WO2009077162A1 - Neue verwendung von amidin-derivaten - Google Patents

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WO2009077162A1
WO2009077162A1 PCT/EP2008/010692 EP2008010692W WO2009077162A1 WO 2009077162 A1 WO2009077162 A1 WO 2009077162A1 EP 2008010692 W EP2008010692 W EP 2008010692W WO 2009077162 A1 WO2009077162 A1 WO 2009077162A1
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WO
WIPO (PCT)
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spp
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endoparasites
farm animals
helminths
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Application number
PCT/EP2008/010692
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English (en)
French (fr)
Inventor
Achim Harder
Dittmar Nerger
Original Assignee
Bayer Animal Health Gmbh
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Publication date
Application filed by Bayer Animal Health Gmbh filed Critical Bayer Animal Health Gmbh
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Definitions

  • the present invention relates to the use of amidine derivatives such as tribendimidine for controlling endoparasites in livestock.
  • Tribendimidine a symmetrical diamine derivative of amidine sheath, has been known for about 20 years and is being developed in China as a broad-spectrum anthelmintic for human use (see, eg, Ren, HN, et al., Chin J Parasitol Parasite Dis 5 (1987) 262-264; Keizer, J. et al., Antimicrob. Agents Chemother 51 (2007) 1096-1098)
  • Anthelmintisch effective aminophenylamidines such as. B. A ⁇ udantel, and related compounds have long been known, see, for example, DE OS 2 029 297, DE OS 2 029 298, DE OS 2 029 299 and DE OS 2 145 807.
  • Amidantel is known as a potent anthelmintic for dogs (Wollweber H et al. Arzneiffenforschung / Drug Research 29 (1) 31-32, DE-OS-20 29 298). Human use against Ancylostoma duodenale is described in Run HJ et al. The Korean Journal of Parasitology 18 (1) 24-36. It has been shown that amidine denovates show good activity against certain endoparasites, especially those found in livestock, and are even resistant to resorption
  • the present invention therefore relates to the use of tribendimidine for the preparation of medicaments for the control of endoparasites in livestock.
  • the invention relates to a further aspect.
  • Amidantel or Bay d 9216 for the preparation of medicaments for combating endoparasite infections selected from the group: Haemonchus spp., Tnchostrongylus spp., Coope ⁇ a spp., Ostertagia spp., Oesophagostomum spp, Parasca ⁇ s spp., Teladorsagia spp, Cyathostomina spp., Moniezia spp., Anoplocephala spp, Taema spp., and trematodes such as Dicrocoehum spp, or Clonorchis spp.
  • Anthelmintisch effective aminophenylamidine derivatives are preferably compounds of formula (I),
  • R 1 is hydrogen or means
  • R 2 is hydrogen, -COO (C M alkyl), -CO (C M alkyl), -COCH 2 (C 1-4 alkyl), -COCH 2 is OPhenyl or -COHetaryl, where hetaryl is a five or 6-membered aromatic heterocycle having one or more Hetero ⁇ ngatomen selected from O, N and S, or R 1 and R 2 together for the rest
  • R is preferably hydrogen
  • R 2 is preferably hydrogen, -COCH 2 (C M alkoxy) or together with R 2 is the radical
  • the anthelmintically active aminophenylamidine denvate is the compound amide shell of the formula
  • the anthelmintically effective Aminophenylamidin-De ⁇ vat the compound Bay d 9216 of the formula
  • the anthelmintically effective ammophenylamide-dimer is t-bendimide.
  • Tnbendimidine has the following structural formula (Ia):
  • Tnbendimidine and its synthesis are known.
  • a production process is described, for example, in Yao RH, Chen YQ (1986) Synthesis of Tnbendinndine and its substituted analogues as new anthelmatic agents "Annual Report of Institute of Parasitic Diseases, Chinese Academy of Preventive Medians, 1986, pp. 199-202
  • salts of the active compounds with pharmaceutically acceptable acids or bases and also solvates, in particular hydrates, of the active substances or their salts may optionally be used
  • the active compounds used according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the enantiomers or diastereomers can be used in pure or enriched form or as mixtures (for example racemates or diastereomer mixtures)
  • the present invention also encompasses the use of the tautomeric forms
  • the active compounds can also be used in the form of their salts, solvates and solvates of the salts
  • Physiologically acceptable salts of the active compounds include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfuric acid, acetic acid, t-fluoroacetic acid, depending on the structure of the active substance , Propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid
  • Physiologically acceptable salts of the active compounds optionally also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, ethylamine, ethyldnsopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, ethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenedianun, N-methylpholyhol and choline
  • solvates are those forms of active compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates in which coordination takes place with water.
  • the present invention also encompasses prodrugs of the active compounds
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to the actual active substance (for example metabolically or hydrolytically)
  • salts with acids are suitable, such as, for example, US Pat Salts with inorganic acids, for example hydrochlorides, hydrobromites, dihydrosulfates or phosphates, salts with organic carboxylic acids or organic sulfonic acids, for example formates, acetates, toluene acetates, maleates, tartrates, methanesulfonates, benzenesulfonates or para-toluenesulfonates
  • tnbendimidine such as hydrates, other solvates, etc.
  • the Aminophenylarmdin-De ⁇ vate as Tnbendimidin be used according to the invention for controlling pathogenic Endoparasiten that occur in livestock and livestock in livestock
  • pathogenic Endoparasiten disease death and performance reductions (eg in the production of meat, milk, wool, skin , Eggs, Homg, etc.) are reduced, so that through the use of active ingredients a more economical and easier animal husbandry is possible
  • helminths in particular cestodes, trematodes, nematodes are mentioned as examples
  • Cyclophylhdea From the order of the Cyclophylhdea, for example, Mesocestoides spp, Anoplocephala spp, Paranoplocephala spp, Moniezia spp, Thysanosma spp, Thysaniezia spp, Avitellina spp, Stilesia spp, Cittotaema spp, Anhyra spp, Bertiella spp, Taenia spp, Echinococcus spp, Hydatigera spp, Davamea spp, Raillietina spp, Hymenolepis spp, Echinolepis spp, Echinocotyle spp, Diorchis spp, Dipyhdium spp, Joyeuxiella spp, Diplopyhdium spp From the subclass of Monogenea eg B Gyrodactylus spp, Dactylogy
  • Oxyu ⁇ da From the order of Oxyu ⁇ da, for example, Oxyu ⁇ s spp, Enterobius spp, Passalurus spp, Syphacia spp, Aspiculus spp, Heterakis spp
  • nematodes Preference is given to combating tapeworms, eg Taerua spp. Also preferred is the control of nematodes, such. B. From the order of Rhabditia, for example: Micronema spp, Strongyloides spp.
  • Strongylus spp. Tnodontophorus spp., Oesophagodontus spp, Trichonema spp., Gyalocephalus spp, Cylindropharynx spp., Potenostromum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp, Globocephalus spp, Syngamus spp , Cyathostomum spp, Metastrongylus spp, Dictyocaulus spp, Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp.
  • Oxyuris spp. Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.
  • Ascaris spp. From the order of Ascandia, for example: Ascaris spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.
  • the aminophenylamidine derivatives are preferably used for controlling infections with Parascaris spp., In particular Parascaris equorum, preferably in the horse.
  • the aminophenylamidine derivatives are preferably used for combating infections with Teladorsagia spp., In particular Teladorsagia circumcincta, preferably in the goat and especially in sheep.
  • the aminophenylamidine derivatives are furthermore preferably used for combating infections with Cyathostomina spp, in particular Cyathostomum spp., Preferably in the horse.
  • the aminophenylamidine derivatives are furthermore preferably used for combating infections with Momezia spp., In particular Moniezia expansa, preferably in the ruminants goat and in particular sheep or cattle.
  • aminophenylamidine derivatives are furthermore preferably used for controlling infections with Anoplocephala spp., In particular Anoplocephala perfoliata, preferably in the horse.
  • the aminophenylamidine derivatives are furthermore preferably used for controlling infections with Taenia spp., In particular Taenia saginata, Taema sohum, preferably in sheep, cattle or pigs. Also mentioned are Taenia ovis and Taenia taeniaeformis, which preferably play a role in the dog or the cat.
  • the aminophenylamidine derivatives are furthermore preferably used for combating infections with Hymenolepis spp, in particular Hymenolepis nana
  • the Aminophenylamidin derivatives are further preferably used to combat infections with trematodes, such. Dicrocoehum spp or Clonorchis spp.
  • the aminophenylamidine derivatives are furthermore preferably used for controlling infections with Dicrocoelium spp., In particular Dicrocoehum dendriticum, preferably in the ruminants goat and in particular sheep or cattle.
  • the aminophenylamidine derivatives are furthermore preferably used for combating infections with Clonorchis spp., In particular Clonorchis sinensis, preferably in carnivores (such as dogs, cats, humans)
  • amidantel for controlling infections with Trichostrongylus spp., In particular Trychostrongylus colub ⁇ formis, preferably in the goat and especially in sheep or cattle.
  • amidantel for combating infections with Coope ⁇ a spp., In particular Cooperia oncophora, preferably in cattle, or Cooperia curticei, preferably in sheep. Preference is furthermore given to the use of amidantel for combating infections with Ostertagia spp, in particular Ostertagia ostertagi, preferably in goat and in particular in sheep
  • amidantel for the control of infections with Oesophagostomum spp., In particular Oesophagostomum columbianum, preferably in pigs or in the ruminants sheep or cattle.
  • Bay d 9216 for combating infections with Haemonchus spp., In particular Haemonchus contortus, preferably in the goat and especially in sheep. Also preferred is the use of Bay d 9216 to combat infections with Tnchostrongylus spp., In particular Trychostrongylus colub ⁇ formis, preferably in the goat and especially in sheep or cattle
  • Bay d 9216 ur combating infections with Coope ⁇ a spp. In particular Cooperia oncophora, preferably in cattle, or Coope ⁇ a curticei, preferably in sheep.
  • Bay d 9216 to control infections with Ostertagia spp., In particular Ostertagia ostertagi, preferably in the goat and especially in sheep.
  • tribendimidine for the control of Strongyhda, in particular Haemonchus spp., Tnchostrongylus spp., Coope ⁇ a spp. and Ostertagia spp. as well as Asca ⁇ dia such.
  • B. Parasca ⁇ s spp. Specifically preferred is the use of tribendimidine to control infections with Haemonchus spp., Especially Haemonchus contortus, preferably goat and especially sheep.
  • t ⁇ bendimidine to combat infections with Teladorsagia spp., In particular Teladorsagia circumcincta, preferably in goats and especially in sheep.
  • Teladorsagia circumcincta preferably in goats and especially in sheep.
  • T ⁇ bendimidin to combat infections with Coope ⁇ a spp, in particular Coopena curticei, preferably in the goat and especially in sheep.
  • T ⁇ bendimidin for combating infections with Cooperia oncophora, especially in cattle.
  • T ⁇ bendimidin for combating infections with Trichostrongylus spp., In particular Tnchostrongylus colubnformis, preferably in the goat and especially in sheep or at cattle.
  • tnbendimidine to control infections with Ostertagia spp., Especially Ostertagia ostertagi, preferably in cattle.
  • T ⁇ bendimidin for controlling infections with Parasca ⁇ s spp., In particular Parasca ⁇ s equorum, preferably in the horse.
  • Cyathostominae spp. In particular Cyathostomum spp. (eg BC coronatum, C. catinatum, C. labratum), preferably in the horse
  • the farm animals include in particular mammals such as cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as Mink, Chinchilla, Raccoon.
  • Less preferred for use according to the invention are the following species other than mammals, but which are also farm animals, such as chickens, geese, turkeys, ducks; Freshwater and saltwater fish such as trout, carp, eels, reptiles; Insects such as honeybee and silkworm
  • tnbendimidm is particularly favored by the herbivores (herbivores), that is to say animals which mainly feed on plants.
  • the treatment of ruminants such as sheep, goats, cattle
  • ruminants such as sheep, goats, cattle
  • non-ruminant herbivores that are mammals the horses are preferred as preferred There, tribendimidine may be preferred for example for the control of Strongyhda or especially of roundworms (Ascaridia), such as B. Parascaris equorum used
  • Strongyhda in particular Haemonchus spp., Tnchostrongylus spp, Coopena spp. and Ostertagia spp. It is particularly preferred to treat sheep according to the invention Likewise particularly preferably cattle are treated erf ⁇ ndungsgeschreib.
  • the Aminophenylamidme are also particularly suitable for combating infections with endoparasites which are resistant to one or more of the following anthelmintic agents: macrocyclic lactones (eg ivermectin), benzimidazoles (eg fenbendazole), salicylamides (eg closantel), imidazothiazoles (eg B. especially levamisole) and tetrahydropynmidines (eg Pyrantel) resistances occur comparatively frequently z. In Haemonchus spp. and Teladorsagia spp. so that especially with these resistant helminths the use of Aminophenylamidm- De ⁇ vaten is particularly appropriate.
  • macrocyclic lactones eg ivermectin
  • benzimidazoles eg fenbendazole
  • salicylamides eg closantel
  • imidazothiazoles eg B. especially levamisole
  • the application can be both prophylactic and therapeutic.
  • the application of the active ingredient is carried out directly or in the form of suitable preparations enteral, parenteral, dermal, nasal, by treatment of the environment or with the aid of active ingredient-containing moldings such.
  • suitable preparations enteral, parenteral, dermal, nasal, by treatment of the environment or with the aid of active ingredient-containing moldings such.
  • the enteral application of the active ingredient is, for example, orally in the form of powders, suppositories, tablets, capsules, fasting, potions, granules, drenches, boil, medicated feed or drinking water.
  • the dermal application takes place, for example, in the form of diving (dipping), spraying, bathing, washing, pouring-on and spot-on and powdering.
  • Parenteral administration is for example in the form of injection (intramuscular, subcutaneous, intravenous, intrape ⁇ toneal) or by implants. Suitable preparations are '
  • Solutions such as injectable solutions, oral solutions, concentrates for oral administration after dilution, solutions for use on the skin or in body cavities, infusion formulations, gels; Emulsions and suspensions for oral or dermal use and for injection; semi-solid preparations;
  • Solid preparations such as powders, premixes or concentrates, granules, pellets, tablets, tablets, capsules; Aerosols and inhalants, active substance-containing moldings.
  • Injection solutions are administered intravenously, intramuscularly and subcutaneously.
  • Injection solutions are prepared by dissolving the active ingredient in a suitable solvent and optionally adding additives such as solubilizers, acids, bases, buffer salts, antioxidants, preservatives.
  • Suitable solvents are physiologically acceptable solvents such as water, alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerol, hydrocarbons, propylene glycol, polyethylene glycols, N-methylpyrrolidone, and mixtures thereof.
  • the active compounds can also be dissolved in physiologically tolerated vegetable or synthetic oils which are suitable for injection.
  • solubilizers may be mentioned: solvents which require the solution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation. Examples are polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
  • Preservatives are 'benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol.
  • Oral solutions are applied directly. Concentrates are administered orally after prior dilution to the concentration of use. Oral solutions and concentrates are prepared as described above for the injection solutions, which can be dispensed ste ⁇ les work. Solutions for use on the skin are dripped, pimped, rubbed, sprayed on, sprayed on or applied by dipping (dipping, bathing or washing). These solutions are prepared as described above for the injection solutions.
  • Thickeners are: inorganic thickeners such as bentonites, colloidal silicic acid, aluminum monostearate, organic thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates.
  • Gels are applied to the skin or brushed or incorporated into body cavities. Gels are prepared by adding solutions prepared as described for the injection solutions with sufficient thickener to form a clear mass of ointment-like consistency.
  • the thickeners used are the thickeners specified above
  • Pour-on formulations are infused or sprayed onto limited areas of the skin, whereby the active ingredient either penetrates the skin and acts systemically or spreads on the body surface.
  • Pouring formulations are prepared by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in suitable skin-compatible solvents or solvent mixtures.
  • further auxiliaries such as dyes, absorption-promoting substances, antioxidants, light stabilizers, adhesives are added.
  • solvents water, alkanols, glycols, polyethylene glycols, Polypropylene glycols, glycene, aromatic alcohols, such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol, esters, such as ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate, ethers, such as alkylene glycol alkyl ethers, such as propylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol mono-butyl ether, ketones, such as acetone, methyl ethyl ketone, aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oils, DMF, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 2-dimethyl-4-oxy-methylene-l, 3-dioxolane.
  • aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol
  • esters such as ethyl acetate, butyl acetate
  • Dyes are all animal-approved dyes that may be dissolved or suspended.
  • Absorption-promoting substances are, for example, DMSO, spreading oils such as isopropylmynate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • Antioxidants are sulfites or metabisulfites such as potassium metabisulfate, ascorbic acid, butylhydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol Light stabilizers are, for example, substances from the class of benzophenones or Novantisolsaure.
  • Adhesives are e.g. Cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, natural polymers such as alginates, gelatm.
  • Emulsions can be administered orally, dermally or as an injection. Emulsions are either of the water-in-oil type or of the oil-in-water type.
  • hydrophobic phase may be mentioned "paraffin oils, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / Cap ⁇ nklare- biglycerid, Tn- glyce ⁇ dgemisch with vegetable fatty acid chain length C 8-12 or other specially selected natural fatty acids, Partialglyce ⁇ dgemische saturated or unsaturated fatty acids possibly also containing hydroxyl groups, mono- and Diglyce ⁇ de the Cg / C j O -Fettsauren.
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, esters of a medium-chain branched fatty acid with saturated fatty alcohols of the chain C 16 -C 1 s , isopropyl myristate, isopropyl palmitate, cypryl / capic acid ester of saturated fatty alcohols of the chain length C 2 -C g, oleyl oleate, ⁇ lklaredecyl- ester, ethyl oleate, ethyl lactate, waxy fatty acid ester such as artificial Entenbürzel- gland fat, dibutyl phthalate, Adipinsaurediisopropylester related to the latter inter alia Estergemische
  • Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol, oleyl alcohol.
  • Fatty acids such as oleic acid and its mixtures.
  • hydrophilic phase may be mentioned "water, alcohols such as propylene glycol, glycerin, sorbitol and their mixtures.
  • Nonionic surfactants which may be mentioned as emulsifiers are, for example, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ethers, ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl-.beta.-iminodipropionate or lecithin.
  • emulsifiers are, for example, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ethers, ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl-.beta.-iminodipropionate or lecithin.
  • amonactive surfactants such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid monoethanol radical, cationic surfactants, such as cetylmethylammonium chloride
  • viscosity-increasing and emulsion-stabilizing substances such as carboxymethylcellulose, methylcellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methylvinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycol, waxes, colloidal silicic acid or mixtures of the listed substances
  • Suspensions can be administered orally, dermally or as an injection. They are prepared by suspending the active ingredient in a carrier fluid, if appropriate with the addition of further auxiliaries, such as wetting agents, dyes, absorption-promoting substances, preservatives, antioxidants and light stabilizers
  • Suitable carrier fluids are all homogeneous solvents and solvent mixtures.
  • the surfactants mentioned above may be mentioned as wetting agents (dispersants).
  • the further auxiliaries mentioned above may be mentioned
  • Semi-solid preparations may be administered orally or dermally. They differ from the suspensions and emulsions described above only in their higher viscosity
  • the active ingredient is mixed with suitable carriers optionally with the addition of auxiliaries and brought into the desired form as carriers are all physiologically contractual solid inert substances.
  • suitable carriers optionally with the addition of auxiliaries and brought into the desired form as carriers are all physiologically contractual solid inert substances.
  • inorganic and organic substances inorganic substances smd z B saline, carbonates such as calcium carbonate, bicarbonates , Alununiumoxide, silicas, clays, precipitated or colloidal Sihciumdioxid, phosphates
  • Organic substances include sugar, cellulose, food and feed such as milk powder, animal meal, cereal flours and meals, and strong ones
  • Excipients are preservatives, antioxidants, dyes, which have already been listed above
  • auxiliaries are lubricants and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonites, disintegrating substances such as starch or crosslinked polyvinyl pyrrolidone, binders such as starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone, and dry binders such as microcrystalline cellulose
  • the erf ⁇ ndungsgedorfen agents can be used in combination with other drugs
  • the use in combination means either that the Aminophenylamin-Denvat, eg T ⁇ bendimidin, and one or more other active ingredients in a common preparation formulated and applied accordingly together
  • the drug combinations can also be applied separately or time-graded In this case, the drugs formulated separately
  • Example 3 (Flussigformulierung): 1000, 1500 or 2000 mg tribendimidine in 100 ml Cremophor® EL / water in the mixing ratio 1 5 (V / V).
  • Example 8 (Flussig formulation).
  • Sheep (Merino or Schwarzkopf breed, 25-35 kg body weight) were experimentally infected with 5000 H. contortus L3 larvae, in the case of Trichostrongylus colubriformis with 12000 L3 larvae, in the case of Cooperia curticei with 30000 L3 larvae, Teladorsagia circumcincta with 3000 to 10000 L3 larvae and treated with the formulated test substance at the end of the prepatency period of the parasite.
  • the test compounds were administered orally either in a gelatin capsule or by syringe.
  • the anthelmintic efficacy of the test substances was measured as a function of egg number reduction per gram of feces. Fresh faeces from the experimental animals were processed according to the McMaster method, modified according to Wetzel, and the egg count determined. The egg counts were determined at regular intervals before and after the treatment. The results are shown in the table.
  • the following table shows the anthelmintic efficacy of tribendimidine on naturally infected, anthelmintic-resistant sheep of the above table (% worm reduction).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Amidin-Derivaten wie Tribendimidin zur Bekämpfung von Endoparasiten bei Nutztieren.

Description

Neue Verwendung von Amidin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Amidin-Deπvaten wie Tribendimidin zur Bekämpfung von Endoparasiten bei Nutztieren.
Tribendimidin, ein symmetrisches Diamidin-Derivat von Amindantel, ist seit etwa 20 Jahren bekannt und wird in China als Breitband-Anthelmintikurn für die Anwendung beim Menschen entwickelt (siehe z B: Ren, H N. et al. Chin J Parasitol Parasit. Dis 5 (1987) 262-264; Keiser, J. et al. Antimicrob. Agents Chemother 51 (2007) 1096-1098)
Anthelmintisch wirksame Aminophenylamidine, wie z. B. Aπudantel, und verwandte Verbindungen sind seit langem bekannt, siehe z B DE OS 2 029 297, DE OS 2 029 298, DE OS 2 029 299 und DE OS 2 145 807.
Amidantel ist als ein potentes Anthelminthikum für Hunde bekannt (Wollweber H et al. Arzneimittelforschung/Drug Research 29 (1) 31-32, DE-OS-20 29 298). Die Anwendung beim Menschen gegen Ancylostoma duodenale ist beschrieben bei Run HJ et al. The Korean Journal of Parasitology 18 (1) 24-36. Es hat sich gezeigt, dass Amidin-Denvate gegen bestimmte insbesondere bei Nutztieren auftretende Endoparasiten gute Wirksamkeit zeigen und sogar resisenzbrechend sind
Die Verwendung von Tribendimidin zur Bekämpfung von Endoparasiten bei Nutztieren wurde bislang überhaupt noch nicht beschrieben
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Die Verwendung von Tribendimidin zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Endoparasiten bei Nutztieren.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung
Em Verfahren zur Bekämpfung von Endoparasiten bei Nutztieren, bei dem man dem betreffenden Nutztier die zur Bekämpfung von Endoparasiten erforderliche Menge Tribendimidin verabreicht. Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung
Die Verwendung von anthelmintisch wirksamen Aminophenylamidin-Denvaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Infektionen mit Endoparasiten ausgewählt aus der Gruppe' Parascaπs spp., Teladorsagia spp., Cyathostomina spp., Moniezia spp., Anoplocephala spp , Taenia spp., und Trematoden wie zum Beispiel Dicrocoelium spp., oder Clonorchis spp Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung:
Die Verwendung von Amidantel oder Bay d 9216 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Infektionen mit Endoparasiten ausgewählt aus der Gruppe: Haemonchus spp., Tnchostrongylus spp., Coopeπa spp., Ostertagia spp., Oesophagostomum spp , Parascaπs spp., Teladorsagia spp , Cyathostomina spp., Moniezia spp., Anoplocephala spp , Taema spp., und Trematoden wie zum Beispiel Dicrocoehum spp , oder Clonorchis spp.
Anthelmintisch wirksame Aminophenylamidin-Derivate sind vorzugsweise Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000003_0001
wonn
R1 Wasserstoff oder
Figure imgf000003_0002
bedeutet und
R2 Wasserstoff, -COO(CM-Alkyl), -CO(CM-Alkyl), -COCH2(C1-4-AIkVl), -COCH2OPhenyl oder -COHetaryl bedeutet, wobei Hetaryl für einen fünf- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroπngatomen ausgewählt aus O, N und S steht, oder R1 und R2 gemeinsam für den Rest
Figure imgf000003_0003
stehen.
R steht bevorzugt für Wasserstoff
R2 steht bevorzugt für Wasserstoff, -COCH2(CM-Alkoxy) oder zusammen mit R2 für den Rest
Figure imgf000004_0001
Gemäß einer bevorzugten Ausruhrungsform ist das anthelmintisch wirksame Aminophenylamidin- Denvat die Verbindung Amidantel der Formel
Figure imgf000004_0002
Amidantel und seine Herstellung sind beschrieben in DE-OS 2 029 298
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das anthelmintisch wirksame Aminophenylamidin-Deπvat die Verbindung Bay d 9216 der Formel
Figure imgf000004_0003
Die Herstellung von N-(4-Aminophenyl-N,N -dimethylacetamidin (Bay d 9216) als Vorstufe ist ebenfalls beschrieben in DE-OS 2 029 298
Gemäß emer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das anthelmintisch wirksame Ammophenylamidm-Deπvat Tπbendimidm Tnbendimidin hat die folgende Strukturformel (Ia)
Figure imgf000004_0004
Tnbendimidin und seine Synthese sind bekannt Ein Herstellungsverfahren ist zum Beispiel beschrieben bei Yao RH, Chen YQ (1986) „Synthesis of Tnbendinndine and its substituted analogues as new anthelmmtic agents " Annual Report of Institute of Parasitic Diseases, Chinese Academy of Preventive Mediane in 1986, S 199-202
Weiterhin können gegebenenfalls verwendet werden Salze der Wirkstoffe mit pharmazeutisch annehmbaren Sauren oder Basen und auch Solvate, insbesondere Hydrate, der Wirkstoffe oder ihrer Salze
Die erfindungsgemaß verwendeten Wirkstoffe können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren Erfindungsgemaß können die En- antiomeren oder Diastereomeren in reiner bzw angereicherter Form oder als Mischungen (z B Racemate oder Diastereomerengemische) eingesetzt werden
Sofern die Wirkstoffe in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung auch den Einsatz der tautomeren Formen
Die Wirkstoffe können gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze eingesetzt werden
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der Wirkstoffe bevorzugt
Physiologisch unbedenkliche Salze der Wirkstoffe umfassen je nach Struktur des Wirkstoffs Saure- additionssalze von Mineralsauren, Carbonsauren und Sulfonsauren, z B Salze der Chlorwasserstoffsaure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Methansulfonsaure, Ethan- sulfonsaure, Toluolsulfonsaure, Benzolsulfonsaure, Naphthahndisulfonsaure, Essigsaure, Tnfluor- essigsaure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsaure, Apfelsaure, Zitronensaure, Fumarsaure, Maleinsäure und Benzoesäure
Physiologisch unbedenkliche Salze der Wirkstoffe umfassen gegebenenfalls auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z B Natrium- und Kahumsalze), Erdalkalisalze (z B Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Tnethylamm, Ethyldnsopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Tnethanolamin, Dicyclohexylaπun, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendianun, N-Methylpipendin und Cholin AIs Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Wirkstoffe bezeichnet, welche in festem oder flussigem Zustand durch Koordination mit Losungsmittelmolekulen einen Komplex bilden Hydrate sind eme spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der Wirkstoffe Der Begriff „Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch wahrend ihrer Verweilzeit im Korper zu dem eigentlichen Wirkstoff umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch)
Da beispielsweise Tnbendimidin basische Zentren hat, kann es gegebenenfalls auch als Salz eingesetzt werden Für die erfindungsgemaße Verwendung kommen nur pharmazeutisch annehmbare Salze in Frage, die mbesondere entsprechend gunstige toxische Eigenschaften haben Aufgrund der basischen Eigenschaften des Tribendrmidins kommen Salze mit Sauren in Frage, wie z B Salze mit anorgamschen Sauren, beispielsweise Hydrochloπde, Hydrobrormde, Dihydrosulfate oder Phosphate, Salze mit organischen Carbonsauren oder organischen Sulfonsauren, beispielsweise Formiate, Acetate, Tnfluoracetate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate, Benzolsulfonate oder para-Toluolsulfonate
Andere pharmazeutisch annehmbare Formen des Tnbendimidins, wie z B Hydrate, andere Solvate etc können selbstverständlich ebenfalls eingesetzt werden
Die Aminophenylarmdin-Deπvate wie Tnbendimidin werden erfindungsgemaß zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten eingesetzt, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutztieren vorkommen Durch die Bekämpfung der pathogenen Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfalle und Leistungsminderungen (z B bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Hauten, Eiern, Homg usw ) vermindert werden, so dass durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist
Zu den pathogenen Endoparasiten zahlen Helminthen, und zwar insbesondere Cestoden, Trematoden, Nematoden Als Beispiele seien genannt
Aus der Ordnung der Pseudophylhdea z B Diphyllobothnum spp , Spirometra spp , Schistocephalus spp , Ligula spp , Bothπdium spp , Diplogonorus spp
Aus der Ordnung der Cyclophylhdea z B Mesocestoides spp , Anoplocephala spp , Paranoplocephala spp , Moniezia spp , Thysanosma spp , Thysaniezia spp , Avitellina spp , Stilesia spp , Cittotaema spp , Anhyra spp , Bertiella spp , Taenia spp , Echinococcus spp , Hydatigera spp , Davamea spp , Raillietina spp , Hymenolepis spp , Echinolepis spp , Echinocotyle spp , Diorchis spp , Dipyhdium spp , Joyeuxiella spp , Diplopyhdium spp Aus der Unterklasse der Monogenea z B Gyrodactylus spp , Dactylogyrus spp , Polystoma spp
Aus der Unterklasse der Digenea z B Diplostomum spp , Posthodiplostomum spp , Schistosoma spp , Tnchobilharzia spp , Ornithobilharzia spp , Austrobilharzia spp , Gigantobilharzia spp , Leucochlondium spp , Brachylaima spp , Echinostoma spp , Echinoparyphium spp , Echmochasmus spp , Hypoderaeum spp , Fasciola spp , Fasciolides spp , Fasciolopsis spp , Cyclocoelum spp , Typhloccelum spp , Paramphαstomum spp , Cahcophoron spp , Cotylophoron spp , Gigantocotyle spp , Fischoedenus spp , Gastrothylacus spp , Notocotylus spp , Catatropis spp , Plagiorchis spp , Prosthogonismus spp , Dicrocoehum spp , Collynclum spp , Nanophyetus spp , Opisthorchis spp , Clonorchis spp , Metorchis spp , Heterophyes spp , Metagommus spp Aus der Ordnung der Enophda z B Tnchuπs spp , Capülaπa spp , Tπchlomosoides spp , Tnchinella spp
Aus der Ordnung des Rhabditia z B Micronema spp , Strongyloides spp
Aus der Ordnung der Strongyhda z B Strongylus spp , Tnodontophorus spp , Oesophagodontus spp , Tπchonema spp , Gyalocephalus spp , Cylmdropharynx spp , Poteπostromum spp , Cyclococercus spp , Cylicostephanus spp , Oesophagostomum spp , Chabertia spp , Stephanurus spp , Ancylostoma spp , Uncinaπa spp , Bunostomum spp , Globocephalus spp , Syngamus spp , Cyathostomum spp , Metastrongylus spp , Dictyocaulus spp , Muelleπus spp , Protostrongylus spp , Neostrongylus spp , Cystocaulus spp , Pneumostrongylus spp , Spicocaulus spp , Elaphostrongylus spp , Parelaphostrongylus spp , Crenosoma spp , Paracrenosoma spp , Angiostrongylus spp , Aelurostrongylus spp , Filaroides spp , Parafilaroides spp , Tπchostrongylus spp , Haemonchus spp , Ostertagia spp , Marshallagia spp , Coopena spp , Nematodirus spp , Hyostrongylus spp , Obehscoides spp , Amidostomum spp , Ollulanus spp , Cyhcocyclus spp , Cylicodontophorus spp
Aus der Ordnung der Oxyuπda z B Oxyuπs spp , Enterobius spp , Passalurus spp , Syphacia spp , Aspiculuns spp , Heterakis spp
Aus der Ordnung der Ascaπdia z B Ascaπs spp , Toxascaπs spp , Toxocara spp , Parascaπs spp , Amsakis spp , Ascandia spp
Aus der Ordnung der Spiruπda z B Gnathostoma spp , Physaloptera spp , Thelazia spp , Gongylonema spp , Habronema spp , Parabronema spp , Draschia spp , Dracunculus spp Aus der Ordnung der Filaπida z B Stephanofilaπa spp , Parafilana spp , Setaπa spp , Loa spp , Dirofilaπa spp , Litomosoides spp , Brugia spp , Wuchereria spp , Onchocerca spp Aus der Gruppe der Gigantohynchida z B : Fihcollis spp , Moniliformis spp , Macra- canthorhynchus spp , Prosthenorchis spp.
Bevorzugt ist die Bekämpfung von Bandwürmern, z B. Taerua spp. Ebenfalls bevorzugt ist die Bekämpfung von Nematoden, wie z. B . Aus der Ordnung des Rhabditia z.B.: Micronema spp , Strongyloides spp .
Aus der Ordnung der Strongyhda z.B . Strongylus spp., Tnodontophorus spp., Oesophagodontus spp , Trichonema spp., Gyalocephalus spp , Cylindropharynx spp., Potenostromum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp , Globocephalus spp , Syngamus spp , Cyathostomum spp , Metastrongylus spp , Dictyocaulus spp , Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp , Crenosoma spp , Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp , Tπchostrongylus spp , Haemonchus spp , Ostertagia spp , Marshallagia spp , Coopena spp , Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp , Ollulanus spp., Cylicocyclus spp , Cyhcodontophorus spp..
Aus der Ordnung der Oxyunda z B . Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp..
Aus der Ordnung der Ascandia z.B.: Ascaris spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp..
Aus der Ordnung der Spiruπda z.B.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp , Draschia spp., Dracunculus spp..
Aus der Ordnung der Filaπida z B : Stephanofϊlaria spp , Parafϊlaria spp , Setaπa spp., Loa spp , Dirofilaπa spp., Litomosoides spp., Brugia spp , Wuchereπa spp , Onchocerca spp .
Die Aminophenylamidin-Derivate werden bevorzugt eingesetzt zur Bekämpfung von Infektionen mit Parascaris spp., inbesondere Parascaris equorum und zwar vorzugsweise beim Pferd. Die Aminophenylamidin-Deπvate werden bevorzugt eingesetzt zur Bekämpfung von Infektionen mit Teladorsagia spp., insbesondere Teladorsagia circumcincta, und zwar vorzugsweise bei der Ziege und insbesondere beim Schaf.
Die Aminophenylamidin-Derivate werden weiterhin bevorzugt eingesetzt zur Bekämpfung von Infektionen mit Cyathostomina spp , insbesondere Cyathostomum spp., und zwar vorzugsweise beim Pferd. Die Aminophenylamidin-Deπvate werden weiterhin bevorzugt eingesetzt zur Bekämpfung von Infektionen mit Momezia spp., insbesondere Moniezia expansa, und zwar vorzugsweise bei den Wiederkäuern Ziege sowie insbesondere Schaf oder Rind.
Die Aminophenylamidin-Deπvate werden weiterhin bevorzugt eingesetzt zur Bekämpfung von Infektionen mit Anoplocephala spp., insbesondere Anoplocephala perfoliata, und zwar vorzugsweise beim Pferd.
Die Aminophenylamidin-Deπvate werden weiterhin bevorzugt eingesetzt zur Bekämpfung von Infektionen mit Taenia spp., insbesondere Taenia saginata, Taema sohum, und zwar vorzugsweise bei Schafen, Rindern oder Schweinen . Auch genannt seien Taenia ovis und Taenia taeniaeformis, die vorzugsweise beim Hund bzw bei der Katze eine Rolle spielen.
Die Aminophenylamidin-Derivate werden weiterhin bevorzugt eingesetzt zur Bekämpfung von Infektionen mit Hymenolepis spp , insbesondere Hymenolepis nana
Die Aminophenylamidin-Derivate werden weiterhin bevorzugt eingesetzt zur Bekämpfung von Infektionen mit Trematoden, wie z. B. Dicrocoehum spp oder Clonorchis spp. Die Aminophenylamidin-Derivate werden weiterhin bevorzugt eingesetzt zur Bekämpfung von Infektionen mit Dicrocoelium spp., insbesondere Dicrocoehum dendriticum, und zwar vorzugsweise bei den Wiederkäuern Ziege sowie insbesondere Schaf oder Rind.
Die Aminophenylamidin-Derivate werden weiterhin bevorzugt eingesetzt zur Bekämpfung von Infektionen mit Clonorchis spp., insbesondere Clonorchis sinensis, und zwar vorzugsweise bei Karnivoren (wie z B Hunde, Katzen, Mensch)
Bevorzugt ist die Verwendung von Amidantel zur Bekämpfung von Infektionen mit Haemonchus spp., inbesondere Haemonchus contortus, vorzugsweise bei der Ziege und insbesondere beim Schaf.
Bevorzugt ist weiterhin die Verwendung von Amidantel zur Bekämpfung von Infektionen mit Trichostrongylus spp., inbesondere Trychostrongylus colubπformis, vorzugsweise bei der Ziege und insbesondere beim Schaf oder beim Rind.
Bevorzugt ist weiterhin die Verwendung von Amidantel zur Bekämpfung von Infektionen mit Coopeπa spp., inbesondere Cooperia oncophora, vorzugsweise beim Rind, oder Cooperia curticei, vorzugsweise beim Schaf. Bevorzugt ist weiterhin die Verwendung von Amidantel zur Bekämpfung von Infektionen mit Ostertagia spp , inbesondere Ostertagia ostertagi, vorzugsweise bei der Ziege und insbesondere beim Schaf
Bevorzugt ist weiterhin die Verwendung von Amidantel zur Bekämpfung von Infektionen mit Oesophagostomum spp., inbesondere Oesophagostomum columbianum, vorzugsweise bei Schweinen oder bei den Wiederkauern Schaf oder Rind.
Bevorzugt ist die Verwendung von Bay d 9216 zur Bekämpfung von Infektionen mit Haemonchus spp., inbesondere Haemonchus contortus, vorzugsweise bei der Ziege und insbesondere beim Schaf. Bevorzugt ist weiterhin die Verwendung von Bay d 9216 zur Bekämpfung von Infektionen mit Tnchostrongylus spp., inbesondere Trychostrongylus colubπformis, vorzugsweise bei der Ziege und insbesondere beim Schaf oder beim Rind
Bevorzugt ist weiterhin die Verwendung von Bay d 9216 ur Bekämpfung von Infektionen mit Coopeπa spp., inbesondere Cooperia oncophora, vorzugsweise beim Rind, oder Coopeπa curticei, vorzugsweise beim Schaf.
Bevorzugt ist weiterhin die Verwendung von Bay d 9216 zur Bekämpfung von Infektionen mit Ostertagia spp., inbesondere Ostertagia ostertagi, vorzugsweise bei der Ziege und insbesondere beim Schaf.
Bevorzugt ist weiterhin die Verwendung von Bay d 9216 zur Bekämpfung von Infektionen mit Oesophagostomum spp., inbesondere Oesophagostomum columbianum, vorzugsweise bei Schweinen oder bei den Wiederkäuern Schaf oder Rind
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Tribendimidin zur Bekämpfung von Strongyhda, insbesondere Haemonchus spp., Tnchostrongylus spp., Coopeπa spp. und Ostertagia spp. sowie von Ascaπdia wie z. B. Parascaπs spp. Im Einzelnen bevorzugt ist die Verwendung von Tribendimidin zur Bekämpfung von Infektionen mit Haemonchus spp., inbesondere Haemonchus contortus, vorzugsweise bei der Ziege und insbesondere beim Schaf.
Im Einzelnen bevorzugt ist die Verwendung von Tπbendimidin zur Bekämpfung von Infektionen mit Teladorsagia spp., inbesondere Teladorsagia circumcincta, vorzugsweise bei der Ziege und insbesondere beim Schaf. Im Einzelnen bevorzugt ist die Verwendung von Tπbendimidin zur Bekämpfung von Infektionen mit Coopeπa spp , inbesondere Coopena curticei, vorzugsweise bei der Ziege und insbesondere beim Schaf. Weiterhin besonders bevorzugt ist die Verwendung von Tπbendimidin zur Bekämpfung von Infektionen mit Cooperia oncophora, insbesondere beim Rind Im Einzelnen bevorzugt ist die Verwendung von Tπbendimidin zur Bekämpfung von Infektionen mit Trichostrongylus spp., inbesondere Tnchostrongylus colubnformis, vorzugsweise bei der Ziege und insbesondere beim Schaf oder beim Rind.
Im Einzelnen bevorzugt ist die Verwendung von Tnbendimidin zur Bekämpfung von Infektionen mit Ostertagia spp., inbesondere Ostertagia ostertagi, vorzugsweise beim Rind. Im Einzelnen bevorzugt ist die Verwendung von Tπbendimidin zur Bekämpfung von Infektionen mit Parascaπs spp., inbesondere Parascaπs equorum, vorzugsweise beim Pferd.
Im Einzelnen bevorzugt ist die Verwendung von Tnbendimidin zur Bekämpfung von Infektionen mit Cyathostominae spp., inbesondere Cyathostomum spp. (z. B. C. coronatum, C. catinatum, C. labratum), vorzugsweise beim Pferd Zu den Nutztieren gehören insbesondere Säugetiere wie z B Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär.
Weniger bevorzugt für die erfindungsgemäße Verwendung sind die folgenden Tierarten, die keine Säugetiere sind, die aber ebenfalls zu den Nutztieren gehören Vogel, wie z B. Huhner, Gänse, Puten, Enten; Suß- und Salzwasserfische wie z B Forellen, Karpfen, Aale, Reptilien; Insekten wie z B Honigbiene und Seidenraupe
Unter den Säugetieren werden für die Anwendung von Tnbendimidm insbesondere die Pflanzenfresser (Herbivoren) bevorzugt, also Tiere, die sich hauptsächlich von Pflanzen ernähren. Besonders bevorzugt ist die Behandlung von Wiederkäuern (wie z. B. Schafe, Ziegen, Rinder) Als nicht wiederkäuende Pflanzenfresser, die Säugetiere sind, seien als bevorzugtes Beispiel die Pferde genannt Dort kann Tribendimidin bevorzugt z B. zur Bekämpfung von Strongyhda oder msbesondere von Spulwurmern (Ascaridia), wie z. B. Parascaris equorum, eingesetzt werden
Bei den Wiederkäuern können bevorzugt Strongyhda, insbesondere Haemonchus spp., Tnchostrongylus spp , Coopena spp. und Ostertagia spp. bekämpft werden Besonders bevorzugt werden erfϊndungsgemaß Schafe behandelt Ebenfalls besonders bevorzugt werden erfϊndungsgemaß Rinder behandelt.
Resistenzen gegen im Handel befindliche Präparate sind auch bei Endoparasiten ein Problem Überraschenderweise zeigte sich, dass die Aminophenylamidin-Denvate eine ausgezeichnete resistenzbrechende Wirkung haben, und zwar zeigen sie auch Wirkung bei Endoparasiten, die z. B. gegen makrocychsche Lactone wie Ivermectin, Benzimidazol-Anthelmintika wie Fenbendazol, Closantel oder gegen Levamisol Resistenz zeigen. Vor allem die resistenzbrechende Wirkung bei Levamisol-resistenten Helminthen war überraschend Levamisol wirkt auf den nikotinergen Acetylcholin-Rezeptor und auch von den Aminophenylamidin-Derivaten war bekannt, dass sie auf diesen Rezeptor wirken Die resistenzbrechende Wirkung war daher völlig unerwartet. D h. die Aminophenylamidme eignen sich insbesondere auch zu Bekämpfung von Infektionen mit Endoparasiten, die gegen einen oder mehrere der folgenden anthelmmthischen Wirkstoffe resistent sind: Makrozyklische Laktone (z B Ivermectin), Benzimidazole (z B Fenbendazol), Salicylamlide (z B Closantel), Imidazothiazole (z B. insbesondere Levamisol) und Tetrahydropynmidine (z.B. Pyrantel) Resistenzen treten vergleichsweise häufig z. B. bei Haemonchus spp. und Teladorsagia spp. auf, sodass gerade bei diesen resistenten Helminthen die Verwendung von Aminophenylamidm- Deπvaten besonders angebracht ist.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Die Anwendung des Wirkstoffs erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zubereitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Form- korper wie z. B. Streifen, Platten, Bänder, Halsbänder, Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrichtungen
Die enterale Anwendung des Wirkstoffs geschieht z B oral in Form von Pulver, Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Fasten, Tränken, Granulaten, Drenchen, BoIi, medikiertem Futter oder Tnnk- wasser. Die dermale Anwendung geschieht z.B. in Form des Tauchens (Dippen), Spruhens (Sprayen), Badens, Waschens, Aufgießens (pour-on and spot-on) und des Einpuderns. Die parenterale Anwendung geschieht z B m Form der Injektion (intramuscular, subcutan, intravenös, intrapeπtoneal) oder durch Implantate. Geeignete Zubereitungen sind'
Losungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Korperhohlen, Aufgußformulierungen, Gele; Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Ol in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, BoIi, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.
Injektionslösungen werden intravenös, intramusculär und subcutan verabreicht.
Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt. Als Lösungsmittel seien genannt- Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwasserstoffe, Propylenglykol, Polyethylen- glykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, losen. Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fordern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxy- ethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind' Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäureester, n- Butanol. Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt, wobei auf steπles Arbeiten verzichtet werden kann. Lόsungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestπchen, eingerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen, Baden oder Waschen) aufgebracht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslόsungen beschrieben hergestellt.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhohlen eingebracht Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, dass eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt
Aufgießformulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körper- Oberfläche verteilt.
Aufgießformulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Anti- oxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt Als Lösungsmittel seien genannt- Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglykole, Polypropylen- glycole, Glycenn, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Di- propylenglycolmonomethylether, Diethylenglykolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methyl- ethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Ole, DMF, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-l,3-dioxolan.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Resorptionsfördernde Stoffe sind z.B. DMSO, spreitende Ole wie Isopropylmynstat, Dipropylen- glykolpelargonat, Silikonόle, Fettsäureester, Tπglyceπde, Fettalkohole. Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kahummetabisulfat, Ascorbinsäure, Butyl- hydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol Lichtschutzmittel sind z B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsaure.
Haftmittel sind z.B. Cellulosedeπvate, Starkeden vate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatme.
Emulsionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Ol in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase gelost und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt" Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Capπnsäure-biglycerid, Tn- glyceπdgemisch mit Pflanzenfettsaure der Kettenlange C8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceπdgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceπde der Cg/C j O-Fettsauren.
Fettsaureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykol- pelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlange C16-C1 s, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Cypryl/Capπnsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge Ci2-Ci g, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecyl- ester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzel- drüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsaurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol. Fettsäuren wie z B. Ölsäure und ihre Gemische. Als hydrophile Phase seien genannt" Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyhertes Rizinusöl, poly- oxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethyl- stearat, Alkylphenolpolyglykolether, ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecitmn, amonaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykolether- orthophosphorsaureester-monoethanolarrunsalz, kationaktive Tenside wie Cetyltπmethylammoniumchlond
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt Viskositatserhohende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Starke-Deπvate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrohdon, Polyvinylalkohol, Co- polymere aus Methylviπylether und Maleinsaureanhydπd, Polyethylenglykok, Wachse, kolloidale Kieselsaure oder Gemische der aufgeführten Stoffe
Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff m einer Tragerflussigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Anti- oxidantien, Lichtschutzmittel suspendiert
Als Tragerflussigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Losungsmittelgemische genannt Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben Angegebenen genannt
Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden Sie unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Tragerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht Als Tragerstoffe seien genannt alle physiologisch vertraglichen festen Inertstoffe Als solche dienen anorganische und organische Stoffe Anorganische Stoffe smd z B Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Alununiumoxide, Kieselsauren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Sihciumdioxid, Phosphate
Organische Stoffe sind z B Zucker-, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tier- mehle, Getreidemehle und -schrote, Starken
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z B Magnesiumstearat, Stearinsaure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Starke oder quervernetztes Polyvinyl- pyrrolidon, Bindemittel wie z B Starke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrohdon sowie Trocken- bindemittel wie mikrokristalline Cellulose
Die erfϊndungsgemaßen Wirkstoffe können in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden
Die Anwendung in Kombination bedeutet entweder, dass das Aminophenylamin-Denvat, z B Tπbendimidin, und ein oder mehrere andere Wirkstoffe in emer gemeinsamen Zubereitung formuliert und entsprechend gemeinsam appliziert werden Die Wirkstoffkombinationen können aber auch getrennt oder zeitlich abgestuft angewendet werden In diesem Fall smd die Wirkstoffe getrennt formuliert
Beispiele Formulierungsbeispiele
Beispiel 1 (TlüssigformulierangV
1000, 1500 oder 2000 mg Tribendimidin in 100 ml Glycerinformal/Glyceπn-Polyethylen- glykolncinoleat (Cremophor® EL) im Mischungs Verhältnis 40/60 (V/V)
Beispiel 2 (Flüssigformulierung):
1000, 1500 oder 2000 mg Tribendimidin in 100 ml Cremophor® EL/Wasser im Mischungsverhältnis 1 10 (V/V).
Beispiel 3 (Flussigformulierung): 1000, 1500 oder 2000 mg Tribendimidin in 100 ml Cremophor® EL/Wasser im Mischungsverhältnis 1 5 (V/V).
Beispiel 4 (Flüssigformulierung):
1000, 1500 oder 2000 mg Tribendimidin in 100 ml Cremophor® EL/Wasser im Mischungsverhältnis 1 1 (V/V) Beispiel 5 (Feststoffformulierung)
1000, 1500 oder 2000 mg Tribendimidin als Pulver, abgefüllt in einer Gelatinekapsel
Beispiel 6 (Flussigformulierung):
1000, 1500 oder 2000 mg Amidantel in 100 ml Glycerinformal/Glycerin-Polyethylen- glykolncinoleat (Cremophor® EL) im Mischungs Verhältnis 40/60 (WV)- Beispiel 7 (Flüssigformulierung)-
1000, 1500 oder 2000 mg Amidantel in 100 ml Cremophor® EL/Wasser im Mischungsverhältnis 1 . 10 (V/V).
Beispiel 8 (Flussigformulierung).
1000, 1500 oder 2000 mg Amidantel m 100 ml Cremophor® EL/Wasser im Mischungsverhältnis 1 : 5 (V/V).
Beispiel 9 (Flussigformulierung)'
1000, 1500 oder 2000 mg Amidantel in 100 ml Cremophor® EL/Wasser im Mischungsverhältnis 1 : 1 (V/V) Beispiel 10 (Feststoffformulierung')
1000, 1500 oder 2000 mg Amidantel als Pulver, abgefüllt in einer Gelatinekapsel.
Biologische Beispiele Beispiel A Anthelmintische Wirkung in Schafen
Schafe (Merino oder Schwarzkopf Rasse, 25-35 kg Körpergewicht) wurden experimentell mit 5000 H. contortus L3 Larven infiziert, im Fall von Trichostrongylus colubriformis mit 12000 L3 Larven, im Fall von Cooperia curticei mit 30000 L3 Larven, Teladorsagia circumcincta mit 3000 bis 10000 L3 Larven und mit der formulierten Testsubstanz am Ende der Präpatenzperiode des Parasiten behandelt. Die Testverbindungen wurden oral entweder in einer Gelatinekapsel oder mittels einer Spritze appliziert. Die anthelminthische Wirksamkeit der Testsubstanzen wurde als Funktion der Reduktion der Eizahl pro Gramm Kot gemessen. Dazu wurde frischer Kot aus den Versuchstieren entsprechend der McMaster Methode, modifiziert nach Wetzel bearbeitet und die Eizahl ermittelt. Die Ermittlung der Eizahlen erfolgte in regelmäßigen Abständen vor und nach der Behandlung. Die Ergebnisse sind in der Tabelle dargestellt.
( Dieses Testverfahren ist in der Literatur beschrieben: G. von Samson-Himmelstjema, A. Härder, T. Schnieder, J. Kalbe, N. Mencke (2000) In vivo activities of the new anthelmintic depsipeptide PF1022A. Parasitol. Res. 86 : 194-199.)
Figure imgf000019_0001
Beispiel B
Resistenzbrechende Wirkung
Auf einer kommerziellen Schaffarm wurden 50 Tiere, 10- bis 12 Monate alt, mit einem durchschnittlichen Gewicht von 26 kg, aus einer Population von 200 Tieren selektiert, und zwar basierend auf der fäkalen Eiausscheidung. Es handelte sich bei diesem Feldversuch um einen kontrollierten Wirksamkeitstest zur Bestimmung der anthelminthischen Wirksamkeit des Aminophenylamidin-Derivats Tribendimidin im Vergleich zu Handelprodukten mit anderen Wirkstoffen an natürlich infizierten, Anthelminthika-resistenten Schafen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt (% Wurmreduktion):
Figure imgf000020_0001
In der folgenden Tabelle ist die anthelminthische Wirksamkeit von Tribendimidin an natürlich infizierten, Anthelminthika-resistenten Schafen der obigen Tabelle dargestellt (% Wurmreduktion)
Figure imgf000020_0002

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Tnbendimidin zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Endoparasiten bei Nutztieren
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Nutztiere Pflanzenfresser sind.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Nutztiere Wiederkäuer oder Pferde sind
4. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Endoparasiten Helminthen sind.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Helminthen Cestoden, Trematoden oder Nematoden sind
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Helminthen Cestoden sind.
7. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Helminthen Nematoden sind
8. Verwendung gemäß einem der Ansprache 1 bis 5 zur Bekämpfung von Strongyhda, insbesondere Haemonchus spp , Tnchostrongylus spp., Coopena spp. und Ostertagia spp. sowie von Ascaπdia wie z. B. Parascaπs spp.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Bekämpfung von Strongyhda, insbesondere Haemonchus spp., Tnchostrongylus spp., Cooperia spp. und Ostertagia spp., bei Wiederkäuern
10. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Bekämpfung von Ascaridia, insbesondere Parascaris spp bei Pferden.
11. Verwendung eines anthelmintisch wirksamen Ammophenylamidin-Denvats zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Endoparasiten ausgewählt aus Parascaπs spp , Teladorsagia spp , Cyathostomina spp., Momezia spp , Anoplocephala spp., Taenia spp. und Trematoden wie Dicrocoehum spp oder Clonorchis spp.
12. Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Arninophenylamidin-
Denvat eine Verbindung der Formel (I) oder deren Salz ist,
Figure imgf000022_0001
worin
R1 Wasserstoff oder Cj ^-Alkyl bedeutet und
R2 Wasserstoff, -COO(C1.4-Alkyl), -CO(C1 A- Alkyl), -COCH2(CM-Alkyl), -COCH2OPhenyl oder -COHetaryl bedeutet, wobei Hetaryl für einen fünf- oder 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroringatomen ausgewählt aus O, N und S steht, oder R1 und R2 gemeinsam für den Rest
Figure imgf000022_0002
stehen.
13. Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Aminophenylamidin- Derivat Amidantel ist.
14. Tribendimidin zur Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten bei Nutztieren.
15. Verfahren zur Bekämpfung von Endoparasiten bei Nutztieren, bei dem man dem betreffenden Nutztier die zur Bekämpfung von Endoparasiten erforderliche Menge Tribendimidin verabreicht.
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