
MW 273.36 c14h15n3〇s
使用如直ϋ中所述之相同程序，自（4-胺基乙基硫基-p密 淀-5-基）-鄰-甲苯基甲酮免例31開始，獲得（4·胺基冬乙烷磺醯 基^密淀-5-基）-鄰-甲苯基-甲酮，為白色固體。HRMS，發現值 ·· 306.0910;對（m+H)+之計算值：306.0907. 實例33 [4_胺基_2-[4_(4甲基—六氫吡畊-1-基）_苯基胺基密啶·5_基鄰—甲 苯基-甲酉同
+ 广N c14h15n3o3s Ο MW 191.28 ChH17N3
^23^26^6^ 使用如Jl_例7中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙烷磺醯基 嘧啶-5-基）-〇-甲苯基-甲酮ϋ列32_開始，而得[4_胺基_2_[4_(4_甲 基-穴氲峨啡-1-基）-苯基胺基]淀-5-基]-鄰-甲苯基-甲酮。 MS(M+H)+，403. 實例34 [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫吡畊_1-基）_苯基胺基嘧啶_5_基 >鄰· 甲苯基-甲酮 90740 -89- 200423940
MW 305.36 Ci4HisN3〇3S +Yo j〇rNH2 MW 219.33 c13h21n3
使用如复ϋ中所述之相同程序，自（4•胺基冬乙烷磺醯基_ 嘧啶-5-基鄰-甲苯基_甲酮拉32開始，獲得[4-胺基_2_[4普異 丙基-六氫吡啡+基）-苯基胺基]-嘧啶士基]_鄰_甲苯基_甲酮。 HRMS，發現值：431.2557;對（M+H)+之計算值·· 431 2554 實例35 4-[4-胺基-5-(2-甲基-苯甲醯基）-嘧啶冬基胺基]_六氫吡啶小羧酸 乙酉旨
MW 305.36 CuH15N303S MW 172.23 ^8H16N2〇2
使用如中所述之相同程序，自（4-胺基冬乙烷磺醯基-嘧啶-5-基）-鄰-甲苯基-甲酮f例32開始，而得4_[4-胺基-5-(2-甲 基-苯甲醯基密淀-2-基胺基]•六氫p比淀小幾酸乙酯，為白色 固體。HRMS，發現值·· 384.2035 ;對（M+H)+之計算值：384.2030. 實例36 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(2-氟苯基）-甲酮
MW 242.30 MW 21.996 c9h14n4o2s c6h4fi
MW 277.32 C13H12FN3〇S 90740 -90- 200423940 使用如堂^中所述之相同程序，自冬胺基冬乙基硫基4 呢-5-羧酸甲氧基-甲基醯胺（得自與2_氟苯基鋰溶液（〜3 當量，剛製自1-氟基-2-碘苯，如在免例2A中)開始，獲得（4_ 胺基-2-乙基硫基-喊啶-5-基>(2_氟苯基）_甲酮。MS (m+h)+ : 278. 實例37 (4-胺基-2-乙境磺醯基-喊啶_5_基）_(2-氟苯基 > 甲酮
使用如MX中所述之相同程序，自⑷胺基冬乙基硫基碥 啶彳基M2-氟苯基）_甲酮開始，而得（4胃胺基冬乙烷磺醯 基嘧呢-5-基）-(2-氟苯基）-甲酮，為白色固體。MS (M+H)+ : 實例38 [4胺基2 [4 (4-甲基-六氫外匕呼]_基）_苯基胺基]…密淀胃基]普氣 苯基 >甲酮
MW 406.46 C^H^FNeO NH.
MW 309.32 C13H12FN303S + X) MW 191.28 c”h17n3 使用如_中所述之相同程序，自（4_胺基_2_乙燒績酿基· 嘧啶-5-基H2-氟苯基）·甲酮實姓j7開始，而得[4_胺基冬[4_(4_甲 基-六虱吡啩-1_基）_苯基胺基]-嘧啶_5_基]_(2_氟苯基甲酮。 MS (M+H)+407. 實例39 90740 -91- 200423940 [4♦基-2_[4-(4-兴丙基•六氫吡呼+基）_苯基胺基p密咬_5_基]普 氟苯基）-甲酮
MW 309.32 c13h12fn3o3s
XT: MW 219.33 C13H21N3
使用如貫i歹丨R中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙烷磺醯基-A淀-5-基）-(2-氟苯基）甲酮f例37開始，獲得[4-胺基-2-[4·(4-異 丙基-六氫吡畊小基）-苯基胺基]-嘧啶_5-基]_(2_氟苯基）_甲酮。 MS(M+H)+，435. 實例40 4-[4_胺基-5-(2-氟-苯甲醯基嘧啶冬基胺基]_六氫吡啶小羧酸乙酯
^γΝΗ2 + Ο MW 172.23 ^8^16^2¾ ^13^12^Ν3〇3
使用如in見中所述之相同程序，自（4-胺基冬乙烷磺醯基_ 嘧啶-5-基）-(2-氟苯基）-甲酮i例37開始，而得4-[4-胺基-5-(2-氟-本甲Sik基）-士淀-2-基胺基]-六氫p比淀小幾酸乙酉旨，為白色固 體。MS(M+H)+，388. 實例41 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶基胺基）_嘧啶-5_基K2—氟 苯基）-甲酮 90740 -92- 200423940
* XC2HF2〇2
將[4_胺基_2_(六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5_基^2_氟苯基甲酮 fJLML按中所述處理，獲得[4-胺基_2_(1_曱烷磺醯基_ 六氮峨淀-4-基胺基）-P密咬-5-基]_(2_氟苯基）—甲酮。MS (M+H)+，394. 實例42 [4-胺基-2-(1-乙烷磺醯基六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5·基]_(2_氟 苯基）-甲酮
C16H18FN50 . xC2HF2〇2
使用如中所述之相同程彳，自[4_胺H(六氯p比喊冬 基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-氟苯基）_甲酮實例151關始，而得[4_胺基 -2-(1-乙烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5_基]_(2_氟苯基甲 酮。MS(M+H)+，408. 實例43
(4-胺基-2-乙基硫基，啶_5-基）-(2-三氟甲基-苯基 >甲
C9H14N402S C7H4F I MW 327.33 3 C14H12F3N30S 90740 -93- 200423940 使用如f例2中所述之相同赶良 A , 、 — 1]心序，自4_胺基-2-乙基硫基峋 呢·5·羧酸甲氧基-甲基醯胺（得 坎、仔自JH)與2-三氟甲基苯基鋰 溶液（〜3當量’剛製自㈣基_2_三氣甲基苯，如在實例2α中、 開始，獲得(4-胺基-2-乙基硫基_錢_5_基）似氣甲基-苯幻- 甲酮。MS (Μ+Η)+ ·· 328. 實例44 (4-胺基-2·乙烷石黃醯基_口密啶_5_基X Γ
MW 327.33 c14h12f3n3os 丞J (2-二鼠甲基-苯基）-甲酮
使用如im中所述之相同程序，自（4_胺基_2_乙基硫基-喃 呢-5-基H2·三氟甲基-苯基)_曱嗣^^開始，而得⑷胺基_2· 乙燒績酿基-p密淀-5-基）-(2-三氟甲其·^立、 軋T基-冬基甲酮，為白色固體 。MS(M+H)+ : 360. f例45 [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基胺基]_嘧啶_5_基]_(2_ 氣甲基-冬基）-甲酉同
使用如中所述之相同程序，自（續基1乙基硫基肩 呢-5-基）-(2-三氟甲基-苯基）-甲酮复開始，獲得[4_胺基 [4-(4-甲基-六氫吡畊小基）-苯基胺基]_嘧啶_5_基K2_三氟甲基_笨 -94- 90740 200423940 基）-甲酮。MS(M+H)+，457. 實例46 [4-胺基-2-[4-(4-異丙基々氫峨畊小基）-苯基胺基]^密啶基]_(2 三氟甲基-苯基）-甲酮
^14^12^3^3^3^ 〇xr MW 219.33 C13H21N3
使用如iJll_中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基峋 咬-5-基）-(2-三氟甲基-苯基）-甲酮宜開始，而得[4_胺基-2· [4-(4-井丙基-六氫吡畊-1-基）·苯基胺基]-嘧啶士基]_(2_三氟甲基· 苯基）-甲酮。MS(M+H)+，485 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基H5-氟基甲氧基_苯基）_甲酮
MW 242.30 c9h14n4o2s N—0
MW 205.03 C7H6BrFO
使4-胺基-2-乙基硫基_。密啶_5_羧酸曱氧基_甲基醯胺之溶液 _毫克，L65毫莫耳，容於無水四氯咬喃（6毫升）中 ’並冷卻至-耽。於1〇_3〇分鐘内，添加剛製成之2_甲氧基_5· 氟苯基鍾溶液(〜5當量’按照如如步驟A中所述之相同程 序製成）’並將帶橘色反應混合物在_78至此下授掉Μ小時 ::到起始物質完全消耗為止。以氯化銨水溶液使所形成 〈混合物淬滅，以醋酸乙酯⑽)毫升)萃耳又，以鹽水卿毫 90740 -95- 200423940 升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， - 祀魬及在真空中蒸發。使殘留物 乙基硫基-錢-5-基）-(5-氟基_2_甲氧基_苯基）_甲酮，為白色固 體(277 毫克）。MS (M+H)+，308. 實例48 (4-胺基-2-乙烷磺醯基-嘧啶_5_基）·(5_氟基冬甲氧基-苯基）_曱酮
c14H14FN302 c14h14fn3o4s 使用如中所述之相同程序，以（4_胺基_2_乙基硫基…密 淀-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮實例47開始，而得（4-胺 基-2-乙烷磺醯基密啶-5-基）_(5_氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮，為 白色固體。MS (M+H〇+ : 340. 實例49 [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫p比啡-1-基）-苯基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟 基-2-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 191.28 C”H17N3
使用如實例7中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙基硫基-喊 啶-5-基）-(5-氟基j甲氧基-苯基）-甲酮實例..！7一開始，獲得[4-胺 基-2·[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）-苯基胺基]-嘧啶-5-基]-(5_氟基-2- -96- 90740 200423940 甲氧基-苯基）-甲酮。MS (M+H)+，437. 實例50 ' [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫p比畊-1·基）-苯基胺基]-喃淀_5_基]_(5_ 氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
c14h14fn3o4s
JOT: MW 219.33 C13H21N3
MW 464.54 C25H29FN602 使用如fill中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙基硫基4 淀-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮實例47開始，而得[4_胺 基-2-[4-(4_異丙基-六氫吡畊小基）-苯基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氣基 2-曱氧基-苯基）_甲酮。MS(M+H)+ : 465. 實例51 ‘ ‘[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡 咬-1-叛酸乙酯
MW 339.35 F C14H14FN304S
MW 172.23 C8H16N2〇2
C2〇H24FN504 使用如复^中所述之相同程序，以（4-胺基冬乙基硫基 淀基H5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮實例47開始，獲得4-[4-胺 基-5-(5-氟基1甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小 羧酸乙酯，為白色固體。MS (M+H)' 418· 實例52 90740 -97- 3 [4胺基-5-(2-甲氧基_苯甲醯基嘧啶_2_基胺基]_六氫吡啶小叛 酸第三·丁酯~
MW 200.28 〇ι〇Η2〇Ν202
使用如中所述之相同程序，自（4_胺基_2_乙烷磺醯基 嘧哫-5_基>(2-甲氧苯基）_甲酮i皇立與3_胺基-六氫吡啶小羧酸 第二·•丁酯（Astatech)開始，而得3_[4_胺基净(2_甲氧基_苯甲醯基)_ 嘧哫-2-基胺基]六氫吡啶+羧酸第三丁酯。 (m+h)+，級 實例53 [4-胺基-2·(六氫吡啶各基胺基 >嘧啶_5-基]_(2呷氧基-苯基）_甲酮
使3-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶冬基胺基六氫吡啶_ 1-¾酸第二-丁酯（76耄克，[创52)溶於二氯甲烷（4毫升）中， 冷卻至or，並以三氟醋酸（1毫升）處理。於〇ct下攪拌％分 鐘後，使反應混合物在真空中濃縮，獲得[4_胺基六氫吡 啶各基胺基）_嘧啶-5-基H2-甲氧基-苯基）_甲酮，為三氟醋酸鹽 。使一部份此物質於醋酸乙酯與碳酸鈉水溶液之間作分液 處理，而得自由態鹼（129.5毫克）。MS (M+H)+，328. y m 54 90740 -98- 200423940 3-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫吡淀+幾 酸甲酯
於[4-胺基-2-(六氫吡啶-3-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）_ 甲酮三氟醋酸鹽（42毫克，實例53)在二氯甲烷（3毫升）中之溶 液内，在0 C下，添加三乙胺（48毫克，Aldrich)與氯甲酸甲酯（6.1 *克’ Aldrich)。於(TC下攪拌1小時後，使反應混合物在真空 中濃縮，並使粗產物於矽膠上以95 : 5二氯甲烷/甲醇純化 ’獲得3-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫吡 啶-1-叛酸甲酯（20.5 毫克）。MS (M+H)+，386. CDK4IC50-〇.459 μΜ ； CDK1 IC50 = 0.469 μΜ ； CDK2 IC5 〇= 0.713 μΜ ； HCT 116IC9 0=6.437 μΜ. 實例55 3-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）“密啶_2_基胺基]_六氫吡啶小羧 酸乙酯
使用如耋中所述之相同程序，以[冬胺基_2_(六氫吡啶各 基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽實例53與 90740 -99- 200423940 氯甲酸乙酯（Aldrich)開始，而得3_卜胺基-5_(2_甲氧基_苯甲醯基 )嘧啶基胺基六氫吡啶小羧酸乙酯。MS (M+H)+，400. 實例 i-PM-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫吡啶+ 基]'•乙酉同
xTFA MW 327.39 + C17H21N502 · xC2HF3〇2
使用如中所述之相同程序，以[4_胺基冬(六氫吡啶_3 基胺基 >嘧啶_5_基]_(2_甲氧基·苯基）_甲酮三氟醋酸鹽實例幻開 獲# 1-[3-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_喃淀_2_基胺基]_六 氫峨啶-1.-基]-乙酮。MS (M+H)' 370. t Μ 57 4-[4-胺基冰(2-甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶冬基胺基ρ六氫吡啶小羧 版一甲基醯胺
C17H21N5〇2.xC2HF3〇2
使用如AJ125中所述之相同程序，以[4-胺基-2-(六氫吡啶I 基胺基）-嘧哫-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實例53愈 二甲基氯甲醯胺，氯化胺甲醯（Aldrich)開始，而得本卜胺基_5_(2_ 甲氧基-笨甲醯基）_嘧啶_2_基胺基p六氫吨啶_丨_叛酸二甲基醯 90740 -100- 200423940 胺。MS(M+H)+，399. 實例58 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基嘧啶基胺基六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯
MM
MW 339.35 F MW 200.28 C14H14FN304S c10h20n2o2
使用如中所述之相同程序，自（4-胺基冬乙烷磺醯基 -口密啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮（1〇1克，2·979毫莫耳 ，X Μ 48)開始，獲得4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_ 嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小羧酸第三·丁酯（92U毫克）（其係為 根據宜方法製成之相同化合物）。mS(M+H)+，446. 實例59 [4-胺基-2-(六氫吡啶冬基胺基）_嘧啶·5_基]_(5_氟基_2_甲氧基-笨 基 > 甲酮
MW 345.38 ^17^20^Ν5〇2 使[胺基5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）‘啶_2_基胺基]-六 ^比淀小叛酸第三-丁哪 毛升）中，冷郃至〇 C，並以三氟醋酸0·5毫升）處理。於 下扠拌1刀4里後’使反應混合物在真空中濃縮，而得產物 90740 -101- 200423940 ’為三氟醋酸鹽（1·76克）。使此鹽之一部份（ι_〇〇克）溶於醋酸 乙醋中’以過量緩酸鈉水溶液中和，以鹽水洗滌，脫水乾 燥’及濃縮在真空中，獲得[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）_嘧 啶-5-基;氟基-2·甲氧基-苯基）-甲酮（423.7毫克）。MS (M+H)+， 346. 實例60 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫吡 淀小瘦酸甲酉旨
MW 345.38 + C17H2〇FN502. xC2HF30;
糸[4-胺基氲p比咬-4-基胺基）_p密淀_5_基]_(5-氟基-2-甲氧基 -苯基）-甲銅三氟醋酸鹽（57.1毫克，實例59)在二氯甲烷（2毫升） 中之溶液内，在0°C下，添加三乙胺（58毫克，8當量，Aldrich) 與氯甲酸甲酯（6.7毫克，1當量，Aldrich)。於〇°c下攪拌〜2小 時後’使反應混合物在真空中濃縮，並使粗產物於矽膠上 以95 · 5二氯甲烷/甲醇純化，而得4_[4_胺基_5_(5_氟基_2_甲氧 基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小羧酸甲酯（23,7毫克） 。MS(M+H)+，404. 實例61 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2_基胺基]_六氫吡 啶-1-羧酸丙酯 90740 -102- 200423940
C17H20FN5〇2. xC2HF302 ^^0
使用如中所述之相同程序，自[4-胺基_2-(六氫吡啶-4-基胺基）-喃淀|基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽t 姓與氯甲酸丙酯（Aldrich)開始，獲得4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲 氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小羧酸丙酯。 MS (M+H)+?432. 實例62 H4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_P密啶_2_基胺基]-六氫 外匕淀-1-基]-乙酉同
C17H2〇FN502. xC2HF3〇2 ^19^22 f"N5〇3 使用如中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）—密淀-5-基]-(5-氣基-2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟酷酸鹽實 與氯化乙醯（Aldrich)開始，而得4444-胺基-5-(5-氟基-2-甲 氧基-苯甲驢基)-嘧淀基胺基l·六氫p比淀-1-基]-乙酮。MS (M+H)+， 388. 實例63 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫 口比淀-1-基]-丙-1-酉同 90740 103 200423940
C17H20FN5O2 · xC2HF3〇2
H
^20^24^Ν5〇3 〇、 使用如60中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶斗 基胺基）-喃啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基 >甲酮三氟醋酸鹽實 週^與氯化丙醯（Aldrich)開始，獲得H4妙胺基-5_(5_氟基冬甲 氧基苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]_六氫吡啶小基]•丙小酮。 MS(M+H)+，402. 實例64 ^卜卜胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基]-六氫 口比淀-1-基]-丁 -1-酮
C17H2〇FN502 . xC2HF3〇2 C2iH26FN5〇3 使用如實例60中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基;K5-氟基_2_甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽 姓^與氯化丁醯（Aldrich)開始，而得i-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲 氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]•六氫吡啶小基]-丁小酮。 MS(M+H)+，416· 實例65 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡淀·‘基胺基）_嘧啶崎5_基]-(5-氟 基-2-甲氧基-苯基）-甲酮 90740 -104- 200423940
C17H2〇FN502 . xC2HF302
使用如中所述之相同程序，自[4-胺基_2<六氫吡啶冰 基胺基）-嘧啶-5-基K5-氟基冬甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽览 圾ϋ與氯化甲烷磺醯（Aldrich)開始，獲得[4_胺基冬(1_甲烷磺 醯基-六氫吡啶冰基胺基）-嘧啶j基K5-氟基1甲氧基—苯基）_甲 酮。MS(M+H)+，424. t iH 66 [4-胺基-2-(1-乙烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶士基>(5_氟 基-2-甲氧基-苯基）_甲酮
C17H20FN5〇2 . xC2HF3〇2
MW 437.49 c19h24fn5o4s 使用如j^L^_中所述之相同程序，自[4_胺基_2_(六氮峨淀冰 基胺基)·麵_5_基]_(5_氟基巧氧基_苯基)_甲酮三氟醋酸鹽免 mi與氯化乙垸續疏（Aldrich)開始，而得[4_胺基_2_(ι_乙燒續 驗基-六氫吡啶-4-基胺基 >嘧啶_5_基]_(5_氟基_2_甲氧基-苯基 > 甲 酮。MS(M+H)+，438· 實例67 [4-月安基-2-[1-(丙燒_1_石暮酉危其、、长、 产 八皿基六虱吡哫斗基胺基]-嘧啶_5基]-(5_ 氟基-2-甲氧基_苯基）_甲酮 90740 -105- 200423940
〇、
C17H2〇FN502. xC2HF302 C20H26FN5O4S 使用如中所述之相同程序，自[4-胺基冬(六氫吡啶_4_ 基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-敦基-2-甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽宜_ 與氯化1-丙烷磺醯（Aldrich)開始，獲得[4-胺基-2-[1-(丙烷-1-績酿基）-六氫吡啶冬基胺基]-嘧啶_5_基]_(5-氟基_2-甲氧基-苯基 )-甲酮。MS〇V[+H)+，452. 實例68 [4-胺基心兴1·三氟甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）·嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
C17H2〇FN502. xC2HF3〇2
MW 477.44 c18h19f4n5o4s 使用如复金L^_中所述之相同程序，自[4-胺基冬(六氫吡啶-4-基胺基）-_淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸鹽實 魁^與氯化三氟甲烷續醯（Aldrich)開始，而得[4-胺基-2-(1-三 氟甲燒續||基-六氫p比淀冰基胺基）-p密淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧 基-苯基）_甲酮。MS(M+H)+，478. 實例69 (R)-3-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基密淀基胺基]-四 氫峨咯-1-羧酸第三-丁酯 90740 -106- 200423940
MW 339.35 F C14H14FN304S
MW 431.47 c21h26fn5o4 士 Kr MW 186.25 ^9Η18Ν2〇2 使用如皇中所述之相同程序，自⑷胺基冬乙烷磺醯基_ 。密淀-5-基）-(5-氟基—2-甲氧基-苯基）-甲明（4〇〇毫克，ί α毫莫耳 ’』·例4g)與（R)-3-胺基-四氫p比洛-1·幾酸第三-丁酉旨（233毫克， 125 φ莫耳，Astatech)開始，獲得（R)-3-[4-胺基-5-(5-氟基-2_甲氧 基-苯甲醯基）…密淀-2-基胺基]-四氫峨洛-1_叛酸第三-丁酯（447 毫克）。MS(M+H)+，432. 實例70 (R)-[4-胺基-2-(四氫吡洛-3-基胺基）-嘧啶_5-基]-(5-氟基-2-甲氧基 苯基）-甲酉同
MW 431.47 ：21H26FN504 MW 331.35 C16H18FN5〇2 使用如复企^中所述之相同程序，自（R)各[4_胺基_5-(5_氟基_ 2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]，氫吡咯_；[_羧酸第三叮 酯開始，而得（R>[4-胺基_2_(四氫吡咯各基胺基）_嘧啶净 基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮，為三氟醋酸鹽，亦為自由 態鹼。MS(M+H)+，332. 實例71 (R)_3-[4-胺基-5-(5-氟基-2_甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-四 90740 -107- 200423940 氫吡咯小羧酸甲酉旨
MW 331.35 + Ci6H18FN5〇2. xC2HF3〇；
MW 389.39 c18h20fn5〇4 使用如ϋίϋ中所述之相同程序，自⑻-[4-胺基_2-(四氫吡 咯各基胺基）-嘧啶净基K5_氟基冬甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸 鹽[例70開始，獲得（R)-3-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯 基）-嘧哫-2-基胺基]-四氫吡咯小羧酸甲酯。MS (M+H)+，39〇. 實例72 (R)各[4-胺基-5-(5-氟基-2·甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基]_四 氫吡咯小羧酸乙酯
MW 331.35 + cieH18FN502 . xC2HF302 MW 403.41 C19H22FN504 使用如免例60中所述之相同程序，自（R)-[4-胺基-2-(四氫吡 咯各基胺基）-嘧啶各基]-(5_氟基1甲氧基-苯基 > 甲酮三氟醋酸 鹽列7〇與氯甲酸乙酯（Aldrich)開始，而得（R)各[4-胺基净(5- 氟基-2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶1基胺基 >四氫吡咯+羧酸乙 酯。MS(M+H)+，404. 實例73 ⑻-l-[3-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲酿基密咬_2-基胺基]_ 90740 -108- 200423940 四氫吡咯-1-基]-乙酮
Ci6H18FN5〇2 . xC2HF302
MW 373.39 c18h20fn5o3 使用如f...姓里中所述之相同程序，自（RH4-胺基-2-(四氲吡 咯i基胺基）-嘧啶_5_基K5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸 鹽复戈開始，獲得（R>H3-[4-胺基i(5-氟基1甲氧基_苯甲 酿基）·嘧啶-2-基胺基]-四氫吡咯-1-基]_乙酮。MS (M+H)+，374 a ^£74 ⑻小[3-[4_胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_ 四氳吡咯-μ基]·丙小酮
cieH18FN502 . xC2HF3〇2 C19H22FN503 使用如XJj 63中所述之相同程序，自（R)-[4-胺基-2-(四氫吡 咯-3-基胺基）_嘧啶各基]_(5_氟基甲氧基_苯基）_甲酉同三氟醋酸 鹽開始，而得（R)-l-[3-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲 酉监基）…密啶基胺基]-四氫吡咯-1-基]-丙-1-酮。MS (M+H)+, 388. 實例75 (R)-[4_胺基-2-(1-曱燒磺驢基_四氫p比p各各基胺基）·喊淀_5·基]-(5- 氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮 90740 -109- 200423940
C16H18FN502 . XC2HF302 c17h20fn5o4s 使用如中所述之相同程序，自（RM4_胺基冬(四氫吡 咯_3_基胺基）-嘧啶_5_基]_(5-氟基冬甲氧基_苯基）_甲酮三氟醋酸 鹽見-例70開始’獲得（RH4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-四氫吡咯各 基胺基）-嘧呢-5-基]-(5-氟基_2_甲氧基·苯基甲酮。MS (M+H)' 410. 實例76 (R)-[4-fe基-2-(1-乙燒磺醯基_四氫吡咯各基胺基），啶_5_基]_(5_ 氟基-2-甲氧基_苯基）_甲酮
c18h22fn5o4s
MW 331.35 + u16H18FN5〇2 . xC2HF302 使用如中所述之相同程序，自⑻_[4_胺基冬(四氫吡 哈-3-基胺基）…密嗎基κ5_氟基_2_甲氧基-苯基）_甲酮三氟醋酸 鹽開始，而得（R>[4-胺基冬(1_乙烷磺醯基_四氫吡咯各 基胺基 >嘧哫各基]_(5_氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮。MS (M+H)' 424. 實例77 (S)-3-[4|基沙氟基甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶基胺基]-四氫 口比咯羧酸第三_丁酯 90740 -110- 200423940
MW 186.25 CgH18N2〇2
使用如复惠之中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙烷磺醯基-嘧啶-5-基）-(5-氟基I甲氧基-苯基）-甲酮實例4g_斑(S>3-胺基-四 氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（Astatech)開始，獲得⑻_3_[4_胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-笨肀醯基）-嘧啶-2-基胺基]-四氫吡咯小羧酸第 三-丁 酯。MS (M+H)+，432. 實例78 (S)-[4-胺基-2_(四氫毗咯-3-基胺基）-喃啶_5_基]_(5_氟基-2-甲氧基- 苯基）-甲酮
使用如宜_11^中所述之相同程序，自⑸_H4-胺基_5_(5_氟基_ 2_甲氧基·苯甲醯基）-嘧啶冬基胺基]_四氫吡咯小羧酸第三_丁 酉旨[例77開始’而得（s)_[4-胺基-2-(四氫吡咯：基胺基）-嘧啶冬 基H5-氟基-2-甲氧基-苯基甲酮，為三氟醋酸鹽，亦為自由 態鹼。MS(M+H)+，332. 實例79 (SH4-胺基-2-(1•甲烷磺醯基_四氫吡咯各基胺基嘧啶基]_(5_ 氟基-2-甲氧基-苯基 >甲酉同 90740 -111 - 200423940
MW 331.35 + C16H18FN502 . xC2HF302
自（S)-[4-胺基-2-(四氫外匕 使用如f例75中所述之相同程序 咯-3-基胺基）-嘧啶-5-基]_(5-氟基冬甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸 鹽置iLZl開始，獲得（S)-[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-四氫吡咯各 基胺基）-’呢-5-基]-(5-氟基甲氧基-苯基）-甲酮。MS (M+H)+， 410. 實例80 (S)-[4-胺基-2-(1-乙燒續驢基-四氫p比洛各基胺基）_喊咬_5_基]_(5 氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮 、
MW 331.35 + C16H18FN502 . xC2HF302
使用如中所述之相同程序，自⑸_[4-胺基_2-(四氫吡 咯各基胺基）-嘧啶基K5-氟基各甲氧基_苯基 > 甲酮三氟醋酸 鹽開始’而得（S)-[4_胺基_2-(1-乙烷磺醯基_四氫吡咯各 基胺基）-嘧啶-5-基：K5-氟基_2_甲氧基-苯基）_甲酮。MS (M+H〇+， 424. 實例81 l-[4-[4-胺基_5_(5_氟基_2_甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫 外匕呢小基]-2-二甲胺基_乙酮 90740 -112- 200423940
MW 430.48 C21H27FN603
C-17H20FN5O2 · XC2HF3O2
MW 103.12 c4h9no2 於N，N-二甲胺基醋酸（9.8毫克，〇 〇95毫莫耳，Aldrich)在二 甲基甲_胺（2毫升）中之溶液内，添加μ羥基苯并三唑水合 物（16_5毫克，0.108毫莫耳，Aldrich)、六氟磷酸〇_苯并三唑小 基-N，N，N，N-四甲基錄（40.8毫克，0.108毫莫耳，Aldrich)。將其 攪拌20分鐘後，添加[4-胺基_2·(六氫吡啶斗基胺基）-嘧啶-5-基 ]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽（47毫克，實例59)與 三乙胺（47毫克，0.469毫莫耳，Aldrich)在二甲基甲醯胺（2毫 升）中之溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後使其濃縮 ，溶於醋酸乙酯中，以鹽水洗滌，及蒸發。使粗產物於HPLC 上純化’獲得1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲酸基）-π密淀-2-基胺基;h六氫吡啶-1-基;1-2_二甲胺基-乙酮（12.5毫克）。MS (M+H)+ ：431. 實例82 l-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫 口比咬-1-基]-2-二乙胺基-乙酉同
C17H2〇FN502. xC2HF302
MW 131.17 c6h13no2
c23h31fn6o3 使用如實例81中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4- 90740 -113- 200423940 基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽t 鼓·59與Ν，Ν-二乙胺基醋酸（Aldrich)開始，而得l-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫吡啶小基]二 乙胺基-乙酮。MS (M+H)+ : 459. 實例83 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氳 吡啶-1-基]-2-嗎福琳-4-基-乙酮
c17h20fn5o2 . xC2HF302
MW 145.16 〇6Η”Ν03
使用如實例81中所述之相同程序 自[4-胺基-2-(六氫吡啶斗 基胺基）-嘧啶-5-基K5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽复_ 姓59_與嗎福淋-4-基-醋酸（Aldrich)開始，獲得1-[4-[4-胺基-5-(5-氟 基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶-1-基]-2-嗎福 啉-4-基-乙酮。MS (M+H)+ : 473. 實例84 1-[4-[4-月安基-5-(5-象基-2-甲氧基-苯甲酸基）-口密淀-2-基胺基]-六氫 吡啶-1-基]-3-二甲胺基-丙小酮
ci7h2〇fn5o2 . xC2HF3〇2
MW 117.15 c5h11no2
，自[4-胺基-2-(六氫峨淀-4- 使用如實例81中所述之相同程序 90740 -114- 200423940 基胺基）-嘧啶-5-基；K5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽t 魁^與二甲胺基丙酸（TCI-US)開始，而得l-[4-[4-胺基-5-(5-氟基 -2-甲氧基-苯甲醯基嘧啶1基胺基 >六氫吡啶小基]各二甲胺 基-丙-1-酉同。MS(M+H)+ : 445. 實例85 H4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氳 吡啶-1-基]-3-二乙胺基-丙小酮
C17H20FN5O2 . xC2HF302
MW 145.20 c7h15no2 Η
^24^33^^6^3 使用如f例81中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶-5-基K5-氟基-2-甲氧基_苯基》甲酮三氟醋酸鹽免 Μ 59與二乙胺基丙酸鹽酸鹽（Aldrich)開始，獲得ι_[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲酸基）〜密啶-2-基胺基]-六氫吡啶—μ基]各 二乙胺基-丙小酮。MS (Μ+Η)+ : 473. 實例86 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲酸基）-ΐ7密淀_2_基胺基]_六氫 外匕淀-1-基]-3-六氫ρ比症小基-丙-1項同
c17h20fn5o2 . xC2HF3〇2
MW 157.21 c8h15no2 Ο
c25h33fn6o3 使用如t级81中所述之相同程序，自[4-胺基冬(六氫吡啶-4- 90740 -115- 200423940 基胺基）-‘淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽實 魁^與1-六氫叶1：淀丙酸（Aldrich)開始，而得1-[4-[4-胺基-5-(5-氟 基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2_基胺基]_六氫吡啶小基]各六氫 吋匕啶-1-基-丙-1-酉同。MS(M+H)+ : 485. 實例87 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫 p比咬小基]-3-嗎福淋—4-基-丙-1-ϊ同
MW 345.38 + Ci7H2〇FN5〇2 . xC2HF3〇2
oO
MW 486.54 C24H31FNe04 MW 159.18 C7H-13NO3 使用如UllJl中所述之相同程序，以3-嗎福啉斗基-丙酸 (藉由 Kempt，Dale，J.等人，J. Med· Chem· ; 36 ·· 3, 1993,第 320-330 頁 之方法製成）開始，獲得l-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-曱氧基-苯甲 基）-¾途-2-基胺基]鼠p比淀-1-基]_3_嗎福淋-4-基-丙-1-嗣。 MS(M+H)+ : 487. 實例88 (4-胺基-2-乙基硫基密淀-5-基）·(2,6-二敦-3-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 223.02 C7H5BrF20
MW 325.34 使用如實例47中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基嘧 啶-5-羧酸實例1輿2-溴基-4,6-二氟甲苯醚(Astatech)開始，而得(4- 90740 -116- 200423940 胺基2-乙基硫基^密啶基）〇二氟_3_甲氧基·苯基）_甲酮， 為白色固體。MS 〇ί+Η)+，326. 實例8g (4胺基-2-乙烷續醯基密啶_5_基）_(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 325.34 c14h13f2n3〇2s MW 357.34 使用如丄中所述之相同程序，以（ζμ胺基_2_乙基硫基-哺 淀5_基）_(2,6-二氟_3_甲氧基-苯基）_甲酮實例88開始，獲得(4-胺 基2-乙k %驢基密症-5-基）-(2,6-二氟_3_甲氧基-苯基）_甲酮， 為白色固體。MS CM+H)+ : 358. 實例90 . 1 [4 [4-胺基-5-(2,6-二氟-3-甲乳基-苯甲驢基）-p密咬_2_基胺基]-六 氫吡啶-1-基]•乙酮
將（4·胺基-2-乙燒績驢基^密淀_5-基）-(2,6-二氟-3-甲氧基_苯基） 甲酮（20.0毫克，〇·〇56毫莫耳，實例89)與1-(4-胺基六氫峨淀士 基）-乙酮（21.1毫克，〇.148毫莫耳，按1^ 5,817,828中所述製成） 在異丙醇（2.5毫升）中之懸浮液，於120°C下，在密封管中， 於微波條件下加熱0.3至1小時。於真空中蒸發所形成之反靡 90740 -117- 200423940 混合物，並使粗產物在矽膠上以95 ·· 5二氯甲烷/甲醇純化 ，而得1-[4-[4-胺基-5-(2,6-二氟各甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶冬基胺 基]-六氫吡啶小基]-乙酮，為白色固體（18 3毫克）。MS (M+H)+， 406. 實例91 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基 >嘧啶_5_基]_(2,6_二 氟-3-甲氧基-苯基）-甲酮
MW441.46 C1eH21F2N504S 使用如t例28中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）〜由淀-5-基]-(2,6-—氟-3-甲氧基-苯基）_甲酮三敦酷酸鹽 1例21開始，獲得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基胺 基）-嘧赛：-5-基]-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基）_甲酮。MS (M+H)+，442. 實例92 4-[4-胺基-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶基胺基]_六氫 外匕咬-1-叛酸第三_ 丁酉旨
MW 357.34 C14H13F2N304S
MW 200.28 ^10^20^2^2
使用如复！1^中所述之相同程序，自（4_胺基丨乙烷磺醯基 -口密呢-5-基）-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基）-甲酮實例89斑4-胺基-1. 90740 -118- 200423940
Boc-六氫吡啶（Astatech)開始，而得4-[4-胺基-5-(2,6-二氟-3-甲氧 基-木甲驢基）-Τ2密途-2-基胺基]-六氫P比淀幾酸第三_丁 g旨。 MS(M+H)+，464. 實例93 [4-胺基氳峨淀-4-基胺基）-。密淀-5-基]-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯 基）-甲酮
C22H27F2N5〇4
自 4-[4-胺基-5-(2,6-二氟-3- 使用如實例59中所述之相同程序 甲氧基-丰甲酸基）密淀-2-基胺基]-六氫p比淀_1_叛酸第三_丁酉旨 1 例92開始’獲得[4-胺基-2-(六氫峨淀冬基胺基）-p密淀-5-基]_ Ο—氟各甲氧基·苯基）-甲自同，為三貌醋酸鹽，亦為自由態 鹼。MS(M+H)+，364. 實例94 4 [4-胺基-5-(2,6-二氟-3-甲氧基•苯甲酸基）-ΐΐ密淀-2-基胺基]-六氫 吡啶-1-羧酸甲酯
C19H21F2N504
C17H19F2N5〇2 . XC2HF3〇2 使用如實例1中所述之相同程序，以[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶士基]-(2,6-二氟-3_甲氧基·苯基）_甲酮三氟醋酸鹽 90740 -119- 200423940 開始’而得4_[4_胺基_5_(2,6_二氟各甲氧基-苯甲醯基） 淀-2-基胺基；]_六氫吡啶小羧酸甲酯。副奶 實例95 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_基）_(2_乙氧基苯基）_甲酮
MW 242.30 C9H14N402S
將2-琪酚（Aldrich)與破化乙烷在含有碳酸鉀之熱丙酮中之反 應產物’以正-丁基崎實例2A中所述處理，接著使用^ 虹之程序’與4_胺基_2_乙基硫基_喊咬领酸甲氧基-甲基-酿 ^复過丄反應，獲得（4-胺基_2·乙基硫基鴿啶冰基）_(2_乙氧基 本基）-甲酮’為白色固體。Ms (m+h)+，304. 實例96
(4-胺基4乙烷磺醯基-嘧啶基M2_乙氧基苯基 > 甲酮
KIU
MW 303.38 CisH17N302S …幻仏甲…相同程序，自(4-胺基-2-乙基硫基-喊 以-基M2-乙氧基苯基>甲酉同開始，而得&胺基士乙燒 績驗基-錢_5-基）-(2_乙氧基苯基 > 甲酉同，為自色固體。 MS(M+H)+ : 336. 實例97 H4-[4-胺基-5-(2-乙氧基笨 甲酿基）-嘧啶-2-基胺基;]_六氫吡啶+ 90740 -120- 200423940 基]-乙酮
MW 335.38 ^15^17^3〇4^
MW 142.20 C7H14N20
使用如艾中所述之相同程序，以（4_胺基_2-乙烷磺醯基 由走5基）-(2-乙氧基苯基）_甲酮實例96開始，獲得1-[4-[4-胺基 (2乙氧基笨甲驢基）…密淀_2_基胺基]_六氫峨淀_ι_基]-乙酉同， 為白色固體。MS (M+H)+ : 384. 實例98 (4-胺基-2-乙基硫基…密啶基二氟甲氧基-苯基y甲酮
MW 242.30 c9h14n4o2s
c7h5b「f2o c14h13f2n3o2s c14h13f2n3o2s 使2-溴基-4,5_二氟-甲苯醚（L95克，8·75毫莫耳，Astatech)在 戊坑/四氫吱喃混合物（5毫升/ 17毫升）中之溶液冷卻至_72 °C ’並以正-丁基鋰（2.5 Μ，在己烷中，3·6毫升，9.0毫莫耳） 處理。於攪拌10分鐘後，添加4-胺基-2-乙基硫基-喃啶士叛酸 甲氧基-甲基-1盈胺（0.78克’ 3.21宅旲耳’實例1)在四氫吱喃（3 毫升）中之溶液。使溫度慢慢升高至-35°C，歷經〜2小時。以5 %氯化銨水溶液使反應於-35°C下淬滅，並以醋酸乙酉旨/己燒 (100毫升）稀釋混合物。分離有機相，以1 : 1水/飽和氯化 鈉水溶液洗滌，並脫水乾燥(Na2S〇4)。移除溶劑後，使殘留 90740 -121- 200423940 物藉HPLC層析純化（Waters Prep 500，以35%醋酸乙酯/己燒溶 離），於蒸發後，以大約1 : 1比例獲得兩種位置異構物，（4-胺基-2-乙基硫基-p密p定-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮， 其係與UH 102中製成之物質相同，與（4-胺基-2-乙基硫基-喃 淀-5-基）-(4,5-二敦-2-甲氧基-苯基）-甲酮，為白色固體。HRMS， 發現值·· 326.0772;對M+之計算值：326.0770. 實例99 (4-胺基-2-乙烷磺醯基—密啶-5-基）-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基）_甲酮
使用如.复Hi中所述之相同程序，以⑷胺基冬乙基硫基_嘧 呢-5-基）-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基）-甲酮實例98開始，而得（4-胺 基-2-乙烷磺醯基^密啶j基）_(4,5_二氟冬甲氧基-苯基）_甲酮， 為白色固體。MS 〇Ι+Η)+ : 358. 實例100 1-[4-[4-胺基-5-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶基胺基]_六 氫吡啶小基]-乙酮
MW 357.34 c14H13F2N3〇4s
MW 142.20 C7H14N20
c19h21f2n5o3 使用如中所述之相同程序，以（ζμ胺基冬乙烷磺醯基 90740 -122- 200423940 -嘴唉-5-基）-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基）-甲酮實例99開始，獲得i [4-[4-胺基_5-(4,5-二氟_2_甲氧基_苯甲醯基p密啶1基胺基]-六氫 吡哫-1_基]-乙酮，為白色固體。MS (M+H)+ ·· 406. t Μ 101 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基 >嘧啶基]仏孓二 氟-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 357.34 MW 178.25
使用如宽立中所述之相同程序，以（4_胺基1乙烷磺醯基 ，呢-5-基）-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基）_甲酮實例99虡1-甲烷磺醯 基/、鐵^比淀-4-基胺（化合物具有三氟醋酸）實例162開始，而 得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶冰基胺基^密啶_5_基]_(4,5一 二氟-2_甲氧基-苯基）_甲酮，為白色固體。廳（M+H)+ :桃 實例102 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基·苯基）_甲酮
MM
MW 242.30 C9H14N402S
MW 223.02 C7H5BrF2〇
〇、 MW 325.34 使用如复^中所述之相同程序，自禾胺基冬乙基硫基嘧 啶-5-羧酸甲氧基甲基醯胺复與孓溴基_4,5_二氟-甲苯醚 (Astatech)開始’獲得（4-胺基-2-乙基硫基…密啶冬基）_(2,3_二氟各 90740 123- 200423940 甲氧基-苯基）-甲酮，為白色固體。MS (M+H)+，326. 實例103 (4-胺基-2-乙烷磺醯基·喊啶各基）_(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基 > 甲酮
〇、 MW 325.34 2^3〇2^
MW 357.34 C14H13F2N304S 使用如t例3中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙基硫基-喃 淀-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮實例102開始，而得（4-胺基-2-乙燒績酸基密淀-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮 ，為白色固體。MS (M+H)+ : 358. 實例104 1-[4-[4-胺基-5·(2,3·二氟各甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六 氫峨淀-1-基]-乙酮 9w〇
MW 357.34 C14H13F2N304S
MW 142.20 C7H14N20
C19H21F2N5〇3 使用如中所述之相同程序，自（4-胺基冬乙烷磺醯基 -喃啶-5-基）-(2,3-二氟各甲氧基_苯基）-甲酮實例103開始，獲得 H4-[4-胺基-5-(2,3_二氟各甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六 氫吡啶小基;μ乙酮，為白色固體。MS (M+H)+ : 406. 實例105 [4-胺基-2-(1-甲燒石黃醣基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5·基]-(2,3-二 124 _ 90740 200423940 氟-6-甲氧基•苯基）_甲酮、 9w〇
MW 178.25 C6H14N202S 6¾
〇、 C18H21F 2n5o4s 使用如中所述之相同程序，自…胺基1乙烷磺醯基 -喃啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮复土^與丨_甲烷磺 醯基-六氫吡啶斗基胺（具有三氟醋酸）實例162問始，而得[4-胺基-2_(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5_基]_(2,3_二氟_ 6-甲氧基-苯基）-甲酮。MS (Μ+Η)' 442. 實例106 4-[4-胺基_5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酿基）密淀_2_基胺基]_六氫 吡啶小叛·酸第三-丁酯 9w〇
c14h13f2n3o4s
MW 200.28 Ci〇H2〇N2〇2
C22H27F2N504 使用如實例92中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙烷磺醯基 -嘧淀-5-基H2,3-二氟各甲氧基苯基）-甲酮實例103開始，獲得 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫 吡峻-1-致酸第三-丁酯，與實例166中製成之物質相同。 MS (M+H)+5464. 實例107 [4-胺基-2-(六氫ρ比口定-4-基胺基）-口密淀-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯 90740 -125- 200423940 基）-甲酉同
MW 463.48 MW 363.37 C22H27F2N5O4 C17H19F2N502 使用如中所述之相同程序，利用得自實例106之物 質’而得[4-胺基_2-(六氫吡啶-4-基胺基 >嘧啶-5_基Κ2,3-二氟各 甲氧基-苯基）-甲酮，為三氟醋酸鹽，亦為自由態鹼。MS (Μ+Η)+， 364. 實例108 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-六氫 口比淀-1-幾酸甲酉旨
MW 363.37 + C17H19F2N5〇2 . xC2HF3〇2 MW 421.40 C19H21F2N5〇4 使用如复例60中所述之相同程序，自[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮三氟醋酸鹽 复)〇7開始’獲得4-[4_胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酿基）_ 口密啶-2-基胺基]-六氫吡啶-μ羧酸甲酯。MS (M+H)+，422. i 例 109 (4-胺基-2-乙基硫^嘧啶-5-基）-(5-氯基-2-甲氧基-苯基）-甲酮 Κ·_·
N 一〇 MW 242.30 C9H14N4〇2S
MW 221.48 C7H6BrCI〇 -126-
MW 323.80 C14H14CIN3〇2S 90740 200423940 使用如ΤΛΠ 47>所述之相同程序，自4-胺基_2_乙基硫基喊 哫-5-羧酸甲氧基-甲基驗胺實例i輿2-溴基斗氯苯甲醚(Aldrich) 開始’而知（4_胺基-2-乙基硫基…密啶-5_基κ5_氯基|甲氧基·苯 基）-甲酮’為白色固體。Ms(M+H)+，324. 實例110 (4-胺基-2-乙烷磺醯基…密啶_5_基）-(5_氯基_2_甲氧基_苯基》甲酮
0、 MW 323.80 C14H14C1N302S q',p
口密 使用如中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基- 淀-5-基）-(5-鼠基-2-甲氧基-苯基）_甲酮實例109開始，獲得(4-胺 基-2-乙燒磺醯基密啶_5_基）-(5_氯基_2_甲氧基_苯基）_甲酮，為 白色固體。MS 〇I+H)+ : 356. 實例111 1-[4-[4-胺基-5-(5-氯基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基]-六氫 17比淀-1-基]-乙酉同
_ 355 80 MW 142.20 MW 403.87 c14h14cin3o4s c7h14n2o c19h22cin5o3 使用如复11^中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷磺醯基 4淀-5-基）-(5-氯基-2-甲氧基-苯基）-甲酮實例110開始，而得1-[4-[4-胺基j(5-氯基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基；μ六氫 90740 -127- 200423940 峨呢小基]_乙酮，為白色固體。MS (M+H)+ ·· 4〇4· ίΜΛΙΖ [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶_4_基胺基嘧啶_5_基]_(5_氯 基1甲氧基-苯基）-甲酮
MW 355.80 C14H14CIN304S
〇、 MW 439.92 Γ^γΝΗ2
、s，NJ db
MW 178.25 C6H14N202S 使用如中所述之相同程序，以（4_胺基_2_乙烷磺醯基 余定5-基）-(5-鼠基-2-甲氧基-苯基）_甲酮實例no輿1-甲垸續醯 基-穴氫吡啶-4-基胺（具有三氟醋酸）實例162開始，獲得[4_胺 基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶·4·基胺基）_嘧啶净基]_(5•氯基_2_ 甲氧基-苯基）-甲酮。MS (Μ+Η)—，404. 實例113 反式-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基] 環己基]-胺甲基酸第三-丁酯
CiiH22N202 c14h14fn3o4s c23h30fn5o4 將（4-胺基-環己基）-胺甲基酸第三-丁酯（Astatech，872毫克，4 〇 當莫耳）添加至諷（1·⑹克’ 3·^毫莫耳，f 列48)在二甲基甲 醯胺（10毫升）中之經授拌么液内。將混合物於9〇 °C下攪拌1 小時，然後冷卻至室溫，並倒入水中。將固體過濾，並乾 90740 - 128 - 200423940 燥’及通過矽膠管拄之短墊片（以2%甲醇/二氯甲烷溶離） ’而得淡黃色固體。1.42克，94%。MS (M+H)+ = 460. 實例114 反式-[4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基嘧啶_5-基]-(5-氟基-2-甲氧基· 苯基）-甲酮
使得自复立之反式-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯 基）-嘧呢-2-基胺基]-環己基]-胺甲基酸第三·丁酯（U2克）溶於 50%三氟醋酸/二氯甲烷（30毫升）中，並將溶液在室溫下攪 拌30刀敲。移除溶劑，並以飽和竣酸氫納水溶液處理殘留 物。將混合物以醋酸乙酯/四氫呋喃（3 :丨，3〇毫升）萃取三 次。將萃液合併，脫水乾燥（N^SO4)，及在減壓下濃縮成固 體（980 毫克）。產率 95%。MS(ES) (M+H)+= 360. 實例115 N_[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基_嘧啶1基胺基]_環己 基]-甲烷磺醯胺
使[4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）_嘧啶_5_基]_(5_氟基士甲氧基 90740 -129- 200423940 苯基甲酮（250毫克，0.70毫莫耳，溶於四氫呋喃（8 晕升）中，並使溶液冷卻至〇°C。於經攪拌之溶液中，連續添 加三乙胺（81毫克，〇·8〇毫莫耳）與氯化甲烷磺醯（AWrich，81 笔克，0.80晕莫耳）。5分鐘後，以飽和碳酸氫鈉水溶液（15 毫升）使反應淬滅，並以二氯甲烷（3χ15毫升）萃取混合物。 使萃液脫水乾燥（N^SO4)，並濃縮，而得固體，使其在矽膠 上層析（在二氯甲统中之2.5%甲醇），獲得白色固體。ι95 〇8 毫克。64%。MS(ES)(M+H)+ = 438. 實例116 乙烷磺酸[4_[4_胺基-5-(5-氟基冬甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶_2-基胺 基l·環己基]-酸胺 NH.
MW 359.40 C18H22FN502
MW 451.52 c2〇h26fn5o4s ·26· 標題化合物係藉由如同關於實例115之類似程序，使用[4_ 版基-2-(4-胺基-環己胺基 >嘧啶_5_基]-(5_氟基_2_甲氧基_苯基）_甲 酮 ±_M 114 與氯化乙烷磺醯(Aldrich)製成。MS(ES) (M+H)+ = 452. 實例117 [4 [4胺基5-(5-氟基-2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧淀_2_基胺基]-環己 基]-胺甲基酸乙酯
^〇Λ υ ci
-130- 200423940 標題化合物係藉由如同關於f例115之類似程序，使用μ, 胺基冬(4番基-環己胺基）-嘧啶基H5-氟基-2-甲氧基-苯基）·甲 酮 例 114 與氯甲酸乙酯（Aldrich)製成。MS(ES) 431 實例118 [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶_2-基胺基環己 基]胺甲基酸2-甲氧基-乙酯
標題化合物係藉由如同關於實例115之類似程序，使用[4. 胺基-2-(4-胺基-環己胺基），啶_5•基]_(5_氟基1甲氧基·苯基甲 酮UH U4 βι 2-甲氧基氯甲酸乙酯（TCI_US)製成。MS(ES) (Μ+Η)+=462· 實例119 反式-Ν-[4-[4-胺基|(5_氟基氧基_苯甲醯基）_嘧啶1基胺基 ]-環己基]-乙酿胺
標題化合物係藉由如同關於實例η5之類似程序，使用[4-胺基-2普胺基_環己胺基密啶_5-基Κ5_氟基_2_甲氧基-苯基）_甲 酮 mill與醋酸酐（Aldrich)製成。MS(ES) (M+H)+ = 402· 90740 -131- 200423940 眚例120 反式-[4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）_嘧啶_5_基]_(2,3_二氟_6_甲氧基 -苯基）_甲酮
MW 357.34
MW 214.31 c”h22n2〇2
標題化合物係如在宜與复^中，使用（4_胺基_環己 基）-胺甲基酸第三-丁酯（Altech)與（4_胺基冬乙烷磺醯基^密啶净 基Η2,3·二氟-6_甲氧基-苯基）_甲酮复复迎^製成。MS (μ+η)+= 378· 實例121 . 反式-N-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶1基胺 基]-環己基]-乙酿胺
標題化合物係藉由如同關於實例119之類似程序，使用反 式-[4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）·嘧啶基]_(2,3_二氟冬甲氧基_ 本基）-甲酉同i例與醋酸酐(Aldrich)製成。MS(ES) (M+H)+ = 420. 實例122 N-(4-胺基-環己基）_甲烷磺醯胺；化合物具有三氟-醋酸 90740 132- 200423940 A. (4-甲燒橫驗基胺基-稼己基）-胺甲基酸第三-丁酉旨
C11H22N2〇2 Ε^Ν
、CI
MW 292.40 c12h24n2〇4s 於（4_胺基-環己基）-胺甲基酸第三-丁酯（Altech，1.24克，5.79 毫莫耳）在二氯甲烷（50毫升）中之經攪拌溶液内，在〇°C下， 連續添加三乙胺（202毫克，6.95毫莫耳）與氯化甲烷磺醯 (Aldrich，796毫克，6.95毫莫耳），並將混合物攪拌40分鐘。 移除溶劑，並將·殘留物以水洗滌，而得白色固體，將其直 接使用於下一步·驟。 Β· N-(4-胺基-環己基）-甲烷橫醯胺；化合物具有三氟-錯酸
MW 192.28 + 114.02 C7H16N202S + C2HF302 使得自步騾A之化合物溶於50%三氟醋酸/二氯甲烷中， 並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。於減壓下移除過量酸， 並以_研製殘留物，而得白色粉末克，90%，歷經兩個 步驟。MS(ES)(M+H)+=193. 實例123 反式-乙燒續酸（4-胺基環己基）_醯胺HC1鹽
EtS〇2CI MW 114.19 C6H14N2 90740
NH2 CIH Η
MW 206.11 +36.46 C8H18N202S + HCI -133- 200423940 於反式-1，4-二胺基環己烷（5.12克，44.87毫莫耳，Aldrich)在 四氫呋喃（200毫升）中之經攪拌溶液内，在0°C下，逐滴添加 氯化乙烷磺醯（4.48毫升，47.11毫莫耳），並將混合物攪拌3 小時。將固體過滤，並以四氫吱喃（3x50毫升）洗滌，及乾燥 ，獲得白色固體，使其溶於飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以 醋酸乙酯萃取（3x30毫升）混合物。將萃液合併，並以硫酸鈉 脫水乾燥，及移除溶劑，而得白色固體。2.8克，MS(ES) (M+H)、 207. 實例124 反式-N-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2_基胺 基]-環己基]-甲燒續酸胺 nh2
MW 192.28 + 114.02 C7H16N202S . C2HF30
MW 357.34 ^14^13^2^3^4^
MW 455.48 ^19^23^" 於N-(4-胺基-環己基）-甲烷磺醯胺實例122(211毫克，0.69毫 莫耳）在二甲基甲醯胺中之經攪拌溶液内，添加三乙胺（4〇微 升，2·87毫莫耳）與實例103化合物（200毫克，0.57毫莫耳）， 並將混合物在90°C下攪拌1小時。然後，將混合物倒入水中 ，並以醋酸乙酯萃取，脫水乾燥（硫酸鈉），及濃縮。層析 殘留物’獲得產物。185毫克，71%。MS(ES)(M+H)+ = 456. 實例125 [4-胺基-2-(4-羥基-環己胺基嘧啶_5_基K5-氟基冬甲氧基-苯基）_ 90740 -134- 200423940 甲酮
NaHC03
於反式冬胺基-環己醇鹽酸鹽（觸毫克，0.71毫莫耳，Aldrich) 在二甲基甲㈣中之經攪拌溶液内，添加碳酸錢（98毫克 0·92毛莫耳）與（4-胺基冬乙烷磺醯基…密啶士基）氣基_2_甲 氧基-苯基）-甲酮（201毫克，〇59其童 ^ 毛見ϋ·59笔莫耳，，並將混合 物在9crc下攪拌1小時。將混合物倒入水中，並以醋酸乙醋 卒取。使萃液以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮。層析殘留物(二 氯甲燒中之2.5%甲醇)，而得白色固體。172毫克.卿S) (Μ+Η)+=361. 實例126 [4月*基2 (四氫代，底喃冬基胺基），咬錢]♦氟基士甲氧 基-苯基）-甲酉同
NH
S MW 117.21 CsH^NS
dmf C14H14FN303S
·〇、 ----七夭寸，肩>1夕tjγ ， 添加四氫-硫代哌喃斗基胺（170毫克，145毫莫耳，藉由 90740 -135- 200423940 K. Ramahingam 等人 J. Org· Chem.，1981，46(22)，4376 之程序製成）， 並將混合物於80 C下揽掉2小時。於減壓下移除溶劑，並層 析殘留物（醋酸乙酯/己烷，20%，然後40% )，獲得淡黃色 固體。155毫克，46%。MS(M+H)+二 363. 實例127 [4-月安基-2-(1,1-二酉同基-7T氮-116-石見代丨派喃-4-基月安基）-口密淀-5-基]_ (5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同
c17h19fn4o2s c17h19fn4o4s 使得自·實例126之硫代哌喃（85毫克，0.23毫莫耳）溶於二氯 甲烷（10毫升）中，並冷卻至0°C。於經攪拌之溶液中，添加 間-氯過氧苯甲酸（Aldrich，77%，80毫克，0.35毫莫耳），並 將混合物攪拌90分鐘。以10%硫代硫酸鈉水溶液使反應淬滅 ，並分離有機層，及以碳酸#3水溶液（10% )洗;條。使溶液以 硫酸鋼脫水乾燥，並於迴轉式蒸發器上移除溶劑。層析殘 留物（50%醋酸乙酯/己烷），而得產物。31毫克，34%。 MS(ES) (M+H)+=395. 實例128 [4-月安基-2-[4·(1-乙基-穴鼠口比淀-3,基氧基）-苯基月安基]-口密淀-5-基]· (5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮 90740 -136- 200423940
〇、
DMF MW 465.53 ◦25Η28「Ν5〇3 標題化合物係藉由如同關於實例113之類似程序，使用4_(1- 乙基-六氫吡啶-3-基氧基）-苯胺與實例48化合物製成。MS(ES) (Μ+Η)+=466· 4-(1-乙基-六氫吡啶-3-基氧基）-苯胺係按下述製成： A. 1-乙基-3-(4-硝基-苯氧基 >四氫p比p各
C12H16N2〇3 MW 236.26
1. NaHA20°C 2. 4-氣基 ~1 - 硝基苯 Β· 4-(1-乙基-四氫p比咯-3-基氧基）_苯胺
MW 236.26
〇
NH2 012Η18Ν20 MW 206.28 實例129 氧基>苯基胺基]-嘧啶-5-基]- [4-胺基-2-[4-(l-乙基-四氫p比p各-3-基 (5-氣基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同 90740 -137- 200423940
0、
DMF
標題化合物係藉由如同關於實例113之類似程序，使用4-(1- 乙基-四氫峨略_3_基氧基）_苯胺（按上文實例128中所述製成） 與化合物製成。MS(ES) (M+H)+= 452. 實例130 [4-胺基-2_[4-(2-二甲胺基1甲基-丙氧基）_苯基胺基]_嘧啶各基]-(5-敦基-2-甲氧基-苯基）_甲酮
〇、
標題化合物係藉由如同關於之類似程序，伏用4普 二甲胺基-2-甲| -丙氧基)_苯胺與之化合物製成。 MS(ES) (M+H)+ = 454. 口 4-(2-二甲胺基-2_甲基.丙氧基)_笨胺係按下述 A. [1，1-二甲基-2-(4-硝基-苯氧基 > 乙其 ^ 二甲基·胺
—N
OH 1. NaH/-20°C -— 2. 4-氟基小 硝基苯 C6H15N〇 MW 117.19
90740 C12H1qN2〇3 MW 238.28 -138 - 200423940 B. 4-(2-二甲胺基-2-甲基-丙氧基）-苯胺
—N 〇
10%Pd/C, H2 --► EtOH
〇12闩2〇~2〇 MW 208,30 C12H18N203 MW 238.28 實例131 [4-胺基-2-[4_(2-四氫峨p各基-丙氧基）_苯基胺基]-喃啶冬基]_(5_ 氣基-2-甲氧基-冬基）-甲酉同
MW 220.31 MW 339.35 MW 465.53 C13H20N2O Cl4H14FN304S C25H28FN5〇3 標題化合物係藉由如同關於宜之類似程序，使用R_4_ (2-四氯批洛-1-基-丙氧基）_苯胺與化合物製成。MS(ES) (Μ+Η)+ = 466· R-4-(2-w氫吨嘻-1-基-丙氧基）-苯胺係按下述製成· A· (；R)-1-[1-甲基_2-(4-硝基-苯氧基）-乙基]_四氫巧卜各
2. 4-氟基小 硝基苯
CuH18N2〇3 250.29
-- OH C7H15NO MW 129.20
1. NaH/-20°C B. (R)-4-(2-四氫p比洛-1-基-丙氧基）-苯胺 -139· 90740 200423940
^13^18^2^3
10%Pd/C, H2 乙醇
〇13叫2〇问2〇 MW 220.31 MW 250.29 實例132 (3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2_基胺基]-苯基 ]-2-輕基-丙基 >乙基-胺甲基酸第三-丁酯
化合物係藉由如同關於實例113之類似程序，使用[3-(4-胺基-苯基）-2-羥基-丙基乙基_胺甲基酸第三_丁酯與實例48化 合物製成。MS(ES) (M+H)+= 540.
[3-(4-胺基-苯基）羥基-丙基]_乙基_胺甲基酸第三-丁酯係藉 下述私序製成··於丨-烯丙基-4-硝基苯（2.85克，17.47毫莫耳； 藉由EP 1013636 A1，1999之程序製成）在二氯甲烷（100毫升）中之 經擾掉溶液内，在室溫下，添加3_氯過氧苯甲酸（6〇3克， 86/6 Aldrich)，並將混合物攪拌過夜。將溶液以過量硫代硫 納水‘液’然後以碳酸氫納水溶液洗條，並使有機溶液 脫水乾燥（硫酸鎂），蒸發，及在矽膠上層析，獲得1·94克（62 乂）2冰確基卞基環氧乙烷，為黃色油。將此油（〇.92克，513 90740 -140- 200423940 毫莫耳）在甲醇中，於室溫下，與乙胺水溶液（2毫升，在水 中之70%，Aldrich)—起攪拌過夜。藉蒸發移除甲醇，並使殘 留物溶於1 N鹽酸水溶液中。將水溶液以醚洗滌，並以4 N氫 氧化鋼水溶液使水層呈驗性。添加四氫吱喃以溶解固體， 並添加一灰故二-第二-丁酿（1.35克’ 6.16毫莫耳，Aldrich)，且 將混合物於室溫下攪;拌2小時。將反應物以二氯甲燒萃取， 脫水乾燥（硫酸鍰），蒸發，及在矽膠上層析，而得乙基-[2_ 备基-3-(4-硝基-苯基）-丙基]胺甲基酸第三_丁酯，為黃色油，123 克，74%。MS(ES)(M+H)、325。使此硝基化合物（1_〇6 克，3·26 晕莫耳）在乙醇（40毫升）與10%鈀/碳中，於35 psi下氫化1：5 小時。過濾混合物，並蒸發，而得[3-(4-胺基_苯基>2_羥基-丙 基]-乙基-胺甲基酸第三-丁酯，為黃色膠質，〇·94克（98% ) MS(ES) (M+H)+=295. 實例133 3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基苯氧 基]-四氫吡咯_1-叛酸第三-丁酯
標題化合物係藉由如同關於實例113之類似程序，使用3-(4-胺基-苯氧基）-四氳吡咯+羧酸第三_丁酯與實例48化合物製 成。MS(ES)(M+H)+=524. 90740 -141 - 200423940 3-(4-胺基-苯氧基四氫吡咯小羧酸第三_丁酯係按下述製成： A· 3-(4-硝基-苯氧基）-四氫吡咯小羧酸第三_丁酯
OH
C15H2〇N2〇5 MW 308.33
I N 义0^0 c9h17n〇3 MW 187.23 1. NaH/-20°C 2. 4-氣基-1- 硝基苯 B. 3-(4-胺基-苯氧基）_四氫吡咯小叛酸第三_丁酉旨
NH 2
P 〇 。15闩22问2〇3 MW 278.34 實例134 [4胺基-2-(4-一甲胺基-苯基胺基）_嘧啶；基]_(5_氟基_2_甲氧基 苯基）-甲酮
DMF Η
〇、 1之類似程序，使用4-. 標題化合物係藉由如同關於會 Λ -S__ 、 ^方只 ίά工 /7* ’ Ί又；/tj 甲胺基-苯胺（Aldrich)與實例48化人, 眘例 135 口物製成。MS(ES) (M+H)、38; 90740 -142- 200423940 [4-胺基-2-[2_(1Η蚓嗓_3_基）_乙胺基]-ρ密淀各基]-(5•氟基丨甲氧基_ 苯基）-甲酮
c22h20fn5o2 標題化合物係藉由如同關於實例113之類似程序，使用3-胺 基乙基’嗓（Aldrich)與實例48化合物製成。MS(ES) (M+H)+= 406. 實例136 l-[3-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-丙基 ]-四氫P比嘻-2-酉同
MW 387.41 C19H22FN5O3 私過化合物係藉由如同關於實例H3之類似程序，使用^(3- 胺基丙基）-吡哫酮，幾基吡啶（Aldrich)與實例48化合物製成。 MS(ES) (M+H)+=388. 實例137 [4_胺基冬(4-胺基-丁基胺基）_口密淀i基]♦氟基丨甲氧基_苯基）_ 甲酮 90740 -143- 200423940
+ MW 188.27 C9H20N2O2
;NH2 〇〇 2N
MW 339.35 C14H14FN304S
MW 333.37 C16H20FN5O2 標題化合物係藉由如同關於實例113之類似程序，使用（4-胺基-丁基）-胺甲基酸第三-丁醋（Aldrich)與實例48化合物製成 。MS(ES)(M+H)+=334. 實例138 [3-[4-胺基-5-(5-氣基-2-甲氧基苯甲醒基）-痛淀-2-基胺基]-丙基]_ 胺甲基酸第三-丁酯
1. DMF/加熱
標題化合物係藉由如同關於實例113之類似程序，使用（3- 胺基-丙基）-胺甲基酸第三-丁酯（Aldrich)與實例48化合物製成 ' \\ 。MS(ES)(M+H)+ = 420· 實例139 [4-月安基-2-[4-(l-甲、坑續酉藍基-六鼠ρ比淀-3-基氧基）_苯基月安基]-口密 口足-5-基]-(5-氣基-2-甲氧j基-苯基）-甲酉同 90740 -144- 200423940 nh2
MW 292.38 C16H24N203 +
MW 339.35 Ci4H14FN304S
〇、 MW 515.56 ^24^26^N5〇5S 將3 (4胺基-苯氧基）-六氫吡啶-1-叛酸第三-丁酯（參閱下文） 與匕合物按复土ϋ13中處理，然後，將所形成之產物 按[倒111中，接著按i例.111中處理，獲得[4-胺基-2-[4-(l-甲 燒績基-六氫峨啶；基氧基）_苯基胺基]_嘧啶_5_基]_(5_氟基I 甲氧基β苯基 > 甲酮。MS(ES) (M+H)+= 516. 3-(4-胺基苯氧基）_六氫吡啶小羧酸第三_丁酯係按下述製成： Α· 3·(4-硝基-苯氧基）_六氫吡啶小叛酸第三-丁酯
MW 201.26
1. NaH/-20°C 2· 4-氟基-1- 硝基苯 B. 3-(4-胺基_苯氧基）_六氳吡啶小羧酸第三-丁酯
MW 322.35
實例卫0 。16闩24问2〇3 MW 292.37 90740 -145- 200423940 3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-苯氧 基]-六氫p比咬小叛酸乙酉旨
MW 292.38 C14H14FN304S C26H28FN505 〇16闩24问2〇3 將3-(4-胺基-苯氧基）-六氫吡啶小羧酸第三_丁酯（按上文實例 中所述製成）與實例48化合物按實例113中處理，然後， 將所形成之產物按f例114中，接著按實例115中處理，而得 3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-苯氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸乙酯。MS(ES) (M+H)+= 510. 實例141 N-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基y嘧啶-2-基胺基]-丁基 ]-甲烷磺醯胺
MW 333.37 C16H20FN5〇2 MW 411.46 C17H22FN5〇4S 標題化合物係藉由如同關於复卫之類似程序，以氯化 甲烷磺醯(Aldrich)與魅化合物製成。MS(ES) (M+H)+= 412. 實例142 90740 -146- 200423940 N_[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶基胺基丁基 ]-4-氟-苯績醯胺 Η
〇、 Η
4-FPhSQ2CI .〇、Ίψ i MW 333.37 C16H20FN5〇2
C22H23F2N5〇4S 標題化合物係藉由如同關於實例H5之類似程序，使用氯 化4-氟苯基-磺醯（Aldrich)與實例137化合物製成。MS(ES) (Μ+Η)+ = 492· 實例143 Ν-[3-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶基胺基]_丙基 ]-苯績g盛胺
標題化合物係藉由如同關於實例115之類似程序，使用氯 化苯基-續醯（Aldricli)與[4-胺基-2-(3-胺基-丙胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮製成，其係按照實例113與實例114 之程序，製自（3-胺基-丙基）-胺甲基酸第三-丁酯（Aldrich)與 例48化合物之縮合。MS(ES)(M+H)+=460. 實例144 90740 -147- 200423940 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲酉盔基）-口密淀-2-基月安基]-六氫ρ比 啶-1-羧酸（4-二甲胺基苯基）-醯胺
於實例59呈其三氟醋酸鹽形式之化合物之經攪拌懸浮液 (45毫克）中，添加三乙胺（150微升，L08毫莫耳），接著是異 氰酸4-二甲胺基-苯酯（Aldrich，33毫克，0.20毫莫耳），並將溶 液於室溫下攪拌1.5小時。然後，濃縮溶液，並使殘留物藉 逆相HPLC純化，獲得固體（34毫克）。MS(ES) (M+H)+= 508. 實例145 · 4-[4-胺基-5-(5-氣基-2-甲氧基-苯甲基）-口密淀-2-基胺基]-六氯p比 啶-1-羧酸環己基醯胺
MW 125.17 MW 345.38 + CyH^NO C17H20FN5O2. xC2HF3〇2
^24^31^^6^3 標題化合物係藉由類似如使用於實例144中之程序，使用 異氰酸環己酯（Aldrich)與實例59化合物製成，獲得4·[4-胺基-5-(5-氣基-2-甲氧基-豕甲酿基）密呢-2-基胺基]-7Τ氮ρ比淀-1-竣酸 環己基醯胺。MS(ES) (Μ+Η)+= 471. 90740 -148- 200423940 實例146 [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基 >六氫 叶匕淀-1-黢基]-胺基磷酸二乙酉旨
標題化合物係藉由類似如使用於實例144中之程序，使用 異氣酸二乙氧基次膦酸酿（Aldrich)與實例59化合物製成，獲 得[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基六 氫吡啶小羰基]-胺基磷酸二乙酯。MS(ES) (M+H)+= 525. 實例147 .
[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫 p比淀-1-談基]-胺基）-醋酸乙酉旨
MW 129.11 MW 345.38 + C5H7N〇3 C17H2〇FN502 . xC2HF302
標題化合物係藉由類似使用於實例144中之程序，使用異 氰酸基醋酸乙酯（Aldrich)與實例59化合物製成，獲得[4-[4-胺 基-5-(5-氟基-2-甲氧基·苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶+ 羰基]-胺基）-醋酸乙酯。MS(ES) (Μ+Η)+= 475· 90740 -149- 200423940 實例148 [4-胺基-2-1(丙烷磺醯基 >六氫吡啶_4_基胺基^嘧啶_5_基H5_ 氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同
標題化合物係藉由類似如使用於复^^中之程序，以氯 化異丙基磺醯（Aldrich)與宜化合物開始而製成，獲得[4_ 胺基-2-[1-(丙烷-2-磺醯基）_六氫吡啶_4_基胺基嘧啶_5_基氟 基-2-甲氧基-苯基）_甲酮，ms(ES) (M+H)+ = 452. 實例149 · [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-環己 基]-胺甲基酸異丙酯
MW 122.55 C4H7CI02
標題化合物係藉由類似如使用於复4〇1!_中之程序，使用 氯甲酸異丙酯（Aldrich)與龍旦化合物製成。MS(ES) (M+H)、 446. 實例150 90740 150- 200423940 4-[4-胺基-5-(2-氟-苯甲SS基）-11密淀-2-基胺基]-六氫p比淀小幾酸第 三-丁酯
MW 309.32 c13h12fn3o3s
MW 200.28 Ci〇H2〇N2〇2
使用如實例10中所述之相同程序，自（4-胺基冬乙烷續醯基 -嘧啶_5-基VQ-氟苯某V甲酮實_例37開始，而得4-[4-胺基-5-(2-氟 -苯甲醯基）-喊淀-2-基胺基]-六氫p比淀-1-叛酸第三-丁醋。 MS (M+H)+，416. 實例151 [4-胺基-2-(六氫p比淀-4-基胺基）-喊淀-5-基]-(2_氟苯基）-甲酮
使用如复创Π中所述之相同程序，自4-[4-胺基-5-(2-氟-苯甲 縫基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小羧酸第三_丁酯f例15〇開始 ，獲得[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基 >嘧啶基]-(2_氟苯基）_甲 酮。MS(M+H)+，315. 實例152 [4-胺基-2-[l-(2,5-二甲基-遠吩-3-磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基 >嘧 淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同 90740 -151 - 200423940
MW 345.38 Cl7H2〇FN5〇2 MW 519.62 C23H26FN504S2 於[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶_5_基K5_氟基_2_甲氧基 -苯基）-甲酮（50毫克’ 0_145毫莫耳，實例59)與二異丙基-乙胺 (Aldrich，330微升，1.894耄莫耳）在無水四氫吱喃（μ毫升）中 冷卻至5°C之溶液内，添加氯化2,5-二甲基-3-嘍吩磺醯 (Maybridge，45·3毫克，0.218毫莫耳）在二氯甲烷（3毫升）中之 溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後以5〇毫升二 氣甲烷稀釋。將所形成之溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液（2χ1〇 毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。使 粗製殘留物藉急騾式層析純化（Biotage系統，KP-Sil 32-63微米 60矽膠），以己烷中之25%醋酸乙酯溶離，產生[4-胺基-2-[1-(2,5-二甲基 <塞吩-3_續驗基）-六氫P比淀-4-基胺基]-喃淀-5-基]-(5-氟基-2-曱氧基-苯基）-甲酮（69毫克，92% )，為白色固體。 HR_MS(ES，m/z)對 C23H26FN504S2[(M+H)+]之計算值 520.1483,發 現值 520.1494. 實例153 [4-月安基-2-[1-(遠吩-3-續酉盈基氮卩比口足-4-基月安基]-口全口足_5_基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮 90740 -152- 200423940
MW 345.38 MW 491.57
Ci7H2〇FN5〇2 C21H22FN504S2 標題化合物係藉由實例152中所述之程序，製自[4-胺基-2-( κ氫峨啶冬基胺基）_嘧啶_5_基氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮 Μϋ與氯化 3- p塞吩續醯(Maybridge)。HR-MS (ES，m/z)對 C21H23FN5〇4S2 [(M+H)+]之計算值 492.1170,發現值 492·1175· 1Μ154 [4_胺基々-Μ苯并0>塞吩-3-續醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮
c17h20fn5〇2
^25^24^N5〇4S2 標題化合物係藉由實例152中 所述之程序，製自[4-胺基冬( 六氫咕啶-4-基胺基）-嘧啶：基]-(5-氟基冬甲氧基-苯基 >甲酮免 與氯化苯并[b]p塞吩-3-續醯（Maybridge)。HR-MS (ES，m/z)對 c2 5 H2 5 FN5 04 S2 [(M+H)+ ]之計算值 542.1327,發現值 542.1331 · 1ΜΛ55 [4-胺基-2-[l-(l，3,5-三甲基]H_外匕峻冬磺醯基）-六氫吡淀-4-基胺基 l·嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮 90740 -153- 200423940
MW 345.38 MW 517.58 Ci7h2〇fn5o2 c23h28fn7o4s 標題化合物係藉由t例152中所述之程序，製自[4-胺基-2-( 穴氫峨淀-4-基胺基咬基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮實 魁59_與鼠化1，3,5-二甲基-iH-p比峻-4-橫酸（Maybridge)。 HR-MS (ES，m/z)對 C23H28FN704S [(M+H)+]之計算值 518_1981，發現 值 518.1986. 實例156 3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基;μ六氫 外匕咬-1-磺酿基]塞吩-2-叛酸甲酉旨
c17h20fn5o2
^23^24^^5〇682 此化合物係藉由免例152中所述之程序，製自[4-胺基-2-(六 氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶士基]_(5-象基1甲氧基_苯基甲酮f {列 处與氯化2-甲氧羰基_3<塞吩磺醯(Maybridge)。HR-MS (ES，m/z)對 C2 3 H2 5 FN5 〇6 S2 [(M+H)+ ]之計算值 550.1225,發現值 550.1232· 實例157 (4_胺基-2-甲烷亞磺醯基_嘧啶_5_基）_(5_氟基_2_甲氧基-苯基 >甲酮 90740 -154- 200423940
MW 228.27 C8H12N4〇2S wό、
MW 293.32 C13H12FN302S MW 309.32 c13h12fn3〇3s 使4-胺基-2-甲硫基 …密呢_5_羧酸甲氧基_甲基屬胺（實例168)
)-甲酮以間-氯過氧苯甲酸（Aldrich)按實例165中處理，而得（4_
(LR-ES)(M+H)+ : 310. 實例158 [4-胺基-2-(四氫-喊喃-4·基胺基）-嘧啶_5_基Κ5_氟基_2_甲氧基-苯 基）-甲酮·
將（4-胺基-2-甲烷亞磺醯基-喊啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基 )-甲酮（235毫克，0.73毫莫再，t例157)與四氫-旅喃-4-基胺 (Combi-Blocks)(260毫克，2.3毫莫耳）在N-甲基四氫p比洛酮（15毫 升）中之溶液，於100°C下加熱30分鐘。使溶液冷卻，倒入水 中’並在醋乙酿中萃取（2x)。將合併之有機萃液以5%碳 酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌。使溶液脫水乾燥（Na2S04)，並於 90740 -155 - 200423940 真空下移除溶劑，獲得粗製固體。藉碎膠層析純化，而得[4 胺基-2-(四氫♦南_4_基胺基)_喊料基]_(5_氣基_2_甲氧基-苯基 )_甲酮，為白色固體。HRMS,發現值：346 1445;對M+之計算 值：346.1441. 實例159 [4-[4_胺基_5_(5_氟基甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶基胺基]-六氫 p比咬-1-基]-酷酸甲酉旨
將[4-胺基-2-(六氫批淀-4-基胺基）-喊淀-5-基]_(5_氟基-2-甲氧基 -苯基）-甲酮（60笔克，0.17耄莫耳，與醋酸溴甲酯（6〇 毫克，0.39毫莫耳，Aldrich)在二甲基甲醯胺（L5毫升）中之溶 液於A溫下攪:掉6小時。將落液倒入水中，並在二氯甲燒中 萃取（2x)。將合併之有機萃液以5%碳酸氫鈉水溶液洗條。 使有機溶液脫水乾燥（Na〗SO4)，並於真空下移除溶劑，獲得 粗製固體。藉矽膠層析純化，而得[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧 基-苯甲醒基）-喊淀-2-基胺基]-六氫TT比淀小基醋酸甲酿，為白 色固體。HRMS，發現值：418.1888 ;對M+之計算值：418 1885 實例160 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲酿基）密咬_2_基胺基]-六氮外匕 90740 -156- 200423940 啶-1-磺酸二甲基醯胺
C17H20FN5〇2 MW:345.376
將[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基]_(5_氟基_2_甲氧基 -苯基）-曱酮（300毫克，0.87毫莫耳，复與二異丙基乙胺^ ΐ升）在四氫呋喃（80毫升）中之溶液於+5〇c下攪拌。於其中 ，逐滴添加二氯甲烷（15毫升）中之氯化二甲基胺磺醯（32〇毫 克，2.23毫莫耳，Aldrich)。將反應物於室溫下攪拌2小時， 倒入水中，並在二氯甲烷（2x50毫升）中萃取。將合併之有機 萃液以5%碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機溶液脫水乾燥 (NhSO4)，並於真空下移除溶劑，而得粗製固體。藉矽膠層 析純化，獲得4-[4·胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_ 基胺基]-六氫吡啶-1-磺酸二甲基醯胺，為白色固體。hrms 舍現值· 453.1720，對]VI+之計算值：453 1715 實例161 [4-胺基-2-[l-(3,5-二甲基-異嘮唑斗磺醯基六氫吡啶斗基胺基]_ 嘧啶-5-基H5-氟基-2-甲氧基-苯基 > 甲酮 90740 -157- 200423940
N-Ο 將、[4_胺基-2-(六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶各基Κ5-氟基冬甲氧基 -苯基）-甲酮（75 *克，0.22毫莫耳，實例59)與二異丙基乙胺（2 毫升）在四氫呋喃（40毫升）中之溶液於+5t：下攪拌。於其中 ，逐滴添加氯化3,5-二甲基-異嘮唑冰磺醯（1〇〇毫克，〇51毫莫 耳’ Maybndge)。將反應物於室溫下攪拌2小時，倒入水中， 並在二氯甲烷（2x50毫升）中萃取。將合併之有機萃液以5% 碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機溶液脫水乾燥@七§〇4)，並於 真空下移除溶劑，而得粗製固體。藉矽膠層析純化，獲得[4_ 胺基-2-[l-(3,5-二甲基-異唠唑磺醯基卜六氫吡啶冰基胺基嘧 啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮，為白色固體。HRMS，發 現值：505.1669;對M+之計算值：5〇5 1664· 實例162 甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺；化合物具有三氟_醋酸
MW:200.28 C-j〇H2〇N2〇2
MW 178.25+ 114.02 C6H14N202S · C2HF302 0个〇 MW:278.37
C11H22N2〇3S 90740 -158- 200423940 7將，、虱峨κ基-胺甲基酸第三_丁@旨叩l π”—井丙基乙胺（4毫升）在四氫呋喃 :之溶液於+5:c:攪掉。於其中，以大丸劑添加氯化二) :(:·〇克’、8.8笔旲耳)。使反應物來到室溫，歷經1小時，倒 入7中’並在二氯甲烷(2χ5〇毫升)中萃取。將合併之有機萃 液謂碳酸氫麵水溶液洗滌。使有機溶液脫水乾燥⑽ ’並於真空下移除溶劑，而得粗製固體。藉由以醚/己烷二 製純化，獲仔（1-甲％石黃酸基_六氫峨< _4_基胺甲基酸_ 丁酯，為白色固體。質譜（ES)H+ : 278 一 B)將（1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基 >胺甲基酸第三-丁酯（1M 克，4·1毫莫耳，复步驟A)在二氯甲烷（15毫升）中之懸 浮液，於室溫下，以三氟醋酸（5·3毫升）處理。於攪拌2小時 後，移除所有溶劑，並以醚研製殘留物。將其過濾，以醚 洗滌，並在真空中乾燥，而得^加克^甲烷磺醯基_六氫吡啶_ 4-基胺，化合物具有三氟-醋酸（1〇〇%產率）。hrms，發現值： 177.0692 ;對 M+之計算值·· 177 〇698 實例163 (4-胺基-2-乙：亞續酿基…密淀基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲 酮與（4-胺基-2-乙烷磺醯基-p密啶-5-基）_(5-氟基-2_甲氧基_苯基）_ 甲酮
MW 307.35
90740 159- 200423940 於（4-胺基-2-乙基硫基-p密啶基M5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲 酮（11.1克’ 36毫莫耳，复在二氯甲烷（3〇〇毫升）中急冷 至0 C之經攪拌溶液内，在約3〇分鐘内，分次添加74%間-氯 過氧苯甲酸（10.0克，43毫莫耳）。接著，使反應物進行薄層 層析’且當起始物質消耗時（〜45分鐘），藉由添加硫代 硫酸納水溶液（20毫升）使反應混合物淬滅。移除有機層，並 以10%硫代硫酸鈉水溶液洗滌一次，以飽和碳酸鈉水溶液洗 滌兩次，及以鹽水洗滌一次。使有機層脫水乾燥， 並瘵發，而得定量產率之9: l(藉由NMR得知）氧化產物之 混合物。使一小部份此物質於矽膠上層析。以1 : 1醋酸乙 酯/己烷溶離，提供較少成份，其係與實例59中相同，純（4-胺基-2-乙烷磺醯基喊啶_5_基）_(5-氟基_2_甲氧基·苯基）_甲酮， 為淡黃色固體，熔點174-175。質譜（LR-APCI)M+ : 339. 以9 : 1醋酸乙酯/甲醇溶離，提供主要成份…胺基冬乙烷 亞％ S盈基-嘧啶-5-基）-(5-氟基—2-甲氧基-苯基卜甲酮，為淡黃色 固體，溶點 150-152。質譜(LR-APCI)M+ : 323· 實例164 4-[4-胺基-5_(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2-基胺基六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯
將由（4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-喃啶_5_基氟基1甲氧基_苯 90740 -160- 200423940 基甲酮與（4-胺基-2-乙烷磺醯基-喊啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基 笨基）-甲酮之9 : 1混合物（11.6克，36毫莫耳，實例163)斑 基-1N-B〇c-六氫p比淀（Astatech公司）(10.8克，54毫莫耳）在1_甲基 2-四氫峨洛酮（5〇毫升，Aldrich)中所組成之溶液，於7〇艺下加 熱30分鐘。將反應物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。使已 脫水乾燥（Na2 SO4)之有機溶液蒸發，並以乙醚/己烷研製殘 留物’獲得95%產率4-[4-胺基_5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_ 由A 2-基胺基]-六氫p比淀_ι_叛酸第三_丁酯，為無色固體，溶 點 122-124 分解。質譜（lr-ES) M+ : 445. ⑷胺基-2-乙烷亞磺醯基‘啶-5_基)-(2,3-二氟各甲氧基-苯基甲酮
MW 325.34 C14H13F2N302S
Ci4H13F2N3〇3S 將（4-胺基-2_乙基硫基喊啶_5-基M2,3-二氟各甲氧基-苯基甲 酮（7.4克，23毫莫耳，[例1Q2)在二氯甲烷（15〇毫升）中之經 攪拌溶液，於〇°C下，以74%間-氯過氧苯甲酸（6克，26毫莫 耳）分次處理約30分鐘。以25毫升1〇%硫代硫酸鈉水溶液使 冷反應混合物淬滅’並分離液層。將有機層以10%硫代硫酸 鈉水溶液洗滌一次，以飽和碳酸鈉溶液洗滌兩次，以鹽水 洗滌一次，脫水乾燥（NhSO4)，及蒸發。將殘留物以己烷研 製，挺供定里產率（4_胺基-2-乙烷亞磺醯基^密啶士基）_(2,3_二 氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮，為無色固體，熔點ι65分解，質譜 90740 -161 - 200423940 (LR-ES)(M+H)+ ： 342. 實例166 4-[4-胺基-5-(2,3-一氟-6-甲氧基冬甲酸基）-Tr密咬_2_基胺基]-六氣 吡啶-1-羧酸第三-丁酯
^14^13^2^3®3® C22H27F2N50 ‘ 將（4-胺基-2-乙燒亞績酸基密咬-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基_苯 基）-甲酮（7.7克，23毫莫耳，f例165)與4-胺基-iN-Boc•六氫咐 啶（6.8克，34毫莫耳，Astatech)在30毫升1-甲基-2-四氳吡洛酮 中之溶液，於70°C下加熱30分鐘。將反應混合物以水稀釋， 並以醋酸乙酯萃取。蒸發已脫水乾燥（Na2S04)之有機溶液， 並使殘留物於矽膠上層析。以3 : 2醋酸乙酯/己烷溶離，提 供80%產率4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基·苯甲醯基）-嘧啶_2_基 胺基]-六氫吡啶小羧酸第三-丁酯’為無色固體，熔點U4分 解，與實例1〇6_中製成之物質相同。質譜(LR-ES) M+ : 463· 實例167 4_胺基-2-甲硫基‘淀-5-幾酸
CV^NAS MW 213.26 C6H7N302S MW 185.21 於4-胺基-2-甲硫基-喊啶-5-歎酸乙酿（24·0克’ 112·5毫莫耳， 90740 -162 - 200423940
Salor)在乙醇（400毫升）與水（2〇〇毫升）中之經攪拌溶液内，添 加氯氧化鋰（9.536克，225·0毫莫耳）。將此懸浮液於室溫下攪 拌3小時，在此段期間内，所有固體均已溶解。於真空中移 除乙醇，並添加另外之水，造成總體積為3⑻毫升。將所形 成 < 落液以2x100毫升醚洗滌，將醚拋棄。於水溶液中添加 濃鹽酸（20毫升），以使水溶液之pH值來到約pH 3，在此段期 間内，沉澱析出所要之產物。將產物過濾，以25毫升水洗 務’抽氣，然後在真空烘箱中，於5(rc下乾燥，獲得2〇 6克（98 8 % )產物，為白色固體。 實例168 4-胺基-2_曱石见基-π密咬複酸甲氧基-甲基-酿胺
c8h12n4o2s MW 228.27 〇
HBTU, H0BT 上，E二甲基羥基胺.HC1 一異丙基乙胺 DMF 、人n人nh2 c6h7n302s MW 185.21 於4-胺基_2_甲硫基-喃啶-5-羧酸（2〇 6克，1112毫莫耳，實例167) 在一甲基甲醯胺（2〇〇毫升）中之經攪拌溶液内，添加六氟磷 酸〇_苯并三唑小基-N，N，N，，N，_w甲基錁（63.91克，166.8毫莫耳， Aldnc扮與^羥基苯并三唑水合物（22.77克，166.8毫莫耳，Aldrich) ’並使所形成之混合物冷卻至(冰水浴）。添加二異丙基 乙胺（108毫升，Aldrich)，接著是N，〇_二甲基羥基胺鹽酸鹽（1661 克’ 166.8毫莫耳，Aldrich)，並將所形成之混合物於π下攪 拌2小時。將反應混合物以1升醋酸乙酯稀釋，並以8⑻毫升 水/先丨條。移除水相，並以3x500毫升醋酸乙酯萃取。將合併 90740 -163- 200423940 之有機萃液以500毫升水洗務，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及濃縮，而得粗產物。將粗產物裝填於3英吋寬χ 4英吋 長石夕膠管柱頂邵上（230-400網目），並以己垸中之2〇%、％% 、75%醋酸乙酯溶離，且收集250毫升溶離份。將適當含有 產物之洛離份合併，並濃縮，而得21.0克產物。使其溶於5〇 耄升醋酸乙酯中，獲得漿液，並添加2〇〇毫升己燒，同時揽 拌。將產物過濾，以50毫升己烷洗滌，抽氣，然後在烘箱 中，於40°C下乾燥，獲得16.3克（64.2% ) 4-胺基-2-甲硫基·喊啶_ 5-羧酸甲氧基·甲基-醯胺。 或者，將4-胺基-2-甲硫基-喊啶-5-羧酸（1.01克，5.45毫莫耳 ，f ^1.67)、N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（0.59克，6.0毫莫耳， Aldrich)、三乙胺（0.84毫升，6.0毫莫耳）在二氯甲烷（25毫升） 中之懸浮液，以1-乙基-3-(二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (1.25克，6.52毫莫耳，Aldrich)處理。將混合物於室溫下攪掉 過夜，而造成透明溶液。將反應物以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀 釋，以水（2x25毫升）、鹽水洗滌，.並以硫酸鎂脫水乾燥。使 已脫水乾燥之有機溶液經過矽膠充填柱過滤，並以醋酸乙 酯溶離，於蒸發後獲得1.05克（85% )4-胺基-2-甲硫基-喃啶-5-幾 酸甲氧基-甲基-醯胺。MS(ES) (M+H)+ = 229. 實例169 (4-胺基-2-甲硫基-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 228.27 MW 144.12 C7H6F20
MW 311.31 Ci3HiiF2N302S 90740 -164- 200423940 將正-丁基鋰（46毫升，n5毫莫耳，在己烷中之2·5Μ溶液， Aldrich)使用添液漏斗，添加至3,4-二氟甲苯醚（12.98毫升，1〇9·5 毫莫耳，Aldrich)在無水四氫呋喃（1〇〇毫升）中冷卻至_78°C之 溶液内。使所形成之溶液溫熱至_40°C，歷經15分鐘，然後 在經由注射器，慢慢添加實例168 (5克，21.9毫莫耳）在無水 四氫呋喃（25毫升）中之溶液前，冷卻回復至-78°c。反應混合 物係轉變成黃色。將其在_78°c下攪拌3〇分鐘，接著溫熱至_5〇 C。於-50°C下攪拌1小時後，移除冷卻浴，並使反應混合物 溫熱至-30°C ’此時以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅。添加 水’並以醋酸乙酯萃取溶液，將有機層以鹽水洗滌，脫水 乾、Μ (無水硫酸鈉），及濃縮。將殘留物在己燒中研製，並 濾、出固體。使固體藉急驟式層析純化（石夕膠，以己燒中之 %、40%·、50%醋酸乙酯溶離），獲得產物。使產物以醋酸 乙酯與己烷再結晶，而得〜3.6克灰白色固體。濃縮濾液，並 使殘留物藉急驟式管拄層析純化（矽膠，以丨⑻％二氯甲燒， 然後以一氯甲燒中之10%酷酸乙酉旨溶離），獲得另一數量之 產物。總產量：4.3561克（64%)，灰白色固體。MS(M+H)+: 312. AJN170 4-胺基-2-乙燒硫基-痛淀-5-基）-2-氣基甲氧基-苯基 > 甲酮
MW 242.30 c9h14n4o2s N一 0
c14h14fn3〇2 將四氫呋喃（1毫升）中之4-胺基1乙基硫基_嘧啶冰羧酸甲 165. 90740 200423940 氧基磾基-酸胺（300毫克，L238毫莫耳，，經由注射 器，慢慢添加至3當量烷基鋰之經攪拌-7yc溶液中，其係按 貫例製自3-氟基甲苯醚（Aldrich)，並將反應混合物於 下攪拌1·5小時，然後在〇它下30分鐘。以飽和碳酸氫鈉水溶 液使反應淬滅，並以乙醚萃取。將有機層以鹽水洗滌，脫 水乾燥，及濃縮。於Biotage急驟式管柱上藉層析達成純化， 以己:ki中之20-40%醋故乙酯溶離，而得產物，為黃色油。 實例171 4-胺基-2-乙烷亞磺醯基密啶-5-基）-2-氟基-6-甲氧基_苯基）_甲酮
MW 307.35 MW 323.35 C14H14FN3〇2 C14H14FN303S 標題化合物係以類似如實例163中所述之方式，製自ψ 170化合物，並使用此粗產物，無需進一步純化。 實例172 1-{4-[4-胺基-5-(2-氟基-6-甲氧基-苯甲酿基）-口密淀-2-基胺基]_六氫 外匕淀-1-基]-乙酮
c14h14fn3o3s
MM
MW 142.20 C7H14N20
MW 387.41 c19h22fn5〇3 使4-胺基-2-乙燒亞磺醯基-p密淀-5-基）-2-氟基-6-甲氧基_苯基）_ 90740 -166- 200423940 甲酮（53.38毫克，〇·165毫莫耳，‘實例171)、：l·乙醯基-4-胺基六 氫吡啶（35.19毫克，0.248毫莫耳）、二異丙基乙胺（0.1437毫升 ，0.825毫莫耳，Aldrich)及乙醇（5毫升）之混合物回流4小時， 並蒸發。使所形成之殘留物層析，以含有0.1%三乙胺之醋 酸乙酯中之5%甲醇溶離，獲得產物，為黃色固體。HR_MS (ES) 發現值 388.1784,計算值（M+H)+388.1780. 實例173 4-胺基-2-乙燒硫基密啶-5-基）冰氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 242.30 c9h14n4o2s N一0
MW 190.99 C6H4BrFO
以類似.如复例170中所述之方式，標題化合物係製自實例1 化合物與烷基鋰試劑（製自以碘化甲烷處理2_溴基冬氟基酚 (Crescent Chem·))及在熱丙酮中之碳酸鉀，接著按實例2A中以 正-丁基鐘處理此產物，而得白色固體。LR-MS : 308. 實例174 4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-p密啶-5-基）冰氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮
c14h14fn3o2
標題化合物係以類似如實例163中所述之方式，製自复^ 化合物，並使用此粗產物，無需進一步純化。 -167- 90740 200423940 ij〇75 4 [4胺基-5-(4-氟基-2-甲氧基-苯甲酸基）-ρ密淀-2-基胺基]-六氫p比 淀-1-叛酸第三-丁酉旨
c14h14fn3o3s
MW 200.28 Ci〇H2〇N2〇2
C22H28FN5〇4 標題化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自實例 1中製成之物質（136毫克，0.421毫莫耳）與4-胺基-l-Βοο六氫 p比淀（126.5晕克，0.631毫莫耳，Astatech)，於層析後，獲得70 毫克（38% )產物，為白色玻璃。LR-ms : (M+H)+446 176 · [4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）喊啶各基-(φ氟基_2_甲氧基-苯基 )-甲酉同
c22h28fn5〇4 c17h20fn5〇2 將實例121化合物（70毫克）在二氣甲烷（2毫升）與三氟醋酸 (2毫升）中，於室溫下攪拌2小時，並蒸發，而得標題化合物 (72毫克），為三氟醋酸鹽。 實例177 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶+基胺基）_嘧啶士基]-(4-氟 90740 -168- 200423940 基-2-甲氧基-苯基）_甲酮
:。、 使[4-胺基冬(六氫吡啶_4_基胺基）喊啶_5_基|氟基甲氧基_ 苯基）-甲酮之三氟醋酸鹽（7218毫克，〇_157毫莫耳，實例ι76) 在二氯甲烷（5毫升）與三乙胺（0·2188毫升，1.570毫莫耳）中冷 卻’並添加氯化甲烷磺醯（〇 〇17毫升，〇·22毫莫耳，Aldrich)， 且將混合物於室溫下攪拌數小時。層析提供42毫克（63%)標 題化合物，為白色固體。⑴，發現值：424.1453 ;對（M+H)+ 之計算值：424.1450. 實例178 · (4一胺基-2-乙烷硫基-嘧啶-5-基）-(2-氟基-4,6-二甲氧基-苯基）-甲酮
MW 242,30 C9H14N4〇2s MW 156.16 c8h9fo2 MW 337.37 c15h16fn3o3s 標題化合物係以類似如實例17〇中所述之方式，製自1-氟基 一3,5_一甲氧基苯(Aldrich)，獲得產物，為黃色油。 實例17g (4-胺基_2_乙烷亞磺醯基·嘧啶-5-基）-(2-氟基-4,6-二甲氧基-苯基）- 甲酮 90740 -169- 200423940
標題化合物係以類似如實例@中所述之方式，製自复魁 1ZL，且粗產物係以100%產率獲得，並使用之而無需進一步 純化。 實例180 4-[4-胺基-5-(2-氟基-4,6-二甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六 氫吡啶小叛酸第三-丁酯
標題化合物係以類似如實例175中所述之方式，製自f ^列 中製成之物質，並使產物於秒膠上層析，使用醋酸 乙酯/己烷作為溶離溶劑，而得產物，86%產率。 實例181 [4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）Ρ密啶_5_基_(2_氟基_4,6_二甲氧基 苯基）-甲酮
90740 -170- 200423940 將免例180化合物以1 ·· 1二氯甲烷與三氟醋酸按實例176中 處理，並蒸發，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽。 實例182 [4-胺基-2-(1-甲烷磺酿基-六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶_5_基]_(2_氟 基4,6-二甲氧基-苯基）_甲酮
C18H22FN5〇3 ^19^24^N5〇5S 以類似使用於實例177中之方式，將[4-胺基-2-(六氫吡啶-4- 基胺基 >密淀_5_基-(2-氟基_4,6_二甲氧基-苯基）_甲酮之三氟醋酸 鹽（84.5耄克，0.173毫莫耳，實例182)以氯化甲烷磺醯（0.026毫 升，0.346毫莫耳，Aldrich)處理，並層析產物，獲得46%黃色 固體。HR-MS (ES):發現值 454.1558,計算值 454.1555. 實例183 1-{4-[4-胺基-5-(2-氟基-4,6_二甲氧基-苯甲醯基p密啶_2_基胺基]_ 六氫p比淀-1-基]-乙酮
MW 375.40 /〇 〇18^22^^5〇3
MW 417.44 /° c2〇h24fn5o4 以類似如使用於f级177中之方式，將[4-胺基-2-(六氯吡啶-心基胺基 >密唉I基-(2-氟基_4,6-二甲氧基-苯基）-甲酮之三氟醋 酸鹽（84.5笔克，〇173毫莫耳，實例182)以醋酸酐（0.0327毫升 90740 -171- 200423940 ，0.346毫莫耳，Fisher)處理，產生標題化合物，並層析產物 ，而得66%黃色固體。HR-MS (ES):發現值418.1890,計算值 418.1885. 實例184 (4-胺基-2-乙基硫基π密淀-5-基）-(2,3,4-三氟-6-甲氧基-苯基）_甲酉同
MW 242.30 MW 162.11 c9h14n4o2s c7h5f3o
MW 343.33 c14h12f3n3o2s 化合物係以類似如實例169中 基硫基-喊啶-5-羧酸甲氧基-甲』 所述之方式，製自4-胺基冬乙 h醯胺f例1與3,4,5-三氟甲苯 酸（Aldrich)。 實例185 . (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶基）_(3_甲氧基-吡啶-2-基）-甲酮 s
〆〇、
MW 290.35 c13h14n4o2s
MW 242.30 MW 188.02 C9H14N402S C6H6BrNO 化合物係以類似如f例169中所述之方式，製自4-胺基-2-乙 基硫基，啶-5-羧酸甲氧基_甲基屬胺實例1輿2-溴基_6_甲氧 基-p比淀（Aldrich)。 實例186 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶基y(3,4,5_三氟_2_甲氧基-苯基甲酉同 90740 -172- 200423940
CgH14N402S MW 162.11 MW 343.33 c7h5f3o c14h12f3n3〇2s 化合物係以類似如复级j69中所述之方式，製自4-胺基-2-乙 基I基’淀-5-羧酸甲氧基-甲基_醯胺f例工與2,3,4-三氟甲苯 酸(Matrix) 〇
(4-月文基_2_乙基硫基…密啶_5_基）_(3_甲基-遠吩基）_甲酮 s
，〇\
MW 242.30 MW 279.38 C9Hi4N402S c12h13n3〇s2 化合物係以類似如實例169中所述之方式，製自4-胺基-2-乙 基硫基^密啶-5-羧酸甲氧基-甲基屬胺實例1輿2-溴基！甲基-p塞吩(Aldrich)。 t M m (4-胺基、2-乙基硫基-口密淀_5_基）-(5-氟基甲基-苯基）-甲酉同
F MW 242.30 C9H14N402S MW 189.03
C7H6BrF
MW 291.35 C14H14FN3〇S 化合物係以類似如實例169中所述之方式，製自4-胺基-2-乙 基硫基-嘧啶_5_羧酸甲氧基-甲基-醣胺i—例1與2-溴基-4-氟基 90740 -173- 200423940 甲苯（Aldrich)。 實例189 (4-胺基-2-乙基硫基-喃啶-5·基H5-氟基-2-三氟甲基-苯基）-甲酮
MW 242.30 C9H14N4〇2S
MW 243.00 C7H3BrF4
MW 345.32 C^HnFJOS 化合物係以類似如實例169中所述之方式，製自4-胺基-2-乙 基硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基•醯胺實例1與2-溴基-4-氟基-1-三氟·甲基"·苯(Aldrich)。 實例190 (4-月安基-2-乙基硫基密淀-5-基）-(5-氛(基-2-兴丙氧基-本基）_甲酉同
MW 242.30 C9H14N402S MW 233.08 C9H10BrFO MW 335.40 ^16^18^Ν3〇28 化合物係以類似如實例169中所述之方式’製自4-胺基乙 基硫基，啶-5-羧酸甲氧基-甲基屬胺實例」與2_溴基冰氟基4 異丙氧基·苯（製自2-溴基-4-氟-酚，Aldrich)。 實例191 (4-胺基-2-甲硫基-嘧啶-5-基H2-乙氧基_5-氟苯基 > 甲酮
MW 242.30 C9H14N402S
F MW 219.05 C8H8BrFO
_ 321.38 Ci5H16FN3〇2S 90740 -174- 200423940 化合物係以類似如實例169中所述之方式，製自4-胺基|乙 基硫基-密啶-5-叛酸甲氧基_甲基屬胺與孓溴基小乙氧 基·4·氟-冬（製自2_溴基_4_氟-酉分，Aldrich)。 ij^L192 (4-胺基-2-甲硫基-喃啶_5_基乙基々氟苯基 > 甲酮
Ci5H16FN3OS
C9H14N402S MW 203.06 C8H8BrF 化合物係以類似如1例169中所述之方式，製自4-胺基1乙 基硫基-嘧啶羧酸甲氧基-甲基醯胺ilLL與2-溴基小乙基·4· 氟-苯（製自2-溴基-4-氟基苯乙酮，w〇〇〇15634)。 1JU93 -三氟甲基-苯基）-甲酉同 (4-胺基-2-甲硫基…密啶-5_基）_(2_甲氧基_4
MW 242.30 c9h14n4o2s 〇
MW 255.04 C8H6BrF30
化合物係以類似如复魁中所述之方式，製自4-胺基-2-乙 基瓜基密哫-5-¾酸甲氧基_甲基-醯胺實例1與1-溴基-2-甲氧 基冰二氣甲基-苯（製自3-(三氟甲基）-甲苯醚，Aldrich)。 實例194 (‘胺n乙燒亞續酸基基）私3,4_三氣各甲氧基-苯基^ 甲酮 90740 -175- 200423940
化合物係以類似如置_戈〇^中所述之方式，製自‘胺基乙 基硫基-口密咬-5-基）-(2,3,4-三氟各甲氧基_苯基分甲酮（實例184)。 使用此粗產物，無需進一步純化。 實例195 (4-胺基-2-乙基亞磺醯基…密啶_5_基）_(3_甲氧基^比啶_2-基）·甲
MW 306.35 c13h14n4o3s
MW 290.35 C13H14N402S 化合物係以類似如复中所述之方式，製自（4_胺基_2 乙基硫基-嘧啶_5_基）_(3_甲氧基_吡啶_2_基）_甲酮（實例185、。使 用此粗產物，無需進一步純化。 實例196 (胺土 2乙基亞石買醯基^密淀_5_基）_(3,4,5_三氟_2_甲氧基-苯基 甲酮 土1
MW 343.33 c14h12f3n3〇2s 化合物係以類似如督
MW 359.33 C14H12F3N3〇3S 魁m中所述之方式，製自（4-胺基4 90740 -176- 200423940 乙基硫基…密咬-5-基）-(3,4,5-三氟_2_甲氧基-苯基）-甲酮（耋例186) 。使用此粗產物，無需進一步純化。 實例197 (4-月女基-2-乙基亞磺醯基_口密唉_5_基）_(>甲基-遠吩基）_甲酮
MW 279.38 Ci2H13N3OS2
化合物係以類似如實例163中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基硫基_喃啶-5-基）-(3-甲基-違吩-2-基）_甲酉同（實例187)。使用 此粗產物，無需進一步純化。 實例198 (月；基2乙基亞石買驢基密淀-5-基）-(5_乳基基-麥基）-甲酉同
化合物係以類似如實例163中所述之方式，製自（4-胺基冬 乙基硫基，啶-5-基）-(5-氟基-2-甲基-苯基）-甲酮（實例188)。使 用此粗產物，無需進一步純化。 t ίΗ 199 (4·胺基1乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-三氟甲基·苯基）-甲酮 90740 -177- 200423940
MW 345.32 MW 361.32 ci4HhF4N3〇S C14H11F4N302S 化合物係以類似如f例163中所述之方式，製自（4-胺基-2- 乙基硬*基-嘧呢-5-基>(5-氟基-2-三氟甲基-苯基卜甲酉同（實例189) 。使用此粗產物，無需進一步純化。 實例200 (4-胺基-2-乙基亞磺醯基^密啶j基χ5_氟基_2_異丙氧基_苯基> 甲酮
IVIVV 000.4U
C16H18FN302S c'eH'gFNgOaS 化合物係以類似如复中所述之方式，製自（4_胺基_2_ 乙基&基-嘧呢-5-基）_(5-氟基_2_異丙氧基_苯基）_甲酮（貴例歷 。使用此粗產物，無需進一步純化。 實例201 -5-基）-(2-乙氧基-5-氣苯基）-甲酉同
MW 321.38 c15h16fn3〇2s MW 337.38 c15h16fn3〇3s (4-胺基-2-甲基亞磺醯基，淀 化合物係以類似如 中所述之方式，製自（4_胺基冬 90740 -178- 200423940 甲硫基…密啶-5-基）-(2-乙氧基-5-氟苯基 > 甲商同（[飢地。使用 此粗產物，無需進一步純化。 實例202 (4-胺基-2-甲基亞磺醯基4啶_5-基）_(2-乙基各氟苯基）-甲酮
MW 305.38 MW 321.38 c15h16fn3〇s c15h16fn3o2s 化合物係以類似如實例163中所述之方式，製自（4-胺基-2- 甲硫基-密啶-5-基X2-乙基-5-氟苯基）-甲酉同（實例192)。使用此 粗產物，無需進一步純化。 實例203 (4-胺基1甲基亞磺醯基·嘧啶士基）_(2_甲氧基三氟甲基_苯基 )-甲酮
化合物係以類似如實例163中所述之方式，製自（4-胺基_2_ 甲硫基，啶-5-基）-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基 > 甲酉同（實例193) 。使用此粗產物，無需進一步純化。。 實例204 H4-[4-胺基-5-(2,3,4-三氟-6-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶冬基胺基]_六 氫吡啶-1-基]-乙酮 90740 -179- 200423940
NH0 O F
MW 359.33 C14H12F3N303S
MW 142.20 c7h14n2o
MW 423.40 Ci9H2〇F3M5〇3 化合物係以類似如實例172中所 述之方式’製自（4-胺基_2_ 乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(2,3,4-彡氟各甲氧基苯基 >甲酮（免 例 194) °HR-MS (ES，m/z)對 q 9 H2 i N5 〇3 巧[(M+H)+ ]之計算值424.1591， 發現值 424.1593. CDK4IC5〇 = 0.01 //M; CDKlIC5〇= 0.128; CDK2IC50 = 0.051 ; HCT 116 IC9 〇=2·4 //Μ· 實例205 l-[4-[4-胺基-5-(3-甲氧基·吡啶-2-羰基）-嘧啶1基胺基]-六氫吡啶-1-基]-乙酮
MW 306.35 C13H14N4〇3S
MW 142.20 C7H14N2〇 C18H22N6〇3 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4_胺基一2-乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基M3-甲氧基4啶-2-基）-甲酮（t. M ,195) 。HR-MS (ES，m/z)對 q 8H23N6〇3 [(M+H)+]之計算值 371.1826,發現 值 371.1829· 實例206 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶基]-(3,4,5-三氟-2-甲氧基-苯基）-甲酉同 90740 -180· 200423940
C14H12F3N3〇3S
NJM
MW 178.25 c6h14n2o2s 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基亞石只5监基密淀-5-基）-(3,4,5-二氣-2-甲氧基-苯基）-甲酮(實 iii^)與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺；化合物具有三氟醋 酸（。HR-MS (ES，m/z)對 Ci 8 H2! N5 04 SF3 [(M+H)+ ]之計算 值 460.1261，發現值 460.1267. 實例207 [4-胺基-2-(1-甲燒續醯基-六氳被淀-4-基胺基）-p密P定-5-基]_(2,3,4-二氣-6-甲氧基-苯基）_甲酉同 NH, 〇
MW 359.33 C14H12F3N303S ΜΗ
MW 178.25 c6h14n2o2s 〇〇太 νη2 Ο ρ
MW 459.45 Ci8H2〇F3N504S 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(2,3,4-三氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（复 Mi94)與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺；化合物具有三乳醋 酸（免例 162)。HR-MS (ES，m/z)對 q 8 Η2 ϋ N5 04 SF3 [(M+H)+ ]之計算 值 460.1261，發現值 460_1267.CDK4IC50=0.001 ; CDK1 IC50 = 〇.〇〇5 ; CDK2IC5〇=0.〇02 ； HCT 116IC9 〇=0.630 //M. 實例208 [4-胺基-2-(1-甲垸績醯基-六氫p比症-4-基胺基）-u密p定-5·基]_(3_甲 90740 -181 - 200423940 氧基-吡啶-2-基）-甲酮
化合物係以類似如置例172中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基亞績醯基-π密淀-5-基）-(3-甲氧基-p比淀_2_基）_甲酿| (實例195) 與1-甲燒磺醯基-六氫吡啶-4-基胺；化合物具有三氟醋酸（i 姓J^)。HR-MS(ES，m/z)對 C17H23N6〇4S[(M+H)+]之計算值 407.1496,發現值 407.1501. 實例209 [4-胺基-2-[l-(2-甲烷磺驗基-乙基）·六氫吡啶冰基胺基]_嘧啶_5_ 基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
於[4-胺基-2-(六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5_基]_(5_氟基_2_甲氧基 -苯基）-甲酮（1〇〇毫克，0·290毫莫耳，复與三乙胺（243微 升’ 1.74G毫莫耳）在四氫吱喃（3毫升）中之混合物内，添加甲 基乙締基楓（76微升，0.870毫莫耳，Aldnch)。將反應混合物 於室溫下授拌2天，並濃縮。使殘留物於酷酸乙酯（2〇毫升） 二欠（〇毛升）之間作分液處理。分離液層，並以醋酸乙醋⑼ 毛升）萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以無水硫 90740 -182- 200423940 酸鎂脫水乾紐。濾出固體，並於真空中濃縮濾液，而得黃 色固體060毫克）。自乙醇再結晶，獲得[4-胺基-2-[l-(2-甲烷磺 酸基乙基）-六氫吡啶冰基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯 基）_甲酮，為白色固體（63·1毫克，48%產率）。HR-MS (ES，m/z) 對 C2〇H27N5〇4SF [(M+H)+]之計算值 452·Π63,發現值 452.1766. Η4-[4-胺基-5_(3-甲基^塞吩_2_羰基）-嘧啶_2-基胺基]-六氫吡啶小 基]·•乙酮
MW 295.38 Ci2H13N3〇2S2
〇人 MW 142.20 C7H14N20
MW 359.45 c17h21n5o2s 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2- 乙基亞磺醯基，啶-5-基）-(3-甲基^塞吩基）-甲酮（實"例197)。 HR-MS (ES，m/z)對 C17H22N502S [(M+H)+]之計算值 360.1489,發現 值 360.1492. 實例211 1-[4_[4-胺基-5-(5-氟基-2_甲基-苯甲釀基）_嘧啶基胺基六氫吡 淀-1-基]-乙酉同
化合物係以類似如實例172
MW 371.42 ^19^22^^5^2 中所述之方式，製自（4_胺基冬 90740 -183- 200423940 乙基亞磺醯基-嘧啶-5_基）-(5-氟基-2-甲基A、 暴 > 甲酮（實例198) 。HR-MS (ES，m/z)對 C19H23N502F [(M+H)+]之計算值 372 i83i 發 現值 372.1834. 實例212 [4-胺基-2-(1-甲燒磺酸基-六氫p比症-4-基胺基）_，咬基]_(3_甲 基-噻吩-2-基）-甲酮
MW 178.25 c6h14n2o2s νη2 ο
MW 395.51 C16H21N5〇3S2 MW 295.38 C12H13N3〇2S2 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4_胺基~2· 乙基亞磺醯基…密啶-5-基）-(3-甲基-遽吩^基甲酮例197)與 1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺，化合物具有三氟> 醋酸 通）。HR-MS (ES，m/z)對 C! 6H22N5 03 S2 [(Μ+Η)]之 # 算值 396]159, 發現值396.1162. 實例213 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基妝基）嘧疋5基](5氟 基-2-甲基-苯基）-甲西同
MW 307.35 C14H14FN3〇2S
MW 178.25 C6H14N2〇2S
90740 -184- 200423940 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4·胺基-2-乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基H5-氟基-2-甲基-苯基）-甲酮（[.例198) 與1-甲燒績酸基-六氮ρ比淀-4-基胺’化合物具有二氣酷敗（ Μ, 162) °HR-MS (ES，m/z)對 q 8Η23Ν5〇3 SF [(Μ+Η)+]之計算值408.1500, 發現值408.1504. 實例214 [4-胺基_2-(1-甲燒橫酸基-六氫ρ比淀-4-基胺基）-·淀_5-基]-(5-氟 基-2-三氟甲基-苯基）_甲酮
MW 361.32 c14h”f4n3o2s MW 178.25 C6H14N2〇2S
MW 461.44 C18H19F4N5〇3S 化合物·係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2- 乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-三氟甲基-苯基）-甲酮（實例 12¾與1-甲燒磺醯基-六氫p比淀冰基胺，化合物具有三氟醋酸 (AJQ62)。HR-MS (ES，m/z)對 q 8 H2 〇 N5 03 SF4 [(M+H)+ ]之計算值 462.1218,發現值 462.1222. ΧΛΗ 215 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶+基胺基）_嘧啶基Κ5-氟 基-2-兴丙氧基-苯基）-甲酉同
MW 351.40 C16H18FN303S MW 178.25 C6H14N202S
MW 451,52 C2〇H26FN5〇4S 90740 -185- 200423940 化合物係以類似如童例172中所述之方式，製自（4-胺基1 乙基亞磺醯基嘧啶彳基X5-氟基-2·•異丙氧基-苯基）-f酮（宜 M)與1-甲燒ί買醯基_六氫吡啶_4_基胺，化合物具有三氟醋酸 (λΛΗ 162)。HR-MS (ES，m/z)對 C2 〇 Η2 7 Ν5 04 SF [(Μ+Η)+ ]之計算值 452.1766,發現值 452.1766. 實例216 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶|基胺基）_喊啶咎基Κ2_乙 氧基-5-氟苯基）_甲酉同
MW 337.38 MW 437.50
C15H15FN3°3S MW 178.25 C19H24FN504S c6h14n2〇2s 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基亞續驢基密淀_5_基）-(2-乙氧基-5-氟苯基）-甲酉同（實例201)與 1-甲烷磺醯基•六氫吡啶斗基胺，化合物具有三氟醋酸（實例 通）。HR_MS (ES，m/z)對 C! 9H2 5N5 〇4 SF [(M+H)+ ]之計算值 438.1606, 發現值438.1610. 實例217 [4-胺基-2-(1-甲烷石黃醯基細六氫口比啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]罐(2一乙 基-5-氣苯基）-甲嗣
MW 321.38 c15h16fn3〇2s
NH
MW 421.50 C19H24FN5〇3S
MW 178.25 C6H14N2〇2S 90740 -186 - 200423940 化合物係以類似如^ 172中所述之方式，製自（4-胺基丨 乙基亞磺醯基-喊啶I基）_(2_乙基-5-氟苯基）_甲酮（复盤與 1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_4-基胺，化合物具有三氟醋酸（f ♦丨j 通）° HR-MS (ES，m/z)對 Ci 9 H2 5 N5 03 SF [(M+H)+ ]之計算值 422.1660, 發現值422.1657. 實例218 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫说淀基胺基）_口密咬基X孓甲 氧基-4·三氟甲基-苯基）_甲酮
MW 373.36 c15h14f3n3o3s MW 178.25 c6h14n2o2s ΝΗ9 Ο
MW 473.48 ^19^22^3^5^4^ 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基亞績酸基—密淀-5-基）-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基）-甲酉同（實 例203)與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺，化合物具有三氟醋 酸（實例 162)。HR-MS (ES，m/z)對 Ci 9 H2 3 N5 04 SF3 [(M+H)+ ]之計算 值 474.1418,發現值 474.1418. 實例219 (4-月安基-2-乙基硫基-p密淀-5-基）-ρ塞吩-2-基-甲酉同
MW 242.30 c9h14n4〇2s MW 265.36 CuH^OS: 於4-胺基-2-乙基硫基-喊啶-5-羧酸甲氧基-甲基-醯胺（600毫克 90740 -187- 200423940 ’ 2.476笔莫耳’貫例1互?)在四氫呋喃（20毫升）中冷卻至_2〇。〇 之落液内，添加噻吩-2-基-溴化鎂（9.9毫升，9·9毫莫耳，j M ，在四氫呋喃中，Aldrich)，歷經15分鐘期間。將反應混合物 於-20 C下攪拌1小時，並在〇°c下再一小時，然後移除冰浴， 以使其溫度上升至室溫。於室溫下靜置12小時後，添加各 別之飽和碳酸氫鋼溶液（1耄升）、水（1〇〇毫升）及乙醚⑼毫升） 。過濾混合物，並分離液層。以乙醚（2 χ 2〇毫升）萃取產物 。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以無水硫酸鍰脫水乾燥 。/慮出固體，並使濾、液於真空中濃縮。使粗製殘留物藉急 騾式層析純化（Biotage系統，60矽膠，以二氯甲烷中之 醋酸乙酯與0.1%三乙胺溶離），產生4_胺基丨乙基硫基峋啶_ 5-基）-遠吩-2-基-甲酮，為灰白色固體（465毫克，71% )。 實例220 · (4-胺基乙基亞磺醯基-嘧啶-5-基）-噻吩-2-基-甲酮
MW 265.36 C^H^N.OS. MW 281.36 化合物係以類似如幻列163中所述之方式，製自（4-胺基_2-乙基硫基啶-5-基）-嘍吩-2-基-甲酮(實例219)。使用此粗產物 ’無需進一步純化。 實例221 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫口比啶基胺基）-嘧啶-5-基]-噻吩_ 2-基-甲酉同 90740 200423940
MW 359.45 C17H21N502S ΝΗ0 Ο
MW 295.38 c12h13n3〇2s2
NIN
o人 MW 142.20 C7H14N2〇 化合物係以類似如實例172中所述之方式，製自（4-胺基-2-乙基亞續醯基-嘧啶-5-基）_(3_甲基^塞吩1基）-甲酮(實例220)。 HR-MS (ES，m/z)對 q 7 H2 2 N5 02 S [(M+H)+ ]之計算值 360· 1489,發現 值 360.1492. 實例222 4-[4-胺基-5-(2-氟基冬甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡 啶叛酸第三-丁酯
MW 200.28 ^10^20^2^2 化合物係以類似如f例175中所述之方式，製自（4-胺基-2-甲基亞續醯基-喊啶-5_基）_(2_氟基-6-甲氧基-苯基）_曱酮(實例 ill)。HR-MS (ES，m/z)對 C22H29N5 04F [(M+H)+]之計算值 446.2198, 發現值446.2203. 實例223 [4-胺基-2_(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶基]-(2-氟基各甲氧基-苯 基）-甲酮 90740 -189- 200423940
NH, 0 CT
MW 445.50 C22H28FN5〇4
c17h20fn5o2 化合物係以類似如實例176中所述之方式’製自4_[4-胺基-5-(2-氟基-6-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶+羧酸 第三-丁酿（實例222)。 實例224 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫毗啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2-氟 基-6-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 423.47 c18h22fn5〇4s 化合物係以類似如f例177中所述之方式，製自[4-胺基κ 六氫吡啶-4-基胺基 >嘧啶_5-基K2氟基_6_甲氧基_苯基）_甲酮 (實例223) 〇 實例225 i仰-胺基_5_㈣基_6_甲氧基_苯曱醯基)_麵_2_基胺基]•六氣 口比淀小基]-2,2,2-三氟-乙酉同
TFA 叉
NH2〇 〇/ FX
MW 441.39 C19H19F4N503 90740 190- 200423940 化泛物係以得自[4-胺基_2_(六氮吡啶基胺基）_嘧啶_5-基]_(2_ 氟基各甲氧基-苯基）_甲酮（實例2益)製備之副產物單離。；^— MS (ES，m/z)對 CuI^oNsC^FjM+Hr]之計算值 442·Μ97,發現值 442.1501. 實例226 [4-胺基-2-[1-(3-氯-丙烷+磺酿基 >六氫吡淀冰基胺基密淀_5_基 ]-(2,3-一鼠-6-甲氧基_苯基）_甲酮
MW 363.37 ^17^19^2^5^2
MW 503.96 C20H24CIF2N5〇4S 化合物係以類似如實例177中所述之方式，製自[4-胺基-2-( 六氫外t啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基H2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮 (例 107)與氯化氯丙烷磺醯（Aldrich)。HR-MS (ES，m/z)對 C20H25N5O4SF2Cl [(M+H)+]之計算值 504.1279,發現值 504.1284. 實例227 (4-月ir基-2-[l_[3-(2-罗至基-1-甲基-乙月安基）-丙燒-1-續醯基]_六氯卩比咬 -4-基胺基]-嘧啶_5_基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 503.96 C20H24CIF2N5〇4S
Η MW 542.61 ^23^32^2^6^5^ 將[4-胺基-2-[l-(3-氯-丙烷小續醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧淀 -5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（100毫克，0.198毫莫耳， 90740 -191 - 200423940 、dl-2-胺基-1-丙醇（158微升，1.980毫莫耳，TCI)及ί典 化鈉（30毫克，0.198毫莫耳）在四氫呋喃（4毫升）中之反應混 合物，使用Smith Creator微波合成器，於15(^c下加熱i小時。 於冷卻至室溫後，移除溶劑，並添加乙腈（3毫升）。過濾混 合物，並添加三氟醋酸（0.25毫升）。藉逆相HPLC純化（C18， 以乙腈與水溶離），獲得（4-胺基_2-[1-[3-(2-羥基小甲基-乙胺基）· 丙烷小磺醯基]-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧 基-苯基）-甲酮（70毫克，65%產率），為灰白色固體。HR-MS (ES，m/z)對 C23H33N605SF2[(M+H)+]之計算值 543.2196,發現值 543.2202. 實例228 (4胺基-2-[l_[3-(4-甲基-六氮p比p井-1-基）-丙燒_ι_績酸基]_六氮p比淀 -4-基胺基]-嘧啶_5_基）_(2,3-二氟_6_甲氧基-苯基）-甲酮
F MW 503.96 C20H24CIF2N5O4S
化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[K3-氯-丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基]-(2 二 氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮（實例226)與1-甲基六氫吡畊（Fluka)。 HR_MS(ES，m/z)對 C25H36N704SF2[(M+H)+]之計算值 568.2512,發 現值 568.2519. CDK4IC50 = 〇.〇〇l; CDKlIC50=〇.〇39; CDK2IC50=0.017 » 110X109 0 = 0.274 //Μ. 實例229 90740 -192- 200423940 (4胺基-2-[l-[3-((R)-l-喪甲基_丙胺基）_丙燒小續酿基]-六氳p比淀一 4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 503.96 c2〇h24cif2n5o4s
MW 556.64 C24H34F2N605S 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-0(3-氯-丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶基胺基]-嘧啶_5•基>(2,3_二 氟各甲氧基-苯基）_甲酮（實例226)與⑻冬胺基-1-丁醇（Aldrich) ° HR-MS(ES，m/z)對 C24H35N605SF2[(M+H)+]之計算值 557.2352, 發現值557.2360. 實例230 [4-胺基-2-[l-(3-幾基-丙烷小績醯基 >六氫吡啶冬基胺基p密啶-5_ 基]-(2,3_二氟_6_甲氧基-苯基）_甲酮
MW 503.96 MW 485.51 c20h24cif2n5o4s c20h25f2n5〇5s 以類似如[例227中所述之方式，使[4-胺基-2-[l-(3-氯-丙烷小 石κ fe基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基]_(2,3-二氟-6-甲氧基-苯 基）-甲酮與醋酸鈉反應，而得醋酸3-[4-[4_胺基j(2,3_ 二氟心甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶基胺基 >六氫吡啶小磺醯基]-丙酯。使粗製醋酸3-[4-[4-胺基-5_(2,3-二氟各甲氧基_苯甲醯基）_ 嘧啶I基胺基]-六氫吡啶小磺醯基]_丙酯以5%氫氧化鉀水解 90740 -193- 200423940 ’獲传[4-胺基-2-[l-(3-幾基-丙燒-1-績醒基氯p比淀-4-基胺基 ]-嘧啶-5-基]-(2,3-丄氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮。HR-MS (ES，m/z)對 C2〇H26N505 SF2 [(M+H)+]之計算值 486.1617,發現值 486.1623. 實例23丄 [4-胺基-2-[l-(3-四氫p比p各-1_基-丙燒-1-磺醯基）-六氫p比淀-4-基胺 基]-嘧啶-5_基H2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
C20H24CIF2N5O4S MW 538.62 ^24^32^~ 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[H3-氯-丙烷小磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基]-(2,3-二 氟_6_甲氧基-苯基）_甲酮（實例226)與四氫吡咯（Aldrich)。HR-MS (ES，m/z)對 C24H33N604SF2[(M+H)+]之計算值 539.2247,發現值 539.2252. 列 232 [4-胺基-2-[l-(3-嗎福啉-4-基-丙烷-1-磺醯基）六氫吡啶基胺基]-喃啶-5-基]-(2,3_二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
c20h24cif2n5o4s c24h32f2n6o5s 90740 194- 200423940 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(3-鼠-丙燒小續醯基）_六氫p比淀-4-基胺基]-p密淀_5_基]-(2,3-二 氟_6_甲氧基-苯基）-甲酮（實例22纪與嗎福啉（Aldrich)。HR-MS (ES，m/z)對 c24H33N605SF2[(M+H)+]之計算值 555.2196,發現值 555.2199. 實例233 [4-胺基-2-(l-[3-[4-(2-羥基-乙基）-六氫吡畊-1-基]-丙烷-1-磺醯基]-六氫吡啶·4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基）-甲酮
c26h37f2n7o5s
MW 503.96 C20H24CIF2N5O4S 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2- [1-(3-氯-丙燒-1-續si基）-六氫峨淀-4-基胺基]…密淀基]-(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮（實例226)與K2_羥乙基）六氫吡畊(Aldrich) ° HR_MS(ES，m/z)對 C26H38N705SF2[(M+H)+]之計算值 598.2618, 發現值598.2624. 實例234 [4-胺基-2-(l-[3-[(2-甲氧基-乙基）·甲基-胺基丙烷磺醯基 >六 氫p比喷：-4·基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮 -195- 90740 200423940 〇
MW 503.96 C20H24CIF2N5〇4S
^24^34^2^6^5^ 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(3-氯-丙烷-1-磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基]-(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮（實例226)與N-(2-甲氧基乙基）甲胺（TCI， America)。HR_MS(ES，m/z)對 C24H35N605SF2[(M+H)+]之計算值 557.2352,發現值 557.2357. 實例235 (4-胺基_2-[1_[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙胺基）_丙烷-1-磺醯基]-六氫 吡啶冰基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟各甲氧基-苯基）-甲酮 c 丨
MW 503.96 C20H24CIF2N5O4S
MW 556.64 C24H34F2N6〇5S 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-0(3-氯·丙烷-1-磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]•嘧啶-5-基]-(2,3·二 氟各甲氧基-苯基）-甲酮（實例226)與2-胺基-2-甲基-1-丙醇 (Aldrich)。HR_MS(ES，m/z)對 C24H35N605SF2[(M+H)+]之計算值 557.2352,發現值 557.2359. 實例236 (4-胺基-2-[l-[3_(2-經基-丙胺基）-丙燒-1-績酿基]-六氫p比淀_4_基胺 基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮 90740 -196- 200423940
MW 503.96 C20H24CIF2N5〇4S MW 542.61 ^23^32^2^6^5^ 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(3_氯-丙燒-1-磺酸基氫p比淀-4-基胺基]密淀_5_基]-(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯基）-甲酬（貫例226)與1 -胺基-2-丙醇（Eastman Kodak) 。HR-MS(ES，m/z)對 C23H33N605SF2[(M+H)+]之計算值 543.2196, 發現值543.2200. 實例237 (4-胺基-2-[l-[3-((S)-2-羥基-1-甲基-乙胺基）-丙烷小磺醯基]-六氫 吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3_二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 503.96 C20H24CIF2N5O4S MW 542.61 ^23^32^ 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[K3-氯-丙烷-1-磺醯基）·六氫吡啶斗基胺基]_嘧啶_5_基]-(2,3_二 氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例226)與⑸-㈩冬胺基-1_丙醇（A1drich) ° HR-MS(ES，m/z)對 C23H33N605SF2[(M+H)+]之計算值 543.2196, 發現值543.2200. 實例238 (4-胺基-2-[l-[3-((R)-；U羥甲基_2-甲基-丙胺基）_丙烷+磺醯基]•六 氫吡啶_4_基胺基]-嘧啶_5_基）_(2,3_二氟各甲氧基-苯基）_甲酮 90740 -197- 200423940
MW 503.96 C2〇H24CIF2N504S MW 570.66 ^25^36^2^6^5^ 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(3-氯-丙垸小績酸基）-六氫p比峻-4-基胺基;|-喊淀-5-基]_(2,3_二 氟-6-甲氧基-苯基）·甲酮(實例226)與⑻-2-胺基-3-甲基-1-丁醇 (Aldrich)。HR-MS(ES，m/z)對 C25H37N605SF2[(M+H)+]之計算值 571.2509,發現值 571.2514. 實例239 (4-月:it基-2-[l-[3-((R)-2-J^基-1-甲基-乙胺基）-丙克-1-續驢基]-六氮 叶匕淀-4-基胺基]淀_5_基）-(2,3-二氣-6-甲氧基-苯基）-甲酉同
MW 503.96 C2〇H24CIF2N504S MW 542.61 c23h32f2n6o5s 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(3-氯-丙燒-1-磺醯基）-六氫吡啶_4_基胺基]_嘧啶-5-基]-(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（實例226)與⑻-2-胺基-1-丙醇（Aldrich) ° HR-MS(ES，m/z)對 C2 3H3 3N605SF2[(M+H)+]之計算值 543.2196, 發現值543.2201· 實例240 (4·胺基-2-[l_[3-((SH-羥甲基_丙胺基）令燒小磺酿基六氫吡淀_ 4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3_二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮 90740 -198- 200423940
MW 503.96 C20H24CIF2N5〇4S MW 556.64 〇24闩34「21\|6〇5$ 化合物係以類似如f例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-1>(3-氣-丙fe -1-磺醯基 >六氫吡啶|基胺基]_嘧啶；基]_(2,3-二 氟_6_甲氧基-苯基）-甲酮（實例226)與（S)-2-胺基-1-丁醇⑻制也）。 HR-MS(ES，m/z)對 C24H35N605SF2[(M+H)+]之計算值 557,2352,發 現值 557.2356. 實例241 [4-胺基-2-(l-[3-[3-羥基+(2·經基-乙基）_丙胺基]-丙烷_丨_磺醯基]_ 六氫峨呢-4-基胺基）_嘧啶-5_基]_(2,3-二氟各甲氧基-苯基 >甲酮
MW 503.96
化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基冬 [1-(3-氯-丙烷小績醯基）-六氫吡啶_4_基胺基]•嘧啶-5-基]_(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮（宜例226)與3-胺某-戍烷-1,5-二醇（藉由 以乙醚中之氫化鋰鋁之還原作用，製自丨，3•丙酮二羧酸二乙 酯（Aldrich)之甲基肟）。HR-MS (ES，m/z)對 C2 5 H3 7 N6 〇6 SF2 [(M+H)+ ] 之計算值587.2458,發現值587.2464. 實例242 90740 -199- 200423940 [4-胺基-2-[l-(3-氯-丙烷小磺醯基）_六氫吡啶·‘基胺基]-嘧啶-5-基 ]-(5_氟基-2-甲氧基_苯基）_甲酮
MW 345.38 MW 485.97 C17H20FN5O2 C2QH25CIFN504S 化合物係以類似如實例177中所述之方式，製自[4-胺基_2-( 六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮 (置例59)與氯化氯丙烷續醯（Aldrich)。HR-MS(ES，m/z)對 C2〇H26N504SFC1 [(M+H)+]之計算值 486.1373,發現值 486.1375· 實例243 [4-胺基·2-(1-[3-[(2-甲氧基-乙基）-甲基-胺基]-丙烷-1-磺醯基]-六 氫吡啶-4·-基胺基）-嘧啶-5_基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(3-氯-丙燒-1-續酿基）-κ氯ρ比淀-4-基胺基]-痛淀-5-基]-(5-氟基一 2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例242)與Ν-(2-甲氧基乙基）甲胺（TCI， America) °HR-MS (ES，m/z)對C2 4 Η3 6 N605SF [(Μ+Η)+]之計算值539.2447, 發現值539.2449. 實例244 90740 -200- 200423940 [4-胺基-2-(l-[3-[4-(2-羥基-乙基六氫吡畊小基 >丙烷小磺醯基 六氫吡啶-4-基胺基 >嘧啶士基K5-氟基-2_甲氧基_苯基 > 甲酮
化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[Η3-氯·•丙燒-1-續醯基）-六氫吡啶冰基胺基]_嘧啶_5_基]_(5-氣基_ 2-甲氧基-苯基）-甲酮(豐例242)與1_(2-幾乙基）六氫吡畊（Aidrich) ° HR-MS (ES，m/z)對 C2 6 H3 9 N7 05 SF [(M+H)+ ]之計算值 580.2712,發 現值 580.2716. 實例245 (4-胺基-i-[l-[3-((S)-2-羥基-1-甲基-乙胺基）_丙烷+磺醯基 >六氫 吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 485.97 c2〇h25cifn5o4s
〇、 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[i-O氯-丙燒-1-續醯基）-六氫P比啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（[例一242)與（S)-2-胺基+丙醇（Aldrich)。 HR-MS (ES，m/z)對 C2 3 H3 4Νό 05 SF [(M+H)+ ]之計算值 525.2290,發現 值 525.2294. 實例246 90740 -201- 200423940 (4-胺基-2-[l-[3-((R)-l-輕甲基-丙胺基）-丙燒小石黃驗基]_六氫口比淀_ 4-基胺基]-π密咬_5_基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-曱酮
OH
〇、 ^24^35^N6〇5S 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4_胺基-2-[1_(3_氯-丙烷-1-磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-敦基-2-甲氧基-苯基）_甲嗣（實例242)與(R)-2-胺基-1-丁醇（Aldrich)。 HR-MS (ES，m/z)對 C2 4 H3 6 N6 05 SF [(M+H)+ ]之計算值 539.2450,發現 值 539.2447. 實例247 (4-胺基-2-[l-[3-(2-輕基-丙胺基）-丙燒-1-磺酸基]-六氫峨淀-4-基胺 基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 485.97 C20H25CIFN5O4S
c23h33fn6o5s 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基冬 [1-(3-氯-丙燒-1-績酿基）-六氫p比淀-4-基胺基]密淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例242)與1-胺基-2-丙醇（EastmanKodak) 。HR-MS (ES，m/z)對 C2 3 H3 4N6 05 SF [(M+H)+ ]之計算值 525.2290,發 現值 525.2295. 實例248 90740 -202- 200423940 (4_胺基_2-[l-[3-((R)小羥甲基冬甲基讷胺基）_丙烷小磺醯基]_六 氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶乂基）-(5-氟基甲氧基-苯基）_甲酮
MW 552.67 〇25闩37「〜6〇58
〇、 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(3-氯-丙烷-1-磺醯基）-六氫吡啶_4_基胺基]-嘧啶_5_基]_(5_氟基_ 2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例242)與⑻-2-胺基-3·甲基小丁醇 (Aldrich)。HR-MS (ES，m/z)對 C25H38N605SF[(M+H)+]之計算值 553.2603,發現值 553.2600. 實例249 (4-月；基-2-[1_[3_(2_甲氧基-1-甲基-乙胺基）-丙燒-1-績酸基]-六氯口比 啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基M5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 485.97 C20H25CIFN5〇4S
化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基_2-[1-(3-氯-丙燒-1-績Si基）-六氫p比咬-4-基胺基]-p密淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例242)與2-胺基·1-甲氧基-丙烷（Aldrich) 。HR-MS (ES，m/z)對 C24H3 6N605 SF [(M+H)+]之計算值 539.2447,發 現值 539.2450. 實例250 90740 -203 - 200423940 (4-胺基_2-[l-|>(2-羥基二甲基_乙胺基）_丙烷_丨_磺醯基六氫 吡啶斗基胺基]-嘧啶_5•基>(5_氟基各甲氧基_苯基）_甲酮
^20^25^^N5〇4S
化合物係以類似如f例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[H3-氯-丙燒-1-續g盡基）_六氫吡啶斗基胺基嘧啶_5_基]_(5_氟基_ 2-甲氧基-苯基）_甲酮（f例242)與2-胺基-2-甲基-1-丙醇（Aldrich) ° HR-MS (ES，m/z)對 C2 4 H3 6 N6 05 SF [(M+H)+ ]之計算值 539.2447,發 現值 539.2449. 實例251 (4-胺基-2:[1_[3_((R>2_羥基小甲基-乙胺基）_丙烷小磺醯基]-六氫 外匕淀-4-基胺基]-嘧啶_5_基）办氟基甲氧基_苯基 > 甲酮
化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[H3-氯-丙烷小磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例242)與（R>2·胺基-1-丙醇（Aldrich)。 HR-MS (ES，m/z)對 C2 3 H3 4N6 〇5 SF [(M+H)+ ]之計算值 525.2290,發現 值 525.2294. 實例252 90740 -204- 200423940 (4-胺基-2-[l-[3-((S)-l-#l甲基-丙胺基）-丙：fe -1-石黃驢基]-六氫峨淀 4-基胺基]-u由淀-5-基）-(5-氣基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同
^24^35^N6〇5S 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[H3-氯-丙烷小磺醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基>(5-氟基_ 2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例242)與（S)-2-胺基-1-丁醇（Aldrich)。 HR-MS (ES，m/z)對 C24 H3 6N6 05 SF [(M+H)+ ]之計算值 539.2447,發現 值 539.2449. 實例253 [4-胺基-2ί-[1-(4-經基_丁燒小績醯基）-六氫p比建-4-基胺基]-哺淀_5_ 基]-(5-氣基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 345.38 MW 481.55 C17H20FN5O2 c21h28fn5o5s 將[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基]-(5-氟基-2-甲氧基 -苯基）-甲酮（100毫克，0·290毫莫耳，實例59)、1，4- 丁烷沙同 (butanesultone)(81 微升，0.870 毫莫耳，Aldrich)及三乙胺（41 微升 ，0.290毫莫耳）在四氫呋喃（3毫升）中之混合物，使用Smith
Creator微波合成器，於150°C下加熱1小時。於冷卻至室溫後 ，濃縮反應混合物。使粗製殘留物藉逆相HPLC純化（C18， 90740 -205 - 200423940 以水與乙腈溶離）’獲得[4-胺基_2-[1_(4-輕基-丁垸小磺醯基）-六氫吡呢-4-基胺基]-嘧啶_5_基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮， 為白色固體（120毫克，86%)。HR-MS(ES，m/z)對 C21H29N505SF [(M+H)—]之計算值4幻·實例221，發現值482 1874. t Μ 254 氣化4-鼠-丁燒-ΐ_確·酸
MW 136.17 MW 191.08 C4H803S c4h8ci2o2s 於 Μ- 丁燒沙同（butanesultone)(5 克，36.72 毫莫耳，Aldrich)與 二氯化亞硫醯（2·92毫升，39.66毫莫耳，Aldrich)之混合物中， 添加二甲基甲醯胺（0.2毫升）。使反應混合物於回流下加熱4 小時，然後濃縮，而得氯化4_氯丁烷小磺醯，為黃色油。使 用此粗產物，無需進一步純化。 實例255 [4-胺基-2-[l-(4-氯-丁燒-1-續酸基）_六氫p比途-4-基胺基]-π密淀-5-基 ]-(5_氟基-2-甲氧基-苯基甲酮
MW 345.38 ^17H2〇FN502
化合物係以類似如眚例177中所述之方式’製自[4-胺基-2-( 90740 -206- 200423940 氣p比淀-4-基胺基）…密淀_5_基]_(5_氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酉同 (免週^)與氯化4-氯-丁烷·1·磺醯（實例254)。HR-MS (ES，m/z)對 C2 iHn^C^SFCl [(M+H)+]之計算值 500.1532,發現值 500.1529. 實例256 (4-胺基-2-[l-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-丁烷-1-磺醯基]-六氫叶匕淀 -4-基胺基]-嘧啶_5_基）_(5_氟基1甲氧基-苯基）_甲酮
MW 500.00 C21H27CIFN504S 、〇
〇26闩38「问7〇43 化合物係以類似如實例21中所述之方式，製自[4-胺基-2-[H4-氯-T烷-1-磺醯基）-六氳吡啶冰基胺基]•嘧啶-5-基]-(5-氟基_ 2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例255)與1-甲基-六氫吡畊（Aldrich)。 HR-MS (ES，m/z)對 C2 6 H3 9 N7 〇4 SF [(M+H)+ ]之計算值 564.2767,發現 值 564.2763. 實例257 [4-胺基-2-[l-(4-四氫吡咯小基_丁烷小磺醯基六氫吡啶-4_基胺 基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 500.00 C21H27CIFN504S
On
c25h35fn604s 90740 -207- 200423940 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基-2-[1-(4-氣-丁燒-1-續驗基）_六氯p比淀基胺基]咬-5-基]-(5-氣基_ 2-甲氧基-苯基）_甲酮（實例255)與四氫p比洛（Aldrich)。HR-MS (ES，m/z)對 C25H36N604SF[(M+H)+]之計算值 535.2500,發現值 535.2498. 實例258 (4-胺基-2-[l-[4-(2-羥基-丙胺基y丁烷小磺醯基]-六氫吡啶-4-基胺 基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基—2-甲氧基-苯基）-甲酮
*c21h27cifn5o4s c24h35fn6〇5s 化合物係以類似如實例227中所述之方式，製自[4-胺基一2-[1_(4_氯-丁垸小磺醯基）_六氫吡啶|基胺基]_嘧啶基]-(5-氟基_ 2-甲氧基-苯基）-甲酉同（實例255)與1-胺基-2-丙醇（EastmanKodak) 。HR-MS (ES，m/z)對 c24H3 5N605 SF [(M+H)+]之計算值 539.2451，發 現值 539.2447. 實例259 (4-胺基-2-甲硫基，啶_5_基χ2,3-二氟-5,6_二甲氧基-苯基甲酮
MW 228.27 C8H12N4°2S MW 174.15 CeHgF 2〇2
MW 341.34 Ci4H13F2M303S 90740 - 208 - 200423940 化合物係以類似如复迦^中所述之方式，製自4-胺基-2-甲 硫基’哫-5-羧酸甲氧基_甲基雀胺（實例竭與1，2-二氟_4,5_二 甲氧基··苯（Aldrich)。HR_MS (ES，對 Cl 4 Hl 4N3 03 SF2 (M+)之計 算值 341.0646,發現值 341.0644. 實例260 (4-胺基-2-甲基亞磺醯基-嘧啶各基Κ2,3-二氟-5,6-二甲氧基-苯 基）-甲酮
MW 341.34 MW 357.34 c14h13f2n3o3s c14h13f2n3〇4s 化合物係以類似如1例163中所述之方式，製自（4-胺基冬 甲硫基"南啶-5-基）-(2,3-二氟-5,6-二甲氧基-苯基）-甲酮（實例259) 。使用此粗產物，無需進一步純化。 實例261 [4-胺基々-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二 氟-5,6-一甲氧基-苯基）-甲酉同
MW 357.34 C14H13F2N304S
NH
MW 178.25 C6H14N2〇2S
MW 471.49 C19H23F2N505S 化合物係以類似如免例172中所述之方式，製自（4-胺基 甲基亞續Si基密淀-5-基）-(2,3-二氟一甲氧基-丰基）-甲酮 90740 -209- 200423940 (實例260)與1-甲燒續S盛基-六氫被淀-4-基胺，化合物具有三 氟醋酸（實例 162)。HR-MS (ES，m/z)對 C! 9 H2 4 N5 05 SF [(M+H)+ ]之 計算值472.1465,發現值472.1461. 實例262 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]_(2,3-二 氣-6-¾基-5-甲氧基-苯基）-甲嗣
MW 471.49 MW 457.46 c19h23f2n5o5s c18h21f2n5o5s 於[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）-嘧啶_5-基]_ (2,3_二氟-5,6_二甲氧基-苯基）-甲酮（30毫克，0.0636毫莫耳，t M261)在上氯甲烷（20毫升）中冷卻至5°C之溶液内，添加氣化 I呂（129毫克’ 0.954毫莫耳，Fluka)。將反應混合物於室溫下 攪拌24小時，並以水使反應淬滅。添加四氫吱喃（4〇毫升）， 並分離液層。將有機層以水（1 X 5毫升）、鹽水（1 X 5毫升）洗 滌，並以無水硫酸鈉脫水乾燥。濾出固體，並於真空中濃 縮濾液。使粗製殘留物藉急騾式層析純化（Biotage系統，60 矽膠，以醋酸乙酯溶離），產生[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫 吡啶-4-基胺基）-嘧啶基]-(2,3-二氟各羥基冬甲氧基-苯基）_甲 酮，為黃色固體（15 毫克，52%)cHR-MS(ES，m/z：^C18H22N505SF2 [(M+H)+]之計算值 458.1307,發現值 458.1304. 90740 -210- 200423940 實例263 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基^密啶士基>(2,3-二 敦-5,6-二每基-苯基）-甲酉同
MW 471.49 C19H23F2N505S
MW 443.43 C17H19F2N505S 於[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶基胺基嘧啶_5_基p Ο—氟-5,6-一甲氧基-苯基）-甲酉同（1〇〇毫克，〇·212毫莫耳，會 姓迎i)在二氯甲垸（50毫升）中冷卻至_78°c之溶液内，添加三 溴化硼（2_19毫升，2.190毫莫耳，在二氯甲烷中之1M溶液，
Aldrich)。使反應混合物慢慢溫熱至〇〇c，歷經1小時期間。在 0°C下攪拌1小時後，以碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅。以二氯 甲烷萃取水層。將合併之液層以水洗滌，並以無水硫酸鈉 脫水乾爍。濾出固體，並於真空中濃縮濾液。使粗製殘留 物藉逆相HPLC純化（C18，以水與乙腈溶離），產生[4_胺基冬屮 甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5_基]_(2,3-二氟-5,卜二羥 基-苯基甲酮，為黃色固體（5〇毫克，52% )。HR_MS 對 q 7 % 0 Ns 〇5 SF2 [(M+H)+ ]之計算值 444.1151，發現值 444.1148. 實例264 4,5-二氟_2-甲氧基-酉分 90740
MW 174.15 ^bHqF 2〇2 MW 160.12 C7H0F 2〇2 -211 - 200423940 於1，2-二氟-4,5-二甲氧基苯（5克，28.71毫莫耳，Aldrich)在二 氯甲烷（300毫升）中冷卻至〇°C之溶液内，以數份添加氯化鋁 (M.16克，106.2毫莫耳，Fluka)。於添加完成時，移除冰浴， 並將反應混合物在室溫下攪拌12小時。添加水，以使反應 淬滅。添加乙醚（2〇〇毫升），並分離液層。以乙醚（5〇毫升）萃 取水層。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎂脫水乾燥。濾出固體，並於真空中濃縮濾液。使粗製殘 留物藉急驟式層析純化（Bi〇tage系統，6〇矽膠，以己烷中之1〇 %醋酸乙酯溶離），產生4,5-二氟-2-甲氧基-酚，為暗色油（3·75 克，82%)。 第三-丁基_(4,5-二氟1甲氧基-苯氧基）-二甲基-石夕烷
OH ；χχ； I .〇 .Si. MW 160.12 c7h6f2o2 MW 274.39 Ci3H2〇F2〇2Si 7、4,5 一氟-2-曱氧基_酚（3 75克，23·42毫莫耳，實例關在二 氯曱燒（60毫升）中冷卻至叱之溶液内，添加Ν,Ν二異丙基乙 月* (4.895笔升’ 28.10愛莫耳）、氯化第三-丁基二甲基石夕燒（4 367 克，28.10毫莫耳’场Ch)及二甲胺基说咬（286毫克，2.342毫 ^ ’ AMrK於添加完成時，移除冰浴，並將反應混合物 :室溫下檀拌9〇分鐘。添加水(30毫升），並分離液層。以二 虱：烷(20毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌’並 以無水硫酸鎂脫水乾燥。濾出固冑，並於真空中濃縮濾液 。使粗製殘留物藉急驟式層析純化陶age系統，60梦膠， 90740 -212- 200423940 以己烷中之3%醋酸乙酯溶離），產生第三_丁基，，5_二氟_2-甲 氧基-苯氧基）_二甲基_矽烷，為透明油（5·22克，81% )。 實例266 3-(第二-丁基-二甲基_砂烷基氧基）_5,6-二氟_2_甲氧基_苯甲醛
MW 274.39 MW 302.40 Gi3H2〇F202Si C14H20F2O3Si 於第三-丁基_(4,5_二氟-2-甲氧基_苯氧基）-二甲基-石夕烷（5.2克 ’ 18.95毫莫耳）在四氫呋喃（6〇毫升）中冷卻至_78它之溶液内 ’逐滴添加正-丁基鋰（9.096毫升，22.74毫莫耳），歷經15分 鐘期間。於添加完成時，將反應混合物在_7yc下攪拌1小時 。添加二甲基甲醯胺（1·737毫升，22_74毫莫耳），並將反應混 合物於-78°C下攪拌2小時。添加飽和氯化銨溶液（〜5毫升）， 然後以100毫升水稀釋混合物。以醋酸乙酯（2 X 75毫升）萃取 水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水 乾燥。濾出固體，並於真空中濃縮濾液。使粗製殘留物藉 急驟式層析純化（Biotage系統，60石夕膠，以己院中之4%醋酸 乙酯溶離），產生3-(第三-丁基-二甲基·矽烷基氧基）-5,6-二氟-2_ 甲氧基-苯甲醛，為透明油（3.96克，69% )。LR-MS (M+) 302.2. 實例267 [3-(第三_丁基，二甲基-石夕燒基氧基）-5,6-二氟-2-甲氧基-苯基]-(2,4-一鼠-。密症-5-基）-甲醇 90740 -213- 200423940
MW 227.88 C4HBrCI2N2 91 OH 〇/
MW 451.38 Ci8H22CI2F2N203Si 〇
I
Si MW 302.40
Ci4H20F2〇3Si 於5-溴基-2,4-二氣嘧啶（753.6毫克，3.307毫莫耳，Matrix化學 品）在四氫呋喃（20毫升）中冷卻至-30°C之溶液内，逐滴添加 異丙基氯化鎂。在整個添加期間使溫度保持低於-25°C。於 添加完成時，將反應混合物在-30°C下攪掉20分鐘，並逐滴 添加3-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）-5,6-二氟-2-甲氧基-苯甲 酸（1克，3.307毫莫耳，實例266)在四氫呋喃中之溶液。在整 個添加期間使溫度保持低於_25°C。於添加完成後，使反應 混合物溫熱至0°C。於0°C下攪拌45分鐘後，添加飽和氯化銨 落液（〜3毫升）。使混合物溶於水與醋酸乙酯中。以醋酸乙酯 萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂 脫水乾燥。濾出固體，並於真空中濃縮濾液。使粗製殘留 物藉急驟式層析純化（Biotage系統，60石夕膠，以己燒中之5-10 %醋酸乙酯溶離），產生[3_(第三-丁基-二甲基_石夕燒基氧基）_5,6-二氟_2_甲氧基-苯基]_(2,4-二氯-P密啶-5-基）-甲醇，為白色固體 (965毫克，65%)。LR-MS(M+)451.1. f 例 268 [3-(第三-丁基-二甲基_石夕烷基氧基）-5,6_二氟丨甲氧基_苯基]_ (2,4-二氯密p定-5-基）-甲酉同 90740 -214- 200423940
MW 451.38 C18H22CI2F2N203Si MW 449.36 於[3-(第三丁基·二甲基考烷基氧基）_5,6-二氟_2_甲氧基_苯基 ]-(2,4-二氯-喊啶_5_基 > 甲醇（955毫克，2116毫莫耳，實例267) 在一氯甲烷（6笔升）與水（1毫升）中之溶液内，添加碳酸氫鈉 (80笔克，0_952晕莫耳）、四丁基溴化銨（21毫克，〇 〇635毫莫 耳）TEMPO (3.3毫克，0.0212毫莫耳，Aldrich)。使混合物冷 卻至0 C，並添加次氯酸鈉（2.548毫升，2.539毫莫耳，Clorox) 將反應混合物於〇°C下攪拌30分鐘，並添加更多次氯酸鈉 (〇.5晕升）。薄層層析法（矽膠，己烷中之1〇%醋酸乙酯）仍然 顯不醇起始物質。添加更多次氯酸鈉（3 χ 〇·5毫升），直到未 見及任何醇為止。將反應混合物以二氯甲烷（3〇毫升）與水（2〇 毫升）稀釋。分離液層，並將有機相以水（2 X 10毫升）、鹽水 (1 X 10毫升）洗滌，及以無水硫酸鎂脫水乾燥。濾出固體， 並使濾液於真空中濃縮，獲得[3-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基 氧基）-5,6-二氟-2-甲氧基-苯基]_(2,4·二氯-嘧啶-5-基）-甲酮，為淡 κ色油（910毫克，96% )。使用此粗產物，無需進一步純化。 ±jN269 (4-胺基-2-氣…密啶-5-基）-[3-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）-5,6-二氟-2-甲氧基_苯基]-甲酮 90740 -215- 200423940
MW 449.36 C18H20CI2F2N2〇3Si
MW 429.93 C18H22C!F2N303Si 丁基二甲基-石夕烷基氧基）-5,6-二氟- 使氨氣起泡經過[3-(第三 2-甲氧基-苯基]-(2,4-二氣-嘧啶基）_甲酮（9〇〇 耳，她)在甲苯⑼毫升)中之溶液，歷經約30分鐘。使 反應混合物濃縮至乾涸，而得（4-胺基冬氯_嘧啶·5_基第三 -丁基-二甲基-石夕烷基氧基）-5,6-二氟-2-甲氧基-苯基]-甲酮（1_〇2 克’男色膠負）°使用此粗產物，無需進一步純化。 實例270 [4_胺基_2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶士基]_[3•(第 三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基>5,6_二氟丨甲氧基_苯基甲酮
MW 429.93 MW 571 72 C18H22CIF2N3〇3Si C“SSi 於（4-胺基-2-氯-嘧啶-5-基）-[3-(第三-丁基-二甲基_石夕烷基氧基 )-5,6-二氟-2-甲氧基-苯基]-甲酮（860毫克，2.0毫莫耳，實例269) 在乙醇（12毫升）中之溶液内，添加μ甲烷磺醯基-六氫吡啶斗 基胺三氟醋酸鹽（613.8毫克，2.1毫莫耳，實例162)與二異丙 基乙胺（1.2當升’ 6.889毫莫耳）。使混合物於回流下加熱4小 時，然後濃縮至乾涸。使殘留物溶於醋酸乙酯（2〇毫升）中。 將溶液以鹽水（1 X 10毫升）洗滌，並以無水硫酸鎂脫水乾燥 90740 -216- 200423940 。濾出固fa ’並於真空中濃縮濾液。使粗製殘留物藉急騾 式層析純化（Biotage系統，60矽膠，以己烷中之45-6〇%醋酸乙 酯溶離）’產生[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）一 口密淀-5-基]-[3-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）_5,6-二氟甲氧 基-苯基]-甲酮’為白色玻璃（684毫克，60% )。LR-MS (M+) 572.1. 實例271 [4-胺基-2-(1-甲燒磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶-5_基]_(2,3_二 氟-5-#虽基-6-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 571.72
MW 457.46 C18H21F2N505S 於[4-胺基_2-(1·甲燒績酿基-六氫峨淀_4_基胺基）_p密咬_5_基]-[3_ (第二-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）-5,6_二氟_2_甲氧基_苯基]_甲酮 (675笔克，1.181晕莫耳，t例270)在四氫吱喃（10毫升）中之 溶液内，添加氟化四丁基銨（1·24〇毫升，124毫莫耳，在四氫 吱喃中之1 Μ溶液，Aldrich)。將混合物於室溫下攪拌15分鐘 ’然後;辰縮至乾涸。使殘留物溶於二氯甲燒中，並以飽和 石反酸氫麵落液洗滌。使有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥。濾 出固體，並於真空中濃縮濾液。使粗製殘留物藉急騾式層 析純化（Biotage系統’ 60石夕膠，以己燒中之65-80%醋酸乙酯， 然後以醋酸乙酯中之5%甲醇溶離），產生卜胺基屮甲烷磺 酸基-六氫峨淀-4-基胺基）_嘧啶净基]_(2,3_二氟_5_羥基_6_甲氧基· 苯基）-甲酮，為白色固體（315毫克，58%)。對 90740 -217- 200423940
Cl8 Η22N5〇5 SF2 [(M+H)+]之計算值 458.1308,發現值 458.1304. 實例272 [4-胺基-2-[l-(3-氯·丙烷-1-續醯基）_六氫吡啶冰基胺基]_嘧咬基 ]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
，345 3$ MW 177.05 MW 485.97 C17H2〇FN502 c3h6ci2o2s C20H25CIFN5O4S 將[4-胺基-2-(ττ氫p比淀冰基胺基）_p密淀基]-(5-敦基-2-甲氧基 -苯基甲酮（290毫克，〇.72毫莫耳，與氯化3_氯丙烷 石只(165耄克，〇·93毫莫耳，Aldrich)之溶液，以二異丙基乙 胺（1〇2 *克，102毫莫耳，Aldrich)在二氯甲烷（2〇〇毫升）中處 理。將其在5 C下攪拌1小時。將反應物以5%碳酸氫鈉水溶 液洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並於真空中濃縮溶劑。使此固 體溶於四氫呋喃中，經過矽藻土過濾，減少體積，並以醚 研製，獲得300毫克（82% ) [4-胺基-2-[l-(3-氯-丙烷小磺醯基）_六 氫吡呢-4-基胺基]-嘧啶-5_基]_(5-氟基甲氧基-苯基 > 甲酮，為 白色固體。HRMS，發現值·· 486.1375;對（M+H)+之計算值：486.1373 實例273 [4-胺基-2-[l-(3-四氫吡咯小基_丙烷小磺醯基 >六氫吡啶斗基胺 基卜密呢基]·(5_氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 485.97 C2〇H25CIFN5〇4S
c24H33fn6〇4s 90740 -218- 200423940 將[4-胺基-2-[l-(3-氯-丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶_4_基胺基]-嘧啶 -5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（25毫克，0.051毫莫耳，复 魁^)、碘化鉀（30毫克，0·18毫莫耳）及四氫吡咯(4〇〇毫克， 5·6毫莫耳）在二氧陸圜（8毫升）中之懸浮液，於9〇^及氮氣下 加熱14小時。使所形成之溶液濃縮至〜丨毫升，並以水研製 。使固體過濾，並溶於二氯甲烷中。以水洗滌後，分離有 機層’並脫水乾燥（Na2 SO#)。使產物藉由以四氫块喃/乙酸 研製而純化，並過濾，而得[4-胺基_2-[1-(3_四氫吡咯-i-基_丙 烷-1-¾醯基）-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶基]_(5_氟基甲氧基_ 苯基）-甲酮，為白色固體（12毫克，4〇%產率）。HRMS，發現值 :52L2343;對（M+H)+之計算值：521.2341 實例274 醋酸3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基冬甲氧基_苯甲醯基 >嘧啶冬基胺基]_ 六氫吡啶-1-磺醯基]-丙酯
MW 485.97 C20H25CIFN5O4S
將[4-胺基冬[1-(3-氯-丙烷小磺醯基）_六氫吡啶斗基胺基卜密啶 -5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基y甲酮⑽毫克，〇16毫莫耳，免 11^)、碘化鉀（1〇〇耄克，〇·61毫莫耳）及醋酸鉀（12〇毫克，122 毛莫耳）在一甲基甲醯胺（6毫升）中之懸浮液，於65_85。〇及氮 氣下加熱14小時。將所形成之溶液以50毫升冷水加上20毫 升飽和氯化鈉水溶液稀釋。使固體過濾，㈣，並溶於二 90740 -219- 200423940 鼠甲、)元中。在以水洗滌後，分離有機層，並脫水乾燥0^2 ) 。使殘留物藉矽膠層析純化（醋酸乙酯/己烷），並自二氯甲 烷/乙醚結晶，獲得醋酸3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基_苯甲 酉盈基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶_1_磺醯基丙酯，為白色固體 (42 毫克，51% 產率）。HRMS，發現值：510.1822;對（m+H)+之 計算值：510.1817 實例275 [4-胺基-2-[l-(3-#k基_丙-1-續醯基）_六氫p比淀冰基胺基]_喃咬 基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 467.52 C2〇H26FN5〇5S 將醋酸3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧淀_2-基胺 基]-六氫吡啶-1-磺醯基]-丙酯（25毫克，〇·〇49毫莫耳，實例274) 在氫氧化鉀溶液（50毫克，0.9毫莫耳）、水（1毫升）及乙醇（6 毫升）中之懸浮液，於25°C下攪拌1小時。使溶液冷卻，以醋 酸酸化，並減少體積至2毫升，將其以水稀釋，並在二氯甲 燒中萃取產物。在以水洗滌後，分離有機層，並脫水乾燥 (NaaSO4)。使殘留物藉矽膠層析純化（醋酸乙酯），並自二氯 甲燒/己烷結晶，而得[4_胺基_2-[1-(3-#呈基-丙烷-1-磺醯基）_六 氫峨咬-4-基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮，白 色固體（12毫克，50%產率hHRMS，發現值：468.1716;對 之計算值：468.1712 90740 -220- 200423940 實例276 [4-胺基-2-[1-(3-嗎福啉-4-基-丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶_4-基胺基]-嘧啶-5-基；K5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
將[4-胺基-2-[l-(3-氣-丙烷小磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基]-嘧啶 -5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲嗣（8〇毫克，〇·ι6毫莫耳，會 魁272)、碘化鉀（200晕克，L2毫莫耳）、嗎福啉（200毫克4.3毫 莫耳）在二氧陸圜（12毫升）中之懸浮液，於回流及氮氣下加 熱48小時。將所形成之溶液以20毫升冷水加上2〇毫升飽和 氯化鈉水溶液稀釋。過濾固體，並溶於二氯甲烷中。分離 有機層’並脫水乾燥(Na2SO4)。使殘留物藉矽膠層析純化 (二乙胺/曱醇/ 一氯甲1 ·· 1〇 : 9〇)，並自二氯甲烷/己烷 結晶’獲得[4-胺基-2-[l-(3-嗎福啉冬基_丙烷+磺醯基六氫吡 淀-4-基胺基]-嘧啶-5-基>(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮，為白色 固體（15毫克，17%產率）。HRMS，發現值：537.2296 ;對（M+H)+ 之計算值：537.2290 實例277 N-(3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六 氫p比淀-1-績酿基]-丙基）-甲燒續酿胺 90740 -221 - 200423940 ΝΚ
〇、 MW 485.97 ^20^25^^N5〇4S
NH 〇_〒一0 MW 544.63 C21H2gFN606S2 將[4_胺基-2-[l-(3-氯-丙烷+磺醯基）_六氫吡啶I基胺基]_嘧啶 -5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮（210毫克，〇·43毫莫耳，t 、硤化鉀（200毫克，1·2毫莫耳）及氨（1·5毫升，7m， 在甲醇中，Aldrich)之懸浮液，於10(M1(rc下，在密封管中加 熱並攪拌6小時。移除溶劑，並使粗製胺產物溶於四氫呋喃（12 見升）中。使所形成之A液冷卻至〇_5。〇，以二異丙基乙胺（2〇〇 毫克，2.0毫莫耳，Aldrich)，然後以氯化甲烷磺醯團塊（1〇〇毫 克，0.88毫莫耳，Aldrich)處理。於環境溫度下攪拌3小時後 ，以10%.NaHC〇3洗滌溶液。分離有機層，並脫水乾燥@七8〇4) 。使殘留物藉矽膠層析純化（5%甲醇/二氯甲烷），並自四 氫呋喃/乙醚沉澱，而得N-(3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯 甲醒基）-喃啶-2-基胺基]-六氬吡啶+磺醯基]_丙基）_甲烷磺醯 胺，為白色固體（60耄克，26%產率）。HRMS，發現值：445.1652 :對（M+H)+之計算值：445.1647 實例278 (4-胺基-2-[H3-(4-甲基-六氫吡畊小基丙烷小磺醯基]_六氫吡啶 -4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基 > 甲酉同
MW 485.97 c20h25cifn5o4s
90740 -222- 200423940 將[4-胺基-2-[l-(3-氯-丙坑-1-續醯基）_六氫吡啶基胺基]…密啶 -5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（32毫克，〇·〇66毫莫耳，實 11^)、碘化鉀（50毫克，0·3毫莫耳）、N-甲基六氫吡畊（5〇〇 毫克，5.0毫莫耳，Aldrich)在二氧陸圜（15毫升）中之懸浮液於 回流及氮氣下加熱16小時。將反應物以二氯甲烷（4〇毫升）稀 釋，並以水洗滌（2x)。分離有機層，並脫水乾燥⑽七s〇4)。 使殘留物藉矽膠層析純化（甲醇/二氯甲烷），並自乙醚研製 ’及過濾’獲得（4-胺基-2-[l-[3-(4-甲基-六氫峨畊小基）_丙燒小 磺醯基]-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基 )-甲酮，為白色固體（12毫克，33%產率）。HRMS，發現值·· 550.2612 •，對（M+H)+之計算值：550.2607 實例279 [4-胺基冬(1_甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5_基]-(2,3-二 氟· -6-輕基-苯基）-甲酮
MW 527.43 ^17^19^2^5^4^ 將[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基]_ (2,3·二氟各甲氧基-苯基）-甲酮（200毫克，0.45毫莫耳，實例1〇5) 在一鼠甲燒（40晕升）中之懸浮液，於〇_5°C下，以氯化銘（620 毫克，4.7毫莫耳）處理。將溶液於〜7〇c下攪拌2.5小時，並以 冰水（20毫升）處理。將混合物以10% NaHC03 (15毫升）處理， 並以四氫呋喃與二氯甲烷之混合物萃取（2x)，脫水乾燥 90740 -223 - 200423940 (N^SOJ，及過滤。移除溶劑，獲得油，其係在以二氯甲烷 研製時結晶，使此粗製固體藉矽膠層析純化（5_1〇%甲醇/二 氯甲烷），移除溶劑後，獲得[4-胺基冬屮甲烷磺醯基-六氫吡 啶冬基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-羥基-苯基）_甲酮，為白色 固體（75 φ 克，39% )。HRMS，發現值：428.1203 ;對（M+H)+之 計算值：428.1199 實例280 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基>(2,3-二 氟-6-羥基-苯基）-甲酮 A) 2->臭基-1-(2,2-二乙氧基-乙氧基）_4_氣-苯
MW 191.00 C6H4BrFO MW 277.09 C10H10BrFO3 將、/臭基-4-氟基驗（50克’ 〇·26莫耳，Lancaster)與2-澳基二乙 基縮酸（52克，0.26莫耳，Aldrich)及碳酸钾（37克，0.266莫耳） 在二甲基甲醯胺（5〇〇毫升）中合併，並以内部方式在125。〇下 加熱14小時。使反應物冷卻，過濾（將濾餅以二氯甲烷洗滌） ，並以1·5升水稀釋有機物質。將混合物以20%醚/己烷萃取 (2χ)，以水洗滌（2χ)，並脫水乾燥（Na2S04)。移除溶劑，提供 〜60克2->臭基-l-(2,2-一'乙氧基-乙氧基）-4-氣-苯（〜70% )，為分解 油，並採用至下一步驟。 B) 7-溴基-5-氣-苯并咬喃 90740
MW 277.09 ^inHmBrF03 MW 215.02 C8H4BrFO -224- 200423940 將2-溴基-l-(2,2-二乙氧基-乙氧基）-‘氟-苯（60克，0.22莫耳， 步驟 A)與 Amberlyst-15 (20 克，Aldrich)在氯苯（500 毫升，Aldrich) 中合併，並以槳式攪拌機攪拌，同時使溫度保持在極溫和 回流下。同時，經由向下蒸餾，移除含有乙醇與氯苯之共 沸混合物。2小時後，添加更多氯苯（200毫升），並收集另外 之共沸混合物。過滤燒瓶之内容物，並蒸餾過量氯苯（45°C ，在〜1毫米下）。使殘留物藉矽膠層析純化（5-10%乙醚/己 燒）’而得7-溪基-5-敦-苯并吱喃（14克，〜33% )，並採用至下 一步驟。H1 NMR (300 MHz，DMSOd 6 )，ppm : 8.20 (d)，1H 7.52 ⑽，2H， 7.10(d)，1H. C) 5-氟-苯并呋喃-7-羧甲醛
MW 215.02 C8H4BrFO MW 164.14 c9h5fo2 使7-溴基-5-氟-苯并吱喃（7克，32毫莫耳，步騾B)溶於四氫 吱喃（350愛升）與戊燒（1〇〇毫升）之混合物中，冷卻至至_1〇〇 C，並以正-丁基鋰（14毫升，35毫莫耳，2 5M，在己烷中， Aldrich)處理。在攪拌5分鐘後，逐滴添加二甲基甲醯胺毫 升）在四氳呋喃（15毫升）中之溶液，並使反應溫度升高至_2〇 c。將其以氯化銨水溶液（50毫升）處理，並於環境溫度下攪 拌0.5小時。使反應混合物於真空中濃縮，並以己烷稀釋。 將有機離份以水洗滌，並脫水乾燥（Na2S〇4)。移除溶劑，提 供粗製5-氟-苯并呋喃孚羧甲醛(〜3〇%)，為油狀物。藉矽膠層 析純化（5-10%乙醚/己烷）。HRMS，發現值：163 〇2〇1 ;對（m+h)+ 90740 -225 - 200423940 之計算值：163.0195 D) (2,4_二氯密啶_5-基）_(5_氟-苯并呋喃_7_基）_甲醇
F
Cl OH
cr n MW 313.12 C13H7CI2FN2〇2 6〇4214 :2¾ 使5-溴基-2,4-二氯-嘧啶溶液g.o克，4·4毫莫耳，Aldrich)溶於 四氫呋喃（50耄升）中，冷卻至_3(rc，並以異丙基氯化鎂（2·2 笔升，4.4 *莫耳，2Μ，在四氫呋喃中，Aldrich)慢慢處理。 在-30°C與-25°C之間攪拌0.5小時後，將反應物以5_氟_苯并呋 喃-7-羧甲醛（〇·65克，〇·4〇毫莫耳在四氫呋喃（1〇毫升） 中之落液處理。使溫度慢慢升高至-1(rc，然後以2〇%氯化銨 水溶液使反應淬滅。於環境溫度下攪拌〇_5小時後，將混合 物以己烷（100耄升）稀釋，以水洗滌，及脫水乾燥@七§〇4)。 移除溶劑’獲得粗製（2,4-二氯密啶-5-基）_(5_氟_苯并呋喃_7-基）_ 甲醇’為油狀物。藉矽膠層析純化（5〇%醋酸乙酯/己烷）， 而得 930 * 克油（〜70% )。HRMS，發現值：311.9863 ;對（M+H)+之 計算值：311.9869 E) (2,4-二氯…密啶-5-基）·(5_氟-苯并呋喃_7_基）_甲酮
〇13闩7〇丨2卩1^12〇2
MW 311.10 〇13^5〇丨2「!^12〇2 於20°C下’將（2,4-二氯-嘧啶基）_(5_氟-苯并呋喃基）_甲醇 90740 -226- 200423940 (0.9克，0.29毫莫耳，± m D)在醋酸乙酯（110毫升）中之溶液 ，以氧化錳（9.0克，Aldrich)在醋酸乙酯（11〇毫升）中之聚液處 理。攪拌3.5小時後，使反應物經過矽藻土過漉，並於真空 中移除溶劑，而得〇·82克（2,4-二氯碱啶-5-基）-(5-氟-苯并吱喃·7_ 基）-甲酮，為泡沫物，並取用至下一步.驟。 F) (4-胺基_2_氯密淀-5-基）-(5-氟-苯并咬喃-7-基）-甲酉同
MW311.10 MW 291.67 C13H5CI2FN202 c13h7cifn3o2 於20 C下’將（2,4-二氯-p密淀-5-基）-(5-氟-苯并p夫喃_7-基）-甲酉同 (0.80克，2.6毫莫耳，堂在甲苯（70毫升）中之經攪拌懸浮 液，以緩慢氨氣流（Matheson)處理1小時。使此懸浮液冷卻， 過遽，並以水洗滌滤餅。使滤餅溶於乙腈中，經過石夕藻土 過濾，並移除溶劑，獲得固體。使其自乙腈結晶，而得0.4 克（4-胺基-2-氯，啶-5-基）-(5-氟-苯并呋喃-7_基）-甲酮（52% )，為 白色固體。HRMS，發現值：291·0208;對（M+H)+之計算值：291.0211 G) [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基）·嘧啶_5_基]_(2,3-一氣-6-技基-冬基）-甲酉同
MW 291.67 MW 292.27 C13H7CIFN3〇2 c6h14n2〇2s.c2hf3〇2
將甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺三氟醋酸鹽（0.68克，2.3毫 90740 -227- 200423940 莫耳’ t例162)、（4-胺基-2-氯4啶-5-基）-(5-氟-苯并呋喃-7-基）-甲酮（0.5克，1.7毫莫耳，步騾F)及二異丙基乙胺（1毫升，Aldrich) 與乙醇（20耄升）合併，並回流12小時。使反應物冷卻，並以 冰水（〜60毫升）稀釋。2小時後，過濾此懸浮液，並於5(TC及 高真空下乾燥，而得〇·35克（57% ) [4-胺基_2-(1-甲烷磺醯基-六 氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基Η2,3-二氟-6-羥基-苯基）-甲酮，為 白色固體。HRMS，發現值：434.1297;對（Μ+Η)+之計算值：434.1293. CDK4IC5 〇 = 〇.〇30 βΜ ； CDK1 IC5〇 = 0.058 βΜ ； CDK2 IC5 〇= 0.002 /zM ) HCT 116 IC9 q = 3.300 //M. 實例281 4-胺基-2_甲硫基-P密淀-5-基）_苯基-甲酮
MW 228.27 08Η12Ν402δ
MW 245.31 C12H11N3〇S 使4-胺基-2-甲硫基…密啶-5-叛酸甲氧基_甲基雀胺（456毫克， 3笔莫耳’貫例迴)在四氫呋喃（3毫升）中之溶液急冷至〇。〇， 並添加氯化苯基鎂（4毫升，2M，在四氫呋喃中，Aldrich)。 將混合物冷攪拌0.5小時，並於室溫下2小時，然後以氯化銨 水溶液使反應淬滅。將產物以醋酸乙酯萃取，以碳酸氫鈉 水溶液、鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。移除溶劑，並於 矽膠上層析（3 : 1己烷/醋酸乙酯），自二氯甲烷/己烷結晶 後獲彳于毫克4-胺基-2-甲硫基密咬基）_苯基-甲酮，溶 點 137_138。(：。MS(ES)MH+246 90740 -228 - 200423940 實例282 酉同 NH2 〇
MW 261.30 c12h11n3〇2s (4-胺基_2_甲烷亞磺醯基…密啶_5_基）_苯基-甲
MW 245.31 Ci2HnN3OS 標題化合物係以類似如复·做163中所述之方式，使用㈣ 2M_中製成之物質製成，並使用此粗產物而無需純化。 實例283 、 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基]-苯基 甲酮
質以宜.162中製成之物質在含有三 將中製成之物 乙胺之乙醇中，於回流下處理一小時，於急冷及過漉後， 獲得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶·5·基]_ 苯基-甲酮，為無色固體，熔點249-25(rc。MS (ES) ΜΗ+ 376 實例284 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟_6_甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶基胺基 >六氫 吡啶-1-叛甲醛 90740
229- 200423940 將[4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基 >嘧啶冰基二氟_6-甲氧 基·苯基）-甲酮（實在四氫呋喃與二異丙基乙胺中，以98 %甲酸處理，於萃取，並在矽膠上使用甲醇/三乙胺/二氯 曱烷（2 : 2 : 96)層析，及自二氣甲烷/己烷結晶後，獲得標 題化合物，熔點263°C(分解）。MS(ES)MH+392 實例285 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫 p比淀-1-續驢胺
使[4_胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶_5•基]_(2,3-二氟冬甲氧 基-苯基:甲酮（308毫克，0.848毫莫耳，實例1〇7)在二氧陸圜（3 *升）與磺醯胺（814毫克，8.48毫莫耳，Aldrich)中回流過夜。 將混合物以水與碳酸氫鈉稀釋，並以二氯甲烷萃取。將有 機洛液以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過滤，及蒸發。於矽 膠上層析（甲醇/三乙胺/醋酸乙酯5:2: 95)，自乙醇/乙 醚結晶後，獲得255毫克，無色固體，熔點217-21fC。Ms (ES) MH+ 443 實例286 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）_喊啶冬基胺基 >六氫 p比淀-1-續酸乙醯基-I蠢胺 90740 -230- 200423940
使4 [4-胺基-5-(2,3-二氟冬甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶基胺基]_ 六氫吡啶小磺醯胺（50毫克，复例285」在二氯甲烷（1〇毫升)、 N-甲基嗎福啉（ai毫升，Aldrich)及二甲胺基吡啶（1毫克，μ制此) 中，在冰中急冷，並添加醋酸酐（5滴）。將混合物冷攪拌兩 小時，並以甲醇使反應淬滅。使混合物蒸發至乾涸，並於 矽膠上層析（二氯甲烷，然後醋酸乙酯）。將相應於產物之 溶離份合併，並自二氯甲烷/乙醚結晶，而得45毫克無色物 質’熔點 153°C (分解）。MS (ES) MH+ 485 tM287 外消旋-(2,4-二氯-口密淀-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲醇
使5-/臭基-2,4-一鼠p密淀（18.8克，82·5毫莫耳，Aldrich)在四氫 吱喃（50毫升）中之溶液急冷至_30。〇，並添加異丙基氯化鎂 (41.25毫升，82.5毫莫耳，2M，在四氫呋喃中，Aldrich)。將 混合物於-30°C下攪拌20分鐘，並在此溫度下，慢慢添加2,3-—氟-6-甲氧基苯甲醛（12.91克，75毫莫耳，Apollo)在四氫呋喃 90740 -231 - 200423940 (40毫升）中之溶液。然後，將混合物於〇°c下攪拌一小時， 並以氯化銨水溶液使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取，並自乙 醚/己烷結晶，獲得20.5克外消旋_(2,4_二氯-p密啶基H2,3-二 氟各甲氧基-苯基）_甲醇，為淡黃色固體，熔點99-101°C。MS (ES) MH+ 322 實例288 (2,4_二氯-喊啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 11 C^HgC^F 2N2O；
MW 319.10 C12H6CI2F2N202 使外消旋-(2,4-二氯，啶基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲醇 (20·5克’ .63·8毫莫耳，實例287)在二氯甲烷（180毫升）中之混 合物急冷至〇°C，並攪拌，且添加水（2〇毫升）、碳酸氫鈉粉 末（2.42克’ 28.73毫莫耳，Aldrich)、四丁基溴化銨（0.617克，1.915 毫莫耳’ Aldrich)及2,2,6,6-四甲基小六氫吡啶基氧基自由基（αι 克’ 0.638笔莫耳，TEMp〇, Aldrich)。逐滴添加次氯酸鈉液（615 %，AldnCh)，直到所有起始物質均被氧化（TLC醋酸乙酯/己 3 · 1)為止。然後’將冷反應混合物以水洗滌（2χ)，脫水乾 燥（MgSCXO，及濃縮，添加己烷。過濾冷混合物，獲得ι7·4克 (2,4-二氯-喃淀_5-基M2,3二氟各甲氧基-苯基）_甲酮，熔點i37_i39 實例289
90740 >232- 200423940
II
MW 319.10 C12H6CI2F2N202
Cl MW 299.67 C12H8CIF2N3〇2 將（2,4-二氯·喃啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基甲酮（13·7克 在甲苯（200 *升）中之溶液於室溫下攪拌，並使氨 氣起泡進入30分鐘。然後添加水（2〇〇毫升），並將混合物授 拌15分鐘。添加己烷（200毫升），並過濾固體，且以水及己 燒洗務。使固體溶於熱乙腈（〜7〇〇毫升）中，熱過滤，濃縮至 約300毫升，並急冷。過濾，獲得1〇·6克（冬胺基冬氯啶士 基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮，熔點238_23yc (分解）。MS MH+ 300 實例29Θ . 反式-[4-胺基-2-[4-(2-羥基-乙胺基）_環己胺基卜密啶士基]_(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
pWM37p7M9n MW 421.45 ^18^21^2^5¾ C20H25F2N5O3 於反式-[4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基y嘧啶净基>(2,3-二氟各甲 氧基-苯基）-甲酮（1〇〇毫克，〇·27毫莫耳與三乙胺(2〇〇 微升）在四氫呋喃（3毫升）中之經攪拌溶液内，添加溴基乙 醇（20微升，0.28毫莫耳，Aldlich)，並將混合物於回流下攪拌 5小時。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 χ 1〇毫升）萃取混 90740 -233 - 200423940 合物，及以硫酸鈉使萃液脫水乾燥。移除溶劑，獲得黃色 固體，使其藉逆相HPLC純化，而得淡黃色固體。86毫克，75 %。MS(ES)MH+ = 422.CDK4IC5〇 = 0.020 //M ; CDK1 IC5〇=0.018 //M ；CDK2IC50 = 〇.〇05 βΜ； HCT 116 IC9〇 = 0.179//Μ. 實例291 反式-(4-胺基-2-[4-[雙-(2-#基-乙基）-胺基]-環己胺基]-嘧啶基）_ (2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
(2,3-二氟：6-甲氧基-苯基）_甲酮（1〇6毫克，〇.25毫莫耳，實例η⑴ 於反式-[4_胺基-2-[4·(2_羥基-乙胺基）·環己胺基]-嘧啶士基 在1，4-二氧陸圜（3毫升）中之經攪拌溶液内，添加2-溴基乙醇 (80微升，U2毫莫耳，Aldrich)與碳酸氫鈉⑼毫克，〇6〇毫莫 耳），並將混合物在113t：下加熱24小時。以水使反應淬滅， 並以醋酸乙醋（3 X 10毫升）萃取混合物，及以硫酸鈉使萃液 脫水乾燥。移除溶劑’並使殘留物層析（在甲醇/二氯甲燒 中之8% 9N氨），獲得淡黃色固體。97毫克，84%。MS (ES) MH+ = 466.
反式-N-[4_[4-胺基_5-(2,3_二氟各甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺 基l·環己基]-酸胺丁酸 90740 -234- 200423940
MW 377.39 ^18^21^2^5¾
MW477.47 C22H25F2N505 於反式-[4-胺基-2-(4-胺基環己胺基）_嘧啶_5_基K2,3-二氣_6-甲 氧基-苯基）-甲酮（1〇〇毫克，〇·27毫莫耳，复與三乙胺（125 毫克，〇·33毫莫耳）在四氫吱喃（5毫升）中之經攪拌溶液内， 添加破拍纤（35毫克，0.35毫莫耳，Aldrich)，並使混合物回流 2小時。使混合物冷卻，並過濾固體，及乾燥，而產生白色 粉末。130毫克，100%。MS(ES)MH+ = 478. 實例293 反式-3-氯-丙燒-1-磺酸[4_[4_胺基-5-(2,3-二氟冬甲氧基_苯甲酸基 )-口密淀-2-基胺基]哀己基]-酸胺
MW 377.39 C18H21F2N502 MW 517.99 c21h26cif2n5〇4s 於反式-[4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）-,淀基]_(2,3_二氣_6_甲 氧基-本基）-甲酮（565晕克’ 1·5 φ莫耳，實例12〇)與三乙胺（167 毫克，0.25毫升，1.69毫莫耳）在四氫啥喃（2〇毫升）中之經攪 拌落液内’在〇 C下’添加氯化3-氯基丙烷磺醯（〇 2〇毫升，ι ·65 毫莫耳，Aldrich)。將混合物攪拌10分鐘，並以水使反應淬滅 90740 -235 - 200423940 。以醋酸乙酯萃取混合物， 水乾燥。移除溶劑，並使殘 ，而得600毫克黃色固體。產 實例294 並將萃液合併，及以硫酸鈉脫 留物層析(4%甲醇/二氯甲烷) 率 77%。MS(ES)MH+=518. 反式-3-嗎福啉-4-基-丙烷小磺酸[4-[4-胺基_5-(2,3_二氟各甲氧基 冬甲酸基密淀-2-基胺基]-環己基]-酸胺
於3-氯-丙烷-1-磺酸[4-[4-胺基-5-(2,3_二氟各甲氧基_苯甲醯基> ϋ -2-基胺基]-環己基]-酸胺（1〇4毫克，〇·2〇毫莫耳，實例293) 在四氫呋喃（5毫升）中之經攪拌溶液内，添加嗎福啉（1〇〇毫 克，1.15晕莫耳，Aldrich)，並將混合物於回流下加熱24小時 。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 X 5毫升）萃取混合物。 將萃液合併，並以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物層 析（在甲醇/二氯甲烷中之8% 9N氨），獲得淡黃色固體。57 毫克，50%。MS(ES)MH+=569.CDK4IC50=0.015 /zM; CDK1IC50 = 0.008 βΜ ； CDK2IC5〇 = 0.005 βΜ ； HCT 116 IC9〇= 0.374 βΜ. 實例295 反式-3-(4-甲基-六氫峨畊-1-基）-丙燒-1-續酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟 -6-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺 -236- 90740 200423940
於3-氯-丙-1-石買[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酸基）-A淀-2-基胺基]-環己基]-s盡胺（104毫克，〇·2〇毫莫耳，實例293) 在四氬呋喃（5毫升）中之經攪拌溶液内，添加N-甲基六氫吡 畊（100毫克，1毫莫耳，Aldrich)，並將混合物在回流下加熱24 小時。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 X 5毫升）萃取混合 物。將萃液合併，並以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留 物層析（在甲醇/二氯甲烷中之8%9N氨），而得淡黃色固體 。85 毫克，73%。MS(ES)MH+=582. XM296 反式_3-四氫外b p各-1-基-丙燒-1-磺酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧 基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺
MW 517.99 MW552.65 c21h26cif2n5o4s c25h34f2n6o4s 此化合物係藉由類似實例295合成之程序，以宜與四 氫吡咯(Aldrich)製成。MS (ES)MH+= 553. 竟例297 90740 -237- 200423940 反式-3-羥基-丙烷-1-績酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酿 基）-p密淀-2-基胺基]-環己基]-龜胺
MW 517.99 C21H26CIF2N504S MW 499.54 C21H27F2N505S 使氯化物（80毫克，0.18毫莫耳，實例293)溶於乙醇（1毫升） 中。於其中，添加醋酸鉀（86·5毫克，〇·88毫莫耳）與碘化鉀⑴ 耄克’ 0.05耄莫耳）。將混合物在耐壓管中，於微波中加熱 分鐘。過濾混合物，並以乙醇（4毫升）洗滌固體。將濾液（約 5毫升）以5%氫氧化鉀（2毫升）處理，並將溶液於室溫下攪拌 30分鐘。以三氟醋酸使溶液中和，並濃縮。使殘留物藉逆 相HPLC純化，獲得淡黃色固體。25毫克，28%。MS (ES) ΜΗ+= 500. 實例298 反式-[4-胺基-2-[4-(1，1-二酮基·ι又6_異噻唑啶-2-基）-環己胺基；μ密 淀-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 517.99 C21H26CIF2N504S MW 481.53 c21h25f2n5o4s 使氯化物（530毫克，1·〇2毫莫耳，實例293)溶於四氫呋喃（8 耄升）中。於其中，添加第三·丁醇_ (395毫克，3.53毫莫耳 ，Aldrich)與碘化鉀（1〇毫克）。將混合物於回流下加熱3小時 ，並以0·5 N鹽酸（1毫升）使反應淬滅。以醋酸乙酯（3 χ 1〇毫升） 90740 -238 - 200423940 萃取混合物，並將萃液合併，及以硫酸鈉脫水乾燥。移除 溶劑，獲得粗製物，使其層析（5%甲醇/二氯甲烷），而得 淡黃色固體。412 毫克，85%。MS(ES)MH+=482.CDK4IC5() = 0.005 //Μ j CDK1 IC5 〇 = 0.028 //Μ ϊ CDK2 IC5 〇= 0.008 //Μ ί HCTli5ic^〇 = 0.320 βΜ. 實例299 反式-[4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫外1：畊_1-基）-環己胺基]-嘧啶_5_基]_ (2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 377.39 C18H21F2N502 MW 460.53 〇23闩3〇卩2!^6〇2 於反式-[4-胺基-2-(4_胺基-環己胺基）-嘧淀-5-基]-(2,3-二氟—6-甲 氧基-苯基）-甲酮（105毫克，0.28毫莫耳，實例120)與碳酸氫鈉 (84毫克，1毫莫耳）在l，4-二氧陸圜（3毫升）中之經攪拌溶液 内，添加雙-2-氯乙基-甲基胺鹽酸鹽（58毫克，〇.3〇毫莫耳， Aldrich) ’並將混合物在回流下攪拌過夜。添加另外2〇毫克雙 -2-氯乙基-甲基胺鹽酸鹽（Aldrich)，並使反應物再回流12小時 。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 X 1〇毫升）萃取混合物 ’且以硫酸鈉使萃液脫水乾燥。移除溶劑，獲得黃色固體 ，使其層析（在甲醇/二氯曱烷中之8% 9N氨），獲得淡黃色 固體。16毫克，12%。MS(ES)MH+ = 461· 實例300 90740 -239- 200423940 反式-[4-胺基-2_(4-四氫吡咯小基-環己胺基）_嘧啶j基]_(2,3-二氟 各甲氧基-苯基）_甲‘酮
MW 377.39 Ci8H2iF2N5〇2 MW 431.49 ^22^27^2^5¾ 氟-6·甲 於反式-[4-胺基-2_(4-胺基-環己胺基）_口密啶基]-(2,3-二 氧基-苯基 >甲酮（64毫克，〇16毫莫耳，與碳酸鈉（〇49 毫莫耳，52毫克）在乙醇（3毫升）中之經攪拌溶液内，添加^ 二溴基丁烷（22微升，〇.16毫莫耳，Aldrich)，並將混合物在回 流下攪拌3天。於減壓下移除溶劑，並使殘留物藉逆相HpLc 純化，而得白色固體。3〇毫克，43%。ms(es)mh+ = 432. 實例301 . 反式-[4-胺基-2-(4-二甲胺基-環己胺基嘧啶j基]_(2,3_二氟各甲 氧基-苯基）-甲酮
MW 377.39 Ci8H21F2N5〇2
CHO/HCOOH
於反式-[4_胺基-2-(4-胺基-環己胺基密淀基]-(2,3-二氟-6-甲 氧基-苯基甲酮（60毫克，〇·16毫莫耳，在乙二醇二 甲基酸中之經揽拌溶液内，添加甲酸（在水中之37%，36微 升’ 0.477晕莫耳，Aldrich)與甲酸(30微升，0.785毫莫耳，Aldrich) 90740 -240- 200423940 ，並將混合物在回流下攪拌2小時。於減壓下移除溶劑，並 使殘留物藉逆相ttPLC純化，而得白色固體。27毫克，67% 。MS(ES)MH+=406. 實例302 N-甲烷磺醯基-1，2,3,6-四氫-吡啶 0 MW 83.13 c5h9n
MW 161.22 C6H”N〇2S
MeS02CI 於1，2,3,6-四氫p比咬（1_5克，18.04毫莫耳，Aldrich)與三乙胺 (36.12毫莫耳，5.05毫升）在二氯甲烷（60毫升）中之經攪拌溶 液内’在0°C下，添加氯化甲烷磺醯（182毫升，23.45毫莫耳 ，Aldrich)，並將混合物攪拌2_5小時。以水使反應淬滅，並 將混合物以二氯甲烷萃取。使萃液以MgS〇4脫水乾燥，並於 減壓下移除溶劑’而得所要之產物，為灰白色固體。2 2〇克 ，76%。MS(ES)MH+=162. t iH 303 外消旋-3-甲烷磺醯基-7-氧-3-氮-雙環并[4.1.0]庚烷 0 Ο个0
MCPBA
Rel
I O个Ο MW 161.22 CeH^NO^ MW 177.22
CeHnNOaS 於队甲烷砜基-1，2,3,4_四氫吡啶（2.18克，13·52毫莫耳，實例302) 在二氯甲烷（30毫升）中之經攪拌溶液内，在〇°C下，添加20 90740 -241 - 200423940 毛升一氯甲^元中之間-氯過氧苯甲酸（3.94克，77%，17.5毫莫 耳，Aldrich)，並將混合物攪拌3〇分鐘。添加另外6〇〇毫克間_ 氯基過氧苯甲酸，並將混合物攪拌6小時。以3〇%硫代硫酸 鈉溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取混合物。將萃液合 併，以5%碳酸鈉洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。移除溶劑， 而得所要之產物，為白色固體。2·40克，1〇〇%。將化合物直 接使用於下一步驟。 實例304 外消旋-4-疊氮基小甲烷磺醯基_六氫吡啶氺醇
MW 177.22 c6h11no3s
cVH V Re, 〇+〇 MW 220.2515 c6h12n4o3s 於外消旋-3-甲烷磺醯基_7_氧各氮雙環并[4丄〇]庚烷（〇·92克， 5.19 *莫耳，303)在二甲基甲醯胺（20毫升）中之經攪拌 溶液内，添加疊氮化鈉（55〇毫克，846毫莫耳），並將混合物 在80°C下攪拌6小時。使混合物冷卻，並倒入水中，及以醋 酸乙酿（3xlG毫升）萃取。將萃液合併，以水、鹽水洗務， 並以MgS〇4脫水乾燥。移除溶劑，而得所要之產物，為無色 油。304笔克，30.4%。將化合物直接使用於下一步騾。 實例305 外消旋-4-胺基小甲烷磺醯基·六氫吡啶各醇 90740 -242- 200423940
MW 220.2515 MW 194.25 c6h12n4〇3s c6h14n2o3s 使疊氮化物（300毫克，1.36毫莫耳，實例304)溶於乙醇中， 並在45 psi及觸媒10%鈀/碳（3〇毫克）下氫化1小時。過濾混 合物’並使濾液濃縮，而得白色固體。245毫克，93%。將 化合物直接使用於下一步驟。 實例306 外消旋-[4-胺基-2-(3-經基-1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_。密 啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 194.25 c6h14n2o3s MW 299.67 C12H8CIF2N302 MW 457.46 C18H21F2N505S 使胺(44晕克，〇·22毫莫耳，复魁與氯基嘧啶（55毫克， 0·18毫莫耳·，^溶於乙醇（5毫升）中。於此經攪拌混合 物中，在回流下，添加二異丙基乙胺（64微升，入1此也），並 使口物回泥20小時。移除溶劑，並使殘留物藉HpLc純化 (10-60%，乙腈/水），獲得白色固體，乃毫克，。ms_ MH+ = 458. 實例307 外消旋-4-溴基-μ甲烷磺醯基_六氫吡啶各醇 90740 - 243 - 200423940
) CuBr/LiBr cVH Re丨 N Kei 〇个〇 EtOAc I 〇个〇 MW 177.22 MW 258.1354 c6h”no3s C6H12BrN03S 於環氧化物（177毫克，1毫莫耳，實例303)在四氫呋喃（8毫 升）中之經擅掉落液内’添加溴化ί$ (543毫克，6.25毫莫耳， Aldnch)與溴化銅⑻(725毫克，3.25毫莫耳，Aldrich)，並將混 合物在室溫下擾拌過夜。將混合物倒入〇1 N鹽酸（33毫升）中 ，並以醋酸乙酯（3 xlO毫升）萃取。將萃液合併，以水、鹽 水洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。移除溶劑，在通過鋁管柱 (以5/^甲醇/ 一鼠甲燒〉谷離）後’而得所要之產物，為無色 油。237 毫克，92%。tfNMR (300 MHz，CDC13)，ppm: 2.00-2.20 ㈣，1H ;2.38-2.52 ㈣，1H; 2·70 ㈣，1H (OH); 2.99(s)，3H; 3.0-3.20 (m)，2H ;3.50-3.51 ⑽，1H ; 3.80-3.97 ⑽，2H ; 4.0-4.10 ⑽，1H·將化合物直 接使用於下一步驟。 實例308 外消旋-4-疊氮基-1-甲燒績驗基-六氫p比咬_3-醇
BrrVH kN J M〇+〇 〇MF MW 258.1354 C6H12BrN03S 於溴化物（70毫克，0.27毫莫耳
OH Rel MW 220.25 C6H12N4〇3S 豈例307)在二甲基甲醯胺（3 晕升）中之經攪拌溶液内，添加疊氮化納（8〇毫克，1.23毫莫 90740 -244- 200423940 耳），並將混合物於84°C下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留 物層析（50%醋酸乙酯/己烷），而得所要之產物，為無色油 °51毫克，86%。扣舰以(3〇〇繼2,〇^)，鹏：16〇_17〇(111)，111 2.05-2.20 (m)? 1H ； 2.80-3.05 (m)? 2H ； 2.83 (s)? 3H ； 3.10 (br)? 1H (OH) ;3.40-3.51 (m)，1H ; 3·51-3_62 (m)，1H. 3.65-3.80 (m)，2H. 外消旋-4-胺基-1-甲燒績酸基-六氫p比咬各醇 N ήτ、0Η H2, 10%Pd/C nh2 rYH Re, 〇+〇 EtOAc V 0个0 MW 220.25 c6h12n4o3s MW 194.2541 c6h14n2〇3s 此順式·-胺基醇係藉由類似f例30丄合成之程序，使用得自 宜歷8之物質製成，並將化合物直接使用於下一步騾。 實例310 外消旋-[4-胺基-2-(3羥基小甲烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺基）喊 啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 194.25 ^6^hN2〇3S MW 299.67 C12H8CIF2N302
DIPEA/EtOH
MW 457.46 C18H2iF 2N505S 化合物係藉由類似實例306合成之程序，以實較^與 2S1製成。MS(ES)MH+ = 458. 實例311 90740 -245- 200423940 外消旋斗疊氮基小甲烷磺醯基_3_甲氧基·六氫吡啶
MW 220.2515 C6H12N403S MW 234.28 C7H14N4〇3S 於璺氮化物（500毫克，2.27毫莫耳，實例304)在四氫呋喃（8 笔升）中 < 經攪拌溶液内，在YC下，慢慢添加氫化鈉⑽％， 於油中 < 分散液，180毫克，4 54毫莫耳，Aldrich)，並將混合 物攪拌30分鐘。然後添加碘化甲烷〇84微升，2·95毫莫耳，
Aldrich)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。以飽和氯化銨溶液 使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取混合物。將萃液以鹽水洗 滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。移除溶劑，並使殘留物藉層析 純化（首先以15%醋酸乙酯/己烷，然後以35% )，獲得黃色 油。280毫克，53%。 實例312 •基胺 外消旋士甲燒磺酸基|曱氧基-六氫吡啶斗 90740
‘、〇' Rel
MW 234.28 C7H14N403S H2, 10% Pd/c
0个丨
EtOH 〇 MW 208.28 ^7Η16Ν203δ -246 200423940 使疊氮化物（270毫克，1.15毫莫耳，實例311)在乙醇中，於 40 psi及鈀/碳催化下氫化1小時。過濾混合物，並使濾液濃 縮’而得灰白色固體。230毫克，96%。將其直接使用於下 一步驟。 實例313 外消旋-[4-胺基-2-(1-甲燒續驢基-3-甲氧基-六氫p比淀-4-基胺基）_ 口密淀-5-基]-(2,3·二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
MW 208.28 MW 299.67 C7H16N203S C12H8CIF2N302 MW 471.49 c19h23f2n5〇5s 化合物係藉由類似實例306合成之程序，以實例312輿f {列 m製成·。MS (ES) MH+ = 472. 實例314 外消旋-4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）·嘧啶-2-基胺 基]-1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-3-酮
MW 457.46 C18H21F2N505S MW 455.44 於醇（65耄克，〇·14毫莫耳，實例306)在丙酮（4毫升）中之經 攪拌溶液内’慢慢添加Jones試劑（藉由將〇·5毫升濃硫酸添加 至氧化鉻（VI)(0.67克，Aldrich)在2毫升水中之溶液内而製成） 90740 -247- 200423940 ，直到橘色持續2〇分鐘為止。將混合物攪拌1小時，並添加 2毫升異丙醇。將混合物再一次攪拌30分鐘，接著緩慢添加 飽和碳酸氫鋼溶液，直到pH = 7為止。以醋酸乙酯/四氫吱 喃（2 : 1，3 X 10毫升）萃取混合物，並將萃液合併，及以硫 酸鈉脫水乾燥。移除溶劑，並使殘留物於HPLC上層析（20-70 % )，獲得白色固體，4.3 毫克，7%。MS (ES)MH+ = 456. 實例315 羥基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯
MW 239.32 c16h17no MW 173.21 C8H15N03 使1-(二苯甲基）-3_羥基一氮四圜（300毫克，1.26毫莫耳，Oakwood) 溶於醋酸乙酯（10毫升）中。於其中，添加10%鈀/碳（100毫 克）與二碳酸二-第三-丁酯（329毫克，1.51毫莫耳，Aldrich)， 並使混合物在50 psi下氫化過夜。過濾，並移除溶劑，獲得 所要之產物。218 毫克，100%。MS (ES) MH+= 174. 實例316 3-甲烷磺醯氧基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯
MW 173.21 C8H15N03 MW 251.3ο C9K17N05S 90740 -248 - 200423940 使醇（1·0克，5.77毫莫耳，實MJ15)溶於二氯甲烷（20毫升） 中。於其中，添加三乙胺（1_60毫升，11.54毫莫耳）與氯化甲 fe磺醯（536微升，5.77毫莫耳，Aldrich)，並將混合物在叱下 攪拌3小時。移除溶劑，並使殘留物於醋酸乙酯與水之間作 分液處理。分離有機層，並以硫酸納脫水乾燥，及濃縮， 而得白色固體。1.51克，1〇〇%。將化合物直接使用於下一步 驟。 實例317 3-疊氮基一氮四圜小羧酸第三-丁酯 1 〇’s々〇 it K| Λ Ν NaN3, DMF 80-90°C In Λ 〇人 N 〇人〇 X MW 251.30 c9h17n〇5s MW 198.23 C8H14N402 於曱烷磺酸酯（930毫克，3.70毫莫耳，宜在二曱基甲 醯胺（20毫升）中之經攪拌溶液内，添加疊氮化鈉（962毫克， 14.8笔莫耳，Aldnch)，並將混合物在9〇它下攪拌過夜。將混 合物倒入水中，並以醋酸乙酯（5 χ1〇毫升）萃取，且將萃液合 併，以水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。移除溶劑，獲 得透明油。710毫克，97%。將化合物直接使用於下一步驟。 實例318 3_胺基一氮四圜小羧酸第三-丁酯 90740 -249- 200423940 N || nh2 II N Λ Ν 〇人0 F H2i 10 % Pd/C EtOH Λ N 〇入〇 X MW 198.23 MW 172.23 c8h14n4〇2 ◦8Η16Ν2〇2 於疊氮化物（1.15克，5.80毫莫耳，-實例317)在乙醇（20毫升） 中之經揽掉溶液内，添加10% 1巴/碳（93毫克），並使混合物 在48 psi下氫化1小時。使混合物經過矽藻土墊過濾，並移除 溶劑成無色油。940毫克，94%。將化合物直接使用於下一 步騾。 實例319 3-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-一氮 四圜小羧酸第三-丁酯
MW 172.23 MW 299.67 c8h16n2〇2 c12h8cif2n3o2
〇20闩23「2问5〇4 於氯基嘧啶（700毫克，2.34毫莫耳，實例289)在二氯甲烷（30 愛升）中之經攪拌懸浮液内，添加乙醇（30毫升）中之胺（525毫 克’ 5.64毫莫耳，f例318)，並將混合物在80°C下加熱4.5小 時。移除溶劑’並使殘留物溶於醋酸乙酯中，且將混合物 以〇·5 N鹽酸及水連續洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 並濃縮’而得白色固體。1.0克，98%。MS(ES)MH+=436. 90740 -250- 200423940 實例320 [4-胺基-2-(虱四g -3-基胺基）,淀 ^ 迭疋孓基H2,3-—氟-6-甲氧基-苯 基）-f酮 τ乳巷丰
MW 435.43 ^20^23^ 2^5〇4
，〇、 耄升）中之經攪拌懸浮液内，在。 _ ^ 彺υ c下，添加三氟醋酸（2〇毫 升），並將混合物攪拌2小時。銘私a μ ^ 、 移除/谷劑，並使殘留物於醋 酸乙酉旨與5%碳酸鈉溶液之間作八 间作分夜處理。以醋酸乙酯/四 氫吱喃χ1〇毫升)萃取水層。將萃液合併並以硫 酸鈉使落液脫水乾燥。移除溶劑，獲得黃色固體。711毫克 ，98%。MS(ES)MH+=336· 實例321 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基一氮四圜彳基胺基 >嘧啶净基]_(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮
〇、 (ch3s〇2)2〇 ~ΕζίΓ^
〇、 MW 413.41 c16h17f2n5o4s 於胺（80毫克，0.239愛莫耳，复在四氫呋喃（3〇毫升） 中之經攪拌溶液内’連續添加三乙胺（67微升，0.48毫莫耳） 與甲烷磺酸酐（50毫克，0.29亳莫耳），並將混合物攪拌2小 90740 -251- 200423940 時。添加冰水，並以醋酸乙酯（3χ1〇毫升）萃取混合物。將 萃液合併，並以硫酸鈉脫水乾燥，且移除溶劑，而得黃色 固體’使其在HPLC上純化（1〇_8〇%，乙腈/水）。61毫克；62 %。MS(ES)MH+二 414. 實例322 [4-月女基-2-(1-乙坑磺醯基一氮四圜各基胺基）_嘧啶_5-基>(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮
MW 427.43 c17h19f2n5o4s
此化合物係藉由類似實例321合成 > 和序，以！例3处與 化乙基磺醯（Aldrich)製成。MS (ES) MH+= 428· 實例323 [4-胺基-2-[l-(丙烷_2_磺醯基）一氮四圜各基胺基嘧啶_5_基]· (2,3-二氟_6_甲氧基_苯基 > 甲酮
_ 335.32 CisH15F2N5〇2 MW 441.46 C18H21F2N504S 此化合物係藉由類似實例321合成之程序，以f M 320_j^氯 化異丙基磺醯（Aldrich)製成。MS (ES) MH+= 442. 實例324 90740 -252- 200423940 (4-胺基-2-乙基硫基-喃啶·5_基>(2_甲氧基_5_甲基-苯基）_甲酮
MW 303.39 、使用如复1^中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基-嗜 哫-5-羧酸甲氧基-甲基-酿胺f例i與2-溴基斗甲基甲苯醚 (Aldrich)開始，獲得（4·胺基_2_乙基硫基鴿啶士基）_(2_甲氧基^ 甲基-苯基）-f酮，為白色固體。MS (M+H)+，3〇4. 實例325 (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-鳴啶_5_基）_(2_甲氧基_5_甲基-苯基甲酮
M W 303.39 C15H17N302S MW 319.39
Ci5H17N303S 使（4_胺基_2_乙基硫基-喊啶_5_基）_(2_曱氧基_5_甲基-苯基）_甲 酮（571毫克，1.885毫莫耳在氯仿（16毫升）中之溶 液冷卻至-15°C，並以3-氯基過氧苯甲酸（5〇3·7毫克，〜225毫 莫耳’〜7G%純度’ Aidrieh)處理’並將反應物於相同溫度下 攪拌1小時。將反應混合物以二氯甲烷（2〇毫升）稀釋，並以1〇 %硫代硫酸鈉水溶液（2x5毫升）、1〇%碳酸納水溶液（2χ5毫升） 、鹽水洗;條’脫水乾燥，及濃縮，而得(4_胺基_2_乙燒亞_ 基-喊淀-5-基Η2-曱氧基-5-甲基-苯基）_甲酮，為自色固體。 MS(M+H)+ · 320. 90740 -253 . 200423940 實例326
口比淀-1-基]-乙酉同 h嚯啶-2-基胺基]_六氫
MW 319.39 Ci5H17N3〇3S MW 142.20 C7H14N2〇 MW 383.45 c20h25n5〇3 將（4-胺基-2-乙烷亞磺醯基鴿啶基）_(2_甲氧基_5_甲基_苯基 )-甲嗣（22.3晕克’ 0.0698毫莫耳，复复與1-(4胺基六氫吡 啶-1-基）-乙酮（14.9毫克，0.105毫莫耳，按us 5,817,828中所述 製成）在異丙醇（2.5毫升）中之懸浮液，於下，在密封管 中’於微波條件下加熱〇·3至1小時。於真空中蒸發所形成之 反應混合物，並使粗產物在矽膠上以95 : 5二氯甲烷/甲醇 純化，獲得1-[4_[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫p比啶小基]-乙酮，為白色固體（23.1毫克）。 MS(M+H)+，384. 實例327 [4-月安基-2-(1-甲績酿基-六氣12比症-4-基胺基）-口密症-5-基]-(2-甲 氧基-5-甲基-苯基）-甲酮
MW 319.39 c15h17n3o3s MW 178.25 MW 419.51 C19H25N504S 使用如會例326中所述之相同程序’以胺基乙燒亞續 90740 -254- 200423940 醞基-嘧啶-5-基H2-曱氧基_5_甲基_苯基）_甲酮（复與丨_甲 烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺，化合物具有三氟醋酸（實例162) 開始，而得[4-胺基-2-(1-曱烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶-5-基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基 >甲酉同。MS (M+H)+，42〇 t iH 328 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(2,5-二甲氧基-苯基甲酮
MW 242.30 MW 217.06 C9H14N4〇2S C8H9Br〇2
c15h17n3o3s 使用如列47中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基‘ 啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酿胺（實例1)與2-溴基_4_甲氧基甲苯醚 (Aldrich)開始’獲得（4-胺基-2-乙基硫基-P密淀-5-基）-(2,5-二甲氧 基-苯基）-甲酮，為白色固體。MS(M+H)+，320. 實例329 (4-月妥基_2_乙挺》亞績醒基-七淀-5-基）-(2,5-二甲氧基苯基 > 甲酉同 〇
J 丫 N丫 nh2 、方、 MW 319.39 MW 335.38
C15H17N3O3S C15H17N3〇4S 使用如實例325中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基_ 嘧淀-5-基）-(2,5-二甲氧基-苯基）-甲酮（置例328)開始，而得(4_胺 基-2-乙燒亞續酿基—密淀-5-基）-(2,5-—甲氧基苯基）_甲酮，為白 色固體。MS (M+H)+ : 336 90740 -255 - 200423940 實例330 l-[4-[4-胺基-5-(2>二甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡 淀-1-基]-乙酉同
〇、 Ο MW 335.38 C15H17N3〇4S
MW 142.20 C7H14N20
^20^25^5〇4 使用如f—例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞續 醯基_嘧啶-5-基）-(2,5-二甲氧基苯基）-甲酮（實例329)與1-(4-胺基_ 六氫吡啶小基）-乙酮開始，獲得1-[4-[4-胺基-5-(2,5-二甲氧基-苯 曱酿基）-喃咬-2-基胺基]-六氫ρ比淀小基]-乙酉同，為白色固體。 MS (Μ+Η)·+，400· 實例331 [4-胺基-2-(1·甲烷磺醯基六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基>(2,5-二 甲氧基-苯基）-甲酮
c15h17n3〇4s
(γΝΗ2 ，穴、 〇〇
MW 178,25 C6H14N202S 使用如實例326中所述之相同程序，以1-[4-[4-胺基-5-(2,5-二 甲氧基-苯甲酸基）密淀-2-基胺基]-六氫p比淀-1·«基]-乙酮（會例 22H)與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺，化合物具有三氟醋酸 (f例162)開始，而得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基 -256- 90740 200423940 胺基）-嘧啶-5-基]-(2,5-二甲氧基-苯基）-甲酮。MS (M+H)+，436 實例332 (4-胺基-2-乙基硫基-喊啶-5-基H2,6-二甲氧基-苯基）-甲酮
C9H14N4〇2S C8H9Br02 MW 319.39 Ci5H17N303S 使用如例47中所述之相同程序，自4-胺基冬乙基硫基-口密 啶-5-羧酸甲氧基-甲基屬胺（實例1)與2-溴基_3_甲氧基甲苯醚 (Aldrich)開始，獲得（4-胺基-2-乙基硫基—密啶_5_基Κ2,6-二甲氧 基-苯基）-甲酮，為白色固體。MS (M+H)+，320. 實例333 (4-胺基-2·-乙烷亞磺醯基-喊啶净基）-(2,5-二甲氧基苯基）_甲酮
MW 319.39 C15H17N3〇3S MW 335.38 Ci5H17N3〇4S 使用如复例325中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基_ 。密淀-5-基）-(2,6-一甲氧基-苯基）_甲酮實例328開始，而得（4-胺 基冬乙烷亞磺醯基—密啶-5-基二甲氧基苯基 > 甲酮，為白 色固體。MS (M+H)+ : 336 實例334 1-[4-[4-胺基-5-(2,6-一甲氧基-苯甲醯基密咬基胺基]_六氫外匕 淀-1-基]-乙酉同 90740 -257- 200423940
〇、 MW 335.38
MW 142.20 c7h14n2o
MW 399.45 C20H25N5O4 使用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基冬乙烷亞績 酸基-喃咬-5-基）-(2,6-二甲氧基麥基）_甲嗣（實例333)與1-(4-胺基· 六氫吡啶-1-基）-乙酮開始，獲得1-[4-[4-胺基-5-(2,6-二甲氧基-苯 甲酿基密淀-2-基胺基]-六氫外t*淀-1-基]-乙酮，為白色固體。 MS(M+H)+，400. 實例335 [4-胺基-2-(1-甲燒績酸基-7T氯ρ比喊_4_基胺基）-p密淀_5-基]-(2,6-二 甲氧基·苯基）-甲酮
MW 335.38 C15H17N304S
MW 178.25 C6H14N202S
使用如實例326中所述之相同程序，以1-[4-[4-胺基-5-(2,6-二 甲氧基-冬甲酿基）-p密淀-2-基胺基]-六氮外Is淀-1·基]-乙酬（實例 2ϋ)與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺，化合物具有三氟醋酸 (___162)開始，而得[4-胺基-2-(1-甲坑績®盈基氣ρ比淀-4-基 胺基）-嘧啶-5-基]-(2,6-二甲氧基-苯基）-甲酮。MS (Μ+Η)' 436 實例336 [4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己 基]-胺甲基酸第三-丁酯 90740 - 258 - 200423940
MW 319.39 C15H17N3〇3S MW 214.31 C11H22N2〇2 MW 455.56 ^24^33^5^4 使用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 醯基-p密淀-5-基）-(2,5-二甲氧基苯基）-曱酮（實例325)與（反式-4-胺基-環己基）-胺甲基酸第三-丁 @旨（Astatech)開始，獲得[4-[4-胺 基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基]-環己基卜胺甲 基酸第三_丁酯，為白色固體。MS (M+H)+，456 實例337 [4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）—哺啶基]_(2_甲氧基_5_甲基·苯基）_
◦24η33ν5ο4 MW 355.44 C19H25N502 使用如tfeUi中所述之相同程序，使用得自實例336之物 質，而得[4_胺基冬(4-胺基·環己胺基）_嘧啶_5_基]_(2_甲氧基_5 甲基-苯基 >甲酮，為自由態鹼。MS (M+H)+，356. 實例338 N-[4-[4-胺基甲氧基_5_甲基_苯甲醯基）_嘧啶冬基胺基環己 基]-乙驗胺 90740 -259 - 200423940
MW 355.44 MW397.48 ci9H25N5〇2 C21H27N5〇3 使用類似如實例60中所述之程序，自[4-胺基-2-(4-胺基-環己 胺基）-嘧啶-5·基]-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）-甲酮（實例337)與氯化 乙醯（Aldrich)開始，獲得N-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲 酸基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-乙醯胺。MS (M+H)+，398. 實例339 N-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基）_嘧啶-2-基胺基]-環己 基]-甲烷磺醯胺
MW 355.44 〇19闩25~5〇2
MW 433.53 C2〇H27N5〇4S 自[4_胺基-2-(4-胺基-環己 使用類似如實例60中所述之程序 胺基）-嘧啶-5-基]-(2-甲氧基冬甲基-苯基）_甲酮（實例337)與氯化 甲烷磺醯（Aldrich)開始，而得N_[4_[4_胺基净&甲氧基净甲基_ 苯甲fe基）-嘧哫-2-基胺基]-環己基]-甲烷磺醯胺。MS (m+h)+, 398. 5 t iH 340 (4胺基4乙基硫基-嘧啶基）-(5_氟基冬甲氧基+甲基-苯基）_ 甲酉同與（4H2-乙基硫基，淀絲）分氣基_6·甲氧基1甲基_ 苯基）-甲酉同 90740 -260- 200423940
MW 242.30 MW 140.16 C9H14N402S C8HgFO
MW 321.38 MW 321.38 C15H16FN302S c15h16fn3o2s 使用如實羞no中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-醯胺（宜JQ)與4-氟基-3-甲基甲苯醚 (Aldrich)開始’獲得（4-胺基-2-乙基硫基密淀_5-基基-2-甲 氧基-4-甲基-苯基）-甲酮，為白色固體，MS (M+H)+，322與（4_胺 基-2-乙基硫基-喊啶-5-基H3_氟基冬甲氧基-2-甲基-苯基）-甲酮 ，為白色固體，MS (M+H)+，322 實例341 (4-胺基-2·-乙烷亞磺醯基鸲啶_5_基 >(孓氟基_2_甲氧基斗甲基_苯 基）-甲酮
MW 321.38 c15h16fn3o2s MW 337.38 C15H16FN303S 使用如中所述之程序，自（4_胺基冬乙基硫基，啶_ 5基）Ο氟基-2·甲氧基斗甲基_苯基 > 甲酮（實例34〇)開始，而 =(4-胺基么乙烷亞磺醯基碣啶净基>(5_氟基-2_甲氧基斗甲基_ 苯基 >甲酮，為白色固體。MS (M+H)+ : 338 實例342 90740 -261 - 200423940 l-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲醯基嘧啶1基胺 基]-六氫吡啶-1-基]-乙酮
〇、 c15h16fn3o3s + Y1
MW 142.20 C7H14N20 NH0
Y
〇、 MW 401.44 c2〇h24fn5o3
使用如例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 酉盛基淀-5-基）-(5_氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯基）_甲酮(實例341) 與H4-胺基-六氫峨淀小基）_乙酮開始，獲得H4_[4_胺基_5_(5_氟 基冬甲氧基冰甲基_苯甲醯基）_嘧啶i基胺基六氫吡啶小基]_ 乙酮，為白色固體。MS (M+H)+，402. 實例343 .
[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基胺基卜嘧啶_5_基]_(5_氟 基-2-甲氧基-4-甲基-苯基）_甲酮
〇、 MW 337.38 c15h16fn3o3s
MW 178.25 c6h14n2o2s
MW 437.50 c19h24fn5o4s
使用如例326.中所述之相同程序，以l-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基斗甲| _苯甲酿基)_錢_2_基胺基]_六氫峨m 乙 酮（UOii)與1-甲烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺，化合物具有 三氣醋酸（宜_Mi^)開始，而得[4_胺基_2_(1_甲烷磺醯基_六氫 90740 -262 - 200423940 吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基K5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯基）-甲酮 。MS(M+H)+，436 實例344 [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]- 環己基]-胺甲基酸第三-丁酯
MW 473.55 C24H32FN5〇4
MW 337.38 CisHi6FN3〇3S
MW 214.31 C11H22N2〇2 使用如t例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 醯基-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯基）-甲酮（實例341) 與（反式：4_胺基-環己基）-胺甲基酸第三-丁酯（Astatech)開始， 獲得[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸基）-η密淀-2-基 胺基]-環己基]-胺甲基酸第三-丁酯，為白色固體。MS (M+H)+， 474 實例345 [4-胺基_2-(4-胺基-環己胺基）-喃啶-5-基]-(5_氟基-2-甲氧基-4-甲基 -苯基）-甲酮
MW 473.55 C24H32FN5〇4 Η
使用如中所述之相同程序，使用得自會例344之物 90740 -263 - 200423940 質’而得[4-胺基·2-(4-胺基-環己胺基）_嘧啶_5_基]_(5-氟基_2_甲 氧基-4-甲基-苯基）_甲酮，為自由態鹼。ms (M+H)' 374. 實例346 N [4 [4胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸基）-P密淀基胺 基l·環己基]-乙醯胺
MW 373.43 ^19^24^N5〇2
使用類似如中所述之程序，自[4_胺基_2_(4_胺基_環己 胺基）-嘧淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯基）_甲酮(實例345) 與氯化乙醯（Aldnch)開始，獲得Ν-[4_[4-胺基-5-(5_氟基_2_甲氧基 4甲基-苯甲醯基）-嘧淀基胺基]-環己基]_乙醯胺。MS (M+H)+， 416. ili347
基]-環己基]-甲烷磺醯胺 n丫 nh2 ^γ〇
MW 373.43 C19H24FN50, Λ0^
MW 451.52 ^20^26^N5〇4S
90740 -264- 200423940 與氯化甲烷磺醯（Aldrich)開始，而得N-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲 氧基-4-甲基-苯甲醯基）_嘧啶基胺基環己基]_甲烷磺醯胺。 MS(M+H)+，452. 實例348 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶净基]_(3_氣 基-2,6-一甲氧基-苯基）-甲酉同
c18h21f2n5o4s
C19H24FN5〇5S 將[4-胺基-2-(1-甲燒績醯基·六氫P比淀-4-基胺基）-响淀-5-基]-(2,3_—氟甲氧基-苯基）-甲酮（49.7毫莫耳，0.112毫莫耳，實 在’甲醇（4毫升）中之溶液，以甲醇鈉（25重量％，在甲 醇中，0.29毫升，Aldrich)處理，並於130°C下，在微波中加熱 3小時。濃縮反應物，並使粗產物於矽膠上純化（95 : 5.二氯 曱义元/甲醇）’獲得[4-胺基-2-(1-甲燒績酸基-六氫峨淀基胺 基）-士 4 -5-基]-(3-敦基-2,6-二甲乳基-苯基）-甲酮，為白色固體 0 MS(M+H)+，454. 實例349 [4-胺基-2_(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基乙 氧基-3-氟基-6-甲氧基-苯基）-甲酮
C18H21F2N504S c20h26fn5o5s 90740 -265 - 200423940 以類似如實例348中所述之程序，使用乙醇中之乙醇鈉， 獲得[4-胺基-2-(1-甲烷磺驢基六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶-5—基]_ (2-乙氧基-3-氟基-6-甲氧基-苯基）·甲酮，為微黃色固體。MS (M+H)+， 468. 實例350 (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基‘淀·5-基）乂3-氟基各甲氧基_2_甲基-苯 基）-甲酮
〇、
C15H16FN303S 使用如中所述之程序，自（4-胺基_2_乙基硫基_嘧啶_ 5-基M3-氣基-6-甲氧基-2-甲基-苯基）_甲_ (實例3聞姑，而 得(4-胺基-2-乙燒亞續驢基^密唉-5-基）_(3_氟基各甲氧基丨曱基_ 苯基）-甲酮。MS(M+H)+ : 338 實例351 1-[4-[4-胺基-5-(3-|l基-6-甲氧基-2-甲基道审云1、&、 丨丞奉甲醯基）-嘧哫-2-基胺 基]-六氫外I:淀-1-基]-乙酮 9,
C7H14N20
MW 401.44 c20h24fn5〇3 使用如中所述之相同程序，以(4_胺基冬乙烷亞磺 90740 -266- 200423940 癒基·喃啶-5-基H3-氟基各甲氧基-2-甲基-苯基）-甲酉同（實例350) 與1-(4-胺基-六氫吡啶-μ基 >乙酮開始，獲得ι_[φ_[4_胺基_5_(3_氟 基各甲氧基-2-甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小基]_ 乙酮，為白色固體。MS(M+H)+，402. 實例352 [4-胺基·2-(1-甲燒續驢基-六氫峨淀基胺基）-。密口定-5-基]-(3-氟 基-6-甲氧基_2_甲基-苯基）-甲酮
S 〇〇 MW 337.38 c15h16fn3〇3s
MW 178.25 C6H14N2〇2S NH0 Η
〇、 MW 437.50 C19H24FN504S 使用如宜-例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 醯基密淀-5-基）-(3-氟基-6-甲氧基-2-甲基-苯基）_甲酮(實例350) 與1·甲fei石買驢基氫P比淀_4_基胺，化合物具有三氟醋酸（實 劍」開始，而得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基 )-嘧淀-5-基>(3-氟基-6-甲氧基-2-甲基-苯基）-甲酉同。ms (M+H)+，438 實例353 (4-胺基-2-乙基硫基-口密淀-5-基）-對-甲苯基一甲酮
C7H7_g c14h15n3os 於4-胺基-2-乙基硫基-喃啶-5-幾酸甲氧基-甲基-酸胺（5〇〇毫克 2·06毫莫耳’览例1)在無水四氫呋喃（6毫升）中之溶液内， 90740 -267- 200423940 在-30〜-4(TC下，添加4-甲苯基溴化鎂（1〇·5毫升，Aldrich)。在 以氯化銨水溶液使反應淬滅之前，將反應物於相同溫度下 攪拌2小時。如^^中處理及純化，獲得（4_胺基冬乙基硫 基-喊啶_5_基）對-甲苯基·甲酮，為白色固體。ms(m+h)+,274. AJ1354 (4-胺基-2-乙烷亞續醯基-嘧啶_5_基 >對-甲苯基-甲酉同
c14h15n3〇s
c14h15n3o2s 使用如i例325中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5-基）-對-甲苯基·甲酮（f J—353」開始，而得（4-胺基-2-乙 燒亞績醒基-p密淀-5-基）-對-甲苯基-甲酮，為白色固體。ms (Μ+Η)+ :290 實例355 1-[4-[4-胺基-5-(4-甲基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小基 乙酮 \\
MW 289.36 c14h15n3〇2s
MW 142.20 C7H14N2O
MW 353.43 C19H23N502 使用如實例326中所述之相同程序’以（4-胺基-2-乙烷亞磺 醯基-喊啶-5-基）-對-甲苯基-甲酮（免教與H4_胺基-六氫吡 90740 -268 - 200423940 啶小基）-乙酮開始，獲得l-[4-[4-胺基甲基-苯甲醯基）-嘧啶 -2-基胺基]-六氫吡啶小基]-乙酮，為白色固體。MS (M+H)+，354. 實例356 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基]-對-甲 苯基-甲酮
^14^15^3〇2^ 、q/N 0 0
MW 178.25 c6h14n2o2s nh9
C18H23N5O3S 使用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞績 醯基^密啶-5-基）-對-甲苯基-甲酮（實例354)斑1-甲烷磺醯基-六 氫吡啶-4-基胺，化合物具有三氟醋酸（實例162)開始，而得[4-胺基-2-(1·-甲院磺酿基-六氫外I：症-4-基胺基）_喃淀_5-基]-對-甲苯 基-甲酮。MS(M+H)+，390 實例357 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-4-甲氧基-苯基-甲酮
MW 242.30 c9h14n4o2s
〇\ MW 211.35 C7H7BrMgO
MW 289.36 使用如實例353中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基 嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-SS胺（實例1)與4-甲氧苯基漠化鐵 (Aldrich)開始，獲得（4-胺基-2-乙基硫基…密唉-5-基）-4-甲氧基·苯 基-甲酮。MS(M+H)+290· 90740 -269- 200423940
1MI5S (4-胺基-2-乙烷亞績醯基嘧啶-5-基)-(4-甲氧基-苯基)_甲酮
MW 289.36 ^14^15^3〇2^ MW 305.36 C14H15N303S 使用如t例325中所述之相同程序，自（木胺基-2-乙基硫基 嘧啶-5-基>4_甲氧基-苯基-甲酮（實例1ΣΡ開始，而得（4-胺基-2_ 乙烷亞續醯基-嘧啶-5-基）-(4-甲氧基-苯基）-甲酮，為白色固體 。MS(M+H)+ : 306 實例359 1-[4-[4-胺基-5-(4-甲氧基-苯甲SS基）-喊淀-2-基胺基]-六氫p比喊+ 基]-乙酮
使用如實例326中所述之相同程序’以（4-胺基-2-乙燒亞績 醯基，啶-5-基）-(4-甲氧基-苯基）_甲酮（AA 358)與1·(4-胺基-六 氫吡啶-1-基）-乙酮開始，獲得Η4-0胺基-5-(4-甲氧基-苯甲醯 基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小基]-乙酮，為白色固體。 MS(M+H)+，370· 90740 -270- 360 200423940 [4-胺基-2-(1-甲燒績驢基-六氮？比淀-4-基胺基）-p密p定-5·基]-(4-甲 氧基_苯基）-甲酉同
Cl4Hi5N3〇3S
C18H23N504S ^γΝΗ2 ◊ ο 〇〇
MW 178.25 C6H14N202S 使用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞績 醯基-喃啶-5-基）-(4-甲氧基-苯基）_甲酮（實例358)與1-甲烷續酸 基-六氫吡啶冰基胺，化合物具有三氟醋酸（實例162)開始， 而得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]_ (4-甲氧基-苯基）-甲酮。MS (M+H)+，406 實例361 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(4-氯苯基）-甲酮
N 一Q MW 242.30 C9H14N402S
CI V 215.77 ^BrClMg
C13H12CIN3〇S 使用如實例353中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基一 嘧啶-5-幾酸甲氧基-甲基-醯胺（實例1)與4-氯苯基溴化鎂 (Aldrich)開始，獲得（4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_基）_(4_氯苯基）_ 甲酮。MS(M+H)+，294· Ψ Μ 362 90740 -271 200423940 (4-胺基-2-乙燒亞續g盛基-痛淀-5-基）-(4-氯苯基）-甲酉同
MW 309.78 C13H12CIN3〇2S MW 293.78 c13h12cin3〇s 使用如ϋ〇25中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(4-氯苯基）-f酮（實」列361)開始，而得（4-胺基-2-乙 烷亞磺醯基-嘧啶士基）-(4-氯苯基）-甲酮，為白色固體。MS (M+H)+ :310 實例363 1-[4-[4-胺基-5_(4-氯-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]•六氫吡啶小基]_ 乙酮 η
ci MW 309.78 C13H12CIN302S
MW 142.20 C7H14N20
使用如中所述之相同程序，以（4_胺基_2-乙烷亞磺 醯基^密呢-5-基）-(4-氯苯基）-甲酮（兔^^)與丨—④胺基_六氫吡 啶小基）-乙酮開始，獲得H4_[4-胺基_5·(4-氯-苯甲醯基）_嘧啶1 基胺基氫吡啶小基;I-乙酮，為白色固體。(μ+η)+，374. 實例364 [4-胺基甲烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5-基]_(4_氯 苯基）-甲0¾ 90740 -272- 200423940
MW 178.25 c6h14n2〇2s MW 409.90
C17H2〇CIN503S
MW 309.78 C13H12CIN302S 使用如實例326中所述之相同程序’以（4_胺基-2-乙烷亞磺 醯基-喊啶-5-基）-(4-氯苯基）_甲酮（置與1-甲烷磺醯基-六 氫吡啶斗基胺，化合物具有三氟醋酸（耋_例162)開始，而得[4_ 胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶基胺基）-嘧啶-5-基]-(4-氯苯 基）-甲酮。MS(M+H)+，410 實例365 (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基>(4-氟苯基）-甲酮
MW 242.30 C9H14N402S MW 199.31 C6H4BrFMg
MW 277.32 c13H12FN3OS 使用如實例353中所述之相同程序，自4-胺基冬乙基疏基_ 喃淀-5-致酸甲氧基-甲基- si胺（i例1)與4-氟苯基溴化鐵 (Aldrich)開始，獲得（4-胺基-2-乙基硫基-p密淀_5_基）_(4_氟苯其） 甲酮。MS(M+H)+，278. 實例366 (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基4啶-5-基）-(4-氟苯基）_甲酮
90740 200423940 使用如實例325中所述之相同程序’自（4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(4-氟苯基）-甲酮（竟-例36乏)開始，而得（4-胺基-2-乙 烷亞續醯基-P密淀-5-基>(4-氟苯基甲酮，為白色固體。 MS (M+H)+ ： 294 m 367 l-[4-[4-胺基冬…氟-苯甲總基）-喊淀-2-基胺基]-六氫i?比咬4-基]-
MW 293.32 C13H12FN3〇2S
Y α νη2
F MW 357.39 Cl8H2〇FN5〇2 MW 142.20 C7H14N2〇 使用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 醯基-鳴啶-5-基）-(4-氟苯基）_甲酮（實例366)與1-(4-胺基-六氫吡 啶小基）-乙酮開始，獲得[[Μ4-胺基_5-(4-氟-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫吡啶小基]-乙酮，為白色固體。MS (M+H)' 358· 實例368 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶-5-基]-(4-氟 苯基）-甲酮
MW 178.25 c6h14n2o2s NH0
Ci7H20FN5〇3S 90740 -274- 200423940 使用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 酸基-喊淀-5-基>(4-氟苯基）_甲酮（ΐ例检、與1-甲燒磺酸基-六 氫吡啶冰基胺，化合物具有三氟醋酸（實例1迎開始，而得[4-胺基-2-(1-甲燒續酿基-六風外1:淀-4-基胺基）_喊淀_5•基]-(4-氟苯 基）-甲酮。MS(M+H)+，394 實例369 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶-5-基；K5-氟 基-2,4-二甲氧基-苯基）-甲酮
c18h21f2n5o4s c19h24fn5o5s 使用如射哎3_48_·"中所述之相同程序，獲得[4-胺基-2-(1-甲烷 磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基]_(5_氟基_2,4-二甲氧基 苯基 > 甲酮，為白色固體。MS(M+H)+，454. t 370 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_喊啶净基]_(4_乙 氧基-5-氟基-2-甲氧基苯基）_甲酮
C18H21F2N504S
C2〇H2gFN505S 90740 -275 - 200423940 , [4_m ^ _2_(l_f ^ 相基·六氫“ _4_基胺基）H5_基]_(5_氟基_2,4·二甲氧基. 苯基）-甲明’為白色固體。MS (M+H 實例371 ，
(4-胺基-2-乙基硫基_喃啶 -5-基>(3-氟基_4_甲氧基-苯基甲酮 N1H
MW 205.03 MW 307.35 C7H6BrFO C14H14FN302S 使用如卫中所述之相同程序，自4_胺基乙基硫基-口密 哫-5-¾酸甲氧基_甲基_醯胺（實例n與4-溴基_2_氟基甲苯醚 (Aldnch)開始，而得（4_胺基_2_乙基硫基-喃啶_5_基）_(3_氟基冰甲 氧基-苯基）-甲酮，為白色固體。MS (M+H)+，3〇8. 實例372 (4-胺基-2-乙烷磺醯基_嘧啶基）·(5_氟基_‘甲氧基_苯基）_甲酮
c14h14fn3o4s 使用如宜中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙基硫基-口密 咬-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例3Ή)開始，獲得（4_ 胺基-2-乙烷磺醯基-痛啶_5_基氟基_4_甲氧基-苯基甲酮， 為白色固體。MS (M+H)+ : 340. 實例373 90740 -276- 200423940 [4-胺基-2-(1-甲垸石黃酿基-六氫p比淀-4-基胺基）-口密淀-5-基]_(3-氟 基-4-甲氧基-苯基）_甲酮
使用如實例90中所述之相同程序，以得自實例372之物質 與1-甲燒續酿基-六氫外1：淀-4-基胺’化合物具有三氟醋酸（膏 M-162)開始，而得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶·4·基胺基 )-口密淀-5-基]-(3-氟基-4-甲氧基-苯基）-甲酮，為白色固體。 MS(M+H)+ ： 424. 實例374 ‘[4-胺基·_5-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸基）-p密淀基胺基j 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
MW 337.38 c15h16fn3〇3s MW 200.28 ^1〇Η2〇Ν2〇2 C23H30FN5〇4 使用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基i乙燒亞石暮 酉盈基^密淀-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯基）_甲酮（眚例“I) 與4_胺基小Boc-六氫^:淀（Astatech)開始，獲得4-[4-胺吴_5-(5氟 基-2-甲氧基-4-甲基-苯甲醯基）-嘧淀-2-基胺基]_六氯峨症小叛 酸第三-丁酯，為白色固體。MS (M+H)+，460. 90740 -277 - 200423940 實例375 氯基-4-氟基-2-蛾基甲苯醚
MW 286.47 MW 286.47 C7H5CIFIO C7H5CIFIO 於3-氯基-4-氟基甲苯醚（4.69克，Lancaster)在氯仿（250毫升） 中之溶液内，以數份添加三氟醋酸銀（23.2克，Aldrich)，接著 是破（15·8克，Aldrich)。將反應混合物擾拌2小時，並經過石夕 藻土過遽。將滤液以水、鹽水洗條，脫水乾燥，及濃縮。 使粗產物自酸/石油酸結晶而純化’獲得5-氯基-4-氟基-2-挑 基甲苯醚（5.0 克）。MS (M+H)+，285. 實例376 · (4·胺基-2-乙基硫基-喊啶-5-基）-(4-氯基-5-氟基-2-甲氧基-苯基 甲酮
N 一0 MW 242.30 C9H14N402S
MW 286.47 C7H5CIFIO
〇、 MW 341.79 c14h13cifn3o2s 於5-氯基-4-氟基-2-蛾基甲苯醚之落液（1.0克，實例375、中， 添加異丙基氯化鍰（1·92毫升，2M，在四氫咬喃中，A〗办此) ，並將反應物在-40至-35°C下攪拌40分鐘，然後添加四氮嗅 喃（4毫升）中之4-胺基-2-乙基硫基-喊淀-5-羧酸甲氧基_甲基_酉奋 胺（170毫克，宜H)。以氯化銨水溶液使所形成之反應物泮 90740 -278- 200423940 滅。如f例47中處理及純化，獲得（4-胺基-2-乙基硫基-喃啶冰 基）-(4-氯基-5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮。MS (M+H)+，342. 實例377 (4·胺基-2-乙烷亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(4-氯基-5-氟基-2-甲氧基-苯 基）-甲酮
MW 341.79 C14H13CIFN3O2S
〇、 c14h13cifn3o3s 使用如堂例325中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基 口密咬-5-基）-(4-氯基-5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例376)開始 ’而得（4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-哺啶-5-基）-(4-氯基-5-氟基-2-甲 氧基-苯基）-甲酮，為白色固體。MS (M+H)+ : 358 實例378 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基）—嘧啶-5-基]-(4-氯 基-5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮
c14h13cifn3〇3s
MW 178.25 C6H14N202S
c18h21cifn5o4s 使用如ϋ·326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 醯基-密啶-5-基）-(4-氯基-5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例377) 與1-曱烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺，化合物具有三氟醋酸（[ MI^)開始，獲得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基 90740 279 - 200423940 )_喃淀-5-基]-(4-氯基-5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮，為白色固體 。MS(M+H)+，458. 實例玉2 (4-胺基-2-乙基硫基-P密啶-5-基）-(3,5-二氟-2-甲氧基_苯基）_甲酮
c9h14n4o2s c7h5b「f2〇
MW 325.34 使用如實例376中所述之相同程序，以4-胺基-2-乙基硫基一 嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酸胺（實例1)與2-溴基_4,6_二氟甲苯 醚(Metrix)開始，而得（4-胺基-2-乙基硫基—密咬基）_(3,5-二氣-2_ 甲氧基-苯基）-甲酮。MS (M+H)+，326. 實例380 · (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基密啶-5-基）-(3,5-二氟-2-甲氧基-苯基）_ 甲酮
MW 325.34 MW 341.34 c14h13f2n3〇2s c14h13f2n3o3s 使用如實例325中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶-5-基）-(3,5-二氟-2-甲氧基-苯基）-甲酮（實例379)開始，獲得 (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-嘧啶-5-基）-(3,5-二氟-2-甲氧基-苯基）-甲 酮。MS(M+H)+ : 342 實例381 90740 -280- 200423940 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）-嘧啶_5_基κϋ二 氟-2-甲氧基-苯基）-甲酮
c14h13f2n3o3s Η
用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙垸亞石暮 使
Sik基淀-5·基）-(3,5-二氣**2-甲乳基-本基）-甲酉同（f例380)與丨-甲 少元&酸基-穴氫p比淀-4-基胺’化合物具有三氟酷酸（會例IQ) 開始’而仔[4-胺基-2-(1-甲燒石買龜基氫p比咬-4-基胺基）_p密唉· 5-基]-(3,5-二氟-2-甲氧基-苯基）-甲酮，為白色固體。MS (Μ+Ή)+ 442. 實例382 . 1-氟基-2-碘基冬甲氧基-5-甲苯與1-氟基；碘基冬甲氧基-5_甲苯
C8H8FIO C8H8FIO 使用如中所述之相同程序，自4-氟基冬甲基甲苯醚 (Aldnch)開始，獲得μ氟基-2-破基冰甲氧基甲基-苯，MS (m+h)+， 267與1-氟基_3-碘基-4-甲氧基-5-甲基-苯MS (M+H)+，267. 實例383 (4-胺基-2-乙基硫基_嘧啶^基）-(2_氟基_5_甲氧基冬甲基-苯基）_ 甲酮 90740 -281 - 200423940
F MW 242.30 MW 266.06 C9H14N402S C8H8FIO
自4-胺基-2-乙基硫基_ 使用如复例376中所述之相同程序 嘧啶-5-羧酸甲氧基-甲基-酸胺（兔敗與丨_氟基冬碘基斗甲氧 基-5-甲基-苯（實例遲)開始，而得（4-胺基-2-乙基硫基—密啶-5_ 基H2-氟基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）_甲酮。MS (Μ+Η)+，322 實例384 (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-响啶-5-基）-(2-氟基-5-甲氧基-4-甲基-苯 基）-甲酉同
MW 321.38 MW 337.38 c15h16fn302s c15h16fn3o3s 使用如复Μ 3?5..中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基· 嘧啶-5-基H2-氟基-5-甲氧基《4·甲基-苯基 >甲酮（實例383)開始 ，獲得（4-胺基-2-乙烷亞磺醯基^密啶_5_基）_(2_氟基甲氧基斗 甲基-苯基）-甲酮，為白色固體。MS : 338 ίΐ歹丨j 385 [4-胺基-2-(1-曱烷磺醯基_六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶-5_基K2_氟 基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）-甲酮 90740 -282- 200423940
MW 337.38 C15H16FN3〇3S
MW 178.25 c6h14n2〇2s
MW 437.50 c19h24fn5〇4s 使用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 醯基-嘧啶-5-基）-(2-氟基-5-甲氧基-4-甲基·苯基）-甲酮（實例384) 與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺，化合物具有三氟醋酸（免 姓Μ)開始，而得[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基 )-A咬-5-基]-(2-氟基-5-甲氧基-4-甲基-苯基）_甲酮，為白色固體 。MS(M+H)+，438. 實例386 (4-胺基-2-乙基硫基密淀-5-基基-2-甲氧基-3-甲基-笨基）_ 甲酮
MW 242.30 c9h14n4o2s
F MW 266.06 c8h8fio
Ci5Hi6FN302S 使用如±±\ 376中所述之相同程序，自4-胺基-2-乙基硫基_ 嘧啶-5-羧酸甲氧基·甲基-酸胺（复與丨_氟基各碘基斗甲氧 基-5-甲基-苯（复，^)開始，獲得（4-胺基·2-乙基硫基鹄啶-5_ 基M5-氟基_2_甲氧基-3-甲基-苯基）-甲酮。Ms (m+H)+5 322. 實例387 90740 -283 - 200423940 (4-胺基-2-乙燒亞磺醒基-喃淀-5-基）_(5_氟基-2-甲氧基各甲基-苯 基）-甲酮
〇、
MW 321.38 MW 337.38
^15^16^N3〇3S 使用如f例325中所述之相同程序，自（4-胺基-2-乙基硫基一 ’啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-3-甲基-苯基）-甲酮(實例386)開始 ’而得（4-胺基-2-乙烷亞磺醯基…密啶-5-基）_(5-氟基-2-甲氧基冬 甲基-苯基）-甲酮，為白色固體。MS (M+H)+ ·· 338 實例388 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(5-氟 基-2-甲氧基_3_甲基-苯基）-甲酮
c15h16fn3〇3s
MW 437.50 C19H24FN5〇4S (^γΝΗ2
、s,nJ 6¾ MW 178.25 ^5Η14Ν202δ 使用如實例326中所述之相同程序，以（4-胺基-2-乙烷亞磺 醯基-喃啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-3-甲基-苯基）-甲酮（實例387) 與1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺，化合物具有三氟醋酸 例162)開始，獲得[4-胺基-2-(L·甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基 )-嘧啶_5-基]-(5-氟基-2-甲氧基_3_甲基-苯基）_甲酮，為白色固體 。MS(M+H)+，438. 90740 -284- 200423940 實例389 酿胺
MW 299.67 C12H8CIF2N3〇2 4 [4月文基-5_(2’3·—氟甲氧基·苯甲酿基）基胺基]-苯續
將（4胺基2氯-嘧啶_5-基）_(2,3_二氟冬甲氧基-苯基）_甲酮 毛克，〇.40笔莫耳，复盤與4-胺基-苯磺醯胺（260毫克，1.51 毫莫耳，Aldnch)在異丙醇（3〇毫升）中之溶液，於15〇。〇下，在 览封壓力瓶中攪摔2小時。使反應物冷卻，並倒入水㈣毫 升）中’及過遽所形成之沉澱物，且風乾。使此殘留物藉石夕 膠層析純化（2%二乙胺/醋酸乙酉旨），而得叩.胺基却，3' 氟各甲氧基-苯甲酸基卜密咬1基胺基卜苯績祕，為白色固 體。MS : Μ十Η ; 436 严明化合物之藥理學性質可冑由多Μ理學檢測確認。 後又舉例S學檢㈣G使用㈣本發明之化合物及其鹽 C行本务月化a物係以ICS 〇值與Ki值低於1.0 "Μ顯示cdk4 /¾素D活性。此外，本發明—些化合物之抗增生功效係在 人類結腸腫瘤細胞系HCT116中測試，具有自題檢測所報 告之1C%值低於30 //M，較佳係低於5/zM。 31例390 :激醢拾測 A · & D度量
為測定Cdk4、Cdk2及Cdkl活性之抑制，故使用FlashpiateTM 90740 -285 - 200423940 檢測（NENTM-生命科學產物）進行激酶檢測。FlashPlate檢測係 使用重組人類環素B_CDK1、人類環素_CDK2或人類環素D1-CDK4複合物進行。桿狀病毒載體中之GST-環素E (GST-cycE)、 CDK2、GST-環素 b (GST-cycB)、CDIQ、GST-CDK4 及環素 D1 (cycDl) cDNA無性繁殖系，係由Baylor醫藥學院（Houston，TX)之W. Harper 博士提供。使蛋白質共表現於HighFive昆蟲細胞中，並使複 合物於谷胱甘肽瓊脂糖樹脂（Pharmacia，Piscataway，NJ)上，按以 前所述（Harper，J· W·等人，&/Π993, 75, 805-816)進行純化。使用 視網膜胚細胞瘤（Rb)蛋白質之經6x-組胺酸標記之截頭形式（ 胺基酸 386-928)作為 cycDl-CDK4、cycB-CDKl 及 cycE-CDK2 檢測 之受質（表現質粒係由Roche研究中心（Welwyn Garden City，United Kingdom)分子病毒學部門之Veronica Sullivan博士提供）。Rb蛋 白質為被CDK4、CDK2及CDK1磷醯化作用之天然受質（參閱 Herwig 與 Strauss 五狀· /·所oc/zem.第 246 卷（1997)第 581-601 頁，及其 中引述之參考資料）。 62Kd蛋白質之表現係在M15大腸桿菌菌種中，於IPTG可引 致啟動子之控制下。使細胞藉音振溶解，並經由使溶胞產 物在pH 8.0下，結合至已使用1 mM咪唑預處理之Ni-螯合瓊脂 糖管柱，以進行純化。然後，將樹脂以增量地降低pH值至 pH 6.0之緩衝劑洗滌數次，並以500 mM咪峻溶離。使已溶離 之蛋白質對著 20mMHEPESpH7.5,30% 甘油，200mMNaCl 及 1 mM DTT進行透析。將已純化之Rb融合蛋白質儲備液定量 ，以提供蛋白質濃度，分成數液份，並儲存於-70°C下。 對於此處報告之全部三種激酶檢測，係將96·井FlashPlate以 90740 -286- 200423940
Rb蛋白質，在10微克/毫升下塗覆，每井使用100微升。使 板在振盪器上，於4°C下培養過夜，或在室溫下3小時。為控 制非專一性磷醯化作用，將一橫列井以100微升/井塗覆緩 衝劑（20mMHEPES，0.2MNaCl)塗覆。然後，將板以洗滌缓衝劑 (在磷酸鹽缓衝鹽水中之0.01% Tween 20)洗條兩次。將欲被測 試之化合物待測化合物π)在5x最後濃度下添加至井中。藉 由立即添加40微升反應混合物（25 mM HEPES，20 mM MgCl2，0.002 % Tween20,2mMDTT，1 //MATP，4nM33P-ATP)與足量酵素而引 發反應，獲得高於背景至少10倍之計數。使板在振盪器上 ，於室溫下培養30分鐘。將板以洗滌緩衝劑洗滌四次，密 封，並於TopCount閃爍計數器（Packard儀器公司，Downers Grove，IL) 上計數。Rb磷醯化作用之抑制百分比，其係為CDK活性抑 制之一種度量方式，係根據下式測得： Γ 待測化合物-非專一性， 100X 1 -- ^ 總計-非專一性 ^ 其中’’待測化合物’’係指重複試驗物之每分鐘平均計數，’’非 專一性π係指當未添加環素D/Cdk4等時之每分鐘平均計數， 而’’總計π係指當未添加化合物時之每分鐘平均計數。IC50值 為在所述之試驗條件下，降低蛋白質激酶所引致放射性標 識物之摻入量達50%之待測化合物濃度。 B ： 匕度量 或者，抑制活性可使用Ki度量。使用上文實例390A中所述 之蛋白質構造物，設立CDK1、CDK2及CDK4 HTRF檢測。此 等係在96-井格式中進行，並在384-井板格式中讀取。檢測 90740 -287- 200423940 係在3χ其個別對ATP之Km下操作。 在CDK4檢測中，係將待測化合物在25 mM Hepes，pH 7.0, 6.25 mM MgCl2，1.5 mM DTT，135 //Μ ATP 中，稀釋至 3x 其最後濃 度。DMSO濃度係不大於4·76%。將二十微升添加至96-井板 之井中。激酶反應係藉由添加40微升/井含有0.185 //M Rb與 2.25 微克 / 毫升 CDK4 在 25 mM Hepes，pH 7.0, 6_25 mM MgCl2，0.003 % Tween-20, 0.3毫克/毫升BSA，1.5 mMDTT中之溶液而被引發 。包含未具有CDK4之空白井。使板於37°C下培養30分鐘， 並振盪。藉由添加15微升/井之1.6 //M抗磷醯基-Rb (Sei· 780) 抗體（Cell Signaling 公司）在 25 mM Hepes，pH 7·0, 24 mM EDTA，0.2 毫 克/毫升BSA，使激酶反應終止。於37°C下30分鐘後，添加15 微升/井在25 mM Hepes，pH 7.0, 0·5毫克/毫升BSA中之3 nM Lance-Eu-W1024標識之抗-兔子IgG與60 nM別藻藍素共輛之抗-His6 (PerkinElmer生命科學）。在37°C下培養一小時後，將各井35 微升重複轉移至384-井黑色板中。板係使用無論是ViewLux或 Victor V讀取器（PerkinElmei:生命科學）讀取，使用激發波長340 毫微米，及雙發射波長615毫微米與665毫微米。IC5Q值（待 測化合物降低檢測對照螢光讀出值達50%之濃度）係首先計 算自665毫微米下之淨讀數，對於615毫微米下之銪讀數經正 規化。關於ATP競爭性抑制劑，Ki值係根據下列方程式計算 而得：
Ki = IC50/(l + S/Km)，其中S係指受質濃度，而Km係指Michadis-Menten 常數。 CDK1與CDK2檢測係以類似方式操作，惟試劑與蛋白質濃 90740 -288 - 200423940 度上之小差異除外： 關於兩種檢測之化合物與酵素緩衝劑係含有10 mM MgCl2。 對於CDK1與CDK2，個別試劑ATP濃度係為162 //Μ與90 //Μ 。使用CDK1在試劑濃度0·15毫微克/微升下，而CDK2在試 劑濃度0.06毫微克/微升下。偵測試劑之試劑濃度係在3-12nMEu-Ab與60-90nMAPC-抗His6之間調整，以獲得信號對背 景比例為至少10至1。 實例391 細胞為基礎之檢測（四銼染料增生檢測）(’’MTT檢測’f) 增生係藉由四鋰染料檢測，根據Denizot與Lang之程序評估 (Denizot，F·與 Lang, R. 1986, 59, 271-277)。所使用之 細胞系為HCT 116，為一種結腸直腸癌細胞系，得自美國細 胞培養物類型收集處（ATCC ; Rockville，MD)。使細胞在補充10 % FCS與L-麩醯胺之McCoy氏5A培養基中生長。 將細胞在適當接種密度下覆蓋，以在96-井組織培養板中 ，於檢測期間獲得對數生長。使板於37°C下，在潮濕培養器 中，以5% C02培養過夜。隔天，將待測化合物在含有1.2% DMSO之適當培養基中，連續稀釋至最後濃度之四倍。將各 稀釋液之四分之一最後體積重複添加至含有細胞之板中。 將在培養基中相同體積之1.2% DMSO添加至”對照井’’之橫列 中，以致使DMSO在各井中之最後濃度為0.3%。未添加細胞 之井係充作’’空白試驗’’。未添加抑制劑之井係充作’’無抑制 劑對照組’’。使板返回培養器，並在設定時間點（藉由其生 長曲線決定）下，按下文所述分析板。 90740 - 289 - 200423940 將溴化3-(4,5-二甲基嘍唑-2-基）-2,5-二苯基-2H-四銼（噻唑基藍 ;MTT ; Sigma)添加至各井中，以產生最後濃度為1毫克/毫 升。使板返回培養器，於37°C下歷經2.5-3小時。移除含MTT 之培養基，並使所形成之福嗎簡（formazan)新陳代謝產物溶解 於100%乙醇中，及在室溫下振盪15分鐘。吸光率讀數係在 微滴定板讀取器（Dynatech與Molecular Devices板讀取器可交換使 用）中，於570毫微米之波長下取得，使用650毫微米參考值 。抑制百分比（％ INH)係經由從所有井中減去空白井之吸光 率，然後自1.00減去各重複試驗之平均吸光率（S平）除以對照 組之平均（C平）之比例計算而得。接著，將最後數目乘以100 ( %INH = (L00-S平/C平）χ100)。獲得細胞增生90%抑制之濃度 (IC90)，係由濃度對抑制百分比之對數圖之線性回歸測得。 實例392 * 片劑配方 項目 成份 毫克/片齋 1 化合物A* 5 25 100 250 500 750 2 無水乳糖 103 83 35 19 38 57 3 交聯羧甲基纖維素鈉 6 6 8 16 32 48 4 Povidone K30 5 5 6 12 24 36 5 硬脂酸鎂 1 1 1 3 6 9 總重量 120 120 150 300 600 900 *化合物A表示本發明之化合物。 製造程序： 1. 將項目1、2及3在適當混合器中混合15分鐘。 2. 使得自步騾1之粉末混合物以20% Povidone K30溶液（項目4) 90740 -290- 200423940 粒化。 3. 使得自步騾2之粒化物於50°C下乾燥。 4. 使得自步驟3之粒化物通過適當研磨設備。 5. 將項目5添加至得自步騾4之經研磨粒化物，並混合3分 鐘。 6. 使得自步騾5之粒化物於適當壓機上壓縮。 實例393 膠囊配方 項目 成份 毫克/膠囊 1 化合物A* 5 25 100 250 500 2 無水乳糖 159 123 148 -筆 — 3 玉米澱粉 25 35 40 35 70 4 滑石 10 15 10 12 24 5 硬脂酸鎂 1 2 2 3 6 總填充重量 200 200 300 300 600 *化合物A表示本發明之化合物。 製造程序： 1. 將項目1、2及3在適當混合器中混合15分鐘。 2. 添加項目4 & 5，並混合3分鐘。 3. 充填至適當膠囊中。 90740 291 - 200423940 實例394 注射溶液/乳化液製劑 項目 成份 毫克/毫升 1 化合物A* 1毫克 2 PEG 400 10-50毫克 3 卵磷脂 20-50毫克 4 大豆油 1-5毫克 5 甘油 8-12毫克 6 水足量至 1毫升 *化合物A表示本發明之化合物。 製造程序： 1. 使項目1溶於項目2中。 2. 將項目3、4及5添加至項目6中，並混合直到分散為止， 然後均化。 3. 將得自步騾1之溶液添加至得自步·驟2之混合物中，並均 化直到分散液半透明為止。 4. 經過0.2微米濾器無菌過濾，並充填至小玻瓶中。 實例395 注射溶液/乳化液製劑 項目 成份 毫克/毫升 1 化合物A* 1毫克 2 糖咬喃醛 10-50毫克 3 卵磷脂 20-50毫克 4 大豆油 1-5毫克 5 甘油 8-12毫克 6 水 足量至1毫升 *化合物A表示本發明之化合物。 90740 -292- 200423940 Μ造程序： 1.使項目1溶於項目2中。 2·將項目3、4及5添加至項目6中，並混合直到分散為止 然後均化。 w T 7 21L· 化直到分散液半透明為止。 4·經過0.2微米滤器無菌過遽，並充填至小玻瓶中。
讀發明已參考特定與較佳具體實施例加以說明，但 二:：將明瞭’可經過例行實驗術與本發明之實施， 又』與修正。因此，本發 而是被隨文所附>-H 4心钬又限於前述說明 所附0請專利範園及其等效事物所界定。
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Claims (1)

  1. 200423940 拾、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物 ΝΗ, Ο HN N I R1 丨， 其中 R1係選自包括 雜環與低碳烷基-雜環，其中在兩種情況中之雜環部 份基團，可視情況被至高四個取代基取代，取代基獨 立選自 Η， •低碳燒基， 低碳烷基，被酮基、OR12、C02R12、NR5R6、S(0)nR15 或 C(0)NR5R6 取代， C02R7， COR12， COR11， C(0)NR13R14， S(0)nR15， 酮基， OR12，或 NR5R6 ； 芳基； 90740 200423940 被以下基團取代之芳基 Η， _S(〇)n_R15， NR5R6， 羰基， 羰基，被低碳烷基、OR12或NR5R6取代， 低碳燒基， 低碳烷基，被OR1G或NR5R6取代， OR8，或 鹵素； 環烷基； 環烷基，被OR7、NR5R6或S(0)nR15取代； 低1炭烷基；與 被以下基團取代之低碳烷基 NR5R6， NRnS02R15 ^ co2r10， S(0)nR15 ’ 雜環， 被以下基團取代之雜環 低碳燒基， C02R12，或 S〇2R15， 雜芳基， 90740 -2- 200423940 被以下基團取代之雜芳基 低碳燒基， c〇2r12，或 so2r15， 芳基，及 被以下基團取代之芳基 低碳烷基， 鹵素， NR5R6， COR12，或 co2r12 ; R2係選自包括 芳·基、雜芳基、環烷基及雜環，其中各可被至高四個 取代基取代，取代基獨立選自包括 低碳燒基， 低碳烷基，被ii素或OR1G取代， 鹵素， OR12， N〇2， CN， NR5R6， S(0)n-R9，及 so2-nr16r17 ; R5與R6各獨立選自包括 90740 200423940 Η ； 低碳燒基； 低碳燒基，被酮基、C〇2 R12、OR12、NR13 R14、(^(CONR13 R14 、S02R15、NSOA12、雜芳基、雜環或被酮基取代之 雜環取代； 環烷基； 環烷基，被co2R12、〇R12、NR13R14、C(〇)NR13R14 或 S02R15取代； 芳基； 被以下基團取代之芳基，NR13R14、OR12、c〇2R12、 C(0)NR13R14、S02R15、鹵素、低碳烷基，或被鹵素、 OR12、酮基、C02R12、C(0)NR13R14 或 NR13R14取代之 低碳虎基； so2r15 ； co2r12 ； COR12 ;及 OR12 R11〇xi^° ) 或者，-NR5 R6可形成具有3至7個環原子之環，該環視情 況包含一或多個另外之N或0¾原子或基團s〇2 ’且視情 況被OH、酮基、NR13R14、低碳烷基及被〇Ri2取代之低碳 烷基取代； R7係選自包栝 Η ； 90740 4- 200423940 低碳烷基； 低碳烷基，被OR12、co2r12、nr5r6或 c(o)nr5r6取代； 鹵素； 酮基； 芳基； 芳基，被至高三個獨立選自低碳烷基、鹵素及nr5r6 之取代基取代； 環烷基； 環烷基，被OH、酮基或NH2取代； S02R15 ;及 COR12 ； R8係選自包括 H·; 低碳燒基； 低碳烷基，被NR5R6取代； 雜環；及 雜環，被低碳燒基、C02 R12或S〇2 R15取代； R9係選自包括 Η ;與低破燒基； R1 Q係選自包括 低碳燒基；芳基；及被S素或NR5 R6取代之芳基； R11係選自包括 Η，低碳燒基，及被酮基或_素取代之低碳燒基； R12係選自包括 90740 200423940 Η;低碳烷基；及被NR5 R6或OR11取代之低碳烷基； R13與R14各獨立選自包括 Η ； 低碳烷基； 低碳烷基，被 C02R12、OR12、NR5R6、C(0)NR5R6、S02R15 、NSO〆12、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環取代； 環烷基； 環烷基，被C02R12、OR12、NR5R6、c(〇)NR5R6 或 S02R15 取代； 芳基； 被以下基團取代之芳基，NR5R6、0R12、C02R12、C0NR5H6 、S〇2R15、鹵素、低碳烷基，及被鹵素、0R12、酮基 '•C02R12、C(〇)NR5R6或NR5R6取代之低碳燒基； so2r15 ； co2r12 ； COR12 ;及 〇R12 R11〇xU°. J 或者，-NR1414可形成具有3至7個環原子之環，該環視 情況包含一或多個另外之環原子，且視情況被〇H 、酮基、NR5R6、低碳烷基及被〇Rl2取代之低碳烷基取代； Rl5係選自包括 芳基； 被以下基團取代之芳基，鹵素、c〇2Rl 2、s〇2Rl 〇、c〇Rl 2 90740 200423940 、低碳烷基，及被鹵素、OR12、酮基、C02R12、C(〇)NR5R6 或NR5 R6取代之低碳烷基； 雜芳基； 被以下基團取代之雜芳基，鹵素、CC^R12、SC^R10、 COR12、低碳烷基，及被鹵素、OR12、酮基、CC^R12 、NR5R6或NR5R6取代之低碳烷基； NR5R6 ; 低碳烷基； 低碳燒基，被鹵素、OR12、酉同基、C02 R12、C(0)NR5 R6 或NR5 R6取代； 雜環，及 被以下基團取代之雜環，C02R12、COR12、s〇2R12、COH12 、·低碳烷基、C(0)NR5R6或 NR5R6 ; R16與Ri7各獨立選自包括 Η，與低碳燒基； 或者，基團-NR16R17可形成具有3至7個環原子之環，該 環視情況包含一或多個另外之!^或〇環原子，且視情況被 低碳垸基、OH、酮基及NH2取代；且 n 為〇、1或2; 或其藥學上可接受之鹽類或酯類。 根據申请專利範圍第1項之式I化合物 其中 R1係選自包括 種情沉中之雜環部 雜環與低碳烷基-雜環，其中在兩 90740 200423940 份基團，可視情況被至高四個取代基取代，取代基獨 立選自 Η， 低碳燒基， 低石反烷基，被OR1 2、C02R1 2、服5尺6或c(〇)NR5R6取 代， C〇2R7， COR12， COR11， C(0)NR13R14， S(0)nR15 ’ 酉同基， OR12，或 NR5R6 ； 芳基； 被以下基團取代之芳基 Η， S(0)n_R15， NR5R6， 羰基， 談基，被低碳燒基、OR12或NR5 R6取代， 低竣烷基， 低碳烷基，被OR1Q或NR5R6取代， OR8，或 90740 200423940 鹵素； 環烷基； 環烷基，被OR7、NR5R6或S(0)nR15取代； 低碳基；與 被以下基團取代之低碳烷基 NR5R6， NRnS02R15， C02R10， S(0)nR15， 雜環， 雜環，被低碳燒基、C02 R12或S〇2 R15取代， 雜芳基， 雜芳基，被低碳烷基、C02R12或S02R15取代， 芳基，及 芳基，被低碳烷基、鹵素、NR5R6、COR12或C02R12取 代； R2係選自包括 芳基、雜芳基、環烷基及雜環，其中各可被至高四個 取代基取代，取代基獨立選自包括 低碳烷基， 低碳燒基，被函素或OR1 G取代， 鹵素， OR12， N02， 90740 200423940 CN， NR5R6， S(0)n-R9，及 so2-nr16r17 : R5與R6各獨立選自包栝 Η ； 低竣燒基； 低碳烷基，被C〇2Rl2 ' QRl2 、so2r15、NS〇2R12、雜芳基 nr13r14、c(o)nr13r14 雜環或被酮基取代之 雜環取代； 環烷基； 12、OR12、NR13R14 c(o)nr13r14 或 S02R15取代； 芳基； 被以下基團取代之芳基，服13“4、〇Rl2、C〇2Rl2、 CXC^NR13 R1 4、S〇2 R1 5、函素、低石炭燒基’或被鹵素、OR12、酮基、C02R12、。(0%11131114或^^131114取代之 低破燒基； so2r15 ; co2r12 ; COR12 ;及 OR12 ί 或者，-NR5R6可形成具有 至7個環原子之環 該環視情 90740 -10- 200423940 況包含一或多個另外之N或0環原子或基團s〇2，且視情 況被OH、酮基、NR13R14、低碳烷基及被OR!2取代之低碳 烷基取代； R7係選自包括 Η ； 低碳燒基； 低碳烷基，被OR12、C02R12、NR5R6或 C(0)NR5R6取代； 鹵素； 酮基； 芳基； 芳基，被至高三個獨立選自低碳烷基、鹵素及nr5 R6 之取代基取代； 環·烷基； 環烷基，被OH、酮基或NH2取代； S02R15 ;及 COR12 ; R8係選自包括 Η ； 低碳烷基； 低碳烷基，被nr5r6取代； 雜環；及 雜環，被低碳烷基、C02R12或S02R15取代； R9係選自包括 Η ;與低碳烷基； R1 G係選自包括 90740 -11- 200423940 低碳燒基；芳基；及被函素或NR5 R6取代之芳基， R11係選自包括 Η ;與低碳烷基； R12係選自包括 Η;低碳烷基；及被NR5R6或OR11取代之低碳烷基； Ri3與Ri4各獨立選自包括 Η ； 低緩燒基； 低碳烷基，被co2r12、OR12、nr5r6、c(o)nr5r6、so2r15 、nso2r12、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環取代； 環烷基； 環烷基，被C02R12、OR12、NR5R6、c(〇)NR5R6 4S〇2r15 取代； 芳基； 被以下基團取代之芳基，NR5 R6、OR12、c〇2 R12、CONR5 R6 、SC^R15、鹵素、低碳烷基，及被鹵素、〇Rl 2、酮基 、（:02R12、〇(0)>斯以6或_以6取代之低碳烷基； so2r15 ; co2r12 ; COR12 •，及 OR12 R11〇\ U0. 或者，-N] R13 R14可形成具有3至7個環原 情况包含 一或多個另外之N或〇環原子 子之環，該環視 ’且視情況被OH 9〇74〇 -12- 200423940 、酮基、NR5 R6、低碳烷基及被OR12取代之低碳烷基取代； R15係選自包括 芳基； 被以下基團取代之芳基，鹵素、C02R12、S02R1()、COR12 、低碳烷基，及被鹵素、OR12、酮基、C02R12、C(0)NR5R6 或NR5R6取代之低碳烷基； 雜芳基； 被以下基團取代之雜芳基，鹵素、C02 R12、S02 R10、 COR12、低碳烷基，及被鹵素、OR12、酮基、C02R12 、C(0)NR5R6或NR5R6取代之低碳烷基； nr5r6 ; 低碳烷基； 低·碳烷基，被鹵素、OR12、酮基' co2r12、c(o)nr5r6 或nr5r6取代； 雜環，及 雜環，被基團 C02R12、COR12、S02R12、COR12、低碳 烷基、c(o)nr5r6或NR5R6取代； R16與R17各獨立選自包括Η與低碳烷基； 或者，基團-NR16Ri7可形成具有3至7個環原子之環，該 環視情況包含一或多個另外之]^或〇環原子，且視情況被 低碳燒基、OH、酮基及NH2取代；且 η 為0、1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽類或酯類。 3.根據申請專利範圍第項之式χ化合物，其中圮為苯基。 90740 -13- 200423940 4. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中R2為被齒 素或OR12取代之苯基，且R12為低碳烷基。 5. 根據申請專利範圍第4項之式I化合物，其中卣素為F， 且R1 2為甲基。 6. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中R1係選自
    S(〇)n I R15 R4· .⑴f 其中 R3係選自包括 Η， 低碳烷基， -14- 90740 200423940 低碳烷基，被酮基、OR12、co2r12、nr5r6、so2r15 或 c(o)nr5r6取代， C02R7， COR12， C(0)NR5R6，及 S02R15 ; R4係選自包括 Η， OR11， 低碳虎基， NR5R6， N02， 酮·基， CN及 鹵素； R4'係選自包括 Η， OR11， 低破燒基， NR5R6， N02， CN及 鹵素； R5與R6各獨立選自包括 90740 -15- 200423940 Η， 低破烷基， 低碳燒基’被嗣基、C〇2 R12、ORi2、NRi 3 Rl 4、c丨3 R14 、S〇2 R15、NS〇2 R12、雜芳基、雜環或被酮基取代之 雜環取代， 環烷基， 環 基’被 C02 R12、OR1 2、NR1 3 R1 4、（^(Ο)ΝΙΙ13 R14 戍 S02R15取代， 芳基， 被以下基團取代之芳基，NR13R14、〇Ri2、c〇2Ri2、 c(o)nr13r14、so2r15、鹵素、低碳烷基，及被鹵素、 OR12、酮基、c〇2R12、c(o)nr13r14及 nr13r14取代之 低碳燒基； S02R15， C02R12， COR12，及 OR12 R11〇xi^° 或者，-NR5 R6可形成具有3至7個原子之環，該環視情況 包含一或多個另外之N或〇原子，且視情況被OH、酉同基 、N13R14、低碳烷基及被0Ri2取代之低碳烷基取代； f 係選自包括 Η， 低碳燒基， 90740 200423940 低碳烷基，被OR12、co2r12、nr5r6 或 CONR5R6取代， 鹵素， 酮基， 芳基， 芳基，被至高三個獨立選自低碳烷基、齒素及NR511 之取代基取代， 環烷基， 環烷基，被OH、酮基或NH2取代， S02R15，及 COR12 ； R8係選自包括 Η， 低竣基’ 低碳烷基，被NR5R6取代， 雜環，及 雜環，被低碳烷基、C02R12或S02R15取代； R1 G係選自包括 低碳烷基、芳基及被S素或nr5r6取代之芳基； R11係選自包括 Η、低碳烷基及被酮基與i素取代之低碳烷基； R12係選自包括 Η、低碳烷基及被鹵素、酮基、NR5R6或OR11取代之 低碳燒基； R13與R14係獨立選自包括 90740 -17- 200423940 Η， 低碳烷基， 低碳烷基，被 C02 R12、OR12、NR5 R6、c(0)NR5 R6、S〇2 R15 、NSC^R12、雜芳基、雜環或被酮基取代之雜環取代， 環烷基， 環烷基，被C02R12、OR12、nr5r6、c(o)nr5r6或 so2r15 取代， 芳基， 被以下基團取代之芳基，NR5R6、ORU、C02R12、 C(0)NR5R6、S02R15、鹵素、低碳烷基，及被鹵素、OR12 、酮基、C02R12、C(0)NR5R6及NR5R6取代之低碳烷基； S02R15， C02R12， COR12，及 OR12 R11〇、ko 或者，-NR13R14可形成具有3至7個環原子之環，該環視 情況包含一或多個另外之N或〇環原子，且視情沉被OH 、酮基、NR5 R6、低碳燒基及被OR12取代之低碳燒基取代； R15係選自包括 芳基， 被以下基團取代之芳基，鹵素、CC^R12、SC^R10、COR12 、低碳烷基，及被lS素、OR12、酮基、C〇2R12、C(〇)NR5R6 或NR5R6取代之低碳烷基， 90740 -18- 200423940 雜芳基， 被以下基團取代之雜芳基，鹵素、C02R12、S〇2R1()、 COR12、低碳烷基，及被鹵素、OR12、酮基、c〇2Rl 2 、C(0)NR5R6或NR5R6取代之低碳烷基， NR5R6， 低疲燒基， 被以下基團取代之低碳烷基，鹵素、OR1 2、酮基、C02R12 、c(o)nr5r6 或 nr5r6， 雜環，及 被以下基團取代之雜環，C02Ri2、COR12、S02R12、 低碳烷基、c(o)nr5r6或NR5R6 ; x 係選自包括 s、so、so2 及 0 ;且 或其藥學上可接受之鹽類或酯類。 根據申請專利範圍第6項之式I化合物，其具有下式
    R3 其中R3與R4均如 、R2Q及各獨 申請專利範圍第6項中之定義，且ri8、r19 立選自低碳燒基、卣素及QRl 2。 90740 -19- 根據申請專利範圍第7項之式I⑻化合物，其中R3係選自 包括C〇2R7、C〇Rl2及s〇2Rl5，且r7、Rl2及Rl5均如申請專 利範圍第6項中之定義。 據申叫專利範圍第8項之式I⑻化合物，其中R7、R12及 R15為氫或低碳烷基。 根據申叫專利範圍第8項之式取)化合物，其中R3為s〇2 Rl 5 且R1 5為低碳燒基或NR5 R6。 u.根據申請專利範圍第7項之式I(a)化合物，其係選自包括 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫吡 啶-1-羧酸乙酯， 4-[4-胺基-5-(2,6-二氟—苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 >六氫吡啶 -1-羧酸乙酯， 4-[4-胺基-5-(5•氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶_2_基胺基ία 氫吡啶-1-羧酸 乙酯， Η4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基六氫 口比淀-1-基]-乙酉同， 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基；嘧啶基胺基六氳 p比口足-1-基]-丙-1-酉同， 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 >六氫 吡啶-1-基]-丁-1-酮， 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基]_六氫 口比淀-1-基]-3-甲基-丁 -1-酉同， 1-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶基胺基 >六氫 口比咬小基]-3-二乙胺基·丙_1_酉同， -20- 90740 200423940 4-[4-胺基-5-(2-甲基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_六氫吡淀_ 1-幾酸乙酿， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基_苯甲醯基 >嘧啶_2_基胺基]_六氫吡 咬小叛酸甲酉旨， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶基胺基]_六氫吡 啶-1·羧酸丙酯， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基_苯甲醯基 >嘧啶_2-基胺基六氫吡 啶-1-羧酸異丁酯， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶-2_基胺基六氫吡 啶小叛酸甲基醯胺， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶基胺基 >六氫吡 啶-1-羧酸乙基醯胺， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶-2_基胺基六氫吡 口定-1-叛酸丙基酸胺， [4-胺基-2-(1-甲燒磺醯基_六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基]_ (2-甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-(1-乙垸磺醯基_六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基]_ (2-甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2_〇(丙垸-1-磺醯基 >六氫吡啶冰基胺基 >嘧啶_5_ 基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基1甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶i基胺基 ]"Ά'鐵j P比口足-1-基]-乙酉同， ‘[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基]_ 六氫吡啶-1-羧酸甲酯， 90740 -21 - 200423940 淀-2-基胺基]、 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧 六氫吡啶-1-羧酸丙基， Η4-[4·胺基·5_(5_氟基_2_甲氧基_苯甲酿基口密< _2_基胺基 氮p比淀-1-基]-丙-1-酉同， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-曱氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 ]_κ風p比淀-1-基]-丁 -1-酉同， 4-[4-胺基-5-(2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2•基胺基]_六氫吡 淀-1-叛酸二甲基酸胺， [4-版基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基胺基 >嘧啶j基] (5-敦基-2-甲氧基_苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(1-乙烷磺醯基_六氫吡啶+基胺基）_嘧啶j基]、 (5-氟基-2-甲氧基_苯基）_甲酮， [4-胺基-2-[1-(丙燒—μ續醯基）_六氫吨淀冰基胺基]…密啶j 基]-(5-氟基1甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基冬(1_甲烷磺醯基-六氫吡啶冬基胺基）_嘧啶·5_基]、 (2-氟苯基 > 甲酮， [4-胺基-Μ1-乙烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5_基]、 (2_氟苯基）-甲酉同， 4-[4-胺基-5-(2-氟-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫吡啶七 羧酸乙酯， [4-胺基-2-(1 -三氟甲烷磺醯基-六氮吡啶基胺基）_嘧啶j 基K5-氟基1甲氧基-苯基)_甲酮， 4_[4_胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶-2-基胺基]- 六氫卩比咬+磺酸二甲基醯胺， 90740 -22- 200423940 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 ]-六氬吡啶-1-基]-2-二甲胺基-乙酮， H4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-笨甲醯基）_嘧啶_2·基胺基 ]-六氫吡啶-1_基]-2-二乙胺基-乙酮， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶冬基胺基 ]-六氲p比淀-1-基]-2-嗎福卩林-4·基-乙酉同， H4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 ]·六氫吡啶-1-基]-3-二甲胺基-丙小酉同， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 ]-六氫吡啶小基]-3-二乙胺基-丙-1項同， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基 ]-ττ氫吨淀-1-基]-3-六氫p比淀-1-基-丙酮， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基 ]-六氫p比淀-1-基]_3_嗎福琳-4-基-丙_1_酮， [4-胺基-2·[1-(3,5-二甲基-異噚唑斗磺醯基）_六氫吡啶斗基 胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_曱酮， [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_ κ氮p比淀-1-基]-酷酸甲酉旨， H4-[4-胺基-5-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶冬基胺 基]-六氫外1:淀-1-基]-乙酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4_基胺基嘧啶j基]-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基）_甲酮， 4-[4胃胺基冬(2,6-二氟各甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶·2_基胺基]_ a氫峨p定-1-叛酸甲酉旨， 90740 -23- 200423940 l-[4-[4-胺基-5-(2-乙氧基苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫吡 咬-1-基]-乙嗣， [4-胺基-2-[1-〇塞吩-3-磺醯基）_六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基]氟基-2-甲氧基-苯基）_甲嗣， [4-胺基-2-[1-(苯并[b]噻吩-3-磺醯基）_六氫吡啶-4-基胺基]> 嘧啶-5-基H5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， [4月士基-2-[l_(l，3,5-二甲基-iH-p比吐-4·續基）·六氫ρ比淀-4_ 基胺基]^密淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， 3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶基胺基 ]-穴氫峨淀-1-續酸基]-卩塞吩_2_叛酸甲酯，及 [4-胺基-2-[1-(2,5-二甲基吩各磺醯基）_六氫吡啶_4•基胺 基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基苯基）_甲酮， 4 [4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基•苯甲酸基密淀_2_基胺基]_ 六氫吡啶-1-羧酸環己基醯胺， 1-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）密啶-2•基胺 基]-六氫吡啶-1-基]-乙酮， ， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5_基]-(2,3-二氟-6-甲氧基—苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(7τ氫吡呢-4-基胺基嘧啶_5_基]_(2-甲氧基_苯基 )-甲酉同， [4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶_5_基]_(5•氟基_2-甲氧 基'•苯基）-甲酮， [4-胺基-2-(ττ氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶基]_(2,3-二氟各甲 氧基-苯基）«甲晒]， 90740 -24- 200423940 H4-[4-胺基-5-(2,3,4-三氟-6-甲氧基·苯甲酿基）密淀_2·基胺 基]-六氫ρ比淀-1-基]-乙酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶-5-基]-(3,4,5-三氟-2-甲氧基-苯基）_甲酮， [‘胺基-2-(1-甲烷磺醯基晒六氫吡啶冰基胺基 >嘧啶-5-基> (2,3,4-三氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-[l-(2-甲烷磺醯基·乙基）_六氫吡啶冬基胺基]-嘧 淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲基-苯甲醯基）_嘧啶1基胺基]_ 六氫外b淀-1-基]-乙酮， [4-胺基-2-(1-甲燒續||基-六氫p比淀_4_基胺基）_喊淀-5-基l· (5-氟基-2-甲基-苯基）_甲酉同， [4-胺基-2-(1-甲燒磺酸基-六氫？比淀-4·基胺基）·ρ密淀基]-(5·氟基-2-三氟甲基-苯基甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5_基]· (5-氟基-2-異丙氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶J (2-乙氧基-5-氟苯基）_甲酮， 土 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冬基胺基）_嘧啶4 (2-乙基-5-氟苯基）-甲酮， 基]、 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶斗基胺基 >嘧啶J (2_甲氧基-4-三氟甲基-苯基）_甲酮， 基]、 4-[4-胺基净(2-氟基_6_甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶1基胺爲 a氫p比淀-1-叛酸第三-丁酯， ] 90740 -25- 200423940 [4-胺基-2-(六氫吡啶-4-基胺基）_嘧啶_5_基K2_氟基甲氧 基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶冰基]_ (2-氟基-6-甲氧基-苯基）-甲酮， 1-[4-[4-胺基-5-(2-氟基-6-甲氧基-苯甲醯基嘧啶基胺基 ]-六氫卩比淀-1-基]-2,2,2-三氟-乙酉同， [4-胺基-2-[l-(3-氣-丙燒小續酸基）_六氫峨淀冰基胺基]_口密 淀-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮， (4-胺基-2·[1-[3-(2-羥基小甲基-乙胺基丙烷小磺醯基 >六 氫峨淀-4-基胺基]-响啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基 > 甲酉同， (4·胺基-2-[1-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基）_丙烷小磺醯基]_六 氫吡啶-4·基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮， (4-胺基-2-[l-[3-((R)-l-羥甲基-丙胺基）_丙烷_丨_磺醯基]_六氫 峨啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-[l-(3-經基-丙燒-1-石黃酸基）-六氫口比淀_4-基胺基]一 口密淀-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， [4-月士基-2-[l-(3-四鼠口比p各-1-基-丙说-1-績酸基）_六氮p比淀 基胺基]-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， [4·月士基-2-[1-(3•嗎福淋-4-基-丙坑-1-續酸基）_六氮p比淀-4-基 胺基]^密淀-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-(l-[3-[4-(2-輕基-乙基）-六氫口比哨1 -1-基]-丙燒-1-石黃 醯基]-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶_5_基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯 基）-甲酮， [4-胺基-2-(l-[3-[(2-甲氧基-乙基）-甲基-胺基]-丙燒-1-績gg基 90740 -26- 200423940 ]-六氫吡咬-4-基胺基 >嘧啶基]_(2,3-二氟_6_甲氧基_苯基）_ 甲酮， (4-胺基-2-[H3-(2邊基-1，1-二甲基-乙胺基）-丙烷-1-續醯基]_ 六氫吡啶冰基胺基]-嘧啶_5•基>(2,3-二氟各甲氧基_苯基 > 甲 酮， (4胺基-2-[1-[3-(2-喪基-丙胺基）_丙燒_ι_績驢基]_六氯ρ比淀_ 4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， (4-胺基-2胃[l-[3-((S)-2邊基小甲基-乙胺基）_丙垸小績醯基]· 六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶_5_基）_(2,3_二氟_6_甲氧基-苯基）_甲 酮， (4·胺基-2·!>[3-((ΚΜ*·羥甲基-2-甲基-丙胺基）_丙燒小績醯 基]-六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟_6_甲氧基-苯基 )-甲酬·， (4-胺基-2-[l-[3-((R)-2-羥基小甲基-乙胺基）·丙烷小磺醯基]_ 六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲 酮， (4-胺基-2-[l-|>((S)-l-輕甲基-丙胺基）-丙燒小續酸基]_六氣 吡啶-4-基胺基]-嘧啶_5_基）-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-(1-[3-[3-#垔基-1_(2·經基-乙基）-丙胺基]-丙燒-1-石菱 醯基]-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯 基）-甲酮， [4-胺基·2-[1·(3·氯晴丙燒-1-石黃醯基）-六氫口比淀_4一基胺基]-口密 啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-(1-[3-[(2-甲氧基-乙基）-甲基-胺基]-丙燒-i-績_基 90740 - 27- 200423940 ]-六氫吡啶：4-基胺基）_嘧啶_5-基K5_氟基_2_甲氧基·苯基）·甲 酮， [4-胺基-2-(1-[3·[4-(2-羥基-乙基六氫吡畊+基]_丙烷小績 醯基]-六氬吡啶-4-基胺基）_嘧啶々基]_(5_氟基-2_甲氧基-苯基 )-甲酮， (4-胺基-2-[l-[3-((S)-2-羥基小甲基-乙胺基）_丙烷小磺醯基] 六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶j基H5-氟基_2_甲氧基_苯基）_甲酮， (4-胺基-2-[l-[3-((R)-：U羥甲基丙胺基）_丙烷小磺醯基六氫 吡啶-4-基胺基]_嘧啶-5-基）-(5-氟基_2_甲氧基-苯基）_甲酮， (4-胺基_2-[1-[3-(2-羥基-丙胺基）_丙烷+磺醯基]_六氫吡啶_ 4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基_苯基）_甲酮， (4_胺基-2_[1_[3-((R)-1-羥甲基_2_甲基-丙胺基）_丙烷小磺醯 基]-六氫吡啶-4-基胺基;μ密啶_5_基氟基_2-甲氧基_苯基）_ 甲酮， (4-胺基-2-[1-[3-(2-甲氧基小甲基_乙胺基）_丙烷小磺醯基]_ 六氫吡啶冰基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮， (4_胺基-2-[l-[3-(2-#i基甲基-乙胺基）_丙烷小續醯基]_ 六氫吡啶-4-基胺基]-嘧啶—5-基）-(5-氟基_2_甲氧基-苯基）-甲酮， (4-胺基-2-[l-[3-((R)-2_輕基-1-甲基_乙胺基）_丙燒小績酸基]_ 六氫批淀-4-基胺基]-u密啶_5_基>(5_氟基-2_甲氧基-苯基 >甲酮， (4-胺基-2-[H3-((SH-羥甲基_丙胺基 > 丙烷小磺醯基六氫 吡啶-4-基胺基]-嘧啶-5-基)-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-[l-(4-羥基-丁烷小磺醯基）_六氫吡啶冰基胺基]_ 嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， 90740 -28- 200423940 [4-胺基-2-[l_(4-氯-丁燒-1-續酸基）-六氫p比淀-4-基胺基]一口密 啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮， (4·胺基-2-[l-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-丁烷-1-磺醯基]-六 氮p比咬-4-基胺基]嗓-5-基）-(5-^基-2-甲乳基-苯基）-甲g同， [4-胺基-2-[l-(4-四氫吡咯-1-基-丁烷-1-磺醯基）-六氫峨咬_4_ 基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮， (4-胺基-2-[l-[4-(2-輕基-丙胺基）-丁燒-1_績酸基]-六氫p比咬-4-基胺基]-嘧啶-5-基）-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-(1-甲燒橫酸基-六氫T7比淀_4_基胺基）-τι密淀基]-(2,3-二氟-5,6-二甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-(1-甲垸磺酸基-六氫ρ比淀-4-基胺基）-ρ密咬-5-基]-,(2,3-二氟·6-¾基-5_甲氧基-苯基）_甲酮， [4-艇基-2-(1-甲燒績醯基-六氫p比啶I基胺基）_嘧啶基]_ (2,3-一氣-5,6-二髮基-苯基）·甲酬， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基]_ (2’3-—氣-5-喪基-6-甲氧基-苯基）_甲嗣， [4-胺基-2-[l-(3-氯-丙燒-1-績醯基）_六氫？比κ基胺基]-口密 啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-[l-(3-四氫吡咯-1-基-丙烷_丨_磺醯基）_六氫吡啶斗 基胺基]-嘧啶-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， 醋酸H4_[4-胺基_5-(5-氟基_2•甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶士基 胺基]-六氫吡啶-1-磺醯基]-丙酯， [4-胺基冬[1-(3-羥基-丙烷小磺醯基）_六氫吡啶_4•基胺基]_ S淀-5-基]-(5-氟基-2-甲氧基·苯基）_甲酉同， 90740 -29- 200423940 [4_胺基-2-[1-(3_嗎福啉_4-基-丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶冰基 胺基]-嘧啶基H5-氟基-2-甲氧基-苯基y甲酮， N-(3-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基嘧啶_2-基胺 基]-六氳ρ比淀-1-續酸基]-丙基）-甲燒續酸胺， (4-胺基-2-[1-[3-(4-甲基-六氫吡畊+基）_丙烷小磺醯基]_六 氫ρ比淀冰基胺基]—密淀_5-基）-(5-氟基-2-甲氧基_苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_p密啶_5-基]_ (2,3-二氟-6_經基-苯基）-甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基密啶_5_基> 苯基-甲酉同， 4-[4-胺基-5-(2,3·一氟-6_甲氧基·苯甲聽基）^密咬_2_基胺基]-六氫吡啶-1-羧甲醛， 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟_6_甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_ 六氮卩比淀-1-項酿胺’ 4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]_ 六氫吡啶-1-磺酸乙醯基-醯胺， 外消旋-[4-胺基-2_(3-經基小甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基胺 基）-ρ密淀-5-基]-(2,3_二氟-6-甲氧基-苯基)_甲酮， 外消旋-[4-胺基_2_(3-輕基小甲烷磺醯基·六氫吡啶斗基胺 基）·嘧咬-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮， 外消旋-[4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基各甲氧基_六氫吡啶冰基 胺基）-嘧啶-5-基；K2,3-二氟_6_甲氧基-苯基）_甲酮， 外消旋_4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶1 基胺基]-1-甲燒績酸基-六氫p比咬_3-酮， 90740 -30- 200423940 l-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基 ]"Ά氣11比淀-1-基]-乙嗣， [4-胺基-2_(1-甲烷磺醯基-六氲吡啶冰基胺基）_喊啶各基]_ (2-甲氧基-5-甲基-苯基）-甲酮， (4-胺基-2-乙基硫基-喃啶_5·基）-(2,5-二甲氧基-苯基）-甲酮， 1_[4-[4_胺基-5-(2，·5-二甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶1基胺基]-六 氫吡啶-1-基]-乙酮， [4-胺基-2-(1-甲燒磺醯基-六氫吡啶斗基胺基 >嘧啶士基> (2,5-二甲氧基-苯基）-甲酮， H4-[4-胺基-5-(2,6_二甲氧基-苯甲醯基）“密啶_2-基胺基]•六 鼠ρ比淀-1-基]-乙嗣’ [4-胺基-2_〇甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基]_ (2,6-二甲氧基-苯基）-甲酮， 1-[4-[4-胺基·5-(5-氟基-2-甲氧基冰甲基-苯甲醯基）_嘧啶-2· 基胺基]-六氫ρ比淀-1_基]-乙酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基 >嘧啶·5_基]_ (5-氟基-2-甲氧基-4-甲基·苯基甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶各基]_ (3-敦基-2,6-二甲氧基-苯基）_甲g同， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基]_ (2-乙氧基-3-氟基_6-甲氧基·苯基）_甲酮， 1-[4-[4-胺基-5-(3-氟基-6-甲氧基-2-甲基-苯甲醯基）_嘧啶 基胺基]-六氫外1:淀-1-基]-乙酮， [4-胺基-2-(1-甲燒績驗基-六氫？比淀_4_基胺基）_喃咬各基]_ 90740 -31- 200423940 (3-氟基-6-甲氧基甲基-苯基）-甲酿I， l-[4-[4-胺基-5-(4-甲基-苯甲酿基密淀_2_基胺基]-六氫p比 口定-1-基]-乙酉同， [4-胺基_2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶_4_基胺基）-嘧啶-5-基]- 對-甲苯基-甲酮， 1-[4-[4-胺基-5-(4-甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-六氫 口比淀-1-基]-乙嗣， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶_5_基> (4-甲氧基-苯基）_甲酮， H4-[4-胺基-5-(4-氯-苯甲醯基嘧啶冬基胺基]•六氫吡啶_ 1-基]•乙S同， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶+基胺基）_嘧啶_5_基]_ (4-氯苯基）-甲g同， 1-[4-[4-胺基_5_(4_氟_苯甲醯基 >嘧啶-2_基胺基六氫吡啶_ 1-基]-乙嗣， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶_5_基]_ (4-氟苯基)_甲酉同， [4-胺基！(1_甲烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶_5_基]· (5-氟基-2,4-二甲氧基_苯基）_甲酮， [4-胺基_2-(1_甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5_基]_ (4-乙氧基-5-氟基-2-甲氧基-苯基 > 甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶_4_基胺基 >嘧啶_5-基]-(3-氟基-4-甲氧基_苯基 > 甲酮， 冬[4-胺基-5-(5-氟基冬甲氧基斗甲基_苯甲醯基）_嘧啶么基 90740 -32- 200423940 胺基]-六氫峨淀_1-叛酸第三-丁酯， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶基]_ (4-氯基-5-氟基-2-甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶+基胺基）_嘧啶士基]_ (3,5-二氟-2-甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基胺基）·嘧啶_5_基]_ (2-氟基-5-甲氧基甲基·苯基）—甲酮，及 [4-胺基-2-(1-甲烷績醯基_六氫吡啶_4_基胺基）_嘧啶_5_某]_ (5-氟基-2-甲氧基各甲基-苯基）_甲酮。 2.根據申請專利範圍第6項之式I化合物，其具有下式 νη2 ο
    ”中R、R5、r6、R1 8、R19、R20及R2 1均如申請專利範圍 第6項中之定義。 •根據申請專利範圍第12項之式1(e)化合物，其中R18、R11 R 0及R21各獨立選自低碳烷基、鹵素及〇Rl 2，且Rl 2為 氫或低碳烷基。 14·根據申請專利範圍第12項之式1(e)化合物，其中R5與R6係 獨立選自Η、CORl2&s〇2Rl5，且Rl2與Rl5為氫或低碳烷 -33- 1 〇74〇 200423940 基。 15.根據申請專利範圍第12項之式1(e)化合物，其係選自包括. 反式-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2_甲氧基-苯甲醯基）密咬_2_基 胺基]-環己基]-胺甲基酸第三-丁酯， 反式-[4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）密淀-5-基]-(5_氟基_2-甲 氧基-苯基）-甲酮， 反式-N-[4-[4-胺基-5_(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧咬冬 基胺基]環己基]乙酸胺， N-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基-嘧啶_2_基胺基 ]-環己基]-甲燒績S盈胺， 乙燒磺酸[4_[4_胺基_5-(5·氟基_2_甲氧基-苯甲醯基 >喊啶_2_ 基胺基]-餐己基]-酿胺， [4-[·4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯曱醯基）-嘧啶_2-基胺基> 環己基]-胺甲基酸乙酯， [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-曱氧基_苯甲醯基 >嘧啶_2_基胺基> 環己基]-胺甲基酸異丙酉旨， [4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基_苯甲醯基 >嘧啶_2_基胺基]_ 環己基]-胺甲基酸2-甲氧基-乙醋， 反式-N-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟各甲氧基_苯甲醯基嘧啶_2_ 基胺基]-緣己基]-乙驗胺， 反式-N-[4_[4-胺基_5-(2,3-二氟各甲氧基-苯甲醯基）_喃啶_2_ 基胺基]-稼己基]-甲燒橫酿胺， 反式-[4-胺基-2-[4-(2-羥基-乙胺基 >環己胺基]_嘧啶_5_基]_ (2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮， -34- 90740 200423940 反式-(4-胺基_2_[4_[雙-(2-¾基-乙基）_胺基]-環己胺基p密啶 -5-基）-(2,3-二氟各甲氧基-苯基）_甲酮， 反式善[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6_甲氧基-苯甲醯基）·嘧啶_2-基胺基]-環己基胺丁酸， 反式-3-氯-丙烷_1_磺酸[4_[4_胺基_5_(2,3-二氟各甲氧基-苯 甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]_醯胺， 反式-3-嗎福啉冰基-丙烷小磺酸[4_[4_胺基-5-(2,3·二氟-6-甲 氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺， 反式各(4_甲基六氫吡畊_1基）-丙烷小磺酸[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟各甲氧基-苯甲醯基>嘧啶_2_基胺基ρ裒己基醯胺， 反式-3-四氫吡咯-I基-丙烷磺酸[4-[4_胺基_5_(2,3_二氟_6_ 甲氧基-苯曱醯基）-嘧啶_2_基胺基]-環己基]—醯胺， 反式-3-羥基-丙烷_1_磺酸[4_[4·胺基_5-(2,3_二氟-6-甲氧基一 苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-醯胺， 反式-[4-胺基-2-[4-(1，1-二酮基-1又異遠唑啶-2-基）-環己胺 基]-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6_甲氧基-苯基）-甲酮， 反式-[4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫ρ比呼-1-基）-環己胺基]…密淀 -5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲_， 反式-[4-胺基-2-(4_四氫吡咯小基，環己胺基）_嘧啶-5·基 (2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， 反式-[4-胺基-2-(4-二甲胺基-環己胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二 氟-6-甲氧基-苯基）-甲酉同， [4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酿基h密咬-2-基胺基]_ 環己基]-胺甲基酸第三-丁酯， -35- 90740 200423940 [4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）_嘧啶士基]甲氧基_5_甲基 笨基）-甲酮， N-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基-苯甲醯基y嘧啶-2_基胺基 ]-環己基]-乙醯胺， N-[4-[4-胺基-5-(2-甲氧基-5-甲基_苯甲醯基 >喃啶_2_基胺基 ]-環己基]-甲烷磺醯胺， [4-[4-胺基_5-(5-氟基-2-甲氧基I甲基-苯甲醯基）_嘧啶1基
    胺基]-環己基]-胺甲基酸第三-丁酿， [4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）_嘧啶_5_基]_(5_氟基_2_甲氧基_ 4_甲基-苯基）-甲嗣， N-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2_曱氧基斗甲基_苯甲醯基）_嘧啶_2 基胺基]_環己基]-乙醯胺，及 N-[4-[4-胺基-5-(5-氟基_2_甲氧基斗甲基_苯甲醯基）_嘧啶_2 基胺基 > 環己基 > 甲烷磺醯胺。 16·根據申請專利範圍第6項之式〗化合物，其具有下式 νη2 ο
    R20
    及R2 1均如申請專利範 其中 R4 、R5、R6、Rl8、r19 圍第6項中之定義。 90740 -36- 200423940 17·根據申請專利範圍第16項之式1(g)化合物，其中Ri8、Ri9 、R20及R21各獨立選自低碳烷基、鹵素及OR1 2。 18·根據申請專利範圍第16項之式1(g)化合物，其中R4,係選自 包括Η、ORU及低碳烷基，且Rl 1為氫或低碳烷基。 根據申Μ專利範圍第16項之式1(g)化合物，其中R6形 成〃、有3至7個環原子之環，該環視情況包含一或多個另 外之Ν或〇 j哀原子，且視情況被〇Η、酮基、、低碳烷 基及被OR取代之低碳烷基取代，而Rl 2為氫或低碳烷基。 2〇·根據申請專利摩|目第16項之式I(g)化合物，其係選自包括： [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基 >苯基胺基嘧啶_5_基> (3-氣丰基）-甲酉同， [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）·苯基胺基]_嘧啶士基]_ (2-甲氧苯基）-甲酉同， [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吡畊+基 >苯基胺基]-嘧啶_5_基]_ (2,6-一氣-苯基）·甲酉同， [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫吡畊+基）_苯基胺基]-嘧啶各 基]-(2-甲氧基-苯基）_甲g同， [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫吡畊+基 >苯基胺基]-嘧啶各 基]_(2,6-一氣-苯基）-甲酉同， [4-胺基-2-[4-(4-甲基-六氫吨_ +基）_苯基胺基]-錢_5_基]- (5-氣基-2-甲氧基-苯基）-甲g同， [4-胺基·2·[4_(4-異丙基-六氫㈣]•基）_苯基胺基]_射_5_ 基]-(5-氣基-2-甲乳基-苯基）_甲酉同， [4-胺基-2·[4-(4-甲基-六氫吨呼+基）_苯基胺基]-㈣士基]- 90740 -37- 200423940 鄰-甲苯基-甲酮， [4-胺基-2-[4-(4-異丙基-六氫吡畊小基）_苯基胺基]_嘧啶-5_ 基]-鄰-甲苯基-甲酮，及 4-[4-胺基-5-(5-氟基-2_甲氧基·苯甲醯基）_嘧啶冬基胺基]-六氫吡啶小羧酸（4-二甲胺基-苯基 >醯胺。 21·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係選自以下組群 [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶基]_ (5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酉同， 反式-N-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟-6-曱氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基]-甲烷磺醯胺， 反式-N-[4-[4-胺基-5-(5•氟基-2-甲氧基-苯甲醯基密啶-2-基 胺基]-環己基]-甲垸績g鱼胺， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶各基> (2-甲氧基-苯基）-甲酉同， 1-[4-[4-胺基-5-(5-氟基-2-甲氧基-苯甲醯基 >嘧啶_2_基胺基 ]-六氫p比淀-1-基]-乙酮， 1-[4-[4-胺基-5-(2,3-二氟各甲氧基•苯甲醯基）_嘧啶基胺 基l·六氫叶I：淀-1-基]-乙酉同，及 反式-N-[4_[4-胺基·5-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_ 基胺基]-環己基]乙醯胺。 22.根據申清專利範圍第i項之式〗化合物，其係為^[^[冬胺基 i(5-氟基-2-甲氧基_苯甲醯基）_嘧啶1基胺基六氫吡啶小 基]-乙酉同。 23·根據申請專利範圍第}項之式j化合物，其係為[4_胺基_2-(ι_ 90740 -38- 200423940 甲燒續醯基•六氫吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基>(5-氟基-2-甲氧 基·本基）-甲嗣。 24. 25. 26. 27. 根據申請專利範園第1項之式I化合物，其係為[4-胺基-2-(1- 甲燒績酿基-六氳吡啶-4-基胺基）-嘧啶-5-基]_(2,3-二貌-6-甲氧 基'苯基）-甲酉同。 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係為反式-N-[4-[4- 胺基_5-(2,3-二氟各甲氧基-苯甲醯基）-嘧啶-2-基胺基]-環己基 l·甲烷磺醯胺。 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係為4-[4-胺基-5- (2,3-二氟-6·•甲氧基-苯甲醯基）_嘧啶_2_基胺基]-六氫吡啶小磺 酸胺。 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係選自以下組群 [4-胺基-2-(4-胺基-環己胺基）-嘧啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧 基-苯基）-甲I同， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶—4-基胺基）_嘧啶-5-基;μ (2,3,4-三氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮， [4-胺基-2-(1-甲燒績龜基-六氮口比淀基胺基）_口密淀_5_基]_ (2-氟基-6-甲氧基-苯基 >甲酮， {4-胺基-2-[1-(3-四氫吡咯_1_基-丙烷-1-續醯基）_六氫吡啶 基胺基]-嘧啶-5-基}-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-甲酮， (4-胺基-2-{l-[3-(4-甲基-六氫π比畊-1-基）_丙燒小磺酸基]-六 氫口比咬-4-基胺基由淀—5-基）_(5_氟基-2-甲氧基-苯基）-甲朗， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶―‘基胺基密淀_5-基卜 (5-氟基-2-甲氧基-4-甲基-苯基）_甲酮， 90740 -39- 200423940 [4-胺基-2-[l-(3-鼠-丙燒-i_石黃醯基）_六氫口比口定冬基胺基]-口密 啶-5-基]-(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮， {4-胺基-2-[l-(3-四氫p比洛小基-丙燒小續醯基）_六氫吡啶冰 基胺基]-嘧啶-5-基}_(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， {4-胺基-2-[l-(3-嗎福啉_4_基-丙烷-1-磺醯基）-六氫吡啶冰基 胺基]-喊淀-5-基卜(2,3-二氟-6-甲氧基-苯基）-甲酮， [4_胺基-2-(l-{3-[4_(2-羥基-乙基）_六氫吡畊小基 >丙烷小磺 醯基}-六氫吡啶-4-基胺基 >嘧啶_5_基]_(2,3_二氟-6-甲氧基-苯 基）-甲酮， [4-胺基-2-(1-{3-[(2_甲氧基-乙基）甲基胺基 >丙烷小磺醯 基}-六氫峨啶-4-基胺基）_嘧啶-5_基]_(2,3_二氟-6-甲氧基-苯基 )-甲酮， H4-[4-胺基-5-(3-甲氧基_吡啶_2_羰基 >嘧啶1基胺基]-六 鼠p比淀-1-基]-乙嗣， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·六氫吡啶斗基胺基 >嘧啶净基]_ (3-甲氧基比淀-2-基）-甲酮， 1-[4-[4-胺基-5-(3胃甲基-噻吩_2_羰基嘧啶—2-基胺基六氫 外匕淀-1-基]-乙嗣， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基胺基）_嘧啶-5_基]_ (3-甲基…塞吩-2-基）-甲酉同， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶—4_基胺基）_嘧啶基]— 口塞吩-2-基-甲酉同， [4-胺基-2-(1_甲烷磺醯基_六氫吡啶斗基胺基）_嘧啶冰基]_ (2,3-二氟-6-經基赚苯基)-甲酉同， 90740 -40- 200423940 产[4-胺基-2-(-氮四圜_3_基胺基）_口密唉_5_基]_(2,3_二銳-6_甲 氧基-冬基）-甲酉同， [4-胺基-2-(1-甲烷磺醯基·_氮四圜_3_基胺基）_嘧啶净基]-(2,3-一氟_6_甲氧基-苯基）_甲酉同， [4-胺基1(1-乙烷磺醯基一氮四圜各基胺基 >嘧啶各基]-(2,3_—氟-6-甲氧基-苯基）_甲酮，及 [4-胺基-2-[H丙烷-2-磺醯基）一氮四圜各基胺基]_喃啶_5_ 基]-(2,3-二氟·6-甲氧基-苯基）_甲酮。 28·種醫樂組合物，其包含作為活性成份之有效量之根據 申請專利範圍第U27項中任一項之化合物，及藥學上可 接受之載劑或賦形劑。 29·根據中請專利範圍第28項之醫藥組合物，其㈣用於非 經腸投藥。 3〇·根據中請專利範圍第28項之醫藥組合物，其中該化合物 係適用於投予具有癌症之病患。 31·根據中請專利範圍第u27項中任—項之化合物，其係作 為藥劑使用。 32·:種根據申請專利範圍第㈣項中任一項之化合物於藥 釗製備上《用途’該藥劑係用於治療與控制癌症。 奸根據申請專利範圍第32項之用途，其係治療固態乳房或 結腸腫瘤。 34.一種製備根據申請專利範圍第！項之式丨化合物之方法， 此方法包括 使下式化合物 90740 -41 - 200423940
    其中R為低碳烷基或苄基，η為1或2,且R2係如申社 利範圍第1項中夕令$ 咖π j 、 p- 叫 貝干<疋義，與下式胺反應 H2N-R1 III 其中Rl係如申請專利範圍第1項中之定義，以獲得下式化 合物 Hfjl人〆 — R1 «, 及右需要，則使式〗化合物轉化成藥學上可接受之鹽。 35.根據申請專利範圍第1至27項中任一項之式〗化合物，其 係藉由根據申請專利範圍第34項之方法製成。 36· —種中間化合物，其係選自包括·· 4-胺基冬甲硫基喃啶_5_羧酸甲氧基—甲基屬胺， 4-胺基_2-乙基硫基…密啶净羧酸甲氧基呷基屬胺， (4-胺基-2-乙基硫基嘧啶_5_基）-(2-甲氧基_苯基）_甲酮， (4-胺基-2-乙基硫基-嘧啶_5_基）-(5_氟基1甲氧基-苯基）_甲 酮， (4-胺基-2-乙烷亞磺醯基-响啶各基>(5-氟基_2_甲氧基_苯 基）-甲酉同， 90740 -42- 200423940 (4-月安基-2-乙績醒基密淀-5-基）-(5-氣基-2-甲氧基-苯基）-甲酮， (4-月安基-2-乙基硫基密淀-5-基）-(2,3-二氣-6-甲氧基-苯基）_ 甲酮，及 反式-乙烷磺酸（4-胺基環己基）_醯胺HC1鹽。 43- 90740 200423940 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    90740
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