TW200422058A - Anthelmintic resinates and a method for their preparation - Google Patents

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200422058 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明一般而言係有關一種包含承載在離子交換樹脂上 之醫藥活性驅蟲劑之組合物。特定一頊由 曰 ^ 只r，本專利申請案 係有關遮蔽六氫吡啡衍生物、吡喳酮與抑普酮之口味之^ 法，及吼喹酮之口味遮蔽型與抑普酮之口味遮蔽型。 【先前技術】 利用ϋ料與驅蟲劑活性物f之間所形成之複合物可 為一種有利之作法。此等利益包括改變藥物之釋出速率、 遮蔽藥物之苦味、控制藥物之投藥位置、控制調味物質之 釋出及安定不穩定之物質。 活性物質/離子交換樹脂複合物之製法稱為承載。與活性 物質複合之離子交換樹脂稱為樹脂化物。 ㈣㈣藉由㈣分子形成陽離子而承載在陽離子交換 性藥物則藉由酸性分子形成陰離子而承載在 =父換树脂上。本發明之先前技藝中，相關技藝普遍 、益:料化之分子不可承載在離子交換樹脂上，因為 ϋ無—離子°此外’相關技藝中咸信驗性 斤離Γ i 離子交換樹脂上，因為該分子不會形成 陰離子，且酸性藥物因為 陽離子交換樹 /成險離子而無法承載在 換樹θ ° Μ離子化之藥物無法承載在離子交 之::=即顯著限制其用途，因為醫藥業中所使用 之所有活性物質巾約㈣％何離子化。 利用聚合物於活辦向# w 内傳廷活性物質之作法係使驅蟲劑活

O:\90\90383.DOC -7- 200422058 性物質在投藥後某些時間點自聚合物中釋出。 申請人已驚人地發現如何使 工…士… 使不可離子化之分子承載在離 子父換樹脂上’以使該分子於活體内有效釋出。此 申請者已發❹何使酸性藥物承載在陽離子交換樹脂上， 及如何使驗性藥物承载在陰 农離子父換樹脂上，以使該分子 於活體内有效釋出。所形成樹 活性物質。 ”曰化物之性質即適用於傳送 ^ ，丨•叫丄 < 暂樂活 性物質商品，例如·、比峻酮…比相與其他六氣心井衍生 物係自美國專利案Νο.4顧，4U、Ερ_Α ΐ3498、Ερ_Α 185⑴ 中已知。纟中所述及之結構式與個別化合物已以引用之方 式併人本文中H特別重要者為”比4酮環己基幾 基）_U，3,6,7]Ib•六氫_4Η♦井並⑴·小異料领；及抑 普酮：2_(環己基幾基以从⑻爪六氨“比崎雖㈤苯 並吖呼-3(1H)-酮。. 虫犬複孔絛蟲（Dlpyllidium caninum)為狗與貓常見之絛 蟲，通常利用。比相處理"比相亦可有效對抗較不常見 之條蟲如··帶條蟲（Taenia)屬與中殖孔絛蟲（Mes〇cest〇ides) 屬。^奎酮亦可有效對抗吸蟲。採用^奎酮之單次處理法 應可π除犬複孔絛蟲（DipyUidium caninum)感染。然而，若 b卩遇到再感染時，則建議第二次處理。若動物環境 中出現嚴重之無法控制跳蚤問題時，通常會發生立即再感 木比嗜綱驅蟲劑對狗之活性範圍如下：犬複孔絛蟲 um caninum)、豆狀絛蟲（Taenia pisiformis)，多房

O:\90\90383.DOC 200422058 棘球絛蟲（Echinococcus multilocularis)與細粒棘球絛蟲 (Echinococcus granulosus)。吡喳酮驅蟲劑對貓之活性範圍 如下·犬複孔絛蟲（Dipyllidium caninum)與巨頸絛蟲（Taenia taeniaeformis)。 咐^奎_之作用在於傷害寄生蟲之皮膚，使得寄生蟲崩 解’並被宿主之免疫系統排除。吡喳酮可調節寄生蟲之細 胞膜通透性（依賴鈣），造成絛蟲之體被崩解。特定言之，使 絛蟲喪失其對宿主消化作用之抵抗性，並同時造成寄生蟲 肌肉強直性收縮，使得絛蟲合胞體之體被迅速空泡化。 吡喹酮通常經注射投藥。然而，注射用之吡喳_會造成 才又藥部位強烈刺痛之缺點，因此動物經常會搔癢投藥部位 或在注射後立即哭號。口服形式之吡喳酮亦有缺點。口服 形式實例說明於美國專利案6,5〇3,536(2〇〇3年i月7日頒予

Kalbe等人，標題為，，口服投藥用之六氫吡畊衍生物粒劑，，。 口服形式之吡喹酮帶苦味，且至少有二十分之一之動物出 現噁心現象。此外亦有報告指出，約有十分之一的貓會在 注射吡喳酮後出現虛弱、流涎或噁心現象。因此許多動物 在使用注射劑之^_治療絛蟲時，會受到不必要之壓 力。此外，口服劑型當加至飼料中日夺，味道極苦，動物沒 有進食之慾望。 此點风钓而要使用吡喳酮處理野生動物族群時之特別 題，如：狐捏。野生動物族群成為治療目標之原因為咸 絛蟲會自地域性之野生動物料，例如：野生狐裡鱗 移至家畜動物，例如：#、㈣馬。捕捉及注射野生動’ O:\90\90383.DOC -9- 200422058 會欠到經費之限制，不是合理的選擇。此外，野生動物不 曰主動攝取摻雜吡喳酮之食物，因為吡喹酮之味道苦。- 本發明之目的即在於解決此相關技藝之問題。 【發明内容】 本發明提供一種醫藥組合物，其包括承載在陰離子交換 樹脂或陽離子交換樹脂上之不可離子化之驅蟲劑。 本發明一項中，該不可離子化之藥物為吡喳酮或其衍生 物。 本發明另一項中，該不可離子化之藥物為抑普酮或其衍 生物。 本發明另一項中，該驅蟲劑係選自下列各物組成之群 中·環。比異喳酮（Droncit)、環吡異喹酮（Dr〇ncit)之衍生物、 環。比異峻_ (Droncit)之前體、杜蟲丸（Dr〇ntal)、杜蟲丸 (Drontal)之前體 '杜蟲丸（Dr〇ntal)之衍生物、強力杜蟲丸 (Drontal Plus)、強力杜蟲丸（Dr〇ntal plus)之衍生物、強力 杜蟲丸（Drontal Plus)之前體、含σ比峻_與。比特（pyrantei)雙 經奈鹽之调配物、及含。比p奎酮、σ比特（Pyrantel)雙經萘酸 鹽與/或菲班太（Febantel)之調配物。 本發明另一項目的為提供一種組合物，其中包含用於治 療哺乳動物之醫療有效劑量。 另一項具體實施例中，該組合物尚包括一種可含在食品 中’容易被哺乳動物食用之調配物。該醫療有效劑量為治 療選自下列各物組成之群中之哺乳動物之劑量：家畜哺乳 動物、野生哺乳動物、貓、狗、馬與狐狸。另一項中，該 O:\90\90383.DOC -10- 200422058 醫療有效劑量在3至100毫克/公斤之範圍内。另一方面，該 醫療有效劑量所提供之驅蟲活性範圍係對抗一種或多種犬 複孔絛蟲（Dipyllidium caninum)、豆狀絛蟲（Taenia pisiformis)，多房棘球絛蟲（Echinococcus multilocularis)、 細粒棘球絛蟲（Echinococcus granulosus)與巨頸絛蟲（Taenia taeniaeformis)、弓虫回蟲（Toxocara)、鉤蟲（Ancylostoma)，鉤 口線蟲（Uncinaria)，弓虫回線蟲（Toxascaris)與鞭蟲 (Trichuris)。另一方面，該醫藥組合物係定期投藥。 本發明另一方面係有關一種驅蟲性醫藥組合物，其包含 承載在陰離子交換樹脂或陽離子交換樹脂上之不可離子化 之藥物或其衍生物。該不可離子化之驅蟲劑藥物為呈非離 子化型之醫療用組合物。 另一項中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含承載在 陰離子交換樹脂上之鹼性驅蟲劑藥物。 另一項中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含承載在 陽離子交換樹脂上之酸性驅蟲劑藥物。 另一方面，本發明提供一種製備醫藥組合物之方法，其 包括使非離子化形式之驅蟲劑藥物或其衍生物承載在樹脂 另一項中，本發明提供一種製備醫藥組合物之方法，其 包括使非離子化形式之鹼性驅蟲.劑藥物或其衍生物承載在 非離子化形式之陰離子交換樹脂上。 另一項中，本發明提供一種製備醫藥組合物之方法，其 包括使非離子化形式之酸性驅蟲劑藥物或其衍生物承載在 O:\90\90383.DOC -11 - 200422058 非離子化形式之陽離子交換樹脂上。 本發明另一項中，提供一種組合物，其包含離子交換樹 脂與活性驅蟲劑物質，其中該離子交換樹脂為陽離子交換 樹脂，且活性驅蟲劑物質為酸性或不可離子化。 本發明另一個目的提供一種組合物，其包含離子交換樹 脂與活性驅蟲劑物質，其中該離子交換樹脂為陰離子交換 Μ月曰’且活性驅蟲劑物質為驗性或不可離子化。 本發明此荨與其他目的說明於本文中及說明書中其他部 份。 【實施方式】 本發明提供一種醫藥組合物，其包含承載在陰離子交換 樹脂或陽離子交換樹脂上之不可離子化之驅蟲劑。該不可 離子化之藥物為吡喳酮或其衍生物。本發明另一項中，該 不可離子化之藥物為抑普酮或其衍生物。另一方面，該驅 蟲劑係選自下列各物組成之群中··環吼異喳酮（Dr〇ncit)、 環吼異喳酮（Droncit)之衍生物、環吡異喹酮（Dr〇ncit)之前 體、杜蟲丸（Drontal)、杜蟲丸（Drontal)之前體、杜蟲丸 (Drontal)之衍生物、強力杜蟲丸（Dr〇ntal pius)、強力杜蟲 丸（Drontal Plus)之衍生物、強力杜蟲丸（Drontal Plus)之前 體、含吼峻嗣與Π比特（Pyrantel)雙羥萘酸鹽之調配物、及含 奎嗣…比特（Pyrantel)雙羥萘酸鹽與/或菲班太（Febantel) 之調配物。吼喳酮通常用於治療寄生蟲感染，一般已知為 絛蟲’’（Cestodes)與吸蟲。π比p奎國為一種醯化p奎淋-12比p井。0比 喳酮之商品名稱為：環吡異喹酮（Dr〇ncitR)、杜蟲丸（Dr〇ntal O:\90\90383.DOC -12- 200422058 R)、與強力杜蟲丸（Drontal Plus R)、杜蟲丸（Drontal R)含有 °比口奎酮與吼特（Pyrantel)雙經萘酸鹽。強力杜蟲丸（Drontal Plus R)含有σ比卩奎酮、°比特（Pyrantel)雙經萘酸鹽與菲班太 (Febantel)，且係來自拜耳藥廠（Bayer)之商品。亦可自美利 藥廠（Merial)取得商標名稱為RM RParasiticide-10之商品。 其索引名稱為4H-吼畊並[2，l-a]異喳啉-4-酮、2-(環己基羰 基）-l，2,3,6,7，llb·六氫- (9CI)。其他商品形式已知為：Azinox; Biltricide; Distocide ;環 σ比異 4 酮（Droncit) ; Embay 8440 ; Prazinon ; Pyquiton ; Cesol與 Cysticide。所有此等形式與其 衍生物均適用於本發明。 本發明另一項目的為提供一種組合物，其包含用於治療 哺乳動物之醫療有效劑量。合宜之投藥方法為投與錠劑型 調配物或其他容易含在食物中被哺乳動物食入之調配物。 該醫療有效劑量為治療選自下列各物組成之群中之哺乳動 物之劑量：家畜哺乳動物、野生哺乳動物、貓、狗、馬與 狐狸。其他醫療有效劑量為用於治療魚之劑量，包括生活 在淡水、海水及鹹水中所有年齡之大量生產及培育用魚、 水族館用魚與觀賞用魚。該大量生產及培育用魚包括例 如：鯉魚、鰻魚、鱒魚、白魚、鮭魚、鯛魚、擬缠（roach)、 紅眼魚、諸子縧、箬鳎魚、鲽、比目魚、日本鰣（Seriola quinqueradiata)、日本鰻魚（Anquilla japonica)、菱體兔牙鯛 (Pagurus major)、|旨（Dicentrarchus labrax)、梭魚（Mugilus cephalus)、錄、隆頸愈額鯛（Sparus auratus)、羅非魚屬、 慈鯛屬，如，例如：慈鯛（plagioscion)、餘魚。 O:\90\90383.DOC -13- 200422058 本發明另一項中，為大量生產及培育用動物決定醫療有 效劑量，該等動物包括例如··牛、馬、綿羊、豬、山羊、 路駿、水牛、驢、兔、骷鹿、馴鹿、毛皮動物如，例如： 貂、栗鼠、浣熊、鳥類如，例如··母雞、鵝、火雞、鴨與 騎鳥。 另一項中，醫療有效劑量範圍為3至100毫克/公斤。另一 項中，調配劑量為10毫克/公斤。咸了解，所採用方法中提 供之劑量為對抗下列一種或多種之驅蟲活性範圍：犬複孔 絛蟲（Dipyllidium caninum)、豆狀絛蟲（Taenia pisiformis)、 多房棘球絛蟲（Echinococcus multilocularis)、細粒棘球絛蟲 (Echinococcus granulosus)、與巨頸絛蟲（Taenia taeniaeformis)、 弓虫回虫（Toxocara)、鉤蟲（Ancylostoma)、鉤 口線蟲（Uncinaria)、 弓蛔線蟲（Toxascaris)、與鞭蟲（Trichuris)。通常單次投藥即 可驅除哺乳動物中之此等生物體。然而，若需要時，可定 期投與該醫藥組合物。 根據本發明調配物與醫療有效劑量適合控制寄生性内寄 生蟲。其可活性對抗内寄生蟲之所有或個別發展階段，亦 可對抗有抗性及一般正常敏感性之物種。寄生性内寄生蟲 包括絛蟲、吸蟲、線蟲、棘頭蟲綱（Acantocephalae)，特定言之： 假葉目（Pseudophyllidea)，例如：裂頭蟲屬（Diphyllobothrium spp·)、迭宮絛蟲屬（Spirometra spp·)、裂頭蟲屬（Schistocephalus spp·);圓葉目（Cyclophyllidea)，例如：中殖孔絛蟲屬（Mesocestoides spp.)、裸頭絛蟲屬（Anoplocephala spp·)、副裸頭絛蟲屬 (Paranoplocephala spp·)、蒙尼絛蟲屬（Moniezia spp.)、帶絛蟲屬 O:\90\90383.DOC -14- 200422058 (Taenia spp.)、棘球絛蟲屬（Echinococcus spp·)、絛蟲屬（Hydatigera spp·)、Diorchis屬、裂頭蟲屬（Dipyllidium spp.)、Joyeuxiella屬、 Spyrometra屬；複殖絛蟲亞目（Digenea)，例如：裂體吸蟲屬 (Schistosoma spp·)、片吸蟲屬（Fasciola spp·)、雙腔吸蟲屬

(Dicrocoelium spp.)、後睪吸蟲屬（Opisthorchis spp·); Enoplida目， 例如：鞭蟲屬（Trichuris)、毛細線蟲屬（Capillaria spp·)、旋毛蟲屬 (Trichinella spp·);小桿線蟲目（Rhabditia)，例如：微線體蟲屬 (Micronema spp·)、類圓線蟲屬（Strongyloides spp·);圓線蟲目 (Strongylida)，例如··圓線蟲屬（Stronylus spp·)、三齒線蟲屬 (Triodontophorus spp·)、結節線蟲屬（Oesophagodontus spp_)、結節 蟲屬（Trichonema spp·)、Gyalocephalus 屬、Poteriostomum屬、

Cyclicocyclus 屬、冠線蟲屬（Stephammis spp·)、鉤蟲屬 (Ancyclostoma spp·)、鉤口 線蟲屬（Uncinaria spp.)、Cyathostomum ΙΛ

屬、肺圓蟲屬（Metastrongylus spp.)、雙腔吸蟲屬（DictyocaKlus spp_)、米勒線蟲屬（Muellerius spp·)、原圓蟲屬（Protostrongylus spp·)、Elaphostrongylus屬、Parelaphostrongylus屬、皺縮線蟲屬 (Crenosoma spp·)、副皺縮線蟲屬（Paracrenosoma spp.)、絲蟲屬 (Filaroides spp·)、副絲蟲屬（Parafilaroides spp·)、馬歇爾線蟲屬 (Marshallagia spp.)、豬圓蟲屬（Hyostrongylus spp.)、Ollulanus屬、 凹 口蟲屬（Craterostomum spp·)、Cyclicodontophorus屬、玻樣頭蟲 屬（Hyalocephalus spp·)、圓柱體蟲屬（Cylindropharynx spp·)、 Caballonema屬、Elaeophorus屬、惡絲蟲屬（Dirofilariaspp·)、盤尾 絲蟲屬（Onchocerca spp·)、鬃絲蟲屬（Setaria spp·);蟯蟲目 (Oxyurida)，例如··尖尾線蟲屬（Oxyuris spp.)、蟯蟲屬（Enterobius O:\90\9O383.DOC -15- 200422058 spp·);蛔蟲目（Ascaddia)，例如··蛔蟲屬（Ascaris spp )、弓蛔線蟲 (Toxascaris spp.)、弓蛔蟲屬（T〇xocara spp )、副蛔蟲屬（parascaris spp.)、Pfobstmangria屬；螺形蟲目（Spirurida)，例如：吸吮線蟲屬 (Thelazia spp·)、麗線蟲屬（Habronema spp·)、德氏線蟲屬（Draschia SPP·)、龍線蟲屬（Dracunculus spp.)。 另一項中，驅蟲性醫藥組合物包括承載在陰離子交換樹 脂或陽離子交換樹脂上之不可離子化之藥物或其衍生物。 忒不可離子化之驅蟲劑藥物為呈非離子化型之醫療組合 物。另一項中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含承載 在陰離子交換樹脂上之鹼性驅蟲劑藥物。另一項中，本發 明提供一種醫藥組合物，其包含承載在陽離子交換樹脂上 之酸性驅蟲劑藥物。 有幾種方法可用於製造本發明醫藥組合物。例如：可 由呈非離子化形式之驅蟲劑藥物或其衍生物承載在樹脂 上；由呈非離子化形式之鹼性驅蟲劑藥物或其衍生物承載 在非離子化形式之陰離子交換樹脂上；或由呈非離子化形 式之酸性驅蟲劑藥物或其衍生物承載在非離子化形式之陽 離子交換樹脂上。術語，，承載在，，及，，承載”意指製備樹脂化 物承載1忍才曰加至樹脂中形成樹脂化物之活性物質用 置。術語”樹脂化物”用於本文中意指活性物質/離子交換樹 脂複合物。 適用於本發明之離子交換樹脂可製成不同形式。例如： 此等形式包括球形與非球形粒子，大小在0〇〇1毫米至2毫 米之範圍内；非球形粒子經常由球形粒子研磨製成。依此

O:\90\90383.DOC -16- 200422058 方式製成之典型粒子大小在〇·〇(Η毫米至〇·2毫米之範圍 内。球形粒子係相關技藝中經常已知之，全珠，。非球形粒子 係相關技藝中經常已知之’粉劑’。 術語"保水量（Water retention capacity)”用於本文中說明 A離子父換樹脂在聚合物相與任何小孔中所保留之最大水 畺（ASTM D21 87 ·離子父換樹脂顆粒之物性與化性標準試 驗法。方法B ··保水量）。 本發明另一項中，所提供之組合物包括離子交換樹脂與 活性驅蟲劑物質，#中離子交換樹脂為陽離子交換樹脂且 活性驅蟲劑物質為酸性或不可離子化。 本發明另—項目的中，所提供之組合物包括離子交換樹 脂與活性驅蟲劑物質’丨中離子交換樹脂為陰離子交換樹 脂，且活性驅蟲劑物質為鹼性或不可離子化。 術語陰離子交換樹㈣於本文中意指離子交換樹脂，其 中之官能基為鹼性，如’例如：一級胺、二級胺、三級胺 與四級胺。此外，離子交換樹脂之特徵為其交換離子之容 X其表示法為"離子交換容量"。陽離子交換樹 陽離子交換容量"，及陰離子交換樹腊所使用之 換之離+ a θ β 子又換谷1之測定法為可交 離子…’以相對於聚合物質量 ；：(weircapacity),,)^-*^-^ ume Capacity)")表示。常用於重量容量之 聚合物乾物重之交換容量毫當 ‘、、、母 克，，。 歡 通书間稱為，，毫當量/

O:\90\90383.DOC -17- 200422058 驅蟲性樹脂化物之製法為於合適溶劑 物質與所選用之離子 … 液。所使用之離子交換 ”料 ^开以。呈非離子化形式之弱酸性陽離子 乂換树脂之官能基實例為_ c 陽離子交換樹脂之宫能基實例為N=之弱㈣ ^ ^ 1马·N(CH3)2_。若使用弱酸性 %離子交換樹月旨時，可添加少量強酸如：鹽酸，以確實壓 二=化：用。然後混合該混合物-段合適時間，過遽排 除液體。該過量之液體中可能仍含有一些溶在其中之活性 物，’可制疏水性較低之溶劑洗除^例如：若使用含^ 重！％乙醇之水進行承載時，該絲過程可使用水進行。 酸性活性驅蟲劑物質所使用之樹脂為陽離子交換樹脂。 驗性活性驅蟲劑物質所使用之樹脂為陰離子交換樹脂。而 不可離子化之活性物質則可使用陽離子與陰離子兩種交換 樹脂。 、 離子交換樹脂與溶劑之組合用法可依習此相關技藝之人 士褊知之方法選擇。測試多種不同疏水性之溶劑，選擇可 產生所需承載量之溶劑。例如：可使用水與乙醇之不同混 合物進行一系列試驗，如：〇%、1〇%、25%、5〇%與1〇〇% 重量比之乙醇。 所選擇之離子交換樹脂對溶劑比例應可產生所需承載 置。溶劑用量不一定要完全溶解活性物質。 已發現當樹脂化物曝露到含有可改變樹脂形成其離子化 形式之離子之溶液時，會釋出活性驅蟲劑物質，例如··弱 酸性陽離子交換樹脂之樹脂化物在依美國藥典（the United

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States Pharmacopeia)所定義組成之模擬腸液之存在下時。 不會使樹脂離子化之水性液體則不會使活性物質充分釋 出。例如··弱酸性陽離子交換樹脂之樹脂化物在依美國藥 典（the United States Pharmacopeia)所定義組成之模擬胃液 之存在下時。 、本發明一㉟中，$性物質之承載法係#纟吸附法或吸收 法進仃，因為呈非離子化形式之樹脂具有顯著疏水性。小 心選擇溶劑之疏水性即可創造條件，使呈溶液狀態或呈吸 附=吸收在聚合物母質上狀態之間之平衡強力傾向聚合物 :貝Λ、、:而，§树脂化物曝露到離子性溶液時，如··胃腸 液’違樹脂即轉呈料化態。此離子化態之親水性遠大於 。離子化怨，因此该平衡即移向溶液，使得活性物質再釋 口命液中。本申請者所使用術語，可逆性疏水性，即說明此新 穎觀念。

，、/、1巾^圯性疏水性之實例之一，但可逆性疏水,1 利用其他方法達成。例如··含有第三種可使離子交別 呈疏水性之成分可於活體内釋出，致使離子交換樹脂」

水性’因而釋出活性物質。此等第三種成分實例包括J 子與陽離子界面活性劑。 、於知作本舍明之離子交換樹脂包括（但不限於）弱驗 子交換樹脂與弱酸性陽離子交換樹脂。較佳者，該 树脂適合人類與動物食用。 陰離子交換樹脂包括（但 官能基之苯乙烯系弱鹼性 不限於）具有一級、二級或三級胺 陰離子交換樹脂，其重量容量為

O:\90\90383.DOC -19- 200422058 〇/至8.5¾當量/克，具有—級、二級或三級胺官能基之丙 烯系或甲基丙烯㈣驗性陰離子交換樹脂，其重量容量為 1至克，及具有_級、二級或三級胺官能基之稀 丙基系與乙烯基系弱鹼性陰離子交換樹脂，其重量容量為 至24毫當量/克。 &佳陰離子交換樹脂包括（但不限於）具有三級胺官能基 婦系弱驗性陰離子交換樹脂，其重量容量為〇1至8.5 宅當量/克，具有三級胺官能基之丙烯系或甲基丙烯系弱鹼 性陰離子交換樹脂，其重量容量狀⑴？毫當量/克，及具 有-級、二級或三級胺官能基之烯丙基系弱鹼性陰離子交 換樹脂，其重量容量為01至24毫當量/克。 $離子交換樹脂包括（但不限於）具有續酸或膦酸官能基 之苯：烯系強酸性陽離子交換樹脂，#重量容量為以以 毫當量/克’具錢酸或㈣官能基之苯乙浠系弱酸性陽離 子交換樹脂’其重量容量為0.1至㈠毫當量/克，及具有竣 酸或酚酸官能基之丙烯系或甲基丙烯系弱酸性陽離子交換 樹脂，其重量容量為⑴丨至^毫當量/克。 較佳陽離子交換樹脂包括（但不限於）具有㈣官能基之 丙烯系或甲基丙烯系弱酸性陽離子交換樹脂，#重量容量 為〇·1至14毫當量/克。 適=於本發明之離子交換樹脂之含水量為心至樹脂之 保水里之間。此外，適用於本發明之離子交換樹脂係呈粉 劑或全珠型。適用於本發明之離子交換樹脂在承載過程期 間係呈非離子化形式。

O:\90\90383.DOC -20- 適用於操作本發明之活柯疏& , 蟲劑物質必須不可離子化或 可呈非離子化態。例如：摘用^^ 週用於刼作本發明之活性驅蟲劑 物質包括：Π比喹酮與抑普_。 不限於）水、甲醇、乙 適用於操作本發明之溶劑包括（但 醇、異丙醇、正丙醇 丙_、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、 -甲亞礪、二甲基醚、乙酸、與其混合物。例如：較佳溶 ^為水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇與其混合物。最佳 岭劑為水與乙醇之混合物，及水與異丙醇之混合物。本發 明醫藥組合物中所使用之活性成分含量為2_60重量％，較佳 為5-40重量％，最佳為5_3〇重量％。 下列不設限實例係說明本發明。 實例1 承載在陽離子交換樹脂上之吡喳酮—此實例中，所使用之 樹脂為弱酸性、甲基丙烯系陽離子交換樹脂，其交換容量 為、、々1〇·6毫當1/克。添加水（5.63公斤）與95。/〇乙醇（1.88公斤） 至加裝攪拌器之1 〇升燒瓶中。啟動攪拌器，慢慢添加樹脂籲 (1.5公斤）後，添加u比喳酮（175克）。當吼喳酮完全勻散後， 。周正擾拌速度’以保持樹脂與0比4酮形成良好懸浮液。 授掉一夜。停止攪拌器，過濾排除上澄液。添加3 5公斤 水至树月曰中’授拌該漿物5分鐘。過濾排除上澄液。再重覆 洗務步驟2次。該樹脂化物於60-70°C之真空烘箱中乾燥至 έ水塁<5%w/w為止。乾燥樹脂含有9.9%w/w吼4：酮（以質量 平衡為準計算）。 實例2

O:\90\90383.DOC -21- 200422058 、自樹脂化物中釋出吼相·此實例中，所使用之樹脂化物 係類似Λ例1之方法製備，但此試驗所使用之樹月旨化物未乾 燥。其包含9.3%w/w吼相（乾物重）。添加273 3毫克樹脂 化物至10毫升含下列組成之溶液中： 5.0% NaHC03 2.35% NaCl 0.75% KC1 添加足量HCL水溶液至pH 7.0 取混合物振盪一夜。觀察混合物時發現，有白色沉澱出 現，經確認為吡喹酮。分析上澄液之吡喳酮時，顯示其濃 度為約其飽和限度。此實例證實吡喳酮係在使樹脂離子化 之約中性條件下自樹脂中釋出。 實例3 承載在陰離子交換樹脂上之0比。奎酮—此實例中，所使用之 樹脂為呈游離鹼型之弱鹼性陰離子交換樹脂。該樹脂之交 換容置為約1〇毫當量/克。添加1〇〇毫克吡喳g同至15克95%乙 醇中’振盈至溶解為止，添加45克水後，添加31克樹脂（完 全水合）。混合物於室溫下振盪一夜後，過濾。該樹脂化物 包含5.4%吡喳酮（乾物重）。 實例4 承載在陽離子交換樹脂粉劑上之抑普酮。此實例中，所 使用之樹脂與實例1相同，但其係改研磨成細粉，粒子大小 在20-150微米之範圍内。製備含2〇毫克抑普酮之含15克 95%乙醇與4.5克水混合物之溶液。添加丨克該陽離子交換樹

O:\90\90383.DOC -22- 200422058 脂粉劑。此混合物振盪約24小時。取出上澄液樣本，過濾， 分析其中之抑普酮。抑普酮濃度為8〇〇至1〇〇〇毫克/升之 · 間。此濃度顯示約65-75%抑普_承載在樹脂上。 實例5 貓之絛蟲處理。取6隻感染一般常見絛蟲（犬複孔絛蟲 (Dipyllidium caninum))之貓接受3〇〇毫克實例i之樹脂化物 處理，相當於約30毫克吡喹酮。樹脂化物之投藥法為加至 約2盎斯貓食罐頭商品中。這6隻貓均在5分鐘内吃完經過處 里之艮物。1週後，由被醫檢查|苗體内絛蟲感染情形。所有響 6隻I苗均未發現感染。 咸了解，本發明一項中，可在感染之哺乳動物體内不同 為吕中選擇性釋出一種或多種承載在陽離子或陰離子交換 才ί月曰上之不可離子化之驅.蟲劑。例如··所提供之醫藥組合 物包括第一份醫療有效量之承載在陰離子交換樹脂上之不 可離子化之驅蟲劑藥物或其衍生物。基於受感染之動物胃 與腸中之條件，該承載在陰離子交換樹脂上之驅蟲劑將會 因樹脂已離子化而在中性與酸性條件下釋出。在酸性條件 下，承載驅蟲劑之陽離子交換樹脂未離子化，因此，承載 陽離子父換树脂上之驅蟲劑通常不會在受感染之動物胃 中釋出。而腸中之pH為約中性，因此如本文中說明之承載 在陰離子乂換樹脂上之驅蟲劑與承載在陽離子交換樹脂上 之驅蟲劑二者均會釋出。亦咸了解，可組合使用第一份陽 離子父換樹脂上所承載之驅蟲劑劑量與第二份陰離子交換 树月曰上所承載驅蟲劑劑量，以使有效醫療用量之各樹脂在

O:\90\90383.DOC -23- 200422058 各器官令釋出所需劑量。 雖然僅說明幾種較佳之本發 技藝之人士咸了解，可在u 實知例，但％此相關 、— 了在不偏離本發明之中心思想與範圍 八進灯f,飾與改k。因此，上述較佳具體實施例應視為 王，之說明，並非限制，本發明之範圍將由附錄之申請專 利範圍界定’而不應由上述說明界I且在中請專利範圍 中之定義與同等物之範圍内出現之所有變化均涵括在本文 中。

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Claims (1)

1. 200422058 拾、申請專利範圍： 1· 一種醫藥組合物，其包含承載在陰離子交換樹脂上或陽 ^ 離子交換樹脂上之不可離子化之驅蟲劑藥物或其衍生 物0 2.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該不可離子 化之驅蟲劑為u比p奎g同（praziquantel)、°比p奎酮衍生物、抑普 酮（epsiprantel)、或抑普酮衍生物。 3·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該組合物尚 $ 包含用於治療哺乳動物之醫療有效劑量，該醫療有效劑 量所提供之驅蟲劑活性範圍為對抗一種或多種犬複孔絛 蟲（Dipyllidium caninum)、豆狀絛蟲（Taenia pisiformis)，多房 棘球絛蟲（Echinococcus multilocularis)、細粒棘球絛蟲 (Echinococcus granulosus)與巨頸絛蟲（Taenia taeniaeformis)、 弓虫回蟲（Toxocara)、鉤蟲（Ancylostoma)，鉤 口線蟲（Uncinaria)， 弓虫回線蟲（Toxascaris)與鞭蟲（Trichuris) 〇 4. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該醫療有效 φ 劑量為3至100毫克/公斤之範圍内。 5. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該驅蟲劑藥 物係選自下列各物組成之群中：環吡異喳酮（Droncit)、環 σ比異ρ奎酮（Droncit)之衍生物、環σ比異π奎目同（Droncit)之前 體、杜蟲丸（Drontal)、杜蟲丸（Drontal)之前體、杜蟲丸 (Drontal)之衍生物、強力杜蟲丸（Drontal Plus)、強力杜蟲 丸（Drontal Plus)之衍生物、強力杜蟲丸（Drontal Plus)之前 體、含吡喳酮與吡特（Pyrantel)雙羥萘酸鹽之調配物、及 O:\90\90383.DOC 200422058 含吡喹酮、吡特（Pyrantel)雙羥萘酸鹽與/或菲班太 (Febantel)之調配物。 ' 6. 一種醫藥組合物，其包含承載在陰離子交換樹脂上之驗 性驅蟲劑藥物。 7. 一種醫藥組合物，其包含承載在陽離子交換樹脂上之酸 性驅蟲劑藥物。 8· 一種製造醫藥組合物之方法，其包括使非離子化之驅轰 劑藥物或其衍生物承載在呈非離子化形式之樹脂上。 9. 一種製造醫藥組合物之方法，其包括使驗性型驅蟲劑藥鲁 物或其衍生物呈非離子化形式承載在呈非離子化形式之 陰離子交換樹脂上。 10· —種製造醫藥組合物之方法，其包括使酸性型驅蟲劑藥 物或其衍生物呈非離子化形式承載在呈非離子化形式之 陽離子交換樹脂上。 11· 一種醫藥組合物，其包含第一份醫療有效量之承載在陰 離子父換樹脂上之不可離子化之驅蟲劑藥物或其衍生物 與第二份醫療有效量之承載在陽離子交換樹脂上之不可· 離子化之驅轴劑藥物或其衍生物，藉以於活體内選擇性 釋出該藥物。 O:\90\90383.DOC 200422058 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） O:\90\90383.DOC