TW200412980A - Hepatitis C virus inhibitor comprising α-glycosylceramide as the active ingredient - Google Patents

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200412980 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種以被人類c型肝炎病毒感染之病患 為對象之該病毒增殖抑制劑，其係含有α -糖基神經醯胺作 為有效成分。 【先前技術】

近年來，已知作為由海綿衍生之腦苷脂（agelasphins)類衍 生物之一所合成之 KRN7000 (Tetrahedron Lett” 34:5591-5592, 1993; Tetrahedron Lett.，34:5593-5596, 1993; Tetrahedron，50:2771-2784, 1994)為 天然殺手T (NKT)細胞中表現之不變型T細胞受體（TCR)之 配體（Science，278:1626-1629， 1997; J. Exp. Med.,

188:1521-1528, 1998; J. Exp. Med. 188:1529-1534, 1998)。 KRN7000所代表之a -糖基神經醯胺（a -GlyCer)為親水性 半乳糖、葡萄糖等之糖類，與由脂肪酸-神經鞘氨醇鹼基所 組成之疏水性神經酸胺，藉由a配位键結而成之神經鞘糖 脂質，目前有報告指出藉由其作為配體刺激NKT細胞而具 有強烈的抗腫瘤活性（Oncol· Res·，7:529-534，1995; Cancer Res·，58:1202-1207，1998)。將 α -GlyCer導入以樹狀細胞 (DC)為首之抗原呈現細胞（APC)作為糖脂質抗原後，藉由擔 任蛋白抗源之修飾處理，未經由已知之TAP (transporter associated with antigen processing)路徑進行修飾處理後 5 藉由類主要組織相容性複合體（MHC)類型lb之非多型性分 子CDld，呈現於APC膜上。位於膜上之不變型TCR係辨識 藉由APC上之CDld所呈現之KRN7000而活化NKT細胞。基

O:\88\88206DOC 200412980 於此原理，使得使用導入a -GlyCer之人來單核白血球DC 之人類NKT細胞之高效率便得可行（Hum. Immunol·， 60··10_19，1999)。此外，亦有報告指出介白素-7 (IL-7)或 IL-15可在活體外與a -GlyCer相乘性的增殖NKT細胞（1111111· Immunol·，61:357-365，1999) 〇

NKT細胞係屬於淋巴球之亞組，為可同時表現TCR與天 然殺手（NK)細胞標諸之特殊細胞（Annu· Rev· Immunol·，15, 535-562，1997; J· Exp. Med.，182, 633-638，1995)。其應特 別注意的性質之一為於NKT細胞中所表現之TCR α鏈為不 變型（invariant)，該α鏈藉由與種類極有限之冷鏈形成配對 而表現非常有限之TCR Repertoii*e(不變型TCR)。此不變型 TCRa鏈在人類中為Va 24，在小鼠中則為Va 14，已知此 二物種間具有很高之同源性，尤其是在被認為形成TCR之 抗原結合部位中央之CDR3區域中，顯示具有高達85%之胺 基酸層次的同源性。此外，TCR /3鏈在人類中為V/511，在 小鼠中則為 V/3 8、V/3 7或 V泠 2 (J· Exp. Med·，180:1097, 1994; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:7518, 1991; Proc. Natl. Acad. Sci· USA，89:6506，1992; J· Exp. Med·，176:269, 1992)。另一方面，NKR-P1 (CD161 或 NK1.1)係作為 NK 細胞 標誌表現於NKT細胞上，然而其功能不明的部分居多。再 者，由NKT細胞可同時產生Thl型細胞素（由TH1細胞（Thl) 產生之細胞素）之干擾素-r (INF- r )與Th2型細胞素（由TH2 細胞（Th2)產生之細胞素）之介白素_4 (IL-4) (J. Exp. Med·， 179:1285-1295，1994; J. Exp· Med.，186:109，1997; J·

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Immunol·，161:3271-3281，1998)可知其深入參與T協助者細 胞之分化調節，因為INF- r之過量產生會誘導趨往Thl之分 化，而IL-4之過量生產會謗導趨向Th2之分化。另外，有報 導指出NKT細胞可產生擔任類NK細胞之殺腫瘤活性的中 心角色之淋巴及分泌顆粒溶解 （granzyme) (Proc· Natl· Acad. Sci. USA，95:5690-5693, 1998; Hum. Immunol·， 61:357-365, 1999) ° 已知KRN7000可作為NKT細胞之配體而作用（Kawano T et al·，Science 278: 1626, 1997)，亦即，將KRN7000導入如 樹狀細胞（DC)之抗原呈現細胞（APC)後，藉由抗原呈現分子 中之一種CDld呈現於DC表面。NKT細胞所表現之不變型T 細胞受體（TCR)可辨識呈現於DC表面之所謂CDld與 KRN7000之免疫複合體，結合於免疫複合體之NKT細胞被 活化而引起各式免疫反應。 在活體内存在各種糖與神經醯胺行/3鍵結所形成之冷-半乳糖嘗神經醯胺（Svennerholm L· et al·，Biochem. Biophys. Acta，280，626 (1972) ； Karlsson，K.-a. et al_， Biochim.Biophys.Acta，316,317 (1973))。另一方面，已知 α -半乳糖替神經si胺具有顯著的免疫賦活作用及抗腫瘤 作用（Morita，M. et al·，J. Med. Chem·，38, 2176 (1995))，以 及α -半乳糖嘗神經醯胺或α -葡糖苷神經酸胺之此等作用 比/3 -半乳糖甞神經醯胺或/3 -葡糖苷神經醯胺之作用強許 多（Motoki，Κ. et al·，Biol· Pharm. Bull·，18，1487 (1995))。 再者，已知將具有a -半乳糖苷神經醯胺或a -葡糖苷神經醯

O:\88\88206.DOC 200412980 胺等之α -糖基神經酸胺構造之化合物投予至身體内時，具 有放射線防護作用（Motoki，Κ· et al·，Bioorg· Med_ Chem. Lett·，5, 2413 (1995))、小鼠黑色素瘤B16之肺轉移抑制作用 (Kobayashi，Ε· et al·，Oncology Res·，7，529 (1995))以及小 鼠大腸癌Colon26或小鼠T淋巴瘤EL-4之肝轉移抑制作用 (元木一宏等之曰本癌症學會總會記事，523 (1996))，並可 使血小板數或白血球數增加（Motoki，K· et al.，Biol. Pharm·

Bull·，19, 952 (1996))。 此外，國際公開第93/05055號公報中亦暗示包含 KRN7000之α -半乳糖苷神經醯胺或〇：-葡糖甞神經醯胺作 為感染症治療劑之可能性。實際上，將人類Β型肝炎病毒 (HBV)投予轉殖基因小鼠之結果，可強烈抑制該小鼠肝臟中 HBV之 DNA的複製（J· Exp. Med. 192:921-930, 2000)。

然而，即使具有HBV抑制效果，但無法將其直接充當其 他病毒類推’由於被認為特別有效的HBV為DNA病毒’故 無法預測其對於如人類C型肝炎（HCV)之RNA病毒亦具效 果0 目前推測全世界中超過一億人感染C型肝炎病毒 (HCV)，其中多數為慢性肝臟疾病，亦即正處於慢性C型肝 炎階段，其有進一步併發肝硬化、肝細胞性癌症等之危險 性。C型肝炎病毒大致分為6種基因型（genotype)，日本歐美 國家中，70%之C型肝炎患者被基因型1(進一步又可分類為 基因型la及lb)所感染。干擾素（INF)為C型肝炎患者臨床上 認定之治療藥。然而，已知基因型1對於干擾素治療顯示明 O:\88\88206.DOC -9- 200412980 顯之抵抗性。此外，由於干擾素續反應率低，故投予頻率 高，干擾素治療會謗發降低患者壽命性質之副作用（亦即網 膜症、甲狀腺炎、急性臟炎、憂鬱症），尤其起因於憂鬱症 之自殺已成為嚴重的問題。如上述，過去以來即不存在可 用於C型肝炎之治療而獲得良妤結果之C型肝炎病毒抑制 劑，故期望有對於HCV感染症之治療有效之新的C型肝炎病 毒抑制劑。 專利文獻1 國際公開第93/05055號公報 非專利文獻1

Tetrahedron Lett·，34:5591-5592，1993 非專利文獻2

Tetrahedron Lett., 34:5593-5596, 1993 非專利文獻3

Tetrahedron，50:2771-2784, 1994 非專利文獻4

Science, 278:1626-1629, 1997 非專利文獻5 J· Exp. Med·，188:1521-1528, 1998 非專利文獻6 J. Exp. Med. 188:1529-1534, 1998 非專利文獻7

Oncol. Res·，7:529-534, 1995 非專利文獻8 O:\88\88206.DOC -10- 200412980

Cancer Res·，58:1202-1207, 1998 非專利文獻9

Hum. Immunol.，60:10-19，1999 非專利文獻10

Hum. Immunol·，61:357-365，1999 非專利文獻11

Annu. Rev. Immunol·，15，535-562，1997 非專利文獻12 J. Exp. Med·，182, 633-638, 1995 非專利文獻13 J. Exp· Med·，180:1097，1994 非專利文獻14

Proc. Natl. Acad. Sci· USA，88:7518，1991 非專利文獻15

Proc. Natl. Acad. Sci· USA，89:6506，1992 非專利文獻16 J. Exp. Med.，176:269, 1992 非專利文獻17 J· Exp· Med.，179:1285-1295, 1994 非專利文獻18 J· Exp. Med·，186:109，1997 非專利文獻19 J. Immunol·, 161:3271-3281，1998 非專利文獻20 O:\88\88206.DOC -11 - 200412980

Proc. Natl. Acad. Sci· USA，95:5690-5693, 1998 非專利文獻21

Hum. Immunol·，61:357-365，1999 非專利文獻22

Kawano T et al·，Science 278: 1626，1997 非專利文獻23

Porcelli S et al. J Exp Med 178:1_16, 1993 非專利文獻24

Svennerholm, L. et al.5 Biochem. Biophys. Acta, 280, 626 (1972) 非專利文獻25

Karlsson，Κ·-Α· et al·，Biochim. Biophys. Acta，316, 317 (1973) 非專利文獻26

Morita，M. et al·，J. Med. Chem·，38，土176 (1995) 非專利文獻27

Motoki，Κ· et al·，Biol· Pharm. Bull·，18, 1487 (1995) 非專利文獻28

Motoki，Κ· et al·，Bioorg· Med. Chem· Lett·，5，2413 (1995) 非專利文獻29

Kobayashi，E. et al·，Oncology Res·，7，529 (1995) 非專利文獻30 元木一宏等、日本癌症學會總會記事、523 (1996) O:\88\88206.DOC -12- 200412980 非專利文獻3 1

Motoki，Κ· et al·，Biol· Pharm. Bull.，19，952 (1996) 非專利文獻32

Eberl G et al·，J. Immunol 162: 6410- 6419, 1999 非專利文獻33 J_ Exp. Med 192: 741-753, 2000 非專利文獻34 J. Exp. Med. 192:921-930, 2000 非專利文獻35

Toder R et al·，Chromosome Res. 9:431-435，2001 【發明内容】 本發明係以提供一種含有α -葡糖苷神經醯胺之抑制C型 肝炎病毒之藥劑為目的。 如上所述，KRN7000對於人類HCV感染之抑制效果尚屬 未知。然而，本發明者等在期望新穎之HCV抑制劑的狀況 下，進行有關KRN7000對於HCV感染是否有效果之研究。 一般而言，研究藥物之抗HCV效果用之實驗動物模型係 主要使用被HVC感染之黑猩猩，其係由於HCV無法與HBV 同樣可感染小鼠，故難以如HBV—樣製作基因轉殖小鼠。 本發明者們在使用HCV感染之黑猩猩，以KRN7000進行 藥效實驗過程中，發現KRN7000具有HCV抑制效果而完成 本發明。 本發明之C型肝炎病毒抑制劑係含有以下式（I)之化合物 或其鹽類或其溶劑化物作為有效成分者： O:\88\88206.DOC -13- 200412980 R1 \ R5 R8\_

一^CH3 (式中， R1為Η或OH ; X為7〜27中之任一整數； R為選自下列（a)〜(e)所組成族群中之取代基（此處，Y為 5〜17中之任一整數）： (a) -CH2(CH2)yCH3 (b) -CH(OH)(CH2)yCH3 (c) -CH(OH)(CH2)yCH(CH3)2 ⑷-CH=CH(CH2)yCH3 (e) -ch(oh)(ch2)ych(ch3)ch2ch3 ;以及 R3〜R9為下列i)或ii)中之任一者定義之取代基： i)當R3、R6及R8為Η時， R4為Η、OH、ΝΗ2、NHC0CH3或選自下列基（Α)〜(D)所組 成族群中之取代基：

O:\88\88206.DOC -14 - 200412980

R5為OH或選自下列基（E)及（F)所組成族群中之取代基：

(E)

OH

0

(F) R7為OH、或選自下列基（A)〜(D)所組成族群中之取代基：

(A) (B) (C) (D) R9為Η、CH3、CH2OH或選自下列基（A’)〜(D，）所組成族群 中之取代基： O:\88\88206.DOC 15- 200412980

(A)

(〇) R9為H、CH3、CH2OH或選自下列基（a，)〜(d，）所組成族群 中之取代基：

以上化合物之合成方法可參照國際公開第98/44928號公 報。 亦即，本發明如以下所述： (1) 一種C型肝炎病毒抑制劑，其係含有上述式⑴之化合 物、其鹽或其溶劑化物為有效成分； (2) 如（1)之c型肝炎病毒抑制劑，該c型肝炎病毒為基因型 (3)—種C型肝炎治療劑，其係含有（1)之式⑴之化合物、其 鹽或其溶劑化物為有效成分； O:\88\88206_DOC -17- 200412980 (4) 如（3)之C型肝炎治療劑，該c型肝炎為慢性C型肝炎； (5) 如（3)之C型肝炎治療劑，該c型肝炎為急性C型肝炎； (6) —種改善起因於c型肝炎之下降肝功能之藥劑，其係含 有（1)之式（I)之化合物、其鹽或其溶劑化物為有效成分； (7) 如（1)〜(6)中任一項之藥劑，其中式之化合物中，R3及 R6為Η，R4為〇H或（A)〜(D)基中之任一取代基，R5為OH或者 (Ε)或（F)基之取代基，R7及R8各為η或〇Η之任一者（但是， R7及R8兩者不為相同基），r、ch2〇H、CH3、Η或（Α，)〜(D，) 基中之任一取代基； (8) 如（1)〜(6)中任一項之藥劑，其中式之化合物中，X為 21〜25之整數，R2為取代基（b)(式中丫為u〜15之整數）； (9) 如（1)〜(6)中任一項之藥劑，其中式（j)之化合物中，X為 9〜13之整數，R2為取代基（a)(式中丫為u〜15之整數）； (10) 如（1)〜(6)中任一項之藥劑，其中式（1)之化合物為選自 由以下化合物所組成之族群之化合物： (28,38,4尺）-1-((2-1)-半乳峨喃糖氧基）-2-二十六酸胺基-3,4·十八烷二醇、 (2S，3R)-l-( α -D-半乳峨喃糖氧基）-2-十四Si胺基-3-十八 醇、 (2S，3R)-l-(a -D-葡萄吡喃糖氧基）_2_十四醯胺基-3_十八 醇、 (28,3汉)-1-(6匕去氧-0-〇_半乳峨喃糖氧基）_2_十四酿胺 基-3-十八醇、 (2S，3R)-l-(沒-L -阿拉伯糖咐;喃糖氧基）-2-十四酸胺基- 3- O:\88\88206.DOC -18- 200412980 十八醇、 Ο - ύ! - D -半乳ρ比喃糖基-(1 6)-0- (2 _D -半乳p比喃糖基-(1 —1)-(28,38,4尺)-2_胺基-1^-二十六醯基-1，3,4-十八烷三醇、 Ο - _ D -半乳ρ比喃糖基-(1 6)-0-(2 -D -葡苟ρ比喃糖基-(1 —l)-(2S，3S，4R)-2-胺基-N-二十六醯基-1，3,4-十八烷三醇、 Ο-α -D-半乳吡喃糖基-(1—2)·0-α -D-半乳吡喃糖基-(1 —lH2S，3S，4R)-2-胺基-N-[(R)-2-羥基二十四醯基]_1，3,4-十八烷三醇、 0_石-D-半乳咬喃糖基-(1 3 ) - Ο - ύ； - D -半乳ρ比喃糖基-(1 —l)-(2S，3S，4R)-2-胺基-N-[(R)-2-羥基二十四醯基]_1，3,4· 十八烷三醇及 0-(N -乙酿-2 -胺基-2_去氧-ck -D_半乳ρ比喃糖基-(1 ~> 3)-0-[〇! -D -匍詞峨喃糖基-(1 —> 2 ) ] - Ο - ck - D -半乳p比喃糖基· (1 — l)_(2S，3S，4R)-2-胺基-N_[(R)-2-羥基二十四醯 基]-1，3,4-十八烷三醇； (11)如（1)〜(6)中任一項之藥劑，其中式（I)之化合物為選自 由以下化合物所組成之族群之化合物： (2S，3S，4R)-l-( a -D-半乳吡喃糖氧基）-2-二十六醯胺基 -3,4-十八燒二醇、 Ο- a -D-半乳吡喃糖基-(1— 6)-0_ a -D-半乳吡喃糖基-(1 -> l)-(2S，3S，4R)-2-胺基-Ν_二十六醯基-1，3,4-十八烷三醇、 Ο- a -D-半乳吡喃糖基-(1— 6)-0- a -D-葡萄吡喃糖基-(1 —lH2S，3S，4R)-2-胺基-Ν-二十六醯基-1，3,4·十八烷三醇、 O-cx -D -半乳ρ比喃糖基-(1 -^ 2)-0- (2 -D -半乳ρ比喃糖基-(1 O:\88\88206.DOC -19- 200412980 十八醇、 Ο- Λ _D-半乳吡喃糖基-(1— 6)-0_ a -D-半乳吡喃糖基-(1 —1)-(2S，3S，4R)_2·胺基-N·二十六醯基-1，3,4_十八烷三醇、 〇 a _D-半乳吡喃糖基-(1— 6)-0- a _D-葡萄毗喃糖基-(1 —1)-(2S，3S，4R)_2_胺基_N_二十六醯基-1，3,4_十八烷三醇、 〇 a _D-半乳吡喃糖基-(1— 2)_0- a -D_半乳毗喃糖基_(1 —l)-(2S，3S，4R)-2-胺基-N-[(R)-2-羥基二十四醯基]_1，3，肛 十八烷三醇、 〇- f -D-半乳呋喃糖基-(1— 3)-0- a -D-半乳毗喃糖基-(1 —1)-(2S，3S，4R)_2-胺基·Ν_[(Ι〇-2_羥基二十四醯基]_1，3，‘ 十八嫁三醇及 〇-(Ν-乙醯-2-胺基-2-去氧-a -D-半乳吡喃糖基-(1〜 3)-〇-[Q -D -葡萄p比喃糖基_(1 —> 2)]_0-(2 -D -半乳？比喃糖基_ (1 — l)-(2S，3S，4R)-2-胺基-N-[(R)-2-羥基二十四醯 基]-1，3,4·十八烷三醇； (11)如（1)〜(6)中任一項之藥劑，其中式（I)之化合物為選自 由以下化合物所組成之族群之化合物： (2S，3S，4R)-1_( a -D_半乳吡喃糖氧基）-2_二十六醯胺基 -3,4-十八燒二醇、 Ο- a _D-半乳吡喃糖基-(1— 6)-0- a -D-半乳毗喃糖基-(1 —l)_(2S，3S，4R)-2_胺基-Ν·二十六醯基-1，3,4-十八烷三醇、 O-α -D-半乳吡喃糖基-(1—6)-0-a -D-葡萄吡喃糖基-(1 —l)_(2S，3S，4R)-2-胺基-Ν_二十六醯基-1，3,4-十八烷三醇、 〇- a _D-半乳吡喃糖基_(i-> 2)-0- a -D-半乳毗喃糖基-(1 O:\88\88206.DOC -19- 200412980 —1)-(2S，3S，4R)_2_胺基七_[⑻_2-輕基二十四 十八烷三醇、 Ο j -D-半乳吱喃糖基_(1— 3)_〇_ α _D_半乳吨喃糖基_(1 —l)-(2S，3S，4R)-2-胺基 _N_[(R)_2_羥基二十四醯基]- 十八烷三醇及 Ο (N乙醯-2-胺基-2-去氧·a-D·半乳吡喃糖基— 3)-〇心-0-葡萄峨喃糖基_(卜2)]_〇_^〇_半乳峨喃糖基_ (1 — l)-(2S，3S，4R)-2-胺基 _N_[(R)_2_ 羥基二十四醯 基]-1，3,4-十八燒三醇； (12)如⑴〜(6)中任一項之藥劑，其中式⑴之化合物為 (2S’3S，4R)-l-(a _D_半乳吡喃糖氧基）_2_二十六醯胺基-a 十八燒二醇。 一種含有本發明之式（I)為有效成分之C型肝炎病毒抑制 劑0 (1)式⑴之化合物 前述式（I)之化合物中，神經醯胺部分之χ，以u〜25之整 數為較佳。 R2中之Y以9〜17之整數為較佳，而以u〜15g更佳。 式（I)之神經醯胺部分之χ及R2之較佳組合為：又為21〜25 之整數，而R2為取代基⑻（式中丫為丨丨〜；^)之化合物，及χ 為9〜13之整數，而R2為取代基（a)(式中丫為η〜15)之化合物。 式⑴之糖部分中R3〜R9之較佳組合為：r3及r6為Η，r4為 ΟΗ或（Α)〜(D)基中之任一取代基，R5為(^或者⑻或（F)基之 取代基’ R7及R8各為Η或OH之任一者（但是，尺7及化8兩者不 O:\88\88206.DOC -20 - 200412980 為相同基），R9為CH2OH、CH3、Η或（A，)〜(D，）基中之任一取 代基之化合物。 更佳組合則是R3及R6為Η，R4及R5為OH，R7及R8各為Η 或OH之任一基（但是，R7&R8兩者不表示相同基），且R9為 CH2〇H或（A1)〜(D’）基中之任一取代基之化合物，及R3、R6 及R8為Η，R4、R5及以7為〇11，且R9*cH2〇H之化合物。 式（I)化合物之較佳實例為： X為21〜25之整數， R2為取代基（b)(式中γ為ιι〜15之整數）， R3及R6為Η， R4為OH或選自下列基（Α)〜(D)所組成族群中之基， R5為OH或選自下列基（e)及（F)所組成族群中之基， R7及R8各表示Η或OH (但是，兩者不表示相同基）， R9為CH2〇H或選自下列基（Α’)〜(D，）所形成組群中之基之 化合物； X為9〜13之整數， R2為取代基（a)(式中γ為11〜15之整數）， R3及R6為Η， R4及 R5 為 OH， R7及R8各表示Η或OH (但是，兩者不表示相同基）， R9為H、CH3或CH2OH之化合物； X為21〜25之整數， R2為取代基（b)(式中Y為11〜15之整數）， R3及R6為Η， O:\88\88206.DOC -21 - 200412980 R4 及 R5 為 OH， R7及R8各表示H或OH (但是，兩者不表示相同基）， R為CH2〇H或選自下列基（A’)〜(D’）所形成組群中之基之 化合物；以及 X為21〜25之整數， R2為取代基（b)(式中Y為11〜15之整數）， R3、R6及 R8為 Η， R4、R5 及 R7為 OH， R9為CH2OH之化合物。 作為根據本發明藥劑之有效成分之較佳化合物群可列 舉： (2S，3S，4R)-l-(a -D-半乳吡喃糖氧基）-2-二十六醯胺基-3,4-十八烷二醇（KRN7000)、 (2S，3R)-l-(a -D-半乳峨喃糖氧基）-2-十四酸胺基-3-十八 醇（AGL-517)、 (2S，3R)-l-(a -D-葡萄吡喃糖氧基）-2-十四醯胺基-3-十八 醇（AGL-563)、 (2S，3R)-l-(6f-去氧_a -D_半乳卩比喃糖氧基）-2_十四酿膜 基-3_ 十八醇（AGL-571)、 (2S，3R)-l-( /5 -L-阿拉伯糖吡喃糖氧基）-2-十四醯胺基-3一 十八醇（AGL-577)、 Ο- a -D-半乳叶b喃糖基-(1— 6)-0- a _D_半乳外I:喃糖基-(1 —lH2S，3S，4R)-2-胺基-N-二十六醯基-i，3,4-十八烷彡酵 (AGL-586)、 O:\88\88206.DOC -22- 200412980 Ο a _D-半乳吡喃糖基-(丨―6)-〇- α 葡萄吡喃糖基-(1 l)-(2S，3S，4R)-2-胺基-N-工十六醯基-1，3,4-十八燒三醇 (AGL-584)、 〇 a _D_半乳吡喃糖基-(1— 2)-0- a -D-半乳吡喃糖基-(1 —l)-(2S，3S，4R)-2-胺基-N_[(R)_2-羥基二十四醯基]-1，3,4-十八烷三醇（S1140B-9)、 〇-石-D-半乳说喃糖基-(1— 3)-0- a -D-半乳吨喃糖基-(1 —l)-(2S，3S，4R)-2-胺基-N-[(R)_2·羥基二十四醯基卜1，3,4-十八烷三醇（719_7)及 0-(N -乙醯-2-胺基-2-去氧_ a -D-半乳吡喃糖基- (1 — 3)-〇-[a -D -葡萄外b喃糖基-D -半乳ρ比喃糖基_ (1 — l)_(2S，3S，4R)-2-胺基-N-[(R)-2-羥基二十四醯 基]_1，3,4_十八烷三醇（STL-8)。 此等化合物已經確認具有促進NKT細胞增殖之作用（國 際公開第98/44928號公報）。 作為本發明藥劑之有效成分係以（213 3,411)-1-(〇：_0-半 乳外I：喃糖氧基）-2-二十六醯胺基-3,4-十八烷二醇（KRN7〇〇〇) 為特佳。 式（I)之化合物可為藥學上容許之非毒性鹽類。式⑴化合 物之I潁為酸加成鹽，例如由無機酸（如鹽酸、硫酸、硝酸、 構酸等）生成之鹽類，或有機酸(如醋酸、丙酸、順丁埽二酸、 油酸、棕櫚酸、檸模醢、祕μ ^ 锌％馱、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、 谷胺酸、泛酸、月桂基錢、甲錢减酸等）生成之職類。 式⑴之化合物可為溶劑化物（例如水合物）。—

O:\88\88206.DOC -23- 200412980 式（I)之化合物可由任何以合成α -糖基神經醯胺為目的 之方法製造。 首先，以D-來蘇糖為起始物質合成神經醯胺，其次將糖 基導入此神經醯胺，即可調製成式（I)之化合物。關於此等 α -糖基神經醯胺之一般合成方法，可參考國際公開第 93/5055號公報、國際公開第94/2168號公報、國際公開第 94/9020號公報及國際公開第94/24142號公報。 再者，式（I)之化合物也可天然物（生物等）經由管柱層析 法單離、純化而得到。 由本發明之藥劑可抑制C型肝炎病毒之增殖之觀點，可作 為C型肝炎治療劑使用。C型肝炎無論是慢性C型肝炎或急 性C型肝炎皆可使用本發明之治療劑。藉由將本發明之治療 劑投予於被C型肝炎病毒感染之患者，或投予於被C型肝炎 病毒感染後併發肝炎症狀之患者，可治療C型肝炎病毒感染 症或治療C型肝炎。藉由將本發明之藥劑以一定期間投予於 病患，可使已感染之C型肝炎完全消失。再者，本發明之藥 劑可緩和起因於C型肝炎病毒感染之C型肝炎各症狀。藉由 一定期間投予本發明之藥劑可使已感染之C型肝炎病毒完 全消失，即使無法使其完全消失，亦可抑制患者體内病毒 之增殖，抑制C型肝炎病毒之症狀，改善肝功能，進一步防 止其發展成肝硬化或肝癌。 式（I)之化合物、其鹽或溶劑化物可根據治療方法、投予 方式及投予目的決定適當之劑型，具體而言，可處方成注 射劑、懸浮劑、乳化劑、軟膏劑、乳霜劑錠劑、膠囊劑、 O:\88\88206.DOC -24- 200412980 顆粒劑、散劑、丸劑、細粒劑、藥鍵、直腸投予劑、油脂 性坐劑、水溶性坐劑等製劑。 轉各種製液，可使用以下藥學上容許之載體等，依常 法製造:賦形劑’例如溶劑（例如水、生理食鹽水增量劑 及填充劑（例如乳糖 '殿粉、結晶纖維素、甘露醇、麥芽糖、 構酸虱#5、軟質無切酸、後_);補助劑，例如可溶化 劑（例如乙醇、聚山梨酸酯劑);粘合劑(例如澱粉、聚乙烯 基峨嘻相、#丙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、 阿拉伯膠）；崩壞劑（例如澱粉、叛甲基纖維素邮潤滑劑（例 如硬脂酸鎂、滑石、硬化油）；安㈣（例如乳糖、甘露酵、 麥芽糖、聚山梨酸酿類、聚乙二醇類、聚氧化乙缔硬化萬 麻子油）；等張化劑；濕潤化劑；潤滑劑；分散劑；緩衝劑； 溶劑辅助劑；添加劑，例如抗氧化劑、保存劑、矯味矯臭 劑、供痛化劑、安定化劑、著色劑及甘味劑。 再者，各種製劑按照需要可加入甘油、二甲基乙醯胺、 70%乳酸鈉、界面活性劑、鹼性物質（例如乙二胺、乙醇胺、 碳酸鈉、精氨酸、甲基葡胺、三胺基甲烷）。 本發明中之式（I)化合物可以合乎目的之任何投予路徑投 予，具體而言，對於動物可腹腔内投予、皮下投予、靜脈 或動脈之血管内投予、藉由注射之局部投予等方法。再者， 在人類之h況，可靜脈内投予、動脈内投予、藉注射之局 部投予、腹腔或胸腔内之投予、皮下投予、肌肉内投予、 舌下投予、經皮吸收或藉直腸内投予等投予方式。而以靜 脈内投予或皮下投予為最佳。 O:\88\88206.DOC -25- 本發明之治療劑中各個有效成分，係依照各個狀況，可 連續地或間歇地投予。具體之投予量係隨投予方法、患者 尤各種狀況，例如年齡、體重、性別、感受性、投予時間、 併用乏藥物等而變化。一般而言，式⑴之化合物之投予量 如以靜脈内投予為例，對成人而言，平均為每日約 0.001〜l〇mg，而以0·05〜2mg為較佳，以〇 〇1〜lmg為特佳。 式⑴之化合物較佳為製成冷凍乾燥製劑，以於投予前才以 注射用蒸餾水等溶解後投予患者為佳。此外，投予可以一 定間隔進行，例如每數日至每數個月，以連續投予一定期 間為佳。 C型肝炎病毒抑制效果之判定係藉由定期監測有無c型 肝炎病毒之感染及感染量進行。C型肝炎病毒量可藉由 RT-PCR等測定C型肝炎病毒iRNA量而進行監測。再者， 藉由C型肝炎病毒之減少或消失可治癒肝炎，亦可改善於感 染中降低之肝功能。肝功能之改善可藉由測定血清中之 ALT、AST、LDH進行監測。 此外’本發明為一種包含將本發明之藥劑投予於被C型肝 炎病母感染之患者的c型肝炎病毒抑制法，亦為一種包含將 本發明（藥劑投予於罹患C型肝炎之患者的C型肝炎治療 法，同時亦為一種包含將本發明之藥劑投予於被C型肝炎病 毒感染後肝功能下降之患者的因C型肝炎病毒感染而肝功 能下降之改吾方法。再者，本發明為將式⑴化合物用於C 型肝炎病毒抑制劑、C型肝炎治療劑及C型肝炎病毒感染所 造成肝功能下降之改善用藥劑之製造之用途。此外，本發 O:\88\88206.DOC -26 - 200412980 明亦包含將式（i)化合物與干擾素或其他抗病毒劑（例如三 氮唑核（Ribavirin，RBV))等併用而使用者。 本案說明書係包含本案之優先權基礎案曰本特願 2002-275466之說明書及/或圖式中所記載之内容。 【實施方式】 實施發明用之最佳型態 雖以以下之實例詳細說明本發明，然而本發明之範圍並 不為其所限。 化合物之合成以及單離·純化 [實施例1] (2S，3S，4R)-l-(a -D-吡喃型半乳糖氧基）-2-二十 六醯胺基-3,4•十八烷二醇（KRN7000)之合成 合成步驟係以圖5及6表示。圖5之反應路徑中，pyr為外匕 啶、BrPPh3(CH2)12CH3為十三烷基三苯基鱗溴化物、n_BuLi 為正丁基鋰、MsCl為甲磺醯氯、BnBr為苄基溴、1-PrOH為 丙醇，圖6之反應路徑中，WSC-HC1為1-乙基二甲基 胺丙基）-碳化二亞胺·鹽酸鹽、MS4A為分子篩4A、Hex4NBr 為四己基銨溴化物。 (1)化合物G1之合成 在D-來蘇糖（200g，1.33mol)溶於以氯化鈣乾燥之丙酮之 溶液（3.0L)中，加入硫酸（0.5mL)，在室溫攪拌18小時。加 入分子篩4A之粉末（100g)，將反應液中和後，以矽藻土過 濾，以丙酮清洗殘渣。濾液及洗液合併後進行減壓濃縮， 可得到G1之粗生成物。產量240g (95%)。不需其他純化， 即用於下一步騾。分析用樣本藉以己烷：丙酮（9 ·· 1)為溶離 O:\88\88206.DOC -27- 200412980 溶劑之矽凝膠層析法純化。 mp 76-78〇C; FDMS m/z 191 (M+l)+; !H-NMR (500MHz? CDC13) δ 5.45 (1H，d，J=l，8Hz)，4.83 (1H，dd，J=3.7, 5.5Hz)，4·64 (1H，d，J=6.1Hz)， 4·27-4·30 (1H，m)，3.90-3.99 (2H，m)，1.48 (3H，s)，1.32 (3H，s)。 (2) 化合物G2之合成 在化合物G1 (239g，約1.26mmol)之二氯甲烷溶液（168mL) 中，加入吡啶（10mL)、三苯甲基氯（39.0g)，在32°C攪拌4 小時。滴入乙醇（8mL)，並在室溫下攪拌2小時。以飽和氯 化铵水溶液、飽和破酸氫鋼水溶液、食鹽水洗淨後，進行 減壓濃縮。將殘渣溶解在醋酸乙酯中，冷卻至0°C進行結晶 化。產量501g(自D-來蘇糖計，產率為87%)。 mp 174-176 °C; FDMS m/z 432^; ^-NMR (500MHz, CDC13) δ 7.21-7.49 (15H? m)5 5.38 (1H5 d, J=2.4Hz)5 4.75 (1H, dd5 J=3.7, 6.1Hz)? 4.59 (1H，d，J=6.1Hz)，4.31-4.35 (1H，m)，3·43 (1H，dd，J=4.9, 9·8Ηζ)，3·39 (1H， dd，J=6.7, 9.8Hz)，1.29 (3H，s)，1·28 (3H，s)。 (3) 化合物G3之合成 在十三燒基三苯鱗溴化物（962g，1·16ηιο1，將1-溴十三 烷、三苯膦在140 °C加熱4.5小時調製而得）之THF溶液 (1500mL)中，於氬氣下，將正丁基鋰之2.5 Μ己烷溶液 (462mL ; 3 66mmol)在0〇C滴入。滴入終了後，揽拌1 5分鐘， 然後滴入化合物G2 (25 0g，5 79mmol)之THF溶液（450mL)。 慢慢將溫度升至室溫，同時攪拌18小時。將反應液減壓濃 縮，在殘渣中加入己烷：甲醇：水（10 : 7 : 3，lOOOmL)之 混合液，以飽和氯化铵水溶液洗淨。水層以己燒（5OOmL) O:\88\88206.DOC -28 - 200412980 萃取，將全部之有機層合併，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃 縮，得到G3之粗生成物。以上產物不需其他純化，即用於 下一步騾。產量339g (98%)。分析用樣本藉以己烷··醋酸 乙酯（9 : 1)為溶離溶劑之矽凝膠層析法純化。 FDMS m/z 598Nf; iH-NMR (500MHz，CDC13)占 7.21-7.45 (15H，m)， 5.48-5.59 (2¾ m)? 4.91 (0.7¾ t? J=7.3Hz)? 4.44 (0.3¾ t5 J=7.3Hz), 4.26 (0.3H，dd，J=4.3, 7.3Hz)，4.21 (0.7H，dd，J=4.3, 6.7Hz)，3.75 (0.7H，m)，3.69 (0.3H，m)，3·24 (0.3H，dd，J=4.9, 9·8Ηζ)，3.17 (0.7H，dd，J=4.9, 9·8Ηζ)， 3.09-3.14 [1H，（3·11，dd，J=4.9, 9.2Hz)，H16bE交疊]，1·75-2·03 (2H，m)，1·49 (3H，s)，1·39及 1.38 (3H，各s)，1.2M.34 (20H，m)，0·88 (3H，t，J=6.7Hz)。 (4)化合物G4之合成 在化合物G3 (338g，約565mmol)之二氯甲烷溶液（1500mL) 中加入ρ比淀（500mL)，然後滴入甲磺酸氯（49mL，633mmol) 並在3 1 °C攪拌24小時。滴入乙醇（40mL)，在室溫下攪拌1 小時。減壓濃縮後，在殘渣中加入己烷：甲醇：水（10 : 7 : 3，lOOOmL)之混合液而分層。水層以己烷（200mL)萃取3次， 將全部之有機層合併，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，得 到G4之粗生成物。以上產物不需其他純化，即用於下一步 騾。產量363g (95%)，分析用樣本藉以己烷：醋酸乙酯（9 : l) 為溶離溶劑之碎凝膠層析法純化。 FDMS m/z 676M+; 1H-NMR (500MHz? CDC13) δ 7.21-7.47 (15Η，m)，5.41 (0.7Η，ddd，J=5.5，9.2，11.0Hz)， 5.32 (0·7Η，bt，J=11.0Hz)，5.22 (0.3H，bdd，J=9.2, 15.0Hz)， 5.02 (0.3H，dt，Jt=7.3Hz，Jd=15.0Hz)，4.8 (0.7H，ddd，J=3.1， 5.5, 7·9Ηζ)，4·73 (0.7H，dd，J=5.5, 9·8Ηζ)，4.64-4.67 (0.3H， m) ，4·61 (0.3H，dd，J=5.5，9·2Ηζ)，4·48 (0.7H，dd，J=5.5, 7·9Ηζ)，4·22 (0.3H，dd，J=5.5, 9_2Hz)，3.55 (0.3H，dd，J=2.4, O:\88\88206.DOC -29- 200412980 11·6Ηζ)，3·45 (0.7H，dd，J=3.2，11.0Hz)，3.06-3.12 [4H， (3.12, s)，（3.11，s)，（3.09, dd，J=3.1，11.0Hz)]，1.66-1.82 (2H， m)，1.47及 1.46 (3H，各 s)，1.39 (3H，s)，1 · 13-1 ·35 (20H，m)， 0.88 (3H，t，J=6.8 Hz) ° (5) 化合物G5之合成 化合物G4 (362g，約536mmol)之二氯甲烷溶液（1500mL) 中，加入甲醇（350mL)，然後滴入濃鹽酸（200mL)並在室溫 下攪拌5小時。在反應液中加入碳酸氫鈉而中和後進行過 濾，濾液經減壓濃縮，在殘渣中加入醋酸乙酯，再以食鹽 水洗淨。水層以醋酸乙酯萃取，將全部之有機層合併，以 無水硫酸鎂乾燥後進行減壓濃縮。再以己烷結晶化。產量 161g(自G2計，產率為70%)。 mp 66-67〇C; FDMS m/z 377 (M-H20)VH_NMR (500MHz，CDC13+D20) (5 5.86 (0.3¾ dt5 Jt=7.3Hz? Jd=14.7Hz)5 5.77 (0.7¾ dt? Jt=7.3? Jd=10.4Hz)? 5·55 (0·3Η，br. dd，J=7.3, 14.7Hz)，5·49 (0.7H，bt，J=9.8Hz)，4·91·4·97 (1H， m)，4·51 (0.7H，bt，J=9.8Hz)，4·11 (0_3H，bt，J=7.3Hz)，3.94-4.03 (2H，m)， 3.67-3.73 [1H，（3.70, dd，J=3.1，6·7Ηζ)，（3.69, dd，J=3.1，7·3Ηζ)]，3.20及3.19 (3H，各s)，2·05_2·22 (2H，m)，1.22-1.43 (20H，m)，0·88 (3H，t，J=6.7Hz)。 (6) 化合物G6之合成 在化合物G5 (160g，405mmol)之THF溶液（780mL)中，加 入5%鈀-硫酸鋇（16g)，並將反應容器以氫氣置換後，在室 溫下攪拌20小時。將反應液以矽藻土進行過濾，再以氯仿： 甲醇（1: 1)混合液洗淨。將濾液與洗液合併，進行減壓濃縮。 殘渣以醋酸乙酯結晶化。產量146g (91%)。 [a]23D+12° (cl，CHCl3/MeOH=hl); mp 124-126°C; FDMS m/z 397 O:\88\88206.DOC -30- 200412980 (M+l)+; ^-NMR (500MHz? CDC13/CD30D=1:1) a 4.93-4.96 (1H? m, H2), 3·91 (1H，dd，J=6_7, 12.2Hz)，3·85 (1H，dd，J=4.9, 12.2Hz)，3·54-3·60 (1H，m)， 3.50 (1H，dd，J=1.8, 8.5Hz)，3.19 (3H，s)，1·75-1·83 (1H，m)，1.53-1.62 (1H， m)，1.21-1.45 (24H，m)，0.89 (3H，t，J=6.7Hz)。 (7) 化合物G7之合成 在化合物 G6 (145g，365mmol)之 DMF 溶液（lOOOmL)中， 加入疊氮化鈉（47g，730mL)並在95°C攪拌4小時。反應液濃 縮後，在殘(查中加入醋酸乙酿（45OmL)並用水洗。水層以醋 酸乙酯再度萃取。將全部之有機層合併，以食鹽水洗淨後， 用無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮，得到G7之粗生成物。產 量122g (97%)。以上產物不需其他純化，即用於下一步騾， 產量126g (95%)。分析用樣本藉以己烷：醋酸乙酯（9 ·· 1) 為溶離溶劑之矽凝膠層析法純化。 [a]23D+16.5° (c0.5, CHCl3-MeOH5 1:1); mp 92-93〇C; FDMS m/z 344 (M+l)+; iH-NMR (500MHz，CD3OD) 53.91 (1H，dd，J=3.7, 11·6Ηζ)，3.75 (1H，dd，J=7.9, ll_6Hz)，3.49-3.61 (3H, m)，1·50_1.71 (2H，m)，1·22_1·46 (24H，m)，0.90 (3H，t，J=6.7Hz) 〇 (8) 化合物G8之合成 在化合物G7 (121g，約352mmol)之二氯甲烷溶液（750mL) 中加入吡啶（250mL)及三苯甲基氯（124g，445mmol)，在室 溫攪拌16小時。滴入乙醇（30mL)，在室溫下攪拌30分鐘後， 以飽和竣酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液及食鹽水洗 淨，然後用無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。殘渣藉以己烷·· 醋酸乙酯（10 : 1)為溶離溶劑之矽凝膠層析法純化。產量 O:\88\88206.DOC -31 - 200412980 34.4g(自G6計，產率為52%) ° [a]24D+11.9° (c0.9, CHC13)，FDMS m/z 585 Nf; W-NMR (500MHz， CDC13+D20) (57.24-7.61 (15H，m), 3·62_3·66 (2H，m)，3.51-3.57 (2H，m)， 3·42 (1H，dd，J=6.0, 10.4Hz)，1.23-1.56 (26H，m)，0.88 (3H，t，J=6.7Hz)。 (9) 化合物G9之合成 在化合物 G8 (33_5g，57.3mmol)之 DMF 溶液（300mL)中加 入60%氫化鈉（5.5g，NaH約138mmol)，然後在室溫攪拌40 分鐘，反應液冷卻至0°C，並滴入宇基溴（15mL，120mmol)， 慢慢升溫回到室溫，同時攪拌18小時。在反應液中加入冰 水（100mL)，反應停止後以醋酸乙酯萃取。萃取液以食鹽水 清洗三回，將全部之有機層合併，用無水硫酸鎂乾燥，再 減壓濃縮，得到G9之粗生成物。以上產物不需其他純化， 即用於下一步騾。產量42.2g (96%)。分析用樣本藉以己烷： 醋酸乙酯（100 : 1)為溶離溶劑之矽凝膠層析法純化。 [a ]24D+9.8。（cl·0, CHC13)，FDMS m/z 738 (M-N2)VH-NMR (500MHz， CDC13) 5 7.07-7.48 (25H，m)，4·57 (1H，d，J=11.6Hz)，4·44 (1H，d， J=11.6Hz)，4·41 (2H，s)，3.73-3.79 (1H，m)，3.46-3.56 (2H，m)，3·37 (1H，dd， J=8.6, 10·4Ηζ)，1·2(Μ·64 (26H，m)，0.88 (3H，t，J=6.7Hz)。 (10) 化合物G10及Gil之合成 在化合物G9 (41.2g，約54mmol)之1-丙醇溶液（250mL)中 加入甲醇（3OmL)、更進而加入5% I巴-石炭（4.1 g)、蟻酸铵 (27. lg，4.3mol)。在室溫攪拌16小時後，以醋酸乙酯稀釋， 用矽藻土過濾。濾液減壓濃縮，以醋酸乙酯溶解後，再以 飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗淨三次，將全部之有機層 O:\88\88206.DOC -32- 200412980 合併，以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮，得到GW之粗生 成物。產量38.9g (98%)。所得之G10不需其他純化，即用 於下一步驟。 在化合物G10之二氯甲烷溶液（3〇〇niL)中加入廿六烷酸 (22.4g，56.5mmol)及 WSC 鹽酸鹽（12.6g，64.6mmol)，然後 加熱回流2小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮，在殘渣中加入 醋fei乙Sg (500mL) ’並以〇·5Μ鹽酸水溶液、食鹽水、飽和竣 酸氫鈉水溶液及食鹽水接續洗淨。將全部之有機層合併， 以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮，得到G丨丨之粗生成物。 產量53.2g (88%)。所得之G11不需另外純化，即用於下一步 騾。分析用樣本藉以己烷：醋酸乙酯（1 〇〇 ··丨）為溶離溶劑之 碎凝膠層析法純化。 [a]24D+5.3〇 (c0.4, CHC13); FDMS m/z 1118JVT; ^-NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.20-7.38 (25H，m)，5.57 (1H，d，J=9.1Hz)，4·80 (1H，d，J=11.6Hz)， 4.48-4.50 (3H，m)，4.24-4.32 (1H，m)，3·83 (1H，dd，J=3.0, 6.7Hz)，3.43-3.51 (2H，m，Hla)，3·29 (1H，dd，J=4.3, 9·8Ηζ)，1.92 (2H，t，J=7.3Hz)，1.28-1.60 (72H，m)，0.88 (6H，t，J=6.7Hz) 0 (11)化合物G12之合成 在化合物Gil (52.2g，約47mmol)之二氯甲烷溶液（i80mL) 中加入甲醇（36mL)，繼而滴入10%鹽酸甲醇溶液（3.0mL)並 在室溫下攪拌2小時。反應液以粉末狀碳酸氫鈉（1 8g)中和 後，進行矽藻土過濾。殘渣以二氯甲烷洗淨。將濾液與洗 液合併，再以食鹽水洗淨，有機層以無水硫酸鎂乾燥後， 進行減壓濃縮。殘渣在丙酮中加熱溶解，冷卻至〇°C使之沉 O:\88\88206.DOC -33- 200412980 澱而純化。產量38.6g(自G9計，產率為77%)。 [a]24D-29.7〇 (c〇.75 CHC13)； mp 75-76.5°C; FDMS m/z 876M+; W-NMR (500MHz，CDC13) (5 7.30-7.47 (l〇H，m)， 6·03 (1H，d，J=7.9Hz)，4·72 (1H，d，J=ll_6Hz)，4.66 (1H，d， J=11.6Hz)，4.61 (1H，d，J=11.6Hz)，4.45 (1H，d，J=11.6Hz)， 4·12-4·17 (1H，m)，4.00 (1H，dt，Jt=4.3, Jd=7.3Hz)，3.67-3.72 (2H，m)，3·61 (1H，ddd，J=4.3, 8.6, ll_6Hz)，1.94-2.05 (2H， m)，1.15-1.69 (72H，m)，0.88 (6H，t，J=6.1Hz)。 (12)化合物G13之合成 1) 將2,3,4,6-四-O-苄基_D-吡喃型半乳糖基醋酸酯（79.8g) 在甲苯（160mL)及異丙醚（520mL)之混合液中溶解後，於 -10〜0°C冷卻。於其中，加入含有2·0等量HBr之異丙醚溶液 (2.8mmol/mL，約lOOmL)。在-10〜〇°C攪拌約90分鐘後，在 反應液中注入5%碳酸氫鈉水溶液，攪拌以將過剩之HBr中 和。將全量移往分液漏斗分液後，將水層廢棄，再以1 〇〇/0 氯化鈉水溶液洗淨二回。減壓濃縮後得到2,3,4,6_四-0-苄基 -(2 -D-p比喃型半乳糖基溪化物（GalBr)之漿液。 2) 在化合物G12 (60.0g，68.6mmol)、四己基铵溴化物 (89.4g，206mmol)、分子篩 4A(60g)之甲苯溶液（420mL)中， 加入DMF (140mL) ’繼而加入GalBr (約137mmol)之甲苯 (25OmL)落液並在室溫揽拌72小時。在反應液中加入甲醇 (12mL)並攪拌2小時。以矽藻土過濾後，再經飽和碳酸氫鋼 水溶液、食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮。 在殘渣中加入乙腈’攪拌2小時以產生沉澱。所得到之沉藏 O:\88\88206-DOC -34 - 200412980 物經減壓乾燥，得到乾燥粉體。其藉以己烷··醋酸乙酯（8 ·· Ό為溶離溶劑之矽凝膠層析法純化。產量70 9g(74%)。 ]24d+18.8〇 (c0.95 CHC13); mp 74-75°C ； FDMS m/z 1399 (M+l)+; 1h-NMR (500MHz，CDC13) δ 7.21-7.37 (30H, m)? 6·12 (1H，d，J=9.0Hz)，4.91 (1H，d，J=11.6Hz)，4·84 (1H，d， J=3.7Hz)，4.72-4.80 (4H，m)，4.35-4.65 (7H，m)，4.12-4.18 UH，m)，3.99-4.05 (2H，m)，3.84-3.93 (4H，m)，3.73 (1H，dd， J==3.7，11.0Hz)，3.47-3.51 (2H，m)，3.42 (1H，dd，J=6.1， 9·1Ηζ)，1·87_1·99 (2H，m)，1.18-1-70 (72H，m)，0·88 (6H，t， >7·4Ηζ)。 (13)化合物KRN7000之合成 將化合物G13 (60.0g，42.9mmol)加入乙醇（960mL)中使之 懸浮，再在其中加入20%氫氧化鈀（6.0g)之乙醇懸浮液。， 繼而加入成為氫源之4-甲基環己烷（120 mL，93.5mmol)， 加熱回流4小時後，過濾除去催化劑。殘渣以加溫之乙醇洗 淨’將濾液置於室溫所產生之白色沉澱物過濾、並減壓乾 燥，將所得到之粉體懸浮於乙醇··水（92 ·· 8，3.5 L)中，一 邊攪拌一邊加熱溶解後，藉著置於室溫而再度產生白色沉 殿物，將沉殿物過濾、，遽取之塊體進行減壓乾燥，可得到 白色粉末。產量35.0g (95%)。 [«]23d+43.6。（cl.O，口比啶）；mp 189.5-190.5 °C;陰性 FABMS m/z 857 (M-H)、IR (cnT1，KBr) 3300, 2930, 2850, 1640，1540，1470，1070; iH-NMR (500MHz，C5D5N) δ 8.47 (1H，d，J=8.5Hz)，5.58 (1H，d，J=3.7Hz)，5.27 (1H，m)， 〇：\88\88206.DOC -35- 200412980 4.63-4.70 (2H，m)，4·56 (1H，m)，4.52 (1H，t，J=61Hz)， 4.37-4.47 (4H，m)，4·33 (2H，m)，2·45 (2H，t, J=7 3Hz)， 2.25-2.34 (1H，m)，1.87-1.97 (2H，m)，1.78-1.85 (2H，m)， 1.62-1.72 (1H，ni)，1·26·1·45 (66H，m)，0.88 (6H，t，J=6 7Hz)， 13C-NMR (125MHz，C5D5N) 5 173.2 (s)5 101.5 (d)3 76.7 (d), 73.0 (d)，72·5 (d)，71.6 (d)，71.0 (d)，70.3 (d)，68.7 ⑴，62.7 ⑴，51.4 (d)，36.8 (t)，34·4 ⑴，32·1 ⑴，30_4 (t)5 3〇·2 ⑴， 30.03 ⑴，30.00 ⑴，29.93 ⑴，29.87 ⑴，29.81 ⑴，29.76 ⑴， 29.6 ⑴，26.5 ⑴，26.4 ⑴，22.9 ⑴，14.3 ⑷。 [實施例2] Ο-α -D-半乳吡喃糖基-(ι—2)-0-α 半乳咏喃 糖基-(1— 1)_(2S，3S，4R)_2-胺基 _N-[(R)-2·羥基二十四醯 基]-1，3,4·十八烷三醇（S1140B-9)之單離及純化 將在沖繩縣久米島海底水深15〜25米處採取之海绵冷;東 乾燥後之粉末447.1g以氯仿與甲醇之混合液萃取，將萃取 液於減壓下濃縮，得到51.28g之萃取液。將其以醋酸乙酿 與水分溶後，將上層及中間層以無水硫酸鈉乾燥，然後減 壓濃縮，分別得到18.37g及9.44g之部分液。將上層所得到 之部分液以10%水性甲醇與正己烷分溶所得到之酒精層， 及由中間層所得到之部分液合併濃縮後，在順相TLC上反 覆進行矽凝膠管柱層析，得到169.9mg之單一活性成分。繼 而，使用ODS-AM管柱（YMC製造，25mmx20mm，甲醇， 9.0mL/min)，以逆相HPLC純化（保持時間·· 3〇·3分），得到 純粹之標題化合物（S1140B-9) 10_2mg。再者，標題化合物 可參知、F· Cafieri et al·，Liebigs Ann. Chem. 1995，1477-1481，進行單 O:\88\88206.DOC -36- 200412980 離、純化。 陰性 FABMS m/z 1007 [(M-Η)-]; IR; W-NMR (500MHz， C5D5N，24°C) (5 (PPm) 8.55 (1H，d，J=9.2Hz，NH)，5.60 (1H，d，J=3.7Hz，Hl")，5·57 (1H，d，J=3.7Hz，Hl"，），5.13 (1H， m，H2)，4·75 (1H，dd，J=3.7，10·4Ηζ，H2")，4·62 (2H，m)， 4·54 (4H，m)，4·25-4·47 (10H，m)，2.17 (2H，m)，1.99 (1H，m)， 1.87 (2H，m)，1·75 (1H，m)，1.65 (2H，m)，1·12-1·49 (60H，m)， 0.85 (6H，m，終端甲基）；13C nmR (125MHz，C5D5N，45°C ) 占（PPm) 175.5 (s，Cl，），99.5 (d，Clm), 98.6 (d，Cl，，），76.7 (d，C2’’)，76.0 (d，C3)，72.8 (d，C4)，72.6 (d，C5")，72.6 (d， C4")，72.5 (d，C2)，71.3 (d，C3，")，71.0 (d)，70.8 (d)，70.5 (d， C2’’f)，69.7 (d，C3")，68.6 (t，Cl)，62.7 (t)，62·5 (t)，51.2 (t， C2)，39.4 ⑴，35.6 ⑴，33.7 (t)，32.2 (t)，30.5 (t)，30.3 (t)， 30.1 (t)，30.0 (t)，29.7 (t)，29·6 (t)，26.7 (t)，26.0 (t)，23.0 ⑴， 22·9 (t)，14·3 (q，終端甲基）。 [實施例3] 下列記載 < 化合物，係按照後述文獻記載之方法合成。 (2S，3R)-l-(a -D-半乳吡喃糖氧基）_2_十四醯胺基_3_十八醇 (AGL-517)(國際公開第93/5〇55號公報） (2S，3R)-l_(a 葡萄吡喃糖氧基）_2_十四醯胺基_3_十八 醇（AGL-563)(國際公開第94/9〇2〇號公報） (2S，3R)-l-(6 -去氧_a _D-半乳吡喃糖氧基卜入十四醯胺基 -3-十八醇（AGL-571)國際公開第94/9〇2〇號公報） (28,311)-1-(/3-1^阿拉伯糖吡喃糖氧基）_2_十四醯胺基_3_十

O:\88\m06OOC -37- 200412980 八醇（AGL_577)(國際公開第94/9020號公報） Ο- a -D_半乳吡喃糖基_(i — 6)-0- Q 半乳峨喃糖基-(1 — 1)-(2S，3S，4R)_2-胺基-N-二十六醯基-1，3,4·十八烷三醇 (AGL_5 86)(國際公開第94/24142號公報） Ο-a -D -半乳p比喃糖基-(1—6)-〇-d 葡萄峨喃糖基-(1-> l)-(2S，3S，4R)-2_胺基-Ν_二十六醯基_1，3,4_十八烷三醇 (AGL-584)(國際公開第94/24142號公報） 0- /3 -D-半乳吱喃糖基_(i — 3)-0- a -D-半乳p比喃糖基-(1 — 1)_(2S，3S，4R)_2_胺基 _N_[(R)-2-羥基二十四醯基]_1，3,4-十 八烷三醇（719-7)(國際公開第94/24142號公報） Ο - ( N -乙醯-2 _胺基-2 -去氧-α - D -半乳吡喃糖基-(1 — 3)-0_[ a _D·葡萄吡喃糖基_(丨—2)]_〇· α -D_半乳吡喃糖基-(1 — 1)-(2S，3S，4R)_2-胺基 _N-[(R)_2_ 羥基二十四醯 基]_1，3,4_十八燒三醇（STL-8)(國際公開第94/24142號公報） 式（I)之化合物與上述實例記載所化合物之對應關係，大 致如表1所示。 表1 O:\88\88206.DOC -38- 200412980 式(i)之化合物與實施例所記載化合物之對照表

化合物名 X R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 R 8 R 9 KRN7000 2 3 Η (b)Y=13 H OH OH H OH H C H 2 0 H AGL517 11 Η (a)Y=13 H OH 〇H H OH H C H 2 0 H AGL563 11 Η (a)Y=13 H OH OH H H OH C H 2 Ο H AGL571 11 Η (a)Y=13 H OH OH H OH H C H a AGL577 11 Η (a)Y=13 H OH OH H 〇H H H AGL586 2 3 Η (b)Y=13 H 〇H OH H OH H 基(AO AGL584 2 3 Η (b)Y=13 H OH OH H H OH 基(A') S1140B-9 2 1 0 Η (b)Y=13 H 基(A) OH H 〇H H C H 2 0 H 719-7 2 1 Ο Η (b)Y=13 H OH 基(E) H OH H C H 2 OH STL-8 2 3 Ο Η (b)Y=13 H 基⑻ 基(F〉 H OH H C H 2 Ο H

[實施例4]藥理試驗例：KRN7000對於被C型肝炎病毒持續 感染之黑猩猩之有效性試驗 本發明之配糖體化合物可使用式（I)化合物（KRN7000)作 為代表進行以下實驗。 以C型肝炎病毒持續感染之實驗用動物種類僅為黑猩 猩。因此，本試驗係選擇以黑猩猩專用設備（三和化學研究 所熊本靈長類公園）長時間人工飼養繁殖2隻C型肝炎病毒 帶原之黑猩猩作為實驗動物實施之。本試驗係於試驗開前 接受根據實驗審查委員會之倫理及實驗内容的審查，並獲 得實施許可，並於試驗期間中盡可能排除對黑猩猩施加痛 苦而實施。用於試驗之2隻黑猩猩以下係以動物編號C33(以 HCV (la)持續感染22年）及動物編號C54(以HCV (lb)持續 感染20年）表示。 O:\88\88206.DOC -39- 200412980 經過約一個月的馴化期間後，以28天的間隔對動物進行2 次用量10# g/kg之KRN7000靜脈内投予（第0天及第28天）， 為取得確認黑猩猩對於KRN7000之反應及對於慢性HC V感 染之藥效用之樣品，進行各投予前後之採血，使用自動血 球計數裝置（Sysmex K-4500，Sysmex股份有限公司）測定總

白血球數。白血球之百分比係以將全血塗抹於脫脂載玻片 後，藉由DIF · Quick(國際試藥）固定及染色後，顯微鏡檢 測200個白小球而測得。嗜中性球及淋巴球數則乘以其相對 總白血球數之比率計算出來。NKT細胞數之T細胞中的百分 比係使用分別以不同之螢光素標示之抗人類TCR V α 24抗 體（Beckman Coulter股份有限公司）、KRN7000( a -GalCer) 結合人類CDld4量體（tetramer)及抗人類CD3抗體（Nippon

Becton Dickinson股份有限公司）將全血染色後，溶血及固 定於FACS Lysing Solution((Nippon Becton Dickinson股份 有限公司）中，並以 FACS Calibur((Nippon Becton Dickinson 股份有限公司）測定之。將可同時與抗人類TCR Va 24抗 體、tetramer及抗人類CD3抗體三者反應之細胞視為黑猩獲 之NKT細胞。血清中之 ALT (alanine aminotransferase)、AST (aspartate aminotransferase)及LDH (lactate dehydrogenase) 之活性係使用自動分析裝置測定之。血清中之HCV-RNA量 之測定係以使用Amplicor(註冊商標）GT HCV Monitor(Roche Diagnostics股份有限公司）之RT-PCR法及使 用QuantiPlex HCV-RNA · 2(拜耳股份有限公司）之分枝DNA 探針（bDNA)法實施之。血清中之KRN7000濃度係藉由 O:\88\88206.DOC -40- 200412980 LC-MS/MS(Liquid Chromatography Tandem質量分析）法測 定0 圖1係表示投予前後之總白血球數、嗜中性球及淋巴球數 之變化，其顯示2隻黑猩猩無論在任何投予中，在6個小時 後之嗜中性球數皆增加，大部分的情況顯示反應其變動之 總白血球數曾一度增加，此外，投予6小時後，淋巴球之減 少係排除一部份例外。

圖2係表示以存在於聚集於CD3陽性細胞之細胞集團内 之tetramer染色，並藉由TCR Va 24陽性之黑猩猩的NKT細

胞之FACS (fluorescence activated cell sorter)分析圖之代 表例（圖2A)，與KRN7000投予前後之此等NKT細胞之變動 (圖2B)。其顯示2隻黑猩猩無論在任何投予中，投予隔天皆 未檢測出NKT細胞。被驗動物編號C54顯示在本藥劑投予 消失後，其NKT細胞有緩慢回復之傾向。其KRN7000投予 後之NKT細胞的快速消失係暗示藉由KRN7000之刺激立即 活化NKT細胞後，導致細胞凋亡。此外，推測自活化之NKT 細胞可釋放各種細胞激素。 圖3係表示作為KRN7000投予前後之肝損害指標的臨床 檢查項目之且血清中ALT、AST及LDH活性值。2隻黑猩猩 無論在任何投予中，以投予1〜3日作為峰值則顯示曾一度輕 微上升，之後回復至投予前之值。 圖4係表示使用RT-PCR法或bDNA法測定之KRN7000投 予前後血清中之HCV-RNA量的變動其顯示2隻黑猩猩無論 於任何投予中，在投予1或3日後之血清中HCV-RNA量皆顯 O:\88\88206.DOC -41 - 200412980 著減少。此外，第1次（第0天）之投與第2次（第28天）之投予 相較之下顯示HCV-RNA量持續性降低。 表2顯示KRN7000投予前後中血清中KRN7000濃度之測 定結果。2隻黑猩猩無論於任何投與中皆檢測出以KRN7000 投予15分鐘後為最大值之KRN7000，其顯示KRN7000之投 予確實已移動至體内。 表2 投予前後之血中KRN7000濃度之測定 被驗動物編號 投予次數 採血時間 血中濃度 (ng/mL) C33 投予前 <10 第1次 15分鐘後 89 6小時後 38 投予前 <10 第2次 15分鐘後 97 6小時後 58 C54 投予前 <10 第1次 15分鐘後 129 6小時後 42 投予前 <10 第2次 15分鐘後 141 6小時後 77 由以上被認為基於藉由KRN7000投予所刺激之ΝΚΤ細胞

的活化釋放之細胞激素，發現白血球數之變動或輕微之一 度肝細胞損壞所見，其同時與血清中HCV-RNA量之減少的 結果，暗示藉由所之投予KRN7000之作用，可於肝臟局部 區域抑制HCV感染肝細胞中HCV-RNA之複製。因此，藉由 本次之試驗明白KRN7000於慢性HCV感染之黑猩猩中的抗 HCV作用。 O:\E8\88206.DOC -42- 200412980 本說明書中所引用之所有刊物、專利案及專利申請案係 以原貌作為參考而放入本說明書中。 產業上之利用性 如實施例所示，將本發明之藥劑投予經C型肝炎病毒感 染之黑猩猩可減少C型肝炎病毒，並期待其可改善已降低 之肝功能。因此，本發明之藥劑係可作為人類C型肝炎病 毒抑制劑、C型肝炎治療劑使用。 【圖式簡單說明】 圖1係表示2隻投予KRN7000之C型肝炎病毒感染黑猩猩 血液中之總白血球數、嗜中性球數及淋巴球數之歷時性變 化圖。 圖2A係表示藉由FACS測定KRN7000投予前之C型肝炎病 毒感染黑猩猩之NKT細胞結果圖。 圖2B係表示相對於2隻投予KRN7000之C型肝炎病毒感 染黑猩猩之T細胞，NKT細胞數之百分比之歷時性變化圖。 圖3係表示2隻投予KRN7000之C型肝炎病毒感染黑猩猩 血清中之ALT、AST及LDH之歷時性變化圖。 圖4係表示2隻投予KRN7000之C型肝炎病毒感染黑猩猩 之C型肝炎病毒增減圖。 圖5係表示本發明中所使用之α -糖基神經醯胺化合物之 代表例（KRN7000)的合成反應路徑概略圖。 圖6係表示接續圖5之合成反應路徑概略圖。 圖7係表示實施例1〜3之化合物之化學試圖。 O:\88\88206.DOC -43-

Claims (1)

1. 200412980 拾、申請專利範園： 1 _ 一種c型肝炎病毒抑制劑，其係含有以下式⑴之化合物或 其鹽類或其溶劑化物作為有效成分者： R9 }-Ο

   (式中， R1為Η或OH ; X為7〜27中之任一整數； R2為選自下列（a)〜(e)所組成族群中之取代基（此處，Υ為 5〜17中之任一整數）： (a) -CH2(CH2)yCH3 (b) -CH(OH)(CH2)YCH3 (c) _CH(OH)(CH2)yCH(CH3)2 (d) _CH=CH(CH2)YCH3 (e) -CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3 ;以及 R3〜R9為下列i)或ii)中之任一者定義之取代基： i)當R3、R6及R8為Η時， R4為Η、OH、ΝΗ2、NHCOCH3或選自下列基（Α)〜(D)所 組成族群中之取代基： O:\88\88206.DOC 200412980

   (A) (B) (C) (D) R5為OH或選自下列基（E)及（F)所組成族群中之取代基：

   OH NHCOCH3 (E) (F) HO- R7為OH或選自下列基（A)〜(D)所組成族群中之取代基：

   R9為Η、CH3、CH2OH或選自下列基（A，)〜(D’）所組成族 群中之取代基： O:\88\88206.DOC -2- 200412980

   ii) R3、R6及 R7為 Η時， 基（A)〜(〇)所 R4為Η、OH、NH2、NHCOCH3或選自下列 組成族群中之取代基··

   R為OH、或選自下列基（E)及（F)所組成族群中之取代 基··

   R8為OH、或選自下列基（A)〜(D)所組成族群中之取代 O:\88\88206.DOC 200412980 基：

   R9為Η、CH3、CH2OH、或選自下列基（A’)〜(D，）所組成 族群中之取代基：

   (A) (B.) (C，） （D·) ° ) 浚申μ專利範圍弟1項之C型肝炎病毒抑制劑，其中該c裂 肝炎病毒為基因型1。 3 · 一種C型肝炎治療劑，其係含有申請專利範圍第1項之式（I) 之化合物、其鹽或其溶劑化物為有效成分。 4·如申請專利範圍第3項之C型肝炎治療劑，其中該C型肝炎 為慢性C型肝炎。 5_如申請專利範圍第3項之C型肝炎治療劑，其中該C型肝炎 O:\88\88206.DOC -4- 200412980 為急性c型肝炎。 6· —種改善起因於c型肝炎之下降肝功能之藥劑，其係含有 申請專利範圍第1項之式⑴之化合物、其鹽或其溶劑化物 為有效成分。 7·如申請專利範圍第1〜6項中任一項之藥劑，其中式⑴之化 合物中，R3及R6為Η，R4為〇Η或（Α)〜(D)基中之任一取代 基’ R5為ΟΗ或者（Ε)或（F)基之取代基，R7及R8各為η或ΟΗ 之任一者（但是，R7及R8兩者不為相同基），R9為CH2〇H、 CH3 ' Η或（A’)〜(Df)基中之任一取代基。 8·如申請專利範圍第1〜6項中任一項之藥劑，其中式⑴之化 合物中，X為21〜25之整數，R2為取代基（b)(式中丫為u〜15 之整數）。 9·如申請專利範圍第卜6項中任一項之藥劑，其中式⑴之化 口物中，X為9〜13之整數，R2為取代基（a)(式中丫為u〜15 之整數）。 如申印專利範圍第1〜6項中任一項之藥劑，其中式⑴之化 合物為選自由以下化合物所組成之族群之化合物： (2S，3S，4R)-l-(a -D_半乳，比喃糖氧基）·2_二十六醯胺基· 十八垸二醇、 (2S，3R)-1_U _D_半乳峨喃糖氧基）_2_十四醯胺基小十 八醇、 四醯胺基_3_ US，3R)_l_(a -D-葡萄吡喃糖氧基）_2_十 八醇、 四醯胺 (2S,3R)-l-(6·-^ ft - a -D-4 |L ^ H ^ ^ ).2.+ O:\88\88206.DOC 200412980 基-3-十八醇、 (2S，3R)-i-(泠-L-阿扭伯糖咐喃糖氧基）_2_十四酸胺基 _3_十八醇、 〇 a -D_半乳吡喃糖基_(1— 6)_〇_ α 半乳吡喃糖基_(ι —l)-(2S，3S，4R)-2-胺基·Ν_二十六酿基Ί4·十八烷三 醇、 ο-α _D-半乳吡喃糖基-(1—6)-〇_a _D_葡萄吡喃糖基_(1 —1)-(2S，3S，4R)_2-胺基_>1_二十六醯基qj，仁十八烷三 醇、 〇- a _D-半乳π比喃糖基_(ι— 2)-〇_ α -D_半乳p比喃糖基-(1 —1)-(28,3 8,411)_2_胺基_：^-[(11)_2_魏基二十四醯基]_1，3,4- 十八炫*二醇·、 〇 P _D-半乳吱喃糖基-(I— 3)_0_ a _D-半乳吡喃糖基-(1 —1)-(2S，3S，4R)_2-胺基 _N_[(R)_2_羥基二十四醯基]-i，3,4- 十八炫*二醇及 〇-(N-乙酸_2_胺基-2-去氧-α -D_半乳吡喃糖基_(1 — 3 )-0- [ a _D-葡萄吡喃糖基_(1—2)]_〇_ α半乳毗喃糖基· (1 — l)-(2S，3S，4R)-2-胺基 _n_[(R)_2-幾基二十四酸 基]-1，3,4_十八燒三醇。 11. 如申請專利範圍第1〜6項中任一項之藥劑，其中式⑴之化 合物為選自由以下化合物所組成之族群之化合物： (2S，3S，4R)+(a -D_半乳吡喃糖氧基）_2_二十六醯胺基·3,4_ 十八燒二醇、 Ο a D半乳π比喃糖基_(1—〇_〇_a_D_半乳ρ比喃糖基- O:\88\88206DOC * 6 - 200412980 (1—l)_(2S，3S，4R)-2·胺基-N_二十六醯基-1，3，4-十八烷三醇、 0_ a -D-半乳吡喃糖基-(1— 6)-0- a -D-葡萄吡喃糖基-(1— 1)-(2S，3S，4R)_2-胺基-N-二十六醯基-1，3,4_十八烷三 醇、 Ο- a -D-半乳吡喃糖基-(1— 2)-0- a -D-半乳吡喃糖基 -(1 — l)-(2S，3S，4R)-2-胺基-N_[(R)_2-羥基二十四醯 基]-1，3,4-十八烷三醇、 0-/5 -D-半乳呋喃糖基-(1~>3)-0-α -D-半乳吡喃糖基-(1 — l)_(2S，3S，4R)-2-胺基-N-[(R)-2-羥基二十四醯 基]-1，3,4-十八烷三醇及 0-(N -乙驗-2·胺基-2_去氧^-(3； -D -半乳ρ比喃糖基-(1 3)-0-[ a -D-葡萄吡喃糖基-(1—2)]-0-a_D-半乳吡喃糖基-(1 — lH2S，3S，4R)-2-胺基 _N-[(R)_2_ 羥基二十四醯 基]-1，3,4-十八烷三醇。 12.如申請專利範圍第1〜6項中任一項之藥劑，其中式（I)之化 合物為（2S，3S，4R)-1-( a -D-半乳吡喃糖氧基）-2-二十六醯 胺基-3,4-十八燒二醇。 O:\88\88206.DOC