KR20040081321A - 구충제 수지산염 및 그 제조방법 - Google Patents

구충제 수지산염 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 음이온 교환 수지 혹은 양이온 교환 수지에 장입된 비-이온성 구충제 혹은 이들의 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 비-이온성 구충제는 프라지콴텔, 프라지콴텔 유도체, 엡시프란텔 혹은 엡시프란텔 유도체이다. 구충제는 또한 드론시트, 드론시트의 유도체, 드론시트의 전구체, 드론탈, 드론탈의 전구체, 드론탈의 유도체, 드론탈 플러스, 드론탈 플러스의 유도체, 드론탈 플러스의 전구체, 프라지콴텔 및 피란텔 파모에이트를 포함하는 배합물 및 프라지콴텔, 피란텔 파모에이트 및/혹은 페반텔을 포함하는 배합물을 포함할 수 있다. 다른 변형에 있어서, 본 발명은 음이온 교환 수지에 장입된 염기성 구충제 혹은 양이온 교환 수지에 장입된 산성 구충제를 포함하는 약학 조성물 및 약학 조성물의 제조방법을 포함한다.

Description

구충제 수지산염 및 그 제조방법{Anthelmintic Resinates And A Method For Their Preparation}
본 발명은 일반적으로 이온 교환 수지에 장입된 약학적으로 활성인 구충제를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 일특정 변형에 있어서, 본 출원은 헥사하이드로피라진 유도체, 프라지콴텔(praziquantel) 및 엡시프란텔(epsiprantel)의 미각 차폐방법(taste masking process) 및 프라지콴텔의 미각 차폐된 변형 및 엡시프란텔의 미각 차폐된 변형에 관한 것이다.
중합체 물질과 구충 활성 물질 사이에 형성된 복합체를 사용하는 것이 이로울 수 있다. 이러한 잇점으로는 약물 방출속도의 변화, 약물 쓴맛의 차폐, 약물 투여 지점의 조절, 향미 물질의 방출조절 및 불안정한 물질의 안정화를 포함한다.
활성 물질/이온교환수지 복합체의 제조는 장입(loading)이라 한다. 활성 물질과 복합된 이온교환수지는 수지산염이라 한다.
염기성 약물은 염기성 분자가 양이온을 형성하기 때문에 양이온 교환 수지에 장입될 수 있으며, 산성 약물은 산성 분자가 음이온을 형성하기 때문에 음이온 교환 수지에 장입될 수 있다. 본 발명 이전의 이 기술분야에서는 비-이온성 분자는 이들이 음이온이나 양이온을 형성할 수 없기 때문에 이온 교환 수지에 장입될 수 없다고 여겨져 왔다. 또한, 이 기술분야에서는 염기성 분자는 그 분자가 음이온을 형성하지 않기 때문에 음이온 교환 수지에 장입될 수 없으며 산성 약물은 그 분자가 양이온을 형성하지 않기 때문에 양이온 교환 수지에 장입될 수 없다고 여겨져왔다. 이온교환수지에 비-이온성 약물의 비장입성은 약학 산업에서 사용되는 모든 활성 물질의 약 30%가 비-이온성이기 때문에 그 사용에 상당한 제한이 되어왔다.
활성 물질의 체내 전달을 위한 중합체 사용의 견지는 구충 활성 물질이 투여 후에 몇몇 지점에서 중합체로부터 방출된다는 것이다.
본 출원인은 분자가 생체내에 효과적으로 방출되는 방식으로 이온교환수지에 비-이온성 분자를 장입하는 방법을 발견하였다. 또한, 본 발명자는 분자가 생체내에 효과적으로 방출되는 방식으로 산성 약물을 양이온 교환수지에 장입하는 방법과 염기성 약물을 음이온 교환 수지에 장입하는 방법을 발견하였다. 이와 같이 제조된 수지산염은 활성 물질의 전달에 이들을 유용하게 하는 성질을 가질 수 있다.
이 기술분야에서는 예를 들어, 상업적으로 고가의 약학적으로 활성인 물질 예컨데, 프라지콴텔로 인한 문제점이 있다. 프라지콴텔 및 다른 헥사하이드로피라진 유도체가 미국 특허 제 4,001,411, EP-A 13498, EP-A 185 012에 알려져 있다. 상기에는 구조식과 독립적인 화합물이 언급되어 있으며 이는 본 발명에 참고문헌으로 편입되어 있다. 특히 상업적으로 중요한 것으로는: 프라지콴텔:(2-시클로헥실카르보닐)-1,3,3,6,7-11b-헥사하이드로-4H-피라지노[2,1-a]-이소퀴노 린-4-온; 및 엡시프란텔:2-(시클로헥실카르보닐)-2,3,6,7,8,12b-헥사하이드로-피라지노[2,1-a]-벤즈아제핀-3(1H)-온이다.
디필리듐 캐니눔(Dypyllidium caninum)은 개와 고양이의 일반적인 촌충이며 이는 일반적으로 프라지콴텔로 처리된다. 프라지콴텔은 또한 타에니아(Taenia) 종 및 메조세스토이드(Mesocestoides) 종과 같은 덜 일반적인 종류의 촌충에도 효과적이다. 프라지콴텔은 또한 디스토마(fluke)에도 효과적이다. 프라지콴텔을 일회 처리하여 디필리듐 캐니눔 감염이 제거되어야 한다. 그러나, 중간물 재감염이 있는 경우에는 제 2 처리가 추천된다. 일반적으로 다량의 사멸되지 않은 벼룩이 동물 환경에 존재하는 경우에 중간물 재감염이 발생한다. 개의 프라지콴텔 구충 활성 스펙트럼은 다음과 같다: 디필리듐 캐니눔(Dipyllidium caninum), 타에니아 피시포르미스(Taenia pisiformis), 에키노코쿠스 멀티로큘라리스((Echinococcus multilocularis) 및 E. 그라뉼로수스(E. granulosus)이다. 고양이의 경우에, 프라지콴텔의 구충 활성 스펙트럼은 다음과 같다: 디필리듐 캐니눔 및 타에니아 타에니아에포르미스(Taenia taeniaeformis).
기생충이 분해되고, 호스트의 면역 시스템에 의해 제거되도록 프라지콴텔은 기생충의 스킨을 손상시켜 작용한다. 기생충의 세포막 침투성(칼슘 의존)을 조절하며 촌충 피막이 분해되도록 한다. 특히, 이는 촌충이 호스트에 의한 소화로 그 내성을 잃게 하며, 기생충근의 순간적인 강직경련 수축과 촌충 신시셜(syncytail) 피막의 빠른 공포형성을 유발한다.
프라지콴텔은 일반적으로 주사된다. 그러나, 주사가능한 프라지콴텔은 투여 위치에 강한 통증을 수반하여, 동물에게는 주사 후 바로 그 위치를 긁거나 혹은 아우성치기 때문에 일반적이지 않다. 또한 경구 형태의 프라지콴텔도 결점을 갖는다. 경구형의 예가 2003년 1월 7일에 발행된 "Granulates of hexahydropyrazine derivatives which can be administered orally" Kalbe et al.,의 미국 특허 6,503,536호에 개시되어 있다. 경구형의 프라지콴텔은 쓴맛이 있으며 20마리 중 최소 한마리는 매스꺼움을 경험하게 된다. 나아가 고양이 10마리 중 약 한마리는 프라지콴텔 주입 후 우둔, 침을 흘리거나 혹은 매스꺼움을 경험하는 것으로 보고되어 있다. 이와 같이 대부분의 동물에게서 주사할 수 있는 프라지콴텔을 이용한 촌충의 치료 도중에 불필요하게 괴롭히게 된다. 게다가, 경구형은 식품 공급원에 첨가되는 경우 동물이 먹기 싫어하는 매우 쓴맛이다.
여우와 같은 야생동물을 프라지콴텔로 처리하는 경우 특히 문제가 있다. 예를 들어, 야생 여우와 같은 야생동물의 촌충이 가축 예를 들어, 개, 고양이 및 말에게 전염되는 것으로 여겨지기 때문에 야생동물이 처리의 대상이다. 야생동물을 포획하고 주사하는 것은 비용이 많이 들며 실행가능하지 않다. 또한, 야생동물은 쓴맛의 프라지콴텔로 인해 프라지콴텔이 의도적으로 장입된 식품을 먹지 않을 것이다.
본 발명의 목적은 이러한 기술분야의 문제점을 해결하고자 하는 것이다.
본 발명은 음이온 교환 수지 혹은 양이온 교환수지에 장입된 비-이온성 구충제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일변형에 있어서, 상기 비-이온성 약물은 프라지콴텔 혹은 이들의 유도체이다.
본 발명의 다른 변형에 있어서, 상기 비-이온성 약물은 엡시프란텔 혹은 이들의 유도체이다.
부가적인 견지에 있어서, 상기 구충제는 드론시트(Droncit), 드론시트의 유도체, 드론시트의 전구체, 드론탈(Drontal), 드론탈의 전구체, 드론탈의 유도체, 드론탈 플러스(Drontal Plus), 드론탈 플러스의 유도체, 드론탈 플러스의 전구체, 프라지콴텔 및 피란텔 파모에이트(Pyrantel Pamoate)를 포함하는 배합물 및 프라지콴텔, 피란텔 파모에이트 및/혹은 페반텔(Febantel)로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 부가적인 목적은 포유류를 치료하기 위하여 치료에 효과적인 투약량(therapeutically effective dosage)을 포함하는 조성물을 제공한다.
부가적인 구현에 있어서, 상기 조성물은 식품에서 포유류에 의해 쉽게 소비될 수 있는 배합물을 포함한다. 치료에 효과적인 투약량은 가축 포유류, 야생 포유류, 고양이, 개, 말 및 여우로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 포유동물을 치료하는 투약량이다. 다른 변형에 있어서, 치료에 효과적인 투약량은 3~100mg/kg이다. 부가적인 견지에 있어서, 치료에 효과적인 투약량은 디피릴리듐 캐니눔(Dipyllidium caninum), 타에니아 피시포르미스(Taenia pisiformis), 에키노코쿠스 멀티로큘라리스 (Echinococus mutilocularis), E. 그래뉼로수스(E. granulosus), 및 타에니아 타에니아에포르미스(Taenia taeniaeformis), 톡소카라(Toxocara), 안실로스토마 (Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 트리쿠리스 (Trichuris) 중 하나 이상에 구충 활성 스펙트럼을 제공한다. 다른 견지에 있어서, 약학 조성물은 주기적으로 주어진다.
부가적인 견지에 있어서, 본 발명은 음이온 교환수지 혹은 양이온 교환수지에 장입된 비-이온성 약물 혹은 이들의 유도체를 포함하는 구충 약학 조성물에 관한 것이다. 비-이온성 구충제는 비이온화된 형태의 치료 조성물이다.
다른 변형에 있어서, 본 발명은 음이온 교환수지에 장입된 염기성 구충제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 변형에 있어서, 본 발명은 양이온 교환 수지에 장입된 산성 구충제를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
다른 견지에 있어서, 본 발명은 구충제 혹은 이들의 유도체의 비-이온화된 형태를 수지에 장입하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
다른 변형에 있어서, 본 발명은 비-이온화된 형태의 염기성 구충제 혹은 이들의 유도체를 비이온화된 형태의 음이온 교환 수지에 장입하는 단계를 포함하는 약물 조성물의 제조방법을 제공한다.
부가적인 견지에 있어서, 본 발명은 비-이온화된 형태의 산성 구충제 혹은이들의 유도체를 비-이온화된 형태의 양이온 교환수지에 장입하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 부가적인 변형에 있어서, 조성물은 이온교환수지 및 활성 구충 물질을 포함하는 것이며, 이 때 상기 이온교환수지는 양이온 교환수지이며 상기 활성 구충 물질은 산성 혹은 비-이온성이다.
본 발명의 다른 목적은 이온교환수지 및 활성 구충 물질을 포함하는 조성물을 제공하는 것이며, 이 때 상기 이온교환 수지는 음이온 교환수지이며, 상기 활성 구충 물질은 염기성 혹은 비-이온성이다.
이하 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
본 발명은 음이온 교환 수지 혹은 양이온 교환수지에 장입된 비-이온성 구충제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 비-이온성 약물은 프라지콴텔 혹은 이들의 유도체이다. 본 발명의 다른 변형에 있어서, 상기 비-이온성 약물은 엡시프란텔 혹은 이들의 유도체이다. 상기 구충제는 드론시트, 드론시트의 유도체, 드론시트의 전구체, 드론탈, 드론탈의 전구체, 드론탈의 유도체, 드론탈 플러스, 드론탈 플러스의 유도체, 드론탈 플러스의 전구체, 프라지콴텔 및 피란텔 파모에이트를 포함하는 배합물, 프라지콴텔, 피란텔 파모에이트 및/혹은 페반텔을 포함하는 배합물로구성되는 그룹으로부터 선택된다. 프라지콴텔은 일반적으로 "촌충류"(촌충) 및 흡충류로 알려진 기생충 감염의 치료에 사용된다. 프라지콴텔은 아실레이트된 퀴놀린-피라진이다. 프라지콴텔은 상표명: Droncit?, Drontal?, 및 Drontal Plus?로 판매된다. Droncit?은 프라지콴텔 및 피란텔 파모에이트를 함유한다. Drontal Plus?은 프라지콴텔, 피란텔 파모에이트 및 페반텔을 함유하며, 이는 Bayer에서 상업적으로 이용가능하다. 또한 상표명 RM?Parasiticide-10으로 Merial에서 상업적으로 이용가능하다. 인덱스 명칭은 4H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온, 2-(시클로헥실카르보닐)-1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로-(9CI)이다. 또한: 아지녹스(Azinox); 빌트리사이드 (Biltricide); 디스토사이드(Distocide); 드론시트(Droncit); 엠베이 8440(Embay 8440); 프라지논(Prazinon); 피퀴톤(Pyquiton); 세솔(Cesol) 및 사이스티사이드 (Cysticide)로 알려진 다른 상업적 형태를 갖는다. 이러한 모든 형태 및 이들의 유도체가 본 발명에 유용한 것이다.
나아가 본 발명의 목적은 포유류를 치료하기 위한 치료에 효과적인 투약량을 포함하는 조성물을 제공한다. 배합물을 투여하는 편리한 방법은 식품에서 포유류에 의해 쉽게 소비될 수 있는 정제형태 혹은 다른 배합물이다. 치료에 효과적인 투약량은 가축 포유류, 야생 포유류, 고양이, 개, 말 및 여우로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 포유류를 치료하는 투약량이다. 다른 치료에 효과적인 투약량은 담수, 염수 및 담함수에 사는 모든 에이지(ages)의 생산성 번식 어류, 수족관 및 관상용 어류용 어류를 포함하는 어류를 처리하는 투약량이다. 생산성 번식 어류로는 예를 들어, 잉어, 뱀장어, 송어, 화이트 피시, 연어, 도미(bream), 로오치(roach), 러드(rudd), 처브(chub), 혀넙치(sole), 가자미(plaice), 넙치(halibut), 일본산 방어(Seriola quinqueradiata), 일본산 뱀장어(Anquilla japonica), 적색도미(red seabream), (Pagurus magor), 바다배스(Dicentrarchus labrax), 회색 숭어(Mugilus cephalus), 전갱이(pompano), 질스레드 시브림(gilthread seabream)(Sparus Auratus), 틸라피아 아종(tilapia ssp)., 예를 들어, 플라지오션(plagioscion), 채널 캣피시(channel catfish)와 같은 카이차일드(chichild)종을 포함한다.
본 발명의 부가적인 변형에 있어서, 치료에 효과적인 투약량은 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 다마사슴, 순록, 예를 들어, 밍크, 친칠라, 라쿤과 같은 모피-함유 동물, 예를 들어, 헨스(hens), 거위, 터키, 오리 및 타조와 같은 조류를 포함하는 생산성 번식 동물용으로 결정된다.
다른 변형에 있어서, 치료에 효과적인 투약량은 3~100mg/kg이다. 다른 변형에 있어서, 10mg/kg의 투약량이 사용배합된다. 디필리듐 캐니눔, 타에니아 피시포르미스, 에키노코쿠스 멀티로큘라리스, E. 그래뉼로수스 및 타에니아 타에니아에포르미스, 톡소카라, 안실로스토마, 운시나리아, 톡사스카리스, 및 트리쿠리스 중 하나 이상에 대하여 구충 활성 스펙트럼을 제공하는 투약량을 제공하는 방법을 사용할 수 있는 것으로 여겨진다. 일반적으로 표유류의 이러한 유기물을 제거하는데는 단일 투여가 적합할 것이다. 그러나, 약학 조성물은 언제 어디서 필요에 따라 주기적으로 주어져야 한다.
본 발명에 따른 배합물 및 치료에 효과적인 투약량은 병원성 내부기생충의 제어에 적합하다. 이들은 내부기생충 성장의 모든 단계 혹은 독립적인 단계에 활성이 있으며, 또한 이들은 내성이 있으며 일반적으로 민감한 종류이다. 병원성 내부 기생충으로는 촌충류 (Cestodes), 흡충류(Trematodes), 선충류(Nematodes) 아칸토세팔라(Acantocephalae), 특히 하기 종들이 포함된다: 슈도필리데아 (Pseudophyllidea)목, 예를 들어 디필로보트리움 아종(Diphyllobothrium spp.), 스피로메트라 아종(Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 아종 (Schistocephalus spp.); 사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를 들어 메소세스토이데스 아종 (Mesocestoides spp.), 아노플로세팔라 아종(Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라 (Paranoplocephala spp.), 모니에지아 아종(Moniezia spp.), 타에니아 아종(Taenia spp.), 에키노코쿠스 아종(Echinococcus spp.), 하이다티게라 아종(Hydatigera spp.), 디오르키스 아종(Diorchis spp.), 디필리듐 아종(Dipyllidium spp.), 조이육시엘라 아종(Joyeuxiella spp.), 스파이로메트라 아종(Spyrometra spp.); 디게네아(Digenea) 아강, 예를 들어 쉬스토소마 아종(Schistosoma spp.), 파시올라 아종(Fasciola spp.), 디크로코엘룸 아종(Dicrocoelium spp.), 오피스토르키스 아종(Opisthorchis spp,);에노플리다(Enoplida)목, 예를 들어 트리쿠리스 아종 (Trichuris spp.), 카필라리아 아종(Capillaria spp.), 트리키넬라 아종(Trichinella spp.); 랍디티아(Rhabditia)목, 예를 들어 마이크로네마 아종(Micronema spp.), 스트론길로이데스 아종(Strongyloides spp.); 스트론길리다(Strongylida)목, 예를 들어 스트로닐루스 아종(Stronylus spp.), 트리오돈토포루스 아종(Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 아종(Oesophagodontus spp.), 트리코네마 아종(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 아종(Gyalocephalus spp.), 포테리오스토뭄 아종(Poteriostomum spp.), 사이클로코시클루스 아종(Cyclococyclus spp.), 스테파누루스 아종(Stephanurus spp), 안실로스토마 아종 (Ancylostoma spp.), 운시나리아 아종(Uncinaria spp.), 시아토스토뭄 아종 (Cyathostomum spp.), 메타스트론길루스 아종(Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 아종(Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 아종(Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 아종(Protostrongylus spp.), 엘라포스트론길루스 아종(Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 아종(Parelaph-ostrongylus spp.), 크레노소마 아종(Crenosoma spp.), 파라크레노소마 아종(Paracrenosoma spp.), 필라로이데스 아종(Filaroides spp.), 파라필라로이데스 아종(Parafilaroides spp.), 마르샬라기아 아종 (Marshallagia spp.), 히오스트론길루스 아종(Hyostrongylus spp.), 올룰라누스 아종 (Ollulanus spp.), 크라테로스토뭄 아종(Craterostomum spp.), 시클리코돈토포러스 아종(Cyclicodontophorus spp.), 히알로세팔루스 아종(Hyalocephalus spp.), 실린드로파린스 아종(Cylindropharynx spp.), 카발로네마 아종(Caballonema spp.), 엘라에포루스 아종(Elaeophorus spp.), 디로필라리아 아종(Dirofilaria spp.), 온코세르카 아종(Onchocerca spp.), 세타리아 아종(Setaria spp.),; 옥시우리다(Oxyurida)목, 예를 들어 옥시우리스 아종(Oxyuris spp.), 엔테로비우스 아종(Enterobius spp.); 아스카리디아(Ascaridia)목, 예를 들어 아스카리스 아종(Ascaris spp.), 톡사스카리스 아종(Toxascaris spp.), 톡소카라 아종(Toxocara spp.), 파라스카리스 아종(Parascaris spp.), 프로브스트만그리아 아종(Probstmangria spp.); 스피루리다(Spirurida)목, 예를 들어 텔라지아 아종(Thelazia spp.), 하브로네마 아종(Habronema spp.), 드라쉬아 아종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 아종(Dracunculus spp.)을 포함한다.
부가적인 변형에 있어서, 상기 구충제 약학 조성물은 음이온 교환 수지 혹은 양이온 교환수지에 장입된 비-이온성 약물 혹은 이들의 유도체를 포함한다. 상기 비-이온성 구충제는 비-이온화된 형태의 치료 조성물이다. 다른 변형에 있어서, 본 발명은 음이온 교환 수지에 장입된 염기성 구충제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 여전히 다른 변형에 있어서, 본 발명은 양이온 교환 수지에 장입된 산성 구충제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있는 몇몇 방법이 있다. 예를 들어, 구충제 혹은 이들의 유도체의 비-이온화 형태를 수지에 장입하여; 비-이온화된 형태의 염기성 구충제 혹은 이들의 유도체를 비-이온화된 형태의 음이온 교환 수지에 장입하여; 혹은 비-이온화된 형태의 산성 구충제 혹은 이들의 유도체를 비-이온화된 형태의 양이온 교환 수지에 장입하여 제조될 수 있다. 용어 "장입된(loaded)" 및 "장입(loading)"은 수지산염의 제조를 의미한다. 장입양은 수지산염을 형성하기 위하여 수지에 편입되는 활성 물질의 양을 의미한다. 본 발명에서 사용되는 용어 "수지산염"은 활성물질/이온교환수지 복합체를 의미한다.
본 발명에 유용한 이온교환수지는 다른 형태로 제조된다. 예를 들어, 이러한 형태는 0.001~2mm의 크기를 갖는 구형 및 비-구형 입자를 포함할 수 있다. 상기 비-구형 입자는 주로 구형 입자를 분쇄하여 제조된다. 일반적으로 이러한 방법으로 제조된 생성물은 입자 크기가 0.001~2mm이다. 상기 구형 입자는 이 기술분야에 주로 '홀비드(whole bead)'로 알려져 있다. 상기 비-구형 입자는 이 기술분야에 '분말'로 알려져 있다.
본 발명에 사용되는 용어 "보수 용량(water retention capacity)"은 이온 교환 수지가 중합체내에서 어떠한 공극내에 보유할 수 있는 물의 최대량의 개시에 사용된다. (ASTM D2187: 미립자 이온교환수지의 물리적 및 화학적 성질의 표준 시험방법. 시험 방법 B: 보수 용량)
본 발명의 부가적인 다른 변형에 있어서, 이온교환수지 및 활성 구충 물질을 포함하는 조성물이 제공되며, 이 때 상기 이온교환수지는 양이온 교환수지이며 상기 활성 구충 물질은 산성 혹은 비-이온성이다.
본 발명의 다른 목적에 있어서, 이온교환수지 및 활성 구충 물질을 포함하는 조성물이 제공되며, 이 때, 상기 이온교환수지는 음이온교환수지이며, 상기 활성 구충 물질은 염기성 혹은 비-이온성이다.
본 발명에서 사용되는 용어 음이온 교환수지는 작용기가 예를 들어, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민 및 4차 아민과 같은 염기성인 이온교환수지를 의미한다. 나아가, 이온교환수지는 이온을 교환하는 그 용량에 의해 특징화된다. 이는 "이온교환용량"으로 표시된다. 양이온 교환 수지의 경우, 사용되는 용어는 "양이온 교환 용량"이며, 음이온 교환 수지의 경우에, 사용되는 용어는 "음이온 교환 용량"이다. 상기 이온교환용량은 교환될 수 있는 이온의 당량수로 측정되며 중합체의 질량(본 발명에서는 "중량 용량"으로) 혹은 그 부피(종종 "부피용량")에 따라 표시될 수 있다. 중량 용량에 자주 사용되는 단위는 "건조 중합체의 그램 당 교환용량의 밀리당량"이다. 이는 흔히 "meq/g"으로 표시된다.
구충제 수지산염은 적합한 용매에서 선택된 이온교환 수지와 활성 구충 물질의 용액을 혼합하여 제조된다. 상기 이온 교환 수지는 비-이온화된 형태로 사용된다. 비-이온화된 형태의 약산성 양이온 교환수지의 작용기의 예는 -CO2H이다. 비-이온화된 형태의 약 염기성 양이온 교환 수지의 작용기의 예는 -N(CH3)2이다. 약산 양이온 교환 수지의 경우에, 소량의 염산과 같은 강산을 첨가하여 이온화를 억제할 수 있다. 그 후, 혼합물을 적합한 시간동안 혼합하고 액체를 여과하여 제거한다. 여전히 용해된 활성물질의 일부를 함유할 수 있는 과량의 액체를 덜 친수성인 용매로 세척하여 제거할 수 있다. 예를 들어, 장입이 에탄올 25중량%를 함유하는 물을 사용하여 행하여지는 경우, 세척은 물을 사용하여 행하여질 수 있다.
산성 활성 구충 물질의 경우에, 사용되는 수지는 양이온 교환 수지이다. 염기성 활성 구충 물질의 경우에, 사용되는 수지는 음이온 교환 수지이다. 비-이온성 활성 물질은 양이옴 및 음이온 교환 수지가 모두 사용될 수 있다.
이온교환 수지와 용매의 혼합물을 이 기술분야에 알려진 방법에 의해 선택된다. 다양한 소수성 용매를 시험하고 원하는 장입을 제공하는 용매를 선택한다. 예를 들어, 물과 0중량%, 10중량%, 25중량%, 50중량% 및 100중량% 에탄올과 같은 에탄올의 다양한 혼합물을 사용하여 일련의 시험을 행할 수 있다.
이온교환 수지 대 용매의 비율은 원하는 장입량을 줄 수 있도록 선택한다. 용매의 양은 모든 활성 물질을 용해하기에 충분하게 요구되지 않는다.
수지산염은 수지를 그 이온화된 형태로 변화시키는 이온을 함유하는 용액 예를 들어, United States Pharmacopeia에 정의된 바와 같이 모의 장액 조성물의 존재하에서 약산성 양이온 교환 수지의 수지산염에 노출되는 경우 활성구충 물질을 방출하는 것으로 발견되었다. 이온화되는 수지를 발생하지 않는 수성 유체는 활성 물질을 효과적으로 방출하지 않는다. 예를 들어, 모의 위액 조성물의 존재하에서 약산성 양이온 교환 수지의 수지산염은 United States Pharmacopeia에 의해 정의된다.
본 발명의 일변형에 있어서, 비-이온화된 형태의 수지가 상당히 소수성이기 때문에 흡착 혹은 흡수에 의해 활성 물질의 장입이 일어난다. 용매 소수성의 조심스런 선택에 의해, 용액 혹은 흡착 혹은 흡수된 중합체 매트릭스 사이의 평형이 강하게 중합체 매트릭스를 선호하는 경우의 조건을 만드는 것이 가능하다. 그러나, 상기 수지산염이 위장액과 같은 이온성 용액에 노출되는 경우, 상기 수지는 이온화 상태로 변화된다. 이러한 이온화된 상태는 평형이 용액 쪽으로 이동하도록 비-이온화된 상태보다 훨씬 친수성이며, 이에 따라 상기 활성 물질은 용액내로 다시 방출된다. 본 발명자는 이러한 새로운 개념을 설명하기 위하여 용어 '가역성 소수성(reversible hydrophobicity)'을 사용하였다.
이는 가역성 소수성의 일예이나, 가역성 소수성은 다른 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 이온 교환 수지 소수성을 만드는 제 3성분의 존재는 생체내로방출될 수 있으며, 이는 이온 교환 수지를 친수성으로 만들며 이에 따라 활성 물질이 방출된다. 이러한 제 3성분의 예로는:음이온성 및 양이온성 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 실시에 유용한 이온교환 수지는 이에 제한하는 것은 아니나, 약 염기성 음이온 교환 수지 및 약 산성 양이온 교환 수지를 포함한다. 바람직하게, 상기 수지는 인간 및 동물의 섭취에 적합하다.
음이온 교환 수지로는 이에 제한하는 것은 아니나, 중량용량이 0.1~8.5meq/g인 1차, 2차, 혹은 3차 아민 작용성을 갖는 스티렌계 약 염기성 음이온 교환 수지 및 중량 용량이 0.1~12meq/g인 1차, 2차, 혹은 3차 아민 작용성을 갖는 아크릴 혹은 메타크릴 약 염기성 음이온 교환 수지 및 중량 용량이 0.1~24meq/g인 1차, 2차, 혹은 3차 아민 작용성을 갖는 알릴 및 비닐계 약 염기성 음이온 교환 수지를 포함한다.
바람직한 음이온 교환 수지로는 이에 제한하는 것은 아니나, 중량 용량이 0.1~8.5meq/g인 3차 아민 작용성을 갖는 스티렌계 약 염기성 음이온 교환 수지 및 중량 용량이 0.1~12meq/g인 중량 용량을 갖는 3차 아민 작용성을 갖는 아크릴 혹은 메타크릴계 약 염기성 음이온 교환 수지 및 중량 용량이 0.1~24meq/g인 1차, 2차, 혹은 3차 아민 작용성을 갖는 알릴계 약 염기성 음이온 교환 수지를 포함한다.
양이온 교환 수지로는 이에 제한하는 것은 아니나, 중량 용량이 0.1~8meq/g인 술폰 혹은 포스폰산 작용성을 갖는 스티렌계 강 산성 양이온 교환 수지; 및 중량 용량이 0.1~8.5meq/g인 카르복시 혹은 페놀계 산 작용성을 갖는 스티렌계 약 산성 양이온 교환 수지; 및 중량 용량이 0.1~14meq/g인 카르복시 혹은 페놀계 산 작용성을 갖는 아크릴 혹은 메타크릴계 약 산성 양이온 교환 수지를 포함한다.
바람직한 양이온 교환 수지로는 이에 제한하는 것은 아니나, 중량 용량이 0.1~14meq/g인 카르복시산 작용성을 갖는 아크릴 혹은 메타크릴계 약 산성 양이온 교환 수지를 포함한다.
본 발명에서 유용한 이온 교환 수지는 0%와 수지의 보수 용량 사이의 수분함량을 갖는다. 게다가, 본 발명에 유용한 이온교환 수지는 분말 혹은 홀비드 형태이다. 본 발명에 유용한 이온교환 수지는 장입도중에 그 비-이온화된 형태이다.
본 발명의 실시에 유용한 활성 구충 물질은 비-이온화되어야 하거나 혹은 비-이온화된 상태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 실시에 유용한 활성 구충 물질은: 프라지콴텔 및 엡시프란텔을 포함한다.
본 발명의 실시에 유용한 용매로는 이에 제한하는 것은 아니나 물, 메탄올,에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 아세톤, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 술폭시드, 디메틸에테르, 아세트산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 바람직한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 및 이들의 혼합물이다. 가장 바람직한 용매는 물과 에탄올의 혼합물 및 물과 이소프로판올의 혼합물이다. 활성 성분은 본 발명의 약학 조성물에 사용되며, 그 수준은 2~60중량%, 바람직하게는 5~40중량%, 가장 바람직하게는 5~30중량%이다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 설명하고자 한다.
실시예 1
양이온 교환 수지에 장입된 프라지콴텔 - 이 실시예에서, 사용되는 수지는 교환용량이 약 10.6meq/g인 약산, 메타크릴계, 양이온 교환 수지였다. 물(5.63kg) 및 95% 에탄올(1.88kg)을 교반기가 장착된 10리터의 플라스크에 장입하였다. 교반을 시작하고 수지(1.5kg)를 천천히 첨가한 다음 프라지콴텔(175g)을 첨가하였다. 프라지콴텔이 완전히 분산되는 경우, 상기 수지와 프라지콴텔 모두의 우수한 서스펜션이 유지되도록 교반을 조정하였다. 밤새 교반하였다. 그 후, 교반기를 중단하고 상청액을 여과하여 제거하였다. 그 다음, 물 3.5kg을 수지에 첨가하고 슬러리를 5분동안 교반하였다. 그 다음 상청액을 여과로 제거하였다. 그 후, 세척단계를 두회 이상 반복하였다. 상기 수지산염을 수분함량 <5% w/w로 60~70℃의 진공오븐에서 건조하였다. 상기 건조된 수지는 질량 밸런스 계산을 기준으로 9.9% w/w 프라지콴텔을 함유하였다.
실시예 2
수지산염에서 프라지콴텔의 방출 - 이 실시예에서, 사용되는 수지산염은 이 시험을 위해 건조되지 않은 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 제조되었다. 이는 9.3% w/w의 프라지콴텔(건조 기준)을 함유하였다. 수지산염 273.3mg을 다음 조성의 용액 10ml에 첨가하였다:
5.0% NaHCO3
2.35% NaCl
0.75% KCl
+ pH가 7.0이 되도록 충분한 수성 HCl
상기 혼합물을 밤새 흔들었다. 혼합물은 백색 침전물이 존재하는 것으로 관찰되었으며, 이는 프라지콴텔로 확인되었다. 프라지콴텔의 상청액 분석으로 그 농도가 거의 그 포화 제함임을 나타내었다. 이 실시예는 상기 프라지콴텔이 수지가 이온화되는 경우 거의 중성 pH의 조건하에서 수지로부터 방출됨을 나타낸다.
실시예 3
음이온 교환 수지에 장입된 프라지콴텔 - 이 실시예에서 사용되는 수지는 유리 염기형태의 약 염기성 음이온 교환 수지였다. 상기 수지는 약 10meq/g의 교환 용량을 가졌다. 프라지콴텔 100mg을 95%의 에탄올 15g에 첨가하고 용해될 때까지 흔들었다. 그 후, 물 45g을 첨가하고 수지(완전히 수화된) 3.1g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 흔든다음 여과하였다. 상기 수지산염은 5.4%의 프라지콴텔(건조 기준)을 함유하였다.
실시예 4
양이온 교환 수지 분말에 장입된 엡시프란텔 - 이 실시예에서 사용되는 수지는 입자가 20~150마이크론인 미세한 분말로 분쇄한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하다. 용액은 95% 에탄올 1.5g 및 물 4.5g의 혼합물에 엡시프란텔 20mg을 함유하도록 제조하였다. 여기에 1g의 양이온 교환 수지 분말을 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물을 약 24시간동안 흔들었다. 상청액의 샘플을 제거, 여과하고 엡시프란텔을 분석하였다. 엡시프란텔의 농도는 800~1000mg/l였다. 이 농도는 엡시프란텔이 약 65~75%로 수지에 장입됨을 나타낸다.
실시예 5
고양이의 촌충 처리. 일반적인 촌충에 감염된 6마리의 고양이를 프라지콴텔 약 30mg과 동일한 실시예 1의 수지산염 300mg으로 처리한다. 상기 수지산염을 상업적인, 통조림 고양이 사료에 약 2온스로 첨가하여 투여한다. 6마리의 고양이는 모두 5분이내에 처리된 사료를 소비한다. 1주 후에 상기 고양이의 촌충 감염을 수의사에 의해 시험한다. 6마리는 모두 감염되지 않은 것으로 발견되었다.
본 발명의 변형에 있어서 감염된 포유류의 다른 조직에 양이온 혹은 음이온 교환 수지에 장입된 하나 이상의 비-이온성 구충제를 선택적으로 방출할 수 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 음이온 교환 수지에 장입된 비-이온성 구충 약물 혹은 이들의 유도체의 치료에 효과적인 양을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 감염된 동물의 위와 장에서의 조건으로 인해, 음이온 교환수지에 장입된 구충제는 수지가 이온화되기 때문에 중성 및 산성 조건하에서 방출될 것이다. 산성 조건하에서는, 구충제가 장입된 양이온 교환 수지가 이온화되지 않는다. 이에 따라, 양이온 교환 수지에 장입된 구충제는 감염된 동물의 위에 방출되지 않을 것이다. 체내에서, 거의 중성 pH 인 경우, 본 발명에 개시된 바와 같이 음이온 교환 수지에 장입된 구충제 및 양이온 교환수지에 장입된 구충제가 모두 방출될 것이다. 나아가, 조성물에서 양이온 교환 수지에 장입된 구충제의 제 1투약량 및 음이온 교환 수지에 장입된 구충제의 제 2투약량을 조절함에 따라 각 수지의 효과적인 치료양이 각 조직에 바람직한 투약량으로 방출된다.
본 발명의 특정한 구현에 대하여 기술한 상기한 바로부터, 다양한 변형, 조절 및 개선은 이 기술분야의 기술자에게 쉽게 이해될 수 있을 것이다. 이러한 변형, 조절 및 개선 모두는 본 발명의 범주에 속하는 것으로 이해된다. 따라서, 상기한 사항은 단지 본 발명을 예시하는 것으로 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 음이온 교환 수지에 장입된 염기성 구충제 혹은 양이온 교환수지에 장입된 산성 구충제는 생체내에 효과적으로 방출된다.

Claims (11)

  1. 음이온 교환 수지 혹은 양이온 교환 수지에 장입된 비-이온성 구충제 혹은 이들의 유도체를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 비-이온성 구충제는 프라지콴텔, 프라지콴텔 유도체, 엡시프란텔 혹은 엡시프란텔 유도체임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 조성물은 나아가 포유류를 치료하기 위해 치료에 효과적인 투약량을 포함하며, 상기 치료에 효과적인 투약량은 디필리듐 캐니눔, 타에니아 피시포르미스, 에키노코쿠스 멀티로큘라리스, E. 그라눌로수스 및 타에니아 타에니아에포르미스, 톡소카라, 안실로스토마, 운시나리아, 톡사스카리스 및 트리쿠리스 중 하나 이상에 구충제 활성 스펙트럼을 제공함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 치료에 효과적인 투약량은 3~100mg/kg임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 구충제는 드론시트, 드론시트의 유도체, 드론시트의 전구체, 드론탈, 드론탈의 전구체, 드론탈의 유도체, 드론탈 플러스, 드론탈 플러스의 유도체, 드론탈 플러스의 전구체, 프라지콴텔 및 피란텔 파모에이트를 포함하는 배합물 및 프라지콴텔, 피란텔 파모에이트 및/혹은 페반텔을 포함하는 배합물로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 음이온 교환 수지에 장입된 염기성 구충제를 포함하는 약학 조성물.
  7. 양이온 교환 수지에 장입된 산성 구충제를 포함하는 약학 조성물.
  8. 비-이온화된 구충제 혹은 이들의 유도체를 수지의 비-이온화된 형태에 장입하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법.
  9. 비-이온화된 형태의 구충제 혹은 이들의 유도체의 염기성 형태를 비-이온화된 형태의 음이온 교환 수지에 장입하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법.
  10. 비-이온화된 형태의 구충제 혹은 이들의 유도체의 산성 형태를 비-이온화된 형태의 양이온 교환 수지에 장입하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법.
  11. 음이온 교환 수지에 장입된 비-이온성 구충제 혹은 이들의 유도체의 치료에 효과적인 제 1양 및 양이온 교환 수지에 장입된 상기 비-이온성 약물 혹은 이들의 유도체의 치료에 효과적인 제 2양을 포함하며, 상기 약물의 선택적인 방출이 생체내에 제공됨을 특징으로 하는 약학 조성물.
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