TW200410951A - M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists - Google Patents

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TW200410951A
TW200410951A TW092121242A TW92121242A TW200410951A TW 200410951 A TW200410951 A TW 200410951A TW 092121242 A TW092121242 A TW 092121242A TW 92121242 A TW92121242 A TW 92121242A TW 200410951 A TW200410951 A TW 200410951A
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Dramane I Laine
Richard Bell
Jakob Busch-Petersen
Michael R Palovich
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Glaxo Group Ltd
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Description

200410951 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明領垃 本發明係關於新顆的嗜σ坐苯胺化合物、醫華組成 物、其製法及其在治療Μ3章毒驗乙驢膽驗受體居間影 響的疾病之用途。 5 發明背景 tl 在末梢及中樞神經系統中從膽鹼能神經元釋出的乙 醯膽鹼經由與主要兩種乙醯膽鹼受體之菸驗及葦毒驗乙 醯膽驗受體作用而影響許多不同的生物歷程輩毒驗乙 醯膽鹼受體(mAChRs)屬於G-蛋白質偶合的受體總科其 10有七個跨膜區，mAChRs有稱為ΜγΜ5之五種副型且各 是獨特基因之產物，這五個副型各顯示獨特的藥理性 質，輩毒驗乙驢膽驗受體廣泛分布在脊椎動物写官且 這些受體同時可居間影響抑制性及激發性作用，例如在 見於氣道、膀脱及月道之平滑肌中，mAChRs居 15間影響收縮回應，其回顧請參見（1)。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 蕈毒驗乙酿膽鹼受體功能障礙經在多種不同的病理 生理狀態中發現，例如在氣喘及慢性阻塞性肺病 (COPD)，發炎情形導致供應肺平滑肌副交感神經損失 抑制性Μ:蕈毒鹼乙醯膽鹼自發受體功能，造成迷走神 20 經刺激後增加乙驢膽驗釋放，此mAChRs功能障礙導致 經由Mg mAChRs增加刺激居間影響之氣道過度反應。 同樣地，在發炎性腸疾（IBD)中的胃腸道發炎導致m3 mAChRs-居間影響的過度端動（3)，由於膀胱過度收縮之 失禁也經證明是經由M3 mAChRs增加刺激居間影響， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐 200410951
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此4a疋田J型-延擇十生mAChR拮抗劑可在這些mAChR· 居間影響的病症中作為醫療劑使用。 雖…有°午夕證據支持抗-簟毒驗受體治療用於治療 ^種疾病狀怨之用途，相當少的抗葦毒驗化合物在臨 床上使用，據此，存在需求可在M3mAChRsi^成阻滯 之新穎的化合物，與增加mAChRs之刺激相關的情 形例如氣喘、C0PD、IBd及尿失禁，將受益於是 mAChRs結合的抑制劑之化合物。 1明概述 本發明提供治療簟毒鹼乙醯膽鹼受體㈣人^^)居間 影響的病症之治療方法，其中乙醯膽鹼結合至M3 mAChR且該方法包括用藥有效量之式⑴化合物或其藥 學上可接受的鹽。 本發明也關於在對其有需要之哺乳動物中抑制乙酸 膽驗結合至其受體之方法，其包括將有效量之式⑴化合 物用樂至上述哺乳動物。 本發明也提供新穎的式（I)化合物及含式（I)化合物與 醫藥載劑或稀釋劑之醫藥組成物。 可在本發明中使用的式⑴化合物是由下列結構代 20 表： R1 10 15
-4- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 200410951 A7 B7 五、發明說明（3) 其中： R1是獨立地選自包括氫、鹵基、NR6R7、OH、ORa、 C(0)Ra、NRaC(0)Ra、〇C(0)NR6R7、NR9C(0)Ra、 C(0)NR6R7、C(0)0H、C(0)ORa、NHS(0)2Ra、CN5 烷 5 基、芳基、Cm烷基芳基、C2_4烯基、C2_4烯基芳基、 環烷基、Cw烷基環烷基、雜芳基、Cm烷基雜芳基、 C2-4烯基雜芳基、雜環基、Cm烷基雜環基及C2_4烯基 雜環基，其當可行時，可視需要經獨立地選自包括鹵 基、硝基、Ci_5烧基、胺基、單或二-Ci_4烧基取代的 10 胺、〇Ra、C(0)Ra、NRaC(0)ORa、0C(0)NR6R7、羥 基、NR9C(0)Ra、S(0)m，Ra、C(0)NR6R7、C(0)OH、 C(0)ORa、S(0)2NR6R7 及 NHS(0)2Ra 之取代基取代；或 兩個Ri基一起可形成5至6員飽和或不飽和的環；且 其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環 15 基、雜環基烧基可視需要經取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2是選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、C^o烷基、Ch ίο烯基、烷氧基、鹵基取代之CM〇烷氧基、疊氮 化物、（CR8R8)qS(0)tRa' (CR8R8)qORa、經基、經基取代 之（^-4烷基、芳基、芳基Cm烷基、芳氧基、芳基（^4 20 烷氧基、芳基C2-1G烯基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基 CN4烷氧基、雜芳基C2_1G烯基、雜環基、雜環基 基、雜壤基〇2-10 稀基、（CRgR8)qNR4R5、C2-IG 稀基 C(0)NR4R5、（CR8R8)qC(0)NR4R5、 (CR8R8)qC(0)NR4R1G、S(0)3R8、（CR8R8)qC(0)R"、C2.10 奋：：杰田士 古搏淮λ d招故 ，CT7八路 200410951 A7 B7 五、發明說明（4) 烯基 C(0)Rn、（CR8R8)qC(0)0Rn、C2-1G 烯基 C(0)0R1U (CR8R8)q0C(0)Rn. (CR8R8)qNR4C(0)Rn. (CR8R8)qNHS(0)2R13、（CR8R8)qS(0)2NR4R5、 (CR8R8)qC(NR4)NR4R5 及（CRsROqNtUC^NRs)!^ i;或兩 5 個R2基一起可形成5至6員飽和或不飽和的環；且其 中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環 基、雜環基烷基可視需要經取代； R3是獨立地選自包括氫、Cw烷基、芳基、Cw烷基芳 基、C2-4烯基、C2_4烯基芳基、Cw烷基環烷基、環烷 10基、環烷基Cw烷基、雜芳基、雜芳基Cm烷基、雜芳 基C2·4婦基、雜壞基、雜壤基Ci_4烧基及雜環基C2-4稀 基，其可視需要獨立地經_基、硝基、齒基取代之Ci-4 烧基、Ci_4烧基、胺基、單或二-Cw烧基取代的胺、 ORa、C(0)Ra、NRaC(0)〇Ra、〇c(〇)NR6R7、羥基、 15 NR9C(0)Ra、S(0)m，Ra、C(0)NR6R7、C(0)0H、 C(0)0Ra、S(0)2NR6R7 及 NHS(〇)2Ra 之取代基取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4及R5是獨立地選自包括氫、視需要經取代之（^^烷 基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基（^^烷 基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基 20 Cm烧基、雜環基、及雜環基c1-4烧基；或以4及化5 — 起與和其連接的氮形成5至7員環，其視需要可含選自 0、N及S之其他雜原子； 及R?是獨立地選自包括氫、C1-4烷基、雜芳基、芳 基、環烧基及烧基（^4雜烧基；或汉6及！^可一起形成 -6- 士从担卩亦田士撕師它4#推log 、 200410951 A7 B7 五、發明說明 5至7員環，該環視需要可含選自氧、氮或硫之其他雜 原子，且該環可視需要經取代； R8是氫或CN4烷基； R9是氫或烷基； 5 R1G 是 Cwo 烷基 C(0)2R8;
Rii是選自包括氫、視需要經取代之Cm烷基、視需要 經取代之芳基、視需要經取代之芳基Cw烷基、視需要 經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基Cm烷基、視 需要經取代之雜環基及視需要經取代之雜環基Ci_4烷 10 基；
Ra是選自包括烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜 芳基Cm烷基、雜環基、COORa及雜環基（^_4烷基，其 全都可視需要經取代； η是0至5之整數； 15 m是0至5之整數； 〇是1至4之整數； q是0或1至10之整數； s是1至3之整數； t是0或1或2之整數； 20 m’是0或1或2之整數。 發明之詳細說明 本發明係關於新穎的噻唑苯胺化·合物、醫藥組成 物、其製法及其在治療M3簟毒鹼乙醯膽鹼受體居間影 響的疾病之用途。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410951 Α7 Β7 五、發明說明（6) 在本發明之一個較佳具體實施例中，該化合物是下 列式⑴： R1
其中： 噻唑是鄰位於氮； 10 R1是選自包括鹵基、Cw烷基、ch2f、chf2; R2是選自包括氫、Cw烷基、芳基、鹵基、羥基及烷氧 基； R3是獨立地選自包括氫、烷基、環烷基、環烷基 Cm烷基、C2_4烯基、C2.4烯基芳基、環烷SCw烷基 15 及Ci_4烧基芳基，其可視需要獨立地經選自包括鹵基、 硝基、鹵基取代之Cm烷基、Cm烷基、胺基、單或二-Cm 烷基取代的胺、ORa、C(0)Ra、NRaC(0)ORa、 OC(0)NR6R7、羥基、NR9C(0)Ra、S(0)m，Ra、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C(0)NR6R7、C(0)0H、C(0)0Ra、S(0)2NR6R7 及 20 NHS(0)2Ra之取代基取代； R6及R7是選自包括氫及Ci-4烷基；或R6及R7可一起 形成5至7員環，該環視需要可含選自氧、氮或硫之其 他雜原子，且該環可視需要經取代； η是1或2;且獨立地 士从2ES»亦泣田士朗撕它择谁Λ/<招故八路Λ 200410951 A7 B7 五、發明說明（7) m是1或2。 合適R1是獨立地選自包括氫、鹵基、NR6R7、 OH、〇Ra、C(0)Ra、NRaC(0)Ra、0C(0)NR6R7、 NR9C(0)Ra、C(0)NR6R7、C(0)0H、C(0)0Ra、 5 NHS(0)2Ra、Cw烷基、芳基、Cm烷基芳基、C2_4烯 基、C2_4烯基芳基、環烷基、Cw烷基環烷基、雜芳 基、Cm烧基雜芳基、C2_4烯基雜芳基、雜環基、Ci.4 烷基雜環基及C2_4烯基雜環基，其當可行時，可視需要 經獨立地選自包括齒基、硝基、Cw烷基、胺基、單或 10 二-Ci-4 烷基取代的胺、〇Ra、C(0)Ra、NRaC(0)ORa、 〇C(0)NR6R7、羥基、NR9C(0)Ra、S(0)m，Ra、 C(0)NR6R7、C(0)OH、C(0)0Ra、S(0)2NR6R7 及 NHS(0)2Ra之取代基取代；或兩個Ri基一起可形成5 至6員飽和或不飽和的環；且其中烷基、芳基、芳烷 15 基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基可視需 要經取代。 合適R2是選自包括氫、函基、硝基、氰基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 燒基、Cno烯基、Cmg院氧基、卣基取代之Ci-ig燒氧 基、疊氮化物、（CR8R8)qS(0)tRa、（CR8R8)qORa、羥基、 20羥基取代之Ci_4烷基、芳基、芳基Ci-4烷基、芳氧基、 芳基Cm烷氧基、芳基C2_1G烯基、雜芳基、雜芳烷 基、雜芳基（^-4烷氧基、雜芳基C2_1()烯基、雜環基、 雜環基Cm烷基、雜環基C2.1G烯基、（CR8R8)qNR4R5、 C2-10 烯基 C(0)NR4R5、（CR8R8)qC(0)NR4R5、 -9- 试技口#:杰田tb闭瑚古搏准λ迪故（Λ V 〇cr7八越、 200410951 A7 B7 五、發明說明（8) (CR8R8)qC(0)NR4Ri〇. S(0)3R8. (CR8R8)qC(0)Rn. C2.10 烯基 C(0)Rn、（CRsRJqCXCOORu、C2.1G 烯基 C(0)0Rn. (CR8R8)q0C(0)Rn, (CR8R8)qNR4C(0)Rn Λ (CR8R8)qNHS(0)2R13、（CR8R8)qS(0)2NR4R5、 5 (CR8R8)qC(NR4)NR4R5 及（CRsROqNi^C^NRs)!^ i;或兩 個R2基一起可形成5至6員飽和或不飽和的環；且其 中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環 基、雜環基烷基可視需要經取代。 合適R3是獨立地選自包括氫、C!_5烷基、芳基、 10 Cm烧基芳基、C2-4烯基、C2-4烯基芳基、Ci-5^基環院 基、環烧基、環烧基Cm院基、雜芳基、雜芳基Cm统 基' 雜芳基C2_4烯基、雜環基、雜環基Cw烷基及雜環 基C2_4烯基，其可視需要獨立地經齒基、頌基、_基取 代之C!-4烧基、Ci-4烧基、胺基、單或二-Ci-4烧基取代 15 的胺、0Ra、C(0)Ra、NRaC(0)0Ra、0C(0)NR6R7、羥 基、NR9C(0)Ra、S(0)m，Ra、C(0)NR6R7、C(0)0H、 C(0)0Ra、S(0)2NR6R7 及 NHS(0)2Ra 之取代基取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合適R4及是獨立地選自包括氫、視需要經取代 之C μ烧基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳 20基Cm烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之 雜芳基Cw烷基、雜環基、及雜環基Cm烷基；或尺4 及R5—起與和其連接的氮形成5至7員環，其視需要 可含選自0、N及S之其他雜原子。 合適R6及R7是獨立地選自包括氫、Cw烷基、雜 -10- 士试 EEl?电：:岛田士 晡闭它播淮 Λ /1 姻故 r 01 π V ΊΟΊ /X ^ \ ---- 200410951 A7 B7 五、發明說明（9 芳基、芳基、環烷基及烷基Cw雜烷基；或116及117可 一起形成5至7員環，該環視需要可含選自氧、氮或硫 之其他雜原子，且該環可視需要經取代。 合適R8是氫或Cw烷基。 5 合適R9是氫或CN4烷基。 合適Rio是Cwo烷基C(0)2R8。 合適Rn是選自包括氫、視需要經取代之CN4烷 基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基Cw烷 基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基 10 CN4烷基、視需要經取代之雜環基及視需要經取代之雜 環基Cle4烷基。 合適Ra是選自包括烷基、芳基、芳基C!_4烷基、 雜芳基、雜芳基CN4烷基、雜環基、COORa&雜環基 Cw烷基，其全都可視需要經取代。 15 合適η是0至5之整數；m是0至5之整數；〇是 1至4之整數；q是0或1至10之整數；s是1至3之 整數；t是0或1或2之整數；m’是0或1或2之整 數。 全部含芳基、雜芳基及雜環基的部份可視需要根據 20 下文定義經取代。 在本文使用的名詞”含芳基、雜芳基及雜環基的部 份”係指環及烷基，或視需要包括烯基環，例如芳基、 芳烷基及芳基烯基環，名詞”部份”及”環”可交互使用。 本文使用時，除非特別定義，”視需要經取代”係指 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410951 A7 B7 五、發明說明（10 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20 此基例如画基例如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代之 C^o烷基；CN10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基； S(O)m，CN10烷基其中m’是0、1或2，例如甲硫基、甲 亞磺醯基或甲磺醯基；胺基、單及二-取代之胺基，例 如 NR4R5 基；NHC(〇)R4; C(0)NR4R5; C(0)0H; S(0)2NR4R5; NHS(O)2R20，Cuo 烷基，例如曱基、乙 基、丙基、異丙基或第三丁基；函基取代之CM0烷 基，例如CF3;視需要經取代之芳基，例如笨基，或視 需要經取代之芳烷基，例如苄基或苯乙基，視需要經取 代之雜環基、視需要經取代之雜環基烷基、視需要經取 代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基，其中這此芳 基、雜芳基或雜環基部份可視需要經鹵基；If基；％ ’殘暴 取代之烧基，Cl_lQ烧氧基；S(0)m’Cl_l〇烧基；胺義 及二-取代之烧基胺基例如NR4R5基；C 燒基气自 取代之Cl-ίο烧基例如CF3取代一或二次。 合適的藥學上可接受之鹽類為從事此藝者所熟 包栝無機及有機酸例如氫氯酸、氫溴酸、疏酉曼 甲石黃酸、乙石黃酸、醋酸、蘋果酸、酒石酸、檸樣酉免 酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲駿 酸、苯基醋酸及扁桃酸之驗性鹽類，此外， 基 知且 磷峻、 乳 水揚 式（1)化合队 之藥學上可接受的鹽類也可用藥學上可接受t 切 ^ Hp- αι> 成，合適的藥學上可接受之陽離子為從事此藝者所飞〜 且包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及四級銨陽離子。元、知 在本文中使用的下列名詞係指： 12- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 Α7 Β7 五、發明說明（11 •”鹵基全部鹵素，也就是氯、氟、溴及碘。 •”CN1()烷基”或”烷基含1至10個碳原子之直鏈及 支鏈基，除非鏈長另外限制，包括但不限於甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第 5 三丁基、正戊基等。 •”環烷基”在本文中使用時係指環狀基，較宜是3至 8個碳，包括但不限於環丙基、環戊基、環己基等。 •”烯基”在本文中使用在每次出現時係指含2-10個 碳原子之直鍵及支鍵基，除非键長另外限制，包括但不 10 限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、 1-丁烯基、2-丁烯基等。 •”芳基苯基及萘基。 •”雜芳基”(本身或在任何組合，例如”雜芳氧基”或” 雜芳基烷基”)-5-10員芳族環系統其中一或多個環含一 15 或多個選自N、Ο或S之雜原子，例如但不限於。比17各、 吡嗤、吱喃、嗟吩、喳啉、異°奎44唾咁、吡σ定、, 淀、4 σ坐、四σ坐、ϋ塞t7坐、σ塞二σ坐、三σ坐、cr米σ坐或苯並口米 口坐〇 •”雜環基”(本身或在任何組合，例如”雜環基烷基”)_ 20 飽和或部份不飽和4-10員環系統其中一或多個環含一 或多個選自Ν、Ο或S之雜原子，例如但不限於吡咯 °定、六氫σ比咬、六氫σ比畊、嗎福咐、四氫σ比喃、硫嗎福 咁或咪嗤。定。 •”芳烷基”或”雜芳烷基”或”雜環基烷基”在本文中使 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410951 A7 B7 五、發明說明（12) 用時係指上述定義之Cl烷基連接至也在本文定義之 芳基、雜芳基或雜環基，除非另外說明。 •”亞磺醯基對應硫化物之氧化物S(0)，名詞”硫 基”係指硫化物，且名詞”磺醯基”係指完全氧化的S(0)2 5 基。 •”其中兩個R1基（或兩個R2基）可一起形成5或6 員飽和或不飽和的環”在本文中使用時係指形成芳族環 系統例如蓁，或是苯基連接至6員部份飽和或不飽和環 例如C6環烯基也就是己烯或C5環烯基例如環戊烯。 10 代表性式（I)化合物包括： [2-(4-甲基-嗔σ坐-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氮π比咬>4-基甲 酯 [2-(4-乙基-嗟唾-2-基)-苯基]-胺基曱酸六氮〇比唆-4-基甲 m 15 {2-[4-(1，1-二乱-甲基)-嗔β坐-2-基]-苯基}-胺基曱酸六氮 吡啶-4-基甲酯 (2-噻唑-2-基-苯基)-胺基曱酸六氫吡啶-4-基甲酯；含 2,2,2-三氟-醋酸之化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [2-(4-丙基-嗔β坐-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氮ϋ比咬-4-基甲 20 酯 [2_(4_甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸(2R，6R)-2,6-二甲 基-六鼠u比咬-4-基甲醋 [2-(4-異丙基-喧唾-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氮。比淀-4-基 甲酯 -14- 200410951 A7 B7 五、發明說明（13) [2-(4-第三丁基-噻唑_2_基）-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶_4-基曱酯 [2-(4-溴-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氩吡啶-4-基甲酯 [2-(4-氯-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基甲酯 5 [2-(4-異丁基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基曱酸六氫吡啶-4-基 甲酯 [2-(4-環丙基甲基-喧唑基）-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶一 4-基甲酯 [2-(4-環丙基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基 10 甲酯 [2-(4-環丁基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基 甲酯 [2-(4-三氟曱基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4- 基甲酯 15 [2-(4-氟甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氩吡啶-4-基 甲酯 {2-[4-(1，1-二氟-乙基)-噻唑-2-基]-苯基}-胺基曱酸六氫 吡啶-4-基甲酯 {2-[4-(2-氟-乙基）-噻唑-2-基]-苯基卜胺基甲酸六氫吡啶-20 4-基甲酯 {2-[4-(2,2-二氟-乙基)-噻唑-2-基]-苯基}-胺基甲酸六氫 吡啶-4-基甲酯 [2-(4-曱氧基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫吼啶-4-基曱酯 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410951 A7 __ B7 五、發明說明（14) [2-(4-羥基甲基_噻唑_2-基）_苯基>胺基甲酸六氫吡啶_4_ 基甲酯 {2-[4-(1_羥基-乙基）_噻唑基]-苯基}_胺基甲酸六氫吡 咬-4-基曱酉旨 5 {2-[4-((R)-l-趣基-乙基）-喧。坐-2·基]-笨基卜胺基甲酸六 氫吡啶-4-基甲酯 {2-[4-(2-羥基-乙基）_噻唑-2-基]-苯基}_胺基曱酸六氫吡 啶-4-基甲酯 [2-(4-胺基-噻唑-2-基）-苯基;μ胺基甲酸六氫吡啶_4-基甲 10 酯 〇氣-2-(4-甲基-Π塞唑-2-基)-苯基]-胺基曱酸六氬吡啶-4-基甲酯 [2-(4-乙基-噻唑-2-基）-4-羥基-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶_ 4-基甲酯 15 0(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸(2R，6S)-2,6-二甲 基-六氫吡啶-4-基甲酯 [2-(4-甲基-喧。坐-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫(2R，6S)-2,6-二甲基-吡啶-4-基甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫(2R，6S)-1-苄 20 基-2,6-^—甲基-吼咬-4-基甲酉旨 [2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫(2R，6S)-1-苄 基-2,6-二甲基-吼啶-4-基甲酯 [2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫(2R，6R)-2,6-二甲基-σ比唆-4-基甲酯 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 Α7 Β7 五、發明說明（15) [2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫(2R，6R)-2,6-二甲基-吡啶-4-基甲酯 [2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫(2R，6R)-1-苄 基-2,6-二甲基-吡啶-4-基曱酯 5 [2-(4-甲基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸-4-氟-六氫吡啶-4 基曱酯 [2-(4-甲基-17基σ坐-2-基）-苯基]-胺基甲酸-1-丁基-六氮口比 啶-4-基甲酯 [2-(4-曱基-5-曱基胺基曱醯基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲 10 酸六氫吡啶-4-基甲酯 [2-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基甲 酯 [2-(4,5-二甲基-嗟。坐-2-基）·苯基]-胺基甲酸六氮σ比σ定_4_ 基甲酯 15 [2-(4-乙酿基-喧嗤-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氮σ比咬-4-基 曱酯 {2-[4-(2-卞氧基-乙基)-嗟°坐-2-基]-苯基}-胺基甲酸六氮 吡啶-4-基甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [2-(4-甲基胺基甲醯基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氫 20 吡啶-4-基甲酯 2<2-(六氫吡啶-4-基甲酯基胺基）-苯基]-噻唑-4-羧酸乙 酯 [2-(4-二甲胺基甲基-σ塞哇-2-基）-苯基]-胺基曱酸六氫σ比 啶-4-基甲酯 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（16) [2-(4-苯基基）-苯基]-胺基甲酸六鼠ϋ比唆-4-基甲 m P-(4-噻吩-3-基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基甲酯 5 R-(4-乙基-噻唑-2-基）-4-氟-苯基]-胺基曱酸六氫吡啶-4- 基曱酯 4-{[({[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二呤硼烷-2-基）苯基]胺 基}羰基）氧基]甲基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 4-{[({[3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二呤硼烷-2-基）苯基]胺 10 基}域基）氧基]甲基}六鼠σ比咬-1-魏酸第二丁酉旨 4-{[({[4-(4-氣-1，3-噻唑-2-基）苯基]胺基}羰基）氧基]甲基} 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 4-{[({[3-(4-氣-1，3-噻唑-2-基）苯基]胺基}羰基）氧基]甲基} 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 15 4-(4-氯-1，3-噻唑-2-基）苯基胺基甲酸六氫吡啶-4-基甲酯 鹽酸鹽 3- (4-氯-1，3-噻唑-2-基）苯基胺基甲酸六氫吡啶-4-基甲酯 鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- (4-氯-1，3-噻唑-2-基）苯基胺基甲酸1-環己基甲基-六氫 20 。比咬-4_基曱酉旨 3- (4-氯-1，3-噻唑-2-基）苯基胺基甲酸1-環己基曱基-六氫 唆-4-基甲齒旨 4- [4-(4-氯-噻唑-2-基）-苯基胺基甲醯基氧基甲基]-1-環己 基甲基-1-甲基-六氫吡啶錯碘 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（17 ) 4-[3-(4-氣-嗟11 坐-2-基）-苯基胺基甲酿基氧基甲基]-1-環己 基甲基-1-曱基-六鼠σΛσ定錄破 4-[4-(4-氯-噻唑-2-基)-苯基胺基甲醯基氧基甲基]-1，1-二 曱基六氫吡啶錯；及 5 4-[3-(4 -氣-喧。坐-2-基)-苯基胺基曱酷基氧基曱基]-1，1-二 甲基六氫吡啶鑌； 或其藥學上可接受的鹽。 在本發明中使用的較佳化合物包括： 装 [2-(4 ->臭-嗟。坐-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氮σ比唆-4-基甲函旨 10 [2-(4-氣-嗟嗤-2-基）-本基]-胺基甲酸六氣ϋ比变-4-基甲醋
[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基甲 II {2-[4-( 1，1-二氟-甲基)-^σ坐-2-基]-苯基}-胺基曱酸六氫 外匕唆-4-基甲酉旨 η 15 [2-(4 -氣甲基-。塞唾·^-基）-苯基]-胺基甲酸六鼠。比。定-4-基 甲I旨。 在本發明中使用的較佳化合物也包括： [2-(4-乙基-1:7塞。坐-2-基）-笨基]-胺基甲酸六鼠。比σ定-4 -基曱 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
SI 20 (2-噻唑-2-基-苯基)-胺基甲酸六氫吡啶-4-基曱酯；含 2,2,2-三氟-醋酸之化合物 [2-(4-丙基-喧17坐-2-基）-本基]-胺基甲酸六基曱 [2-(4-曱基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基曱酸(2R，6R)-2,6-二曱 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（18 ) 基-六鼠°比淀-4-基甲g旨 [2-(4-異丙基-°塞。坐-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氩u比淀-4-基 曱酯 [2-(4-弟*_ 丁基-σ基哇-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氮σ比σ定-4-5 基甲酯 [2-(4-溴-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶_4-基甲酯 [2-(4-氯-嗔唑-2-基）-苯基]-胺基曱酸六氫吡啶基甲酯 [2-(4-異丁基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基 甲酯 10 [2-(4-環丙基甲基-π塞σ坐-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氫σ比咬- 4-基甲酯 [2-(4-環丙基-嗟β坐-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫π比咬-4-基 曱酯 [2-(4-環丁基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基 15 甲酯 [2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {2-[4-(1，1-二氟-乙基）-噻唑-2-基]-苯基}-胺基甲酸六氫 。比淀-4-基甲酯 20 {2-[4_(2-氟-乙基）-噻唑-2-基]-苯基卜胺基甲酸六氫吡啶- 4-基甲酯 {2-[4-(2,2-二氟-乙基）-噻唑-2-基]-苯基}-胺基曱酸六氫 。比σ定-4-基甲画旨 [2-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基:l·苯基]-胺基甲酸六氫吡啶- -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（19) 4-基甲酯 [2-(4-羥基甲基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基曱酸六氫吡啶-4-基甲酯 {2-[4-(1-經基-乙基)-嗟峻-2-基]-苯基}-胺基曱酸六氮17比 5 啶-4-基甲酯 {2-[4-((R)_ 1-备基-乙基彡-嗟17坐-2-基]-苯基}-胺基甲酸六 氫吡啶-4-基曱酯 {2-[4-(2-經基-乙基基]•苯基}-胺基甲酸六氮°比 啶-4-基甲酯 10 [2-(4-胺基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基曱
酉I
[5 -氣-2-(4-曱基-嗟。坐-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氮。比咬-4_ 基甲酯 [2-(4-乙基-σ塞σ坐-2-基）-4 -經基-苯基]-胺基曱酸六氮。比唆-15 4-基曱酯 0(4-曱基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸(2R，6S)-2,6-二甲 基-六鼠σ比咬-4-基曱醋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基曱酸六氫(2R，6S)-2,6-二甲基-吼。定-4-基甲酯 20 [2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫(2R，6S)-1-苄 基-2,6-二甲基比啶-4-基甲酯 [2-(4-甲基-喧唾-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氮（2R，6S)-1-卞 基-2,6-二甲基-咐啶-4-基甲酯 [2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基曱酸六氫(2R，6R)-2,6- -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（2〇 二甲基-批啶-4-基甲酯 [2-(4-曱基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫(2R，6R)-2,6-二甲基-吡啶-4-基甲酯 [2-(4-曱基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基曱酸六氫(2R，6R)-1-苄 5 基-2,6-二曱基-0比咬-4-基甲酉旨 [2-(4-甲基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸-4-氟-六氫吡啶-4-基甲酯 [2-(4-曱基-。塞。坐-2-基）-苯基]-胺基甲酸-1 -丁基-六貪i。比 啶-4-基甲酯 10 [2-(4-曱基-5-曱基胺基甲醯基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲 酸六氫σΛσ定-4-基甲酯 11 [2-(5 -曱基-嗟嗤-2-基）-苯基]-胺基甲酸六鼠σ比咬-4-基甲 酯 [2-(4,5-二甲基-。塞°坐-2-基）-苯基]-胺基曱酸六鼠ϋ比。定-4_ 15 基甲酯 [2-(4-乙酿基-嗔。坐-2-基）-本基]-胺基甲酸六氮ϋ比唆-4-基 甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {2-[4-(2-^氧基-乙基)-σ·^σ坐-2-基]-苯基}-胺基曱酸六氫 吼σ定-4-基甲酯 20 Ρ-(4-曱基胺基曱醯基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫 。比σ定-4-基甲酯 2-[2-(六鼠0比唆-4-基甲S旨基胺基）-本基]-σ塞哇-4 -竣酸乙 m R-(4-二曱胺基曱基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基曱酸六氫吡 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（21) 啶-4-基甲酯
[2-(4-苯基-嗟。坐-2-基）-苯基]-胺基甲酸六鼠。比淀-4-基甲 SI
[2-(4 -σ塞吩-3-基-嗟σ坐-2-基）-苯基]-胺基曱酸六鼠吼咬-4-5 基曱酯；及 R-(4-乙基-噻唑-2-基）-4-氟-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4- 基曱酯。 製備方法 計 式（I)化合物可經由施行合成方法獲得，其中部份在 10 下列圖示中說明，提供於這些圖示之合成是可用於生產 含多種不同R之式⑴化合物，進行反應之R!，係使用 經適當保護之取代基，使達到與其中列出的反應相容， 在彼等情形中的後續去除保護，則得到具有一般揭示的 本質之化合物，一旦嗟σ坐核經建立後，經由施行熟知於 15 此向技藝之官能基轉化技術，可以製備這些式之其他化 合物，雖然顯示的圖示只有一種式（I)化合物，此僅是用 於說明之目的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 Α7 Β7 五、發明說明（22
NH.AH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試劑及情形：a) CDI，NH3, MeOH; b) Lawesson’s 試劑， 甲苯，迴流；c)迴流，乙醇；d)H2，Pd/CMeOH;e)三 光氣，DIPEA，7; f)三氟醋酸 15 圖示1 所要的式（I)化合物可從圖示1之揭示製備，使用熟 知於此項技藝之標準方法例如碳化二咪唑（CDI)在甲醇 系氨中可從對應的羧酸1製備碳醯二胺2，使用熟知於 此項技藝之標準試劑例如商業化供應的Lawesson’s試 20 劑可從對應的碳醯二胺2製備芳基硫醯胺3，在有機溶 劑例如乙醇中使硫醯胺3與適當的α-鹵基曱基酮4反 應而得到硝基-芳基噻唑5，使用熟知於此項技藝之標準 還原方法例如催化氫化可從對應的硝基-芳基噻唑5製 備苯胺6，在有機溶劑例如THF中依序使經適當保護之 -24-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（23 ) 胺基醇7與三光氣反應，隨後與苯胺6反應而得到胺基 甲酸酯衍生物8，使用標準情形例如在二氯甲烷中用三 氟醋酸處理，將保護基去除後得到式（I)之標的化合物。 如果所要的α-鹵基甲基酮4無法得自商業化供 5 應，其可根據圖示2之揭示製備，使用熟知於此項技藝 之標準情形例如在適當有機溶劑例如甲醇中的溴，可將 商業化供應的甲基酮9轉化成α -溴甲基酮4。
- Λ r2 9 11 試劑及情形：Bi*2, MeOH 圖示2 15 或者是，苯胺6可從圖示3之揭示製備，在有機溶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 劑例如甲苯中，經由與Lawesson’s試劑在迴流下反 應，可將鄰位經取代之碳醯二胺苯胺10轉化成對應的 硫醯胺11，在有機溶劑例如乙醇中，使硫醯胺11與α-鹵基甲基酮4反應而得到苯胺-噻唑衍生物6，根據文獻 20 中已知的方法（J. Heterocyl· Chem· 1974，747- 750)，經由使鄰-氰基苯胺12與硫化氫氣體反應也可製 備硫醯胺11，製備苯胺6也可經由使鄰-硝基氟苯13與 2-鋰化噻唑衍生物反應，隨後使用熟知於此項技藝之標 準情形例如在合適有機溶劑例如乙醇中的催化氫化將硝 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（24 基還原。 10
12 ,ν «2
d, < ;cc： 13 Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試劑及情形：a) Lawesson’s試劑，甲苯，迴流；b) H2S; c)乙醇，迴流；d)4-經取代之噻唑，nBuLi;e)H2, Pd/C 圖示3 15 所要的式⑴化合物也可從圖示4之揭示製備，在有 機溶劑例如THF中依序使經適當保護之胺基醇7與三 光氣反應，隨後與溴苯胺14反應而得到胺基甲酸酯衍 生物15，根據文獻中的方法（J. Org. Chem. 2000, 65， 9268-9271)，使雙（頻哪醇基）二硼在催化量之氯化鈀（II) 20 存在下反應，得到硼酸酯16，硼酸酯16與2-溴噻唑衍 生物17經由鈀（0)居間影響的偶合得到胺基甲酸酯衍生 物8，使用標準情形例如在二氯曱烷中用三氟醋酸處 理，將保護基去除後得到式（I)之標的化合物。 丨 縛 _ -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（25
RCC °γ° ΝΗ
α： NBOC b 0丫0 ΝΗ
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H.AH
^NBOC
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言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試劑及情形：a)三光氣，DIPEA，7; b) PdCl2(dppf)，KOAc， DME，雙（頻哪醇基）二硼；c)17，Pd(PPh3)4，DME，NEt3, 15 水；d) H2, Pd/C MeOH; e)三氟醋酸 圖示4 所要的式（I)化合物也可根據圖示5之揭示將中間物 官能基化而製備，在有機溶劑例如DCM中，使酮或醛 18或醇20與氟化劑例如二乙胺基硫三氟化物（DAST)反 20 應而得到對應的二氟衍生物19或單氟衍生物20，使用 標準情形例如在二氯甲烷中用三氟醋酸處理，將在19 或20上的保護基去除後得到式（I)之標的化合物。 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 Α7 Β7 五、發明說明（26 0丫0
NBOC
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^NBOC 0丫0
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Μ 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試劑及情形：a)DAST，DCM;b)三氟醋酸 圖示5 15 _合成實例 現將參照下列實例說明本發明，其僅作為說明且不 能構成本發明範圍之限制，全部溫度是以t表示，薄層 層析法（t.l.c.)是在矽膠上進行，且管柱層析法是在矽膠 上進行（快速管柱層析法使用Merck 9385，除非另外說 20 明），LC/MS是在下列情形下進行： 管柱：3.3公分x4.6毫米ID，3微米ABZ+PLUS 流速：3毫升/分鐘 注射體積：5微升 溫度：室溫 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 梯度 五、發明說明（27 ) 溶劑：A. 0.1%甲酸+ 10毫莫耳濃度醋酸銨 B. 95%乙腈+0.05%甲酸 時間 A% B% 0.00 100 0 0.70 100 0 4.20 0 100 5.30 0 100 5.50 100 0 GC是在下列情形下進行： 5 化學游離 儀器 HP5973MSD 管柱如同上述 梯度80至320在每分鐘50度 氣體流速每分鐘50毫升 10 操作時間10分鐘 化學游離碰撞氣體-氨（化學游離儀器HP5973MSD) 管柱30米χθ.25毫米HP5 梯度80至320在每分鐘50度 氣體流速每分鐘50毫升 15 操作時間10分鐘 化學游離碰撞氣體-氨（另外說明除外） i-NMR (以下稱為’’NMR”）光譜是使用Bruker DPX 400光譜儀在400 MHz記錄，裂峰表示為：s=單裂峰， -29-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（28 ^ e别峰且br表示 d=雙裂峰，t=三裂峰，q=四裂峰，m二多4 寬訊號，Sat.表示飽和的溶液，eq表示誠劍相對；要 反應物之莫耳當量數。 中間物1 5
5 1A 經濟部智慧財產局員K消費合作钍印製 20 2-胺基笨硫醯胺 ^ 將硫化氫氣體（18克）以氣泡通過1胺基苄月月（ ，，交液經75分 克）及三乙胺（32毫升）在吡啶（160毫升）么Ά ^ 將:凝留物在 鐘，將混合物攪拌18小時並將溶劑蒸發， 廿 環己烷（300毫升）中碾製並過濾，得到標題化合物之貝 色固體（37.95克）。 NMR (d6-DMS〇，4〇〇 MHz; 5 ) 9·75 (1H，br s，ΝΗ)，9·32 (1Η，br s，ΝΗ)，7·15 (1Η，dd，CH)，7.05 (1Η, ddd，CH)， 6.70 (1H，dd，CH)，6.52 (1H，ddd，CH)，6·16 (2H，br s， NH2)。 中間物2 2-(4-曱基-1,3-嘍唑基）笨胺 將氯丙酮（1.3毫升）添加至2-胺基苯硫醯胺（2.0克） 在乙醇（100毫升）之溶液並將溶液在迴流下加熱18小 時，將溶劑蒸發ϋ將殘留物分配在二氯曱烷(3x50毫升) 及飽和的碳酸氫鈉溶液（50毫升），將合併的有機萃取液 乾燥（MgS04)並將溶劑蒸發，將殘留物經由層析法在矽 膠上純化，用在環己烷中的15%二氯甲烷流洗，得到標 題化合物之深紅色固體（0.86克）。 LC/MS ESI RT 3·37 分鐘 MH+ 191。 -30-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐 200410951 A7 B7 - 五、發明說明（29 ) 甲基噻唑-2-篡、笨胺（替代 將正丁基鋰（1.6莫耳濃度於己烷，31·5毫升）逐滴 添加至4-甲基嘍哇（5克）在無水tHF (5〇耄升）在-78°C 及氮氣壓下之溶液經15分鐘，並在-78°C攪拌1.5小 5 時，加入在THF (1〇毫升）之2-硝基氟苯(7·5克）經1〇分 鐘並將混合物在-78°C攪拌0.5小時，然後使其溫熱至室 溫並攪拌2小時，使混合物分配在水及醋酸乙酯並將有 機層分離，用鹽水清洗並乾燥（MgS〇4)及蒸發，將粗物 質在矽膠上層析，用環己烷/醋酸乙酯1〇:1流洗後得到 10橙棕色油，將粗物質（1.28克）在乙醇（60毫升）及含在二 呤烷中的HC1 (4莫耳濃度；ι·75毫升）之水(20毫升）中 經由鈀觸媒（10%在碳上；〇·5克）氫化過夜，將觸媒過濾 並將溶劑蒸發，使殘留物分配在飽和的碳酸氫鈉及醋酸 乙酯，將有機層用鹽水清洗並乾燥（MgS〇4)，將溶劑蒸 15發後得到棕色油，將其在矽膠上層析，用環己烷/醋酸 乙酉旨1:1流洗後得到標題化合物之黃色固體（〇.54岁）。 MS MH+ 191 (熱霧化）。 中間物3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-「4-(三氟甲基m噻唑-2-某 20 將3_溴-1，1，1·三氟丙酮（0·98毫升）添加至2-胺基苯 硫醯胺（1.2克）在乙醇（50毫升）之溶液並將混合物在7〇 °C加熱22小時，將溶劑蒸發並將殘留物在矽膠上經由 層析法純化，用環己烧/ 一氯曱燒1 ·· 1流洗，得到標題化 合物之黃色固體（0.98克）。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（30 ) MS MH+ 245 (熱霧化）。 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 7.63 (1H，s，CH)，7.61 (1H，dd CH)，7·22 (1H，ddd，CH)，6·77 (1H，dd，CH)，6·72 (1H， ddd，CH)，6.03 (2H，br s，NH2)。 5 中間物4 2-(4-環丙某-O-噻唑-2-某）茉胺 將溴甲基環丙基酮（CAS 29276-75』； 3·〇9克）添加至 2-胺基苯硫醯胺（2.2克）在乙醇（50毫井）之溶液並將混合 物在70°C加熱22小時，將溶劑蒸發益將殘留物在矽膠 10上經由層析法純化，用環己烷/二氯甲炼3:1至在二氯曱 烷中的甲醇（5%)流洗，得到標題化合物之乳色固體（117 克）。 NMR (CDC13, 400 MHz; (5 ) 7.59 (1H，dd，芳族 CH)，7.14 (1H，ddd，芳族 CH)，6·725 (1H，s，芳族 CH)，6.68 (2H，m， 15 芳族 2xCH)，6.08 (2H，bi* s，NH2)，2.07 (1H，m，CH)，0.94 (4H，m，2xCH2)。 中間物5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 K4-苯基-1.3-嚓唑-2-某、笼胺 將2_溴乙醯苯（CAS 70-11-1; 239毫克）添加至2-胺 20 基苯硫醯胺（152毫克）在乙醇（1〇毫升）之溶液並將混合 物在80°C及氮氣壓下加熱6小時，冷卻至室溫並將固 體過濾，將固體分配在碳酸氫鈉（8%)及氯仿，將有機層 分離並經由MgSCU乾燥，將溶劑蒸發後得到標題化合 物之淡黃色固體（128毫克）。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（31) LC/MS ESI RT 3·88 分鐘 MH+ 253。 中間物6 2-(4-嚓吩-3-基噻唑-2-基、苯脖 將1-溴乙醯基-3-噻吩（CAS 1468-82-2; 205毫克）添 5加至2-胺基苯硫酿胺（152毫克）在二甲基曱醯胺（1〇毫升) 之溶液並將混合物在80°C及氮氣壓下加熱16小時，冷 卻至室溫並將固體過濾，將固體分配在碳酸氫鈉（8%)及 二氯曱烷，將有機層分離並經由層析法(VarianMega Bond Elut®，Si，5克）純化，用環己烷/二氯曱烷(2:1)流 10 洗，得到標題化合物之米黃色固體（1〇〇毫克）。 LC/MS ESI RT 3.81 分鐘 MH+ 259。 中間物7 2-(4_第三丁基-1，3-噻唑某、笨脸 將 1-溴-3,3-二曱基-2-丁酮（CAS 5469-26-1; 179 毫 緩濟部智慧財產局員K消費合作、社印製 15 克）添加至2-胺基苯硫醯胺（152毫克）在二曱基曱醯胺 (10毫升）之溶液並將混合物在8〇°C及氮氣壓下加熱16 小時，冷卻至室溫並將固體過濾，將固體分配在碳酸氫 鈉（8%)及二氯曱烷，將有機層分離並經由層析法（Varian Mega Bond Elut®，Si，5克）純化，用環己烷/二氯甲烷 20 (2:1)流洗，得到標題化合物之黃色油（175毫克）。 LC/MS ESI Rt 3.86 分鐘 MH+ 233 〇 中間物8 2-(4,5-二曱基-1,3-嗤唑-2-某）茉胺 將 3-溴-2-丁酮（CAS 814-75-5; 151 毫克）添加至 2 一 -33- _- ____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（32 ) 胺基苯硫醯胺（152毫克）在二甲基甲驢胺（1〇毫升）之溶 液並將混合物在80°C及氮氣壓下加熱16小時，冷卻至 室溫並將固體過濾，將固體分配在碳酸氫納（g%)及二氯 甲烷，將有機層分離並經由層析法（Varian Mega Bond 5 Elut®，Si，5克）純化，用環己烷/二氯曱燒(2:1)流洗，得 到標題化合物之黃色固體（74毫克）。 LC/MS ESI RT 3.59 分鐘]VIH+=205 〇 中間物9 2-(4-乙基-1,3-口塞口坐-2-基）苯脸 1〇 將 1-漠-2-丁酮（CAS 816-40-0; 180 毫克）添加至 2- 胺基苯硫醯胺（152毫克）在二甲基甲醯胺（1〇毫升）之溶 液並將混合物在80 C及氮氣壓下加熱3小時，將混合 物用在乙醇中的5%二乙胺在50°C淬火2小時，冷卻至 室溫，加入碳酸氫納（8%)並用二氣甲烧萃取，將有機層 15 分離，用己烧（1·3)稀釋並經由層析法（Varian Mega Bond Elut®，Si，5克）純化，用環己烷/二氯曱烷（逐步梯 度）流洗，得到標題化合物之黃色油（15 0毫克）。 LC/MS ESI RT 3.44分鐘（沒有離子化良好）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物10 20 2-(5-曱基-1,3-噻唑-2-某）茉胺 將2-溴-丙醛（CAS 19967-57-8; 165毫克）添加至2- 胺基苯硫驢胺（152毫克）在無水乙醚（1〇毫升）之溶液， 加入三乙胺（200微升）並將混合物在80°C及氮氣壓下加 熱6小時，加入水並用二氯甲烷萃取混合物，將有機層 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 ____B7_^ 五、發明說明（33 ) 分離，經由MgS〇4乾燥，過濾並蒸發，將殘留物，經由 層析法（BiotageFlash40iTM，矽膠）純化，用醋酸乙酿 (1:10後3:10)流洗，得到未環化的物質，將殘留物溶解 在濃HC1 (4毫升）並在60°C加熱3小時，冷卻至室淡並 5用碳酸氫鈉溶液（8%)鹼化，將產物萃取至二氯甲炼，經 由MgS04乾燥，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物經由層 析法（Varian Mega Bond Elut®，Si，5 克）純化，用瓖己燒/ 二氯曱烷（1:1)流洗，得到標題化合物之黃色油（66毫 克）。 10 LC/MS ESI RT 3.37分鐘（沒有離子化良好）。 MS 熱霧化 MH+=191。 中間物11 2-(4-異丙基-1,3-嗔哇-2-某）装胺 將 1-溴-3-甲基-2-丁酮（CAS 19967-55-6; 164 毫克） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15添加至2_胺基苯硫醯胺（152毫克）在乙醇（ιό毫升）之溶 液，將溶液在sor及氮氣壓下加熱5小時，將溶劑蒸 發並將殘留物溶解在DCM，用碳酸氫鈉溶液（8%)、半 飽和的鹽水溶液清洗，並經由MgS〇4乾燥，將混合物 過濾，將溶劑蒸發並將殘留物經由層析法（Vanan Mega 2〇 BondElUt®，Sl，5克）純化，用環己烷/二氯甲烧（a)流 洗，得到標題化合物（13 8毫克）。 LC/MS ESI RT 3.70 分鐘 MH+ 219。 中間物12 1-(4-丙基-1,3-噻唑其、笨胗 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（34 ) 將 1-溴-戊-2，（CAS 817-71-〇; 976 毫克）添加至 2-胺基苯硫酷胺(714毫克）在乙醇（5〇毫升）之溶液，將反 應混合物在80°c授拌4小時後在室溫攪拌16小時，形 成白色懸浮液，將溶劑蒸發並使殘留物分配在二氣曱烧 5 (30毫升）及2當量濃度碳酸氫鈉（4〇毫升），將水層用二 氯甲烧(40毫升x2)萃取，將合併的有機萃取液用水（30 毫升）及鹽水（30毫升）清洗並乾燥（Na2s〇4)，將溶劑蒸發 並將殘留物經由層析法（Varian Mega Bond Elut®, Si，10 克）純化，用15%二氯甲烷/環己烷流洗，得到標題化合 10 物之黃色油（626毫克）。 LC/MS ESI RT 3·72 分鐘 MH+ 219 〇
Tic Si02 (環己烷/醋酸乙酯2:1) Rf 0.5。 中間物13 2-(4-戍基-l,3-p塞哇-2-基）笨胺（A)及2-(5-丁基-4-曱基-15 L3-噻唑-2-基）笨胺 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 將1-溴-庚-2-酮（CAS 16339-93-8; 1.9克；其中混含 40%之3-溴-庚-2-酮；CAS 51134-59-9)添加至2-胺基苯 硫醯胺（1.73克）在無水乙醇（60毫升）之溶液，將反應混 合物在80°C攪拌3.5小時後在室溫攪拌16小時，將溶 20 劑蒸發並使殘留物分配在二氯甲烷(4〇毫升）及2當量濃 度碳酸氫鈉（40毫升），將合併的有機萃取液用水（60毫 升）及鹽水（60毫升）清洗並乾燥（Na2S〇4)，將溶劑蒸發後 得到標題化合物（A)及（B)之混合物之黃色油（1.4克）。 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 7·61 (1H，dd，CH)，7·15 (1H， -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（35 ) ddd，CH)，6·78-6·68 (3H，m，3xCH)，6.10 (2H，br s，NH2)， 2.78 (2H，t，CH2)，1.8-1.2 (6H，m，3xCH2)，0.94 (3H，t， CH3) 〇 (B) 2·35 (3H，噻唑 CH3)。 5 中間物14 2-(4-丁基-1，3-噻唑-2-基）茉胺 將 1-溴-己-2-酮（CAS 26818-07-5; 1.1 克）添加至 2-胺基苯硫醯胺（800毫克）在無水乙醇（50毫升）之溶液， 將反應混合物在80°C攪拌4小時後在室溫攪拌5天， 10 將溶劑蒸發並使殘留物分配在二氯曱烷(40毫升）及2當 量濃度碳酸氫鈉（40毫升），將合併的有機萃取液用水 (50毫升）及鹽水（50毫升）清洗並乾燥（Na2S04)，將溶劑 蒸發並將殘留物經由層析法（Varian Mega Bond Elut®，Si 10克）純化，用0-15%二氣甲烷/環己烷流洗，得到標題 15 化合物之黃色油（677毫克）。 LC/MS ESI RT 3.58 分鐘 MH+ 233。
Tic Si02 (二氯甲烷）Rf 〇·65。 中間物15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(2-胺基苯基）-N,4-二曱基-1,3-p塞嗤-5-醯胺 20 將 1-溴-己-2-酮（CAS 4116-10-3; 550 毫克）添加至 2- 胺基苯硫醯胺（411毫克）在無水乙醇（20毫升）之溶液， 將所得的黃色溶液在80°C攪拌4小時後在室溫攪拌18 小時，將形成的白色懸浮液在減壓下過濾，在真空將過 濾液濃縮，將所得的橙色油分配在二氣曱烷(40毫升）及 -37- 本紙張尺度適用47國國家標準(CNS)A4規;(4 (210 X 297公爱） 200410951 A7 B7 五、發明說明（36) 2當量濃度碳酸氫鈉（40毫升），將水層用二氯甲烧(40 毫升x2)萃取，將合併的有機萃取液用水（80毫升）及鹽 水（80毫升）清洗並乾燥（Na2S04)，濃縮後留下黃色油， 將其經由Biotage Flash 40iTM，石夕膠純化，用1:1環己烧/ 5 醋酸乙酯流洗，得到標題化合物之黃色油（45毫克）。 LC/M3 ESI RT 2.89 分鐘 MH+ 248 〇 TlcSi02(醋酸乙酯/環己烷，l:l)Rf〇.5。 中間物16 2-{4-「2-(苄氣基）乙基唼唑-2-基丨茉胺 10 將4-苄氧基-1-溴-2-丁酮（7.1克）及2-胺基苯硫醯胺 (4克）在DMF (50毫升）之溶液在80°C加熱3小時，冷 卻至室溫後，使反應混合物分配在乙醚（500毫升）及水 (100毫升），將水層用乙醚（2x150毫升）萃取，將有機萃 取液合併，乾燥（MgS04)並蒸發後得到油性殘留物，將 15 其在石夕膠上經由快速層析法純化，用己烧/酷酸乙|旨4:1 流洗，得到標題化合物之無色油（2.0克）。 LC/MS ESI RT 3·88 分鐘 MH+ 31 卜 中間物17 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 胺基笨基）-1,3-噻唑-4-基1醋酸λ酷 20 將4-溴乙醯基醋酸乙酯（2.7克）及2-胺基苯硫醯胺 (2克）在DMF (25毫升）之溶液在80°C加熱2小時後冷 卻至室溫，然後使反應混合物分配在乙5〇毫升）及 水(200毫升），將水層分離，用乙醚（15〇毫升）萃取後用 〇·5當量濃度氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 8並再度用乙醚 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 A7 ______ B7 五、發明說明（37 ) (150毫升）萃取，將有機萃取液合併，乾燥（MgS04)並蒸 發後得到油性殘留物，將其在矽膠上經由快速層析法純 化，用己烷/醋酸乙酯4:1流洗，得到標題化合物之無色 油（1.46 克）。 5 LC/MS ESI RT 3.39 分鐘 MH+ 263.1。 中間物18 2-硝基笨硫醯胺 將鄰-硝基苄醯胺（10克）及2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2,4-二磷烷-2,4-二硫化物（1.5克）在甲苯（150毫 10 升）之混合物在迴流下加熱2小時後冷卻至室溫，然後 將矽膠（Merck 9385)加入反應混合物並將溶劑蒸發，將 預先吸附在矽膠上的所得殘留物經由快速層析法純化， 用環己烷/醋酸乙酯3:1流洗，得到標題化合物之黃色固 體(7.9克）。 15 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 8·15 (1H，dd，芳族 CH)，7.78 (1H，br s，NH2)，7.65 (1H，dt，芳族 CH)，7·57-7·51 (2H，m， 芳族 CH)，7.09。 中間物19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基笨基）-1,3-喧唾-4-某1醋酸乙酯 20 將硝基苯硫醯胺（1克）及溴乙醯基醋酸乙酯（1.15 克）在DMF (10毫升）之溶液在8〇°C加熱2小時後冷卻至 室溫，然後使混合物分配在水（100毫升）及乙醚（200毫 升），將水層分離並用乙醚（1〇〇毫升）萃取，將合併的有 機層乾燥（MgS〇4)並蒸發，將殘留物在矽膠上經由快速 -39- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（38 -— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 層析法純化，用壞己烷-醋酸乙酯3/1流洗〜 ’伸到標題化 合物（1.15克）。 LC/MS ESI Rt 3.21 分鐘 MH+ 293。 中間物20 『2-(2-石肖基苯基）-1，3-喧唾-4_篡艇在[2-(2-硝基苯基）-l，3H4-基]醋酸乙妒（I% a 克）於二氣曱烷（3毫升）在-78t之溶液中加入^ 5〇 ^ 、^異丁美笱 化銨在甲苯中的1莫耳濃度溶液(〇·77毫升）緩1〇八土二 鐘，將反應混合物在-78°C攪拌2小時後加入m刀 v T醇（1毫 升）並使其溫熱至室溫，加入酒石酸鉀鈉之飽和 、—、 (3毫升）並將所得的混合物在室溫攪拌2小 飞 J吋，然後使 反應混合物分配在乙醚（200毫升）及水（15〇毫 i )，將水 層分離並用乙醚（50毫升）萃取，將合併的有機層乾燥 (MgS〇4)並蒸發後得到標題化合物（13〇毫克）。15 LC/MS ESI RT 2.49 分鐘 MH+ 249.3。 中間物21 ⑧二4-(1-羥基乙基）-2-(2-硝某茉某歧& 將正丁基鋰在甲烷中的丨.6莫耳濃度溶液（93·6亳升） 添加至在-70 C在THF (30毫升）中的二異丙胺（2〇·5毫 升），將所得的渾濁溶液在該溫度攪拌2〇分鐘，然後緩 慢加入氯醋酸（7.0克）在THF (70毫升）之溶液經7〇分 鐘，整個添加過程中使溫度保持在介M-6(rc&_7(rc 在-70 C再擾拌1小日守後，將陰離子性的溶液經由導管 小心轉移至（R)-乳酸甲酯在THF (50毫升）在ot之溶 5 10 20 -40- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 裝 訂 線 200410951 A7 B7 五、發明說明（39 ) 液，完成添加後，反應容器内部溫度下降至_1〇。〇 然 後將反應混合物冷卻至-70°C並在該溫度攪拌3〇分鐘後 小心用醋酸（15毫升）淬火，緩慢溫熱至室溫經16小 時，使白色稠漿分配在醋酸乙酯（3〇〇毫升）及水（2〇〇毫 5升），將水層分離並用醋酸乙酯（200毫升）萃取，將合併 的有機萃取液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2χι〇〇亳升）清 洗，乾燥（MgS〇4)並蒸發後得到油性殘留物（1 ·4克）。 將如此所得的醯基氯添加至2-硝基苯硫醯胺（1克） 在DMF (30毫升）之溶液並將所得的溶液在8(rc攪拌2 10小時後冷卻至室溫，將反應混合物用乙醚（3〇〇毫升）稀 釋並用水（100毫升）清洗，將水層用乙醚(2χι5〇毫升）再 度萃取，將合併的有機萃取液蒸發後得到粗油，然後經 由兩個連續的快速管柱層析法純化，用醋酸乙酯/環己 烧1:3並增加極性至純醋酸乙酯流洗，得到標題化合物 15 之黃色油（583毫克）。 LC/MS ESI R丁 2.82分鐘（沒有離子化良好）〇 NMR (d6DMSO, 400 ΜΗζ; δ ) 7.96 (1H，d，芳族 CH)，7.88 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 (1H，d，芳族 CH)，7.79 (1H，t，芳族 CH)，7.72 (1H，t，芳族 CH)，7.59 (1H，s，噻唑 CH)，5·42 (1H，d，〇H)，4.80 (lH，p， 20 CHOH)，1·36 (3H，d，CH3)。 中間物22 4-(2，2-二^鼠乙某）-2-(2-石肖基笨基）-1,3-喧。坐 將[2-(2-硝基苯基）-1，3-噻唑-4-基]乙醛（130毫克）及 (二乙胺基）硫三氟化物（〇·131毫升）於二氯曱烷（1毫升） -41- ------------ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公餐) ' 200410951 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之鉍液在室溫中攪拌2小時20分鐘，然後加入更多的 (二乙胺基)硫三氟化物（〇·〇5毫升）並將溶液在室溫攪拌 2小時，然後將反應混合物用二氯甲烷（1〇〇毫升）稀釋 並用飽和的碳酸氫鈉水溶液（50毫升）清洗，將水層分 5離，用二氣曱烷（5〇毫升）萃取，將合併的有機萃取液乾 燥（MgSCU)並蒸發，將所得的粗物質經由快速層析法純 化，用醋酸乙酯/己烷1:3流洗，得到標題化合物之叙 油（72毫克）。 …、 LC/MS ESI Rt 3.24 分鐘 MH+ 271 〇 10 中間物23 2γ[4-(2,2-二氟乙某νΐ·3-噻唑-2-某1苯脸 在4-(2,2-二氟乙基)-2-(2-硝基苯基)_1，3_喀唾（68 5 毫克）及10%在峡上的鼠氧化把（130宅克）於乙醇（3古升） 之混合物中加入氫氣經3小時，經由矽藻土將觸媒過淚 15 並將過濾液蒸發，得到標題化合物之黃色油（46·5毫、 克）。 LC/MS ESI RT 3.40 分鐘 ΜΗ+ 241.3 〇 中間物24 2-(2-胺基茉某V〗.3-噻唑-4-#酸乙酷 2〇 在2-胺基苯硫醯胺（1·01克）於無水DMF (12.5毫升） 之溶液中逐滴加入漠丙酮酸乙酷（1 · 1 〇克），將溶液在如 t：攪拌1.5小時，使所得的混合物冷卻並分配在酷酸乙 S旨（3x50愛升）及水（50毫升），將合併的有機層蒸發並將 殘留物經由快速層析法純化，用己烧：醋酸乙g旨 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200410951 A7 B7 五、發明說明（41 ) 洗，得到標題化合物（657毫克）。 NMR (DMSO, 400 MHz; 5 ) 8·47 (1H，s，芳族 CH)，7.58 (1Η，d，务力矢 CH)，7.18 (1Η，dd，芳族 CH)，7.10 (2Η，br s， NH2)，6.82 (1H，d，务族 CH)，6·62 (1H，dd，芳族 CH)，4·34 5 (2H，q，CH2)，1·33 (3H，t，CH3)。 中間物25 2-(2-胺基笨基)-1，3_口塞口坐-4-幾g奢 將2_(2_胺基苯基)-ΐ，3-σ塞唾-4-羧酸乙g旨（198毫克） 經由加熱至5(TC溶解在乙醇（15毫升），加入水（1毫升） 10及氫乳化奸（225宅克）並將懸浮液54°c攪拌3小時，將 混合物蒸發並分配在水(25毫升）及_酸乙g旨（25毫升）， 用氫氯酸(2當；g；濃度，水溶液）將水層酸化至pH 1，再 加入醋酸乙酯（25毫升）將沈澱物溶解，將液層分離並將 水層用醋酸乙酯（2x25毫升）再度萃取，將合併的有機層 15用鹽水(25毫升）清洗並蒸發至乾，將固體用醋酸乙酯碾 製，得到標題化合物（245毫克，含氯化鈉雜質 NMR (DMSO, 400 ΜΗζ; δ ) 8.39 (1H，s，芳族 CH)，7·59 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 (1Η，br d，芳族 CH)，7·17 (1Η，br t5芳族 CH)，7·12 (2Η，br s，蘭2)，6.84 (1H，d，芳族 CH)，6·62 (1H，芳族 CH)。 20 中間物26 2-(2-胺基笨基）-N-曱基-1，3-禮坐-4·酿胺 將2-(2-胺基苯基）-1，3-噻唑-4-魏酸（14〇毫克） WSCDI(112微升）、羥基苯並三唑（9〇·2毫克）在四氫呋 喃（2宅升）之懸浮液在20°C及氮氣壓下攪拌45分鐘後 -43- 張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公^ " ------- 200410951 A7 42 五、發明說明 加入甲胺（2莫耳濃度於四氫吱喃，Μ5微升），將混合 物在2〇c攪拌2小時後用二氯甲貌(2〇毫升）稀释，將 此混=物用氫氯酸(2莫耳濃度，20毫升）、碳酸氫鈉（1 莫耳/辰度，20毫升）清洗並將有機層蒸發後得到標題化 5 。物（1丨宅克），用碳酸氫鈉（7〇亳升）將水性氫氯酸層鹼 化至pH 8並用二氯甲烧（3Χ2〇毫升）萃取，將合併的有 機層乾燥（MgSCU)並蒸發，得到標題化合物（6〇.3毫 克）。 LC/MS ESI RT 2.89 分鐘 MH+ 234。 10 中間物27 基-1,3-嗔唑-2-基胺 15 絲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將 2-溴-1-環丁 基乙酮（Cas 編號 128312-69-6, 354 毫克）在無水乙醇（5毫升）之溶液逐滴添加至2-胺基苯硫 酸胺（152毫克）在無水乙醇（5毫升）之溶液，並將所得的 混合物在80°C及氮氣壓下加熱3小時，加入數滴濃氫 氯酸並將混合物再加熱2小時，將溶劑去除將殘留物分 配在碳酸氫鈉（8%)及醋酸乙酯，將合併的有機萃取液用 鹽水清洗並乾燥（Na2S〇4)並將溶劑蒸發，使用環己烷〇3) 及二氯曱烧（x3)作為流洗液將殘留物純化（Varian Mega Bond Elut®)，將適當的流洗份在真空濃縮，得到標題 化合物（198毫克）。 LC/MS ESI RT 4.0 分鐘 MH+ 231。 中間物28 2-(4-環己基-1,3-唼唑-2-基）茉胳 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 Α7 _ _ Β7 五、發明說明（43) 將2-溴小環己基乙酮（CAS編號56077-28-2, 354毫 克）在無水乙醇（5毫升）之溶液逐滴添加至2-胺基苯硫醯 胺（152毫克）在無水乙醇（5毫升）之溶液，並將所得的混 合物在80 C及氮氣壓下加熱6小時，將溶劑去除將殘 5留物分配在碳酸氫納（8%)及醋酸乙酯，將合併的有機萃 取液用鹽水清洗並乾燥（Na2S〇4)並將溶劑蒸發，使用環 己烷(x3)及二氯甲烷(x3)作為流洗液將殘留物純化 (Varian Mega Bond Elut®，Si)，得到標題化合物（167 毫 克）。 10 LC/MS ESI RT 4.21 分鐘 MH+ 259。 中間物29 _?二(1:遽_戊基丄3 -唉咬某、苯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 將溴小環戊基乙酮（CAS編號52423-62-8, 191毫 克）在無水乙醇（5毫升）之溶液逐滴添加至孓胺基苯硫醯 15胺（丨52亳克）在無水乙醇（5毫升）之溶液，並將所得的混 合物在80 C及氮氣壓下加熱6小時，將溶劑去除將殘 留物分配在碳酸氫鈉（8%)及醋酸乙酯，將合併的有機萃 取液用鹽水清洗並乾燥（NajO4)並將溶劑蒸發，使用環 己烷(x3)及二氯甲烷（x3)作為流洗液將殘留物純化 2〇 (Vanan Mega Bond Elm®，Si)，得到標題化合物（6()毫 克）。 LC/MS ESI RT 4.05 分鐘 MH+ 245。 中間物30 1-溴-3-環丙某兩Μ -45- ΐϊΓ張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規^710 χ 297公釐—-——- 200410951 A7 B7 五、發明說明（44 ) 在緩慢及穩定流下將溴（0·58毫升）添加至1-環丙基 丙酮[可從文獻方法製備，例如揭示在Yoshio Ueno et al， Tetrahedron Lett· (1982)，23(25)，2577-80](l.1052 克）在 無水甲醇（9毫升）在-l〇°C之溶液，使溶液溫熱至7°C並 5 攪拌40分鐘，然後加入氫氯酸（1莫耳濃度在乙醚， 0.25毫升）並將混合物在5-10°C攪拌3.5小時，在反應 中逐滴加入硫代硫酸鈉水溶液（1莫耳濃度，6毫升）直 到發生脫色，隨後加入水（2毫升），將反應萃取至乙醚 (x2)並將合併的有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水 10 清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空蒸發後得到 標題化合物之淡黃色油（ΐ·ΐ克）。 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 3·96 (2Η，s，CH2)，2.56 (2Η，d， CH2)，1·〇3 (1H，m，CH)，0·61 (2H，m，CH2)，0.18 (2H，m， CH2)。 15 中間物31 2-「4彳環丙基曱基VI.3-唼唑-2-基1笨胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在無水乙醇（14毫升）之1-溴-3-環丙基丙酮（5〇〇 毫克）添加至2-胺基苯硫醯胺（430毫克）在無水乙醇（14 毫升）之溶液，將混合物在80°C及氮氣壓下搜拌6.5小 20 時，冷卻至室溫並在真空蒸發，使殘留物分配在醋酸乙 酉旨（x2)及飽和的碳酸氫納水溶液，將合併的有機層用鹽 水清洗，經由無水硫酸鎮乾燥，過濾並在真空濃縮，將 油經由Varian Mega Bond Elut®(Si，10克）純化，用在環 己炫中的0-6%二氣甲烧流洗，得到標題化合物之黃色 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) 200410951 A7 B7 五、發明說明（45 ) 油（248毫克）。 LC/MS ESI RT 3.88 分鐘 MH+ 231。 中間物32 1-溴-4-甲某成-2-里 5 在緩慢及穩定流下將溴（〇·77毫升）添加至‘甲基-2- 戊酮（1.5克）在無水甲醇（12毫升）在-i〇°c之溶液，使溶 液溫熱至7°C並攪拌1小時，在溶液中逐滴加入硫代硫 酸納水溶液直到發生脫色，隨後加入飽和的碳酸氫納水 溶液直到中和化，將反應萃取至乙醚(x2)並將合併的有 10機層用鹽水清洗，經由無水硫酸鎮乾燥’過渡並在真空 蒸發後得到標題化合物之無色油（2.1克）。 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 3·88 (2H，s，CH2Br)，2·54 (2H， d, CH2)，2.18 (1Η，m，CH)，0·93 (6Η，d，2xCH3)。 中間物3 3 15 2-(4-異丁某-1,3-噻唑-2-基）苯蓋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在無水乙醇（14毫升）之1·溴-4-甲基戊⑻ 毫克）添加至2-胺基苯硫醯胺（426毫克）在無水乙醇（14 毫升）之溶液，將混合物在80°C及IL氣壓下授拌5小 時，冷卻至室溫並在真空蒸發，使殘留物分配在贈酸乙 20酯（x2)及飽和的碳酸氫鈉水溶液，將合併的有機層用趟 水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空濃縮將 油經由Varian Mega Bond Elut®(Si，1〇克）純化，用琢己 烷後用在環己烷中的0-3%二氯甲烷流洗，得到標題化 合物之黃色油（560毫克）。 -47- 200410951 A7 B7 五、發明說明（46) LC/MS ESI RT 4·02 分鐘 MH+ 233。 中間物34 (!〇-2-「4-(1-說基乙基）-1，3-1?塞0坐-2-某1策胺_ 在（R)-4-(l-經基乙基)-2-(2-石肖基苯基)-1，3、d塞唉（1⑹ 5 毫克）及1〇%在碳上的氫氧化鈀（80毫克）於乙醇（4毫升） 之混合物中加入氩氣經3小時，經由矽藻土將觸媒過 渡，將過濾液蒸發後得到標題化合物之棕色油β 3 3古 克）。 LC/MS ESI RT 2.93分鐘（沒有離子化良好）。 10 NMR (d6 DMSO, 400 MHz; 6 ) 7·60 (1H，d，芳族 CH)，7 14 (1H，t，芳族 CH)，7·03 (1H，s，噻唑 CH)，6.76-6.67 (2H，m 芳族 2xCH)，6·04 (2H，br s，ΝΗ2)，5·01 (1H，q，CHOH)， 2·53 (1H，br s，OH)，1·60 (3H，d，CH3)。 中間物35 15 4-氯-2-硝基笨硫醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-氟-2-石肖基辛酿胺（ΐ·42克）及2,4-雙(4-曱氧基苯 基）-1，3,2,4-一°基一鱗烧-2,4-二硫化物（2.11克）及曱苯（3〇 毫升）之混合物在迴流及氮氣壓下加熱3小時，將冷卻 後的混合物濃縮並將殘留物從醋酸乙酯（35毫升）吸附在 20矽膠(Merck 7734, 24毫升），將所得的矽膠以固體施加 在Biotage Flash™矽膠管（90克），用醋酸乙酯-環己烷 (梯度1.19至3 ·7)流洗，得到標題化合物之橙色晶體 (869毫克）。 LC/MS ESI RT 2.45 分鐘 MH+ 199。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 Α7 Β7 五、發明說明（47 ) 中間物36
5-氟-2-硝基茉醯I 將5-氟-2-硝基苯甲酸（1()克）及丨，1-羰基二咪唑（9.5 克）在THF (90毫升）之溶液在室溫下攪拌L5小時，加 5 入2莫耳濃度曱勝系氨(4〇耄升）並將所得的溶液再搜拌 18小時，將溶劑蒸發，然後加入醋酸乙酯（150毫升）及 水（150毫升），將水層分離並用醋酸乙酯（150毫升）萃 取，將有機液合併，經由M§S〇4乾燥，蒸發後留下黃 色油，將其經由快速管柱層析法用2:1己烷/醋酸乙酯流 10 洗純化，得到標題化合物之黃色固體（2.49克）。 LC/MS ESI RT 1·〇2分鐘(沒有離子化良好）。
Tic Si〇2 (1:1醋酸乙酯/己烷）Rf 〇·24。 中間物37 5-氟-2-硝基茉硫蓋篮 15 在2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2,4二磷烷-2,4- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二硫化物（2.1克）於甲苯（30毫升）之溶液中，加入5 -氟-2-硝基苄醯胺在甲苯(20毫升）之溶液，將反應混合物在 迴流下加熱2小時，然後冷卻至室溫，加入DCM (100 毫升）並將粗殘留物蒸發在矽膠上，將殘留物經由快速 20 管柱層析法（固體填充）純化，用己烷/醋酸乙酯4:1流洗 並增加極性至純錯酸乙酯，蒸發後得到標題化合物之黃 色固體（2.17克）。 LC RT 2·42分鐘（沒有離子化良好）。
Tic Si02 (1:1 醋酸乙酯 / 己烷）Rf 〇·42。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公髮） 200410951 A7 B7 五 '發明說明（48 5
ο 1X
5 IX 經濟部智慧財產局員K消費合作、社印製 ο 2 中間物38 石身基苯基)_4·甲基二喧。坐 將1-氯-2-丙嗣（420微升）在氮氣壓下逐滴添加至4_ 氟-2-硝基苯硫醯胺（869毫克）於乙醇（16毫升）之攪拌溶 液並將溶液在迴流下加熱6小時，將溶液蒸發，加入！ 莫耳濃度碳酸鈉水溶液（25毫升），用醋酸乙酯（2x25毫 升）萃取，將合併、乾燥（Na2S〇4)的有機萃取液蒸發，將 殘留物從醋酸乙酯（20毫升）吸附在矽膠（Merck 7734，6 克）上，將所得的矽膠施加在Bi〇tage Flash™矽膠管（40 克），用醋酸乙酯-環己烧（1:9)流洗，得到標題化合物之 乳色晶體（781毫克）。 LC/MS ESI Rt 3.21 分鐘 MH+ 239。 中間物39 4-乙基-2-(5-氟-2-硝基笨基VI.3-嗟嗤 在5-氟-2-硝基苯硫醯胺（1·π克）於DMF (20毫升） 之溶液中加入1-溴-2-丁酮並將反應在迴流下加熱1.5小 時，使反應混合物冷卻並分配在乙醚（100毫升）及水 (100亳升），將水層用乙醚（100毫升）萃取，然後用 NaOH鹼化至pH8並用乙醚（100毫升）萃取，將有機層 合併，經由MgS04乾燥，蒸發後留下粗黃色油，將油 經由快速管柱層析法用4:1己烷/醋酸乙酯流洗純化，得 到標題化合物之黃色油（1.48克）。 LC/MS ESI RT 3.23 分鐘 MH+ 253。 中間物40 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（49 ) 4- L某-2-(5-故基-2-硝基.苯基 在4-乙基-2-(5-氟-2-硝基苯基）-l，3-噻唑（〇·9克）於 DMSO (5毫升）之溶液中加入Na0H (丨·3克）在DMSO水 溶液（275毫升；1〇%(V/V)H2〇)之溶液，將反應混合物在 5 迴流下加熱1 · 5小時後冷卻至室溫，將反應混合物蒸發 後留下粗白色固體，將其經由快速管柱層析法用3:1己 烷/醋酸乙酯流洗純化，得到標題化合物之白色固體（〇·8 克）。 LC/MS ESI Rt 3.19 分鐘 MH+ 251。 10 中間物41 5- 氟-2-(4-曱基二 1,3-°塞唾-2-基）苯胺 將2-(4-氣-2-石肖基苯基)-4-曱基-1,3-1¾ °坐(781宅克） 於乙醇（20毫升）之溶液中加入預氫化的i〇°/0 pd/C (50% 在水中的糊漿）（300毫克）於乙醇（35毫升）之懸浮液，在 15 23°C及大氣壓力下氫化至停止氫氣消耗(230宅升後）， 將觸媒過濾（hyflo)並將過濾液蒸發，得到標題化合物之 乳色晶體（600毫克）。 LC/MS ESI RT 3.62 分鐘 MH+ 209。 中間物42 20 2-(4-乙基-1,3-0塞17坐-2-基）-4-氣本胺 將4-乙基-2-(5-氣-2-石肖基苯基上（〇·2克）於 乙醇（2.5毫升）之溶液添加至真空下在碳上的渔 Pd(OH)2，將反應混合物放在氫氣下並在室溫攪拌1小 時，將所得的粗物質經由Celite®過濾並蒸發，留下標 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 言 Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 200410951 A7 B7 五、發明說明（5G) 題化合物之黃色油（16δ毫克）。 LC/MSESIR丁 3.7〇 分鐘 ΜΗ+ 223。 中間物43
2- (4-乙基全基）_4-鹿基笨胺GW697266X 5 將4-乙基基-2-硝基苯基）-1，3-嗔σ坐（0·2克） 於乙醇Ρ·5毫升）之溶液添加至真空下在碳上的渔 Pd(OH)2，將反應混合物放在鼠氣下並在室溫擾掉1小 時，將所得的粗物質經由Celite®過濾並蒸發，留下標 題化合物之白色固體（0·17克）。 10 LC/MS ESI Rt 2·94 分鐘 MH+ 221。 中間物44 3- 溴-4-氧六咬-丨-緩酸第三丁 51 在4-氧六氫吡啶羧酸第三丁酯（7.u克）於乙醚 (140毫升）之溶液加入5,5-二溴巴比士酸（5克），將混合 15 物放在室溫及氮氣壓下擾拌3天，將反應過濾，將過渡 液蒸發並將固體在230-400篩目矽膠上經由快速管柱層 析法純化，用環己烷/醋酸乙酯5:1流洗，得到標題化合 物之白色固體（6·98克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 C10H16BrN〇r〇.25H20 元素分析：C，42·29; Η，5.88; Ν， 20 4.96，實驗值：C，42·52; Η，5·61; N，5.02。 中間物45
2-(2•胺基茉基）-6,7-二 峽迨「5,4-cl吡啶-5(4HV 羧酸第三丁酯 將3-溴-4-氧六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（177毫克）於 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（si) 無水乙醇（5毫升）之溶液添加至2-胺基苯硫醯胺（97毫克） 於無水乙醇（5毫升）之浴液，將混合物放在80 C及氮氣 壓下攪拌2·25小時後冷卻至室溫，加入三乙胺（0.355毫 •升），將反應在真空蒸發並將殘留物分配在醋酸乙酯（x2) 5 及水，將合併的有機層用鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾 燥，過濾並在真空蒸發，將殘留物經由Varian Mega Bond Elut®(Si，5克）純化，用在環己烧中的0-90%二氯 甲烷流洗，得到標題化合物之黃色殘留物（41毫克）。 LC/MS ESI RT 3.92 分鐘 MH+ 332。 10 中間物46 2-(5,6-二氫-4H-瑷戊「dl「l,3Ί噻唑-2-基）苯胺 將2-氣環戊酮（779毫克）於無水乙醇（32毫升）之溶 液添加至2-胺基苯硫醯胺(1克）於無水乙醇（32毫并）之 溶液，將混合物放在80°C及氮氣壓下攪拌2小時後冷 15 卻至室溫並再攪拌18小時，將反應在真空蒸發旅將殘 留物分配在醋酸乙酯（X2)及飽和的碳酸氫鈉水溶浪， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合併的有機層用鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，過I 並在真空蒸發，將殘留物經由Varian Mega Bond Elut®(Si，10克）純化，用在環己烷中的0-60%二氯$炫 2〇 流洗，得到標題化合物之深黃色固體（104毫克）。 LC/MS ESI RT 3.72 分鐘 MH+ 217。 中間物66 4_(經基甲基）六氧α比啶羧酸第三丁酯 將三乙胺（48毫升）添加至4-(羥基甲基）六氫咄咬（2〇 -53- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（52 ) 克）在無水二氯甲烷（1〇〇毫升）在氮氣壓下之溶液，逐滴 加入二碳酸二第三丁酯（42.4克）在無水二氯甲烷（50毫 升）之溶液並將混合物在室溫攪拌18小時，將溶劑去除 旅將殘留物分配在水（1〇〇毫升）及醋酸乙酯（100毫升）， 5將有機萃取液用水、氫氯酸(2莫耳濃度）及鹽水清洗並 乾燥（MgSCU)，將溶劑蒸發並將殘留物在真空乾燥，得 到標題化合物之白色固體（31 ·4克）。 MS ΜΗ+ 216,（熱霧化）。 中間物67 10 (2R?6R)-2?6".一甲基-4-亞曱基六氮p出哈_1一擎酸第三丁醋 將第三丁醇鉀（0.83克）一次整份添加至甲基三苯基 溴化磷（93.1克)在無水THF (20毫升)在〇°C及氮氣壓下 之溶液，將混合物攪拌20分鐘，然後在〇°C加入 (2R，6R)-2,6-二曱基-六氫π比咬酮小幾酸第三丁 g旨（CAS 15 146337-38-4) (1.33克）在無水THF (5毫升）之溶液經3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分鐘，將混合物在〇°C搜拌0.5小時，然後使其溫熱至 室溫並攪拌16小時，將混合物分配在水（50毫升）及醋 酸乙自旨（3x50毫升），將合併的有機萃取液乾燥 (MgS〇4)，將溶劑蒸發並將殘留物經由Bi〇tage Flash™ 20石夕膠純化，用環己烷/醋酸乙酯20:1流洗，得到標題化 合物之無色油（〇·7克）。
Tic (環己烷/醋酸乙酯2〇:1) Rf 〇 2〇。 中間物68 二曱基六氤吡啶小羧酸第三 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 _ B7 五、發明說明（53 ) 丁酯 將硼烷（1莫耳濃度於THF，12毫并）逐滴添加至2、 曱基-2-丁烯（92.6毫升）在〇°C及氮氣壓T之溶液，將溶 液在0°C攪拌1小時，然後在0°C逐滴加入(2R，6R)-2,6-5 二甲基-4-亞甲基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（684毫克）在 無水THF (5毫升）之溶液，將混合物在0°C攪拌0.5小 時，然後在室溫攪拌3小時，然後依序加入水(0.5毫 升）、曱醇（6毫升)及氫氧化鈉溶液(2莫耳濃度，6毫 升），將混合物再度冷卻至〇°C，然後逐滴加入過氧化氫 10 (27%，2.6毫升）經2分鐘並將混合物在室溫攪拌16小 時，用HC1 (2莫耳濃度，約6毫升）將混合物酸化至pH 4後用碳酸鈉（2莫耳濃度，約10毫升）將混合物鹼化至 pH 12，將混合物用醋酸乙酯（3x20毫升）萃取，將合併 的有機萃取液乾燥（MgSCU)，將溶劑蒸發後得到標題化 15 合物之無色油（0.7克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 4·20 (1H，m，CH)，3·84 (1H， m，CH)，3.52 (2H，m，CH2)，2·02 (1H，m，CH)，1.75-1.54 (2H，m，CH2 EQ+AX)，1.48 (9H，s，3xCH3)，1·28 (3H，d， CH3)，1·20 (4H，d+br d，CH3+CH EQ)，0·91 (1H，dd，CH 20 AX) 〇 中間物69 反-下基-2,6-二甲基-4-亞曱基六鼠p比喷 將第三丁醇鉀（0.27克）一次整份添加至曱基三笨基 溴化磷（1.01克）在無水THF (10毫升）在0。(：及氮氣壓下 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（54) 之溶液，將混合物攪拌2〇分鐘，然後在〇°c加入反- 2.6- 二曱基-1-(苯基甲基>4-六氫吡啶酮（CAS 198211-14-2) (0.41克）在無水THF (5毫升）之溶液經3分鐘，將混 合物在0°C攪拌0·5小時，然後使其溫熱至室溫並攪拌 5 16小時，將混合物分配在水（50毫升）及醋酸乙酯（3x50 毫升），將合併的有機萃取液乾燥（MgS04)，將溶劑蒸發 並將殘留物在矽膠上經由層析法純化，用環己烷/醋酸 乙酉旨9:1流洗，传到標題化合物之無色油（〇4克）。 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 7.39 (2H，br d，芳族 2xCH)， 10 7.29 (2H，br t，芳族 2xCH)，7·19 (1H，br t，芳族 CH)，4.68 (2H，s，2xCH)，3·92, 3·45 (2H，2xd，CH2)，2·92 (2H，m， 2xCH)，2·30 (2H，dd，CH2)，1.96 (2H, dd，CH2)，0·99 (6H， d，2xCH3)。 中間物70 15 [(_? α，6 /3 VI-午基-2,6-二甲基六氫p比咬-4-基1曱醇 經濟部智慧財產局員工消費合作枉印製 將硼烷（1莫耳濃度於THF，3·72毫升）逐滴添加至 2-甲基-2-丁烯（〇·8毫升）在〇r及氮氣壓下之溶液，將溶 液在〇°C攪拌1小時，然後在〇°C逐滴加入反-丨-苄基_ 2.6- 二曱基-4-亞甲基六氫吡啶（2〇〇毫克）在無水THF (2 20毫升）之溶液，將混合物在〇。(：攪拌0.5小時，然後在室 攪:拌3小時，然後依序加入水(〇 · 1毫升）、甲醇（2毫 升）及氫氧化鈉溶液(2莫耳濃度，1.9毫升），將混合物 再度冷卻至〇°C，然後逐滴加入過氧化氫（27%，0·8毫 升）經2分鐘並將混合物在室溫攪拌16小時，用HC1 (2 -56- 本轶張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（55 ) 莫耳濃度，約2毫升）將混合物酸化至pH4後用碳酸鈉 (2莫耳濃度，約3毫升）將混合物鹼化至pH 12，將混合 物用醋酸乙酯（3x15毫升）萃取，將合併的有機萃取液乾 燥（MgS04)，將溶劑蒸發後得到標題化合物之無色油 5 (0.272 克）。 MS實驗值MH+ 234 (熱霧化）。 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 7·39 (2H，br d，芳族 2xCH)， 7.29(211，1)1^，芳族2又〇[1)，7.21(111，1)1^，芳族（：11)，3.94 (1H，br d，0.5xCH2)，3.48-3.38 (3H，2xd，0.5CH+CH2)， 10 3.02 (1H，m，CH)，2.87 (1H，m，CH)，1.90 (1H，m，CH)， 1.64(lH，brd，CHEQ)，1.42(lH，brm，CHAX)，l.l〇-1.05 (2H，m，CH2)，0.95, 0.90 (6H，2xd，2xCH3)。 中間物71 順-1-苄某-2.6-二甲基-4-亞曱基六氫吡啶 15 將第三丁醇鉀（1.91克）一次整份添加至曱基三苯基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溴化磷（7.14克）在無水THF (50毫升）在〇°C及氮氣壓下 之溶液，將混合物攪拌20分鐘，然後在〇°C加入順-2,6-二甲基小（苯基曱基）-4-六氫吡啶酮（CAS 19821 1-15-3) (2·931克）在無水THF (10毫升）之溶液經2分鐘，將 20 混合物在0°C攪拌0.5小時，然後使其溫熱至室溫並攪 拌16小時，將混合物分配在水（5〇毫升）及醋酸乙酯 (3x50毫升），將合併的有機萃取液乾燥（MgS04)，將溶 劑蒸發並將殘留物在矽膠上經由層析法純化，用乙醚流 洗，得到標題化合物之無色油（2.6克）。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（56) NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 7·39 (2H，br d，芳族 2xCH)， 7.29 (2H，br t，芳族 2xCH)，7·19 (1H，br t，芳族 CH)，4.62 (2H，s，2xCH)，3.80 (2H，s，CH2)，2·65 (2H，m，2xCH)， 2·17 (2H，dd，CH2)，2.05 (2H，br t，CH2)，1.10 (6H，d， 5 2xCH3)。 中間物72 「(2〇:,4石，6〇:)-1_苄基-2,6-二曱基六氫吡啶-4-基1曱醇異 構物2 (A)及「(2 α ,4 )-1-芊基-2,6-二甲基六氫吡啶- 4-基1曱醇異構物2 ΠΒ) 10 將硼烷（1莫耳濃度於THF，25.6毫升）逐滴添加至 2-曱基-2-丁烯（5.4毫升）在0°C及氮氣壓下之溶液，將溶 液在〇°C攪拌1小時，然後在〇°C逐滴加入順-1-苄基-2,6-二甲基-4-亞甲基六氫吡啶（1.3克）在無水THF (10毫 升）之溶液，將混合物在〇°C攪拌0.5小時，然後在室溫 15 攪拌3小時，然後依序加入水(0.7毫升）、曱醇（13毫升） 及氫氧化鈉溶液(2莫耳濃度，0.5毫升），將混合物再度 冷卻至0°C，然後逐滴加入過氧化氫P7%，5.5毫升）經 2分鐘並將混合物在室溫攪拌16小時，用HC1 (2莫耳 濃度，約10毫升）將混合物酸化至pH4後用碳酸鈉（2 20 莫耳濃度，約20毫升）將混合物鹼化至pH 12，將混合 物用醋酸乙酯（3x50毫升）萃取，將合併的有機萃取液乾 燥（MgS04)，將溶劑蒸發並將殘留物在矽膠上經由層析 法純化，用二氯甲烷/乙醇/氨300:8:1流洗，得到標題 化合物（A)之無色油（0.461克）。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410951 A7 B7 五、發明說明（57) NMR (CDC13, 400 MHz) 7.38 5 (2H，br d，CHS)，7.30 5 (2H，br t，CHS)，7·20 5 (1H，br t，芳族 CH)，3.80 5 (2H，s， CH2)，3.60 (2H，山 CH2)，2.82 δ (2H，m，2xCH)，1·98 5 (1H，m，CH)，1·62-1·50 ά (4H，m，2xCH2)，1·02 5 (6H，d， 5 2xCH3)。 及標題化合物（B)之無色油（134毫克）。 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) 7·38 ά (2H，br d，CHS)，7.34 5 (2H，br t，CHS)，7.18 5 (1H，br t，芳族 CH)，3.80 5 (2H，s， CH2), 3.43 ά (2H? d? CH2), 2.55 5 (2H, m? 2xCH)? 1.70 5 10 (2H，br d，CH2 EQ)，1.14-1.00 δ (8H，d+m，2xCH3+CH2 AX) 〇 中間物80 4-({「（{2彳4-甲篡：1,3-噻唑-2-基1苯基丨胺基）羱某i負某i甲 基>)六氧°比哈-1 -藉_酸·弟二丁酉曰 15 將4-(羥基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（CAS No. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 123855-51-6; 186毫克）及二異丙基乙基胺（0·12毫升）於 無水THF (1毫升）之混合物逐滴添加至三光氣（128毫克) 於無水THF (1毫升）在〇-5°C及氮氣壓下之溶液，將混 合物攪拌1小時，然後逐滴加入2_(4-甲基_ι，3-σ塞唑-2-20基）苯胺（164毫克）於無水THF (1毫升）並含二異丙基乙 基胺（0.12毫升）之溶液，將混合物在室溫攪拌16小 日守，在混合物中加入1 〇毫升飽和的碳酸氫納溶液及1 〇 毫升水，攪拌0.5小時，然後萃取至二氯甲烷並經由 MgSCU乾燥，將溶劑蒸發，將殘留物經由層析法 -59- 本纸張尺度適用中國i^J^(CNS)A4規格（21〇 x 297公釐) '"— 200410951 A7 B7 五、發明說明（58 ) (Biotage Flash™)純化，用環己烷/醋酸乙酯（1〇:1)流洗， 付到標題化合物之白色固體（205毫克）。 LC/MS ESI RT 4.29 分鐘 MH+ 432。 中間物81 5 1ι·({「（{2-「4·5氟甲基-I，3』塞啥基Ί苯基丨胺其增基1氧 基}甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 將4-(經基曱基）六氫。比咬-1-羧酸第三丁酯（cas No. 123855-51-6; 48毫克）及二異丙基乙基胺（5〇微升）於無 水THF (1毫升）之混合物逐滴添加至三光氣（33毫克）於 10無水THF (1毫升）在〇-5°C及氮氣壓下之溶液，將混合 物攪拌1小時，然後逐滴加入2-(4-三氟甲基-丨，3_嗟唑， 2-基）苯胺（55毫克）於無水THF (1毫升）並含二異丙基乙 基胺（50微升）之溶液，將混合物在室溫攪拌16小時， 在混合物中加入5毫升飽和的碳酸氫納溶液及5亳升 15 水，攪拌〇·5小時，然後萃取至二氯甲烷並經由MgS04 乾燥，將溶劑蒸發，將殘留物經由層析法（Biotage Flash™)純化，用環己烷/醋酸乙酯（4:1)流洗，得到標題 化合物之黃色固體（63毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS ESI RT 4.08 分鐘 MH+ 486。 20 中間物82 而篡-1,3-嘍唑-2-基1苯基}胺基）羰某11篡} 甲基）六氫p比哈_ 1 -藉酸第三丁酉旨 將‘（羥基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（CAS No. 123855-51-6; 370毫克）及二異丙基乙基胺（0.24毫升）於 -60- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（59) 無水THF (5毫开）之混合物逐滴添加至三光氣（256毫克) 於無水THF(3毫升）在0-5°c及氮氣壓下之溶液，將混 合物授拌1小時，然後逐滴加入2-(4-環丙基-1，3-噻嗤-2-基）笨胺（371毫克)於無水THF (5毫升）並含二異丙基 5乙基胺（0.24毫升）之溶液，將混合物在室溫攪拌16小 時，在混合物中加入10毫升飽和的碳酸氫鈉溶液及10 毫升水，攪拌〇·5小時，然後萃取至二氯甲烷並經由 MgS04乾燥，將溶劑蒸發，將殘留物經由層析法 (BiotageFlashTM，矽膠，90克）純化，用環己烷/醋酸乙 10 酯（6:1)流洗，得到標題化合物之白色固體（380毫克）。 LC/MS ESI RT 4.37 分鐘 MH+ 458。 中間物83 4-(丨『(丨2-「4:苯基-丄，3:盧_唑基1苯基丨茶基）藉基Ί氣某^甲 基）六氫吼羧直塞^丁酯 15 將4-(羥基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（CAS No. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 123855-51-6; 48毫克）及一異丙基乙基胺（50微升）於無 水THF (1毫升）之混合物逐滴添加至三光氣（33毫克）於 無水THF(1毫升）在〇_5°C及氮氣壓下之溶液，將混合 物攪拌1小時，然後逐滴加入2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基） 20 苯胺（67毫克）於無水THF (1毫升）並含二異丙基乙基胺 (50微升）之溶液，將混合物在室溫攪拌16小時，在混 合物中加入4毫升飽和的碳酸氫鈉溶液及4毫升水，攪 拌0.5小時，然後萃取至二氯曱烷並經由MgS04乾燥， 將溶劑蒸發，將殘留物經由層析法（Biotage Flash™,矽 -61- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（6〇 ) 膠，40克）純化，用環己烷/醋酸乙酯（10:1)流洗，得到 標題化合物之米黃色固體（74毫克）。 LC/MS ESI Rt 4_62 分鐘 MH+ 494。 中間物84 5 4-({「（{2彳4-唆盖基1毛基}胺基）羱某1氣 基}曱基）六氬土受-1-羧酸第三丁酯 將4-(經基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（CAS No. 123855-51-6; 48毫克）及二異丙基乙基胺（5〇微升）於無 水丁HF (1毫升）之混合物逐滴添加至三光氣（33毫克)於 10 無水THF (1毫升）在〇-5°C及氮氣壓下之溶液，將混合 物授拌1小時，然後逐滴加入2-(4-噻嗯-3-基-1，3-噻唑-2-基）苯胺（68毫克）於無水THF (1毫升）並含二異丙基乙 基胺（50微升）之溶液，將混合物在室溫擾拌16小時， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在混合物中加入4毫升飽和的礙酸氫鈉溶液及4毫升 I5水，攪拌0.5小時，然後萃取至二氯曱烷並經由MgS04 乾燥，將溶劑蒸發，將殘留物經由層析法（Biotage Flash™，矽膠，40克）純化，用環己烷/醋酸乙酯（1〇:1) 流洗，得到標題化合物之灰色固體（101毫克 LC/MS ESI Rt 4.59 分鐘 MH+ 500。 20 中間物85 ϋίίίΙΜΙιϋ 丁基」，3-噻唑-2_-基1笨某i胺基错篡]氣 基}曱基）六氧吡啶-1-羧酸第三丁酯 將4-(經基甲基）六氫吡啶]_羧酸第三丁酯（CAS Ν〇β 123855-51-6; 48毫克）及二異丙基乙基胺（5〇微升）於無 -62- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200410951 A7 B7 61 五、發明說明 水THF(1毫升）之混合物逐滴添加至三光氣（33毫克）於 無水THF(1毫升）在〇_yc及氮氣壓下之溶液，將混合 物攪拌1小時，然後逐滴加入2-(‘第三丁基-；1，3_噻唑· 2-基）苯胺（62毫克）於無水THF(1毫升）並含二異丙基乙 5基胺（5〇微升）之溶液，將混合物在室溫攪拌16小時， 在混合物中加入4毫升飽和的碳酸氫鈉溶液及4毫升 水，攪拌0.5小時，然後萃取至二氯甲烷並經由％#〇4 乾燥，將溶劑蒸發，將殘留物經由層析法（Bi〇tage Flash™，矽膠，4〇克）純化，用環己烷/醋酸乙酯（1〇:1) 10流洗，得到標題化合物之米無色油（7〇毫克）。 LC/MS ESI RT 4.54 分鐘 MH+ 474 〇 中間物86 1zU({「2-(4,5-一甲基-_.1.1.3-0基〇坐-2-基）茉基1脸^隸基）氣 基1曱基丨六氫批咬-1-竣酸第三丁！ 15 將‘(羥基甲基）六氫吡啶-1-鲮酸第三丁酯（CAS Νο· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 123855-51-6; 48毫克）及二異丙基乙基胺（5〇微升）於無 水THF (1愛升）之混合物逐滴添加至三光氣（3 3毫克）於 無水THF (1宅升）在0-5 C及氮氣壓下之溶液，將混合 物攪拌i小時，然後逐滴加入2-(4,5-二甲基-ΐ，3-σ塞嗤_ 20 2-基）苯胺（54毫克）於無水THF(1毫升）並含二異丙基乙 基胺（50微升）之溶液，將混合物在室溫搜摔16小時 在混合物中加入4毫升飽和的碳酸氫鈉溶液及4毫升 水，攪拌0.5小時，然後萃取至二氯曱烷並經由
MgS04 乾燥，將溶劑蒸發，將殘留物經由層析法（Bi〇tage - 63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（62)
Flash™矽膠，40克）純化，用環己烷/醋酸乙酯（10:1) 流洗，得到標題化合物之白色固體(55毫克）。 j 34 分鐘 MH+ 446。 LC/MS ESI Rt 中間物87 5 4- ί ΓΠ「2-(4-乙^^塞嗟二?.:基）苯卷1^1·幾基）氧基1甲 某}六氤吡啶 將4-(經基肀基）六氮。比咬—1邊酸第三丁醋（CAS No. 12385^5]μ6; 4S毫克）及二異丙基乙基胺（50微升）於無 水THF (1毫升）之混合物逐滴添加至三光氣（33毫克）於 10無水THF(1毫开）在…5°C及氮氣壓下之溶液，將混合 物攪拌丨小時，然後逐滴加入2_(4-乙基-1，3-噻唑-2-基) 苯胺（49毫克）於無水THF (1毫升）並含二異丙基乙基胺 (50微升）之溶液，將此合物在至溫授摔16小時，在混 合物中加入5毫开飽和的碳酸氫納溶液及5毫升水，搜 15拌〇·5小時，然後萃取至二氯曱烧並經由MgS〇4乾燥， 將溶劑蒸發，將殘留物經由層析法（Biotage Flash™，石夕 膠，40克）純化，用錯酸乙酯/環己烷（1:6)流洗，得到標 題化合物之白色固體（8〇宅克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS ESI RT 4·26 分鐘 MH+ 446。 20 中間物88 ϋϋί£^(5-甲基-1，3-噻唑-2-基）茉某1胺H藕某）氣基1曱 基}六氫魏酸第三丁 g旨 將4-(羥基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（CAS No. 123855_51-6; 72毫克）及二異丙基乙基胺（87微升）於無 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱） 200410951 A7 B7 五、發明說明（63) 水THF (1毫升）之混合物逐滴添加至三光氣（5()毫克）於 無水THF(2毫升）在〇-5。(：及氮氣壓下之溶液，將混合 物攪拌1小時，然後逐滴加入2-(5-曱基-1，3-噻唑-2-基) 苯胺（64毫克）於無冰THF (2毫升）並含二異丙基乙基胺 5 (87微升）之溶液，將混合物在室溫攪拌16小時，在混 合物中加入5毫升飽和的碳酸氫鈉溶液及5亳升水，授 拌0.5小時，然後萃取至二氯甲烷並經由MgS04乾燥， 將溶劑蒸發，將殘留物經由層析法（Biotage Flash™，石夕 膠，40克）純化，用醋酸乙酯/環己烷（ι:10)流洗，得到 10 標題化合物之白色固體（97毫克）。 LC/MS ESI Rt 4.30 分鐘 MH+ 432 〇 中間物89 異丙某-1,3-噻唑-2-基）笨基1腙某}雜其 甲基丨六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 15 將4-(羥基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（CAS No. 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 123855-51-6; 48愛克）及一異丙基乙基胺（50微升）於無 水THF (2毫升）之混合物逐滴添加至三光氣（33毫克）於 無水THF(2毫升）在0-5°C及氮氣壓下之溶液，將混合 物攪拌1小時，然後逐滴加入2-(4-異丙基-i，3-噻唑-2-20 基）苯胺（49毫克）於無水THF (2毫升）並含二異丙基乙基 胺（50微升）之溶液，將混合物在室溫攪拌16小時，在 混合物中加入4毫升飽和的碳酸氫鈉溶液及4毫升水， 攪拌0.5小時，然後萃取至二氣曱烷並經由MgS04乾 燥，將溶劑蒸發，將殘留物經由層析法（Biotage -65- 本蜮張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200410951 A7 B7 五 、發明說明（Μ)
Flash™ 碎膠’ 40克）純化’用ί哀己烧/酷酸乙S旨（9〇: ι 〇) 流洗，得到標題化合物之白色固體（57毫克）。 LC/MS ESI Rt 4·39 分鐘 MH+ 460。 中間物90 彳IT {2-靡基窠°坐-2-基1笨基丨胺基）魏基 基}甲基）六三丁黾 將4-(經基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（CAS No. 10 123855-51-6; W毫克）及二異丙基乙基胺（74微升）於四 氫吱喊（2毫升）之混合物逐滴添加至三光氣（39.7毫克） 於四氫呋喃（2毫升）在5°C之溶液經2-3分鐘，攪拌90 分鐘後，加入2-(2-胺基苯基戶込^噻嗅-‘羧酸乙醋。00 毫克）及二異丙基乙基胺（74微升）於四氫吱喃（2毫升）在 5°C之溶液經30秒，使混合物溫熱至20°C並再攪拌5 小時，將混合物蒸發並經由快速層析法（Si〇2,己烧/醋酸 15 乙S旨（6:1))純化，得到標題化合物（132毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20 NMR (CDC13, 400 MHz，6 ) 11.55 (1H，br s，NH)，8.50 (1H，d，芳族 CH)，8.14 (1H，s，芳族 CH)，7.73 (1H，dd，芳族 CH)，7.44 (dt，芳族 CH)，7.08 (1H，dt，芳族 CH)，4.43 (2H， q，CH2)，4.13 (2H，bi* s，CH2)，4.08 (2H，d，CH2)，2.72 (2H， br t，CH2)，1.91 (1H，m，CH)，1·82 (2H，br d，CH2)，1.58 (3H，s，CH3)，1.46 (9H，s，3CH3)，1.43 (3H，t，CH3)，1.26 (2H，qd，CH2)。 中間物91 甲基:M，3-唼冲m茉某}胺基）羰基1 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（65 ) 魏酸第三丁醋 將二異丙基乙基胺（133微升）及4-(羥基甲基）六氮也 啶-1-叛酸第三了酯（CAS No· 123855-51-6; 157.5 毫克）於 四氩呋喃（3毫并）之溶液逐滴添加至三光氣（71 ·2毫克） 5 於四氫咬喃（3毫升）在3°C之溶液經5分鐘，經9〇分鐘 後，將2_(2_胺基笨基)-4_(羥基甲基)-1，3-噻唑（I49·6毫 克）及二異丙基乙基胺（133微升）於四氫吱喃（3毫升）之 溶液添加至冷卻的溶液（〇-5。〇經5分鐘，將所得的溶液 在〇-5°C攪拌1小時後使其溫熱至20°C並在氮氣壓1 10 攪拌18小時，將混合物蒸發並分配在碳酸鈉（1莫耳濃 度，30毫升）及醋酸乙酯（3x30毫升），將合併的有機層 用水（30毫升）清洗並將水用醋酸乙酯（30毫升）逆萃取， 將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發，得到標題化合 物（296毫克）。 15 NMR (DMSO, 400 ΜΗζ，5 ) 11·5 (1Η，br s，ΝΗ)，8·25 (1Η， d，芳族 CH)，7·94 (1Η，dd，芳族 CH)，7.63 (m，s，芳族 CH)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.53 (1H，td，芳族 CH)，7·24 (1H，td，芳族 CH)，4.70 (2H，s， CH2)，4.06 (2H，d，CH2)，4.01 (2H，b m，CH2)，2·78 (2H，m, CH2)，1·90 (1H，m，CH)，1.73 (2H，br d，CH2)，1·45 (9H，s， 20 3CH3)，1·32 (1H，br dd，CH)，1·17 (2H，br qd，CH2)。 中間物93 「（甲胺基）幾基1-1,3-喧唾-2-j^j^^胺基胤 JlI氧基i甲基1六氫°比咬-1 -羧酸第三丁酷_ 將一異丙基乙基胺（55微升）及4-(經基甲基）六氫0比 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200410951 Λ7 B7 五、發明說明（66 ) 啶小羧酸第三丁酯（〇八3如.123855-5卜6;65.3毫克）於 四氫吱喃（2毫升）之溶液逐滴添加至三光氣（3〇毫克）於 四氫呋喃（2毫升）在0-5°C之溶液經1〇分鐘，經90分鐘 後，將2-(2-胺基苯基）甲基·塞唑I醯胺（70·8毫 5克）及二異丙基乙基胺（55微升）於四氫呔喃（2毫升）之溶 液添加至冷卻的溶液（〇-5。〇經10分鐘，將所得的溶液 在〇-5°C攪:拌1小時後使其溫熱至2〇°c旅在氮氣廢下再 攪拌3天，將混合物蒸發並分配在碳酸鈉（1莫芩/辰度， 30毫升）及醋酸乙酯（3x30毫升），將合併的有機層用\ 36^ (3〇 10檬酸(〇·5莫耳濃度，30毫升）清洗並將其用醋酸妙曰 毫升）逆萃取，將合併的有機層用碳酸鈉（1莫耳/展將合 20毫升）清洗並將其用醋酸乙酯（3〇毫升）逆萃取’杳純 併的有機層經由硫酸鎂乾燥，蒗發並使用快速廣 ^ 8 … …会物（1 化，用己烷：醋酸乙酯（2:1)流洗，得到標題化θ 15 毫克）。 NMR (CDC13, 400 MHz，5 ) 11.2 (1H，br s，NH) ^ d，芳族 CH)，8·13 (1H，s，芳族 CH)，7.75 (lH，dd，努族 42 (Ιίί? CH) br 山 經濟部智慧財產眉員工消費合作社印製 20 7·47 (1H，dt，芳族 CH)，7.11 (dt，芳族 CH)，6·99 (β’衫山 NH)，4,16 (2H，m，CH2)，4·1〇 (3H，br d，CH3)，3·〇1 ( ^ br CH2)，2.73 (2H，br t，CH2)，1·88 (1H，m，CH)，l76 (2 d，CH2)，1.46 (9H，s，3CH3)。中間物94 UL4·-..(甲氧ϋ基）-1，3 -噻唑-2-某1茉D腙基 酸六氫吡啶-4-某甲酯 -68- 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱 200410951 A7 B7 五、發明說明（67) 將4-({[({2-[4-(曱氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}胺 基）幾基]氧基}甲基）六氫σ比唆-1-叛酸苐二丁自旨（8.5毫克） 溶解在三氟醋酸（1毫升）並加入水（0.1毫升），溶液經5 分鐘後形成懸浮液，在2〇°C攪拌90分鐘後蒸乾，得到 5 標題化合物（10.6毫克）。 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ，5 ) 11·8 (1H，br s，NH)，9.05 (1H， br s，NH+)，8·39 (1H，d，芳族 CH)，8.32 (1H，br s，NH+)， 7·74 (1H，dd，芳族 CH)，7.41 (dt，芳族 CH)，7·23 (1H，s，芳 族 CH)，7.09 (1H，dt，芳族 CH)，4·64 (2H，s，CH2)，4.12 10 (2H，d，CH2)，3·52 (2H，br d，CH2)，3.48 (3H，s，CH3)5 2.99 (2H，br q，CH2)，2·05 (3H，br d，CH3)，1.69 (2H，br q， CH2) 〇 中間物95 4-{「（{「2-(4-丙墓-1，3-17塞〇坐-2-基）本基_1胺某丨幾某>)氣甚1甲 15 基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-(羥基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（68〇毫克) 及二異丙基乙基胺（1·65亳升）於無水THF (10毫升）之混 合物逐滴添加至三光氣（284毫克）於無水THF (5毫升） 在0-5°C及氮氣壓下之溶液，將混合物授拌3小時，然 20 後逐滴加入2-(4-丙基-1，3-噻唑-2-基）苯胺（626毫克）於 無水THF (5毫升）之溶液，將混合物在室溫攪拌Μ小 時，在反應中加入水（10毫升）及醋酸乙酯（10毫升），將 水層用醋酸乙酯（1〇毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水 (15毫升）清洗並乾燥（MgS〇4)，將溶劑蒸發並將殘留物 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準"(CNS)A4;格（210 x 297公釐; ' -- 200410951 A7 B7 _______ 五、發明說明（68 ) 經由VarianMegaBondElut®在石夕膠上純化，用1〇%二 氯曱烧/環己烧及10%醋酸乙醋流洗，得到標題化合物 之白色固體（1.068克）。 LC/MS ESI RT 4·40 分鐘 MH+ 460 〇 5 Tic Si02 (環己烷/醋酸乙酯1:8) Rf (U9。 中間物96 4-川丨[2-(4-戍某-1.3-唼唑-2-基）笨基1胺基}羰基）氧羞丄£-基丨六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯及4-(ίϊ丨「2-(5-丁基 基-1，3-噻唑-2-某）茉脖篡丨銶基）氧基：L甲基丨六氬座 10 1-羧酸第三丁酯 將4-(羥基曱基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（723毫克) 及二異丙基乙基胺（1.75毫升）於無水THF (10毫升）之满 合物逐滴添加至三光氣（302毫克）於無水THF (5毫开） 在〇-5°C及氮氣壓下之溶液，將混合物攪拌1.5小時， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 然後逐滴加入2-(4-戊基-1，3-噻唑-2-基）苯胺及2-(5-丁 基-4-甲基-1，3 -喧嗤-2-基）苯胺之混合物（760宅克）於無 水THF (5毫升）之溶液，將混合物在室溫攪拌7天，在 反應中加入水（10毫升）及醋酸乙酯（10毫升），將水層用 醋酸乙酯（10毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水（20毫 20 升）清洗並乾燥(Na2S04)，將溶劑蒸發並將殘留物在矽膠 上經由快速管柱層析法純化，用環己烷/醋酸乙酯8:1流 洗，得到標題化合物之黃色油（1.1克）。 LC/MS ESI RT 4·65 分鐘 MH+ 488。 LC/MS ESI RT 4·52 分鐘 MH+ 488 ° -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（69)
Tic Si02 (環己烷/酷酸乙酯8:1) Rf 0·16 ° 中間物97 4-{[~({|~2-(4_丁基丄3-1：7塞唾-2-某>)茉基]胺基丄幾基）氣基1甲 某}六氤吡咬-卜羧j复第三丁.輯 5 將4-(羥基甲基）六氫吡咬-1-羧酸第三丁酯（690毫克) 及二異丙基乙基胺（丨·5毫升）於無水THF (10毫升）之混 合物逐滴添加至三光氣（288毫克）於無水THF (5毫升） 在0-5°C及氮氣壓下之溶液，將混合物攪拌3小時，然 後逐滴加入2-(4-丁基-1，3-嗟嗤-2-基）苯胺（677毫克）於 10 無水THF (5毫升）之溶液，將混合物在室溫攪拌16小 時，在反應中加入水（10毫升）及醋酸乙酯（10毫升），將 水層用醋酸乙酯（10毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水 (15毫升）清洗並乾燥（Na2S〇4)，將溶劑蒸發並將殘留物 經由Buotage Flash™在矽膠上純化，用二氯甲烷隨後用 15 醋酸乙酯流洗，得到標題化合物之淡黃色粉末（660毫 克）。 LC/MS ESI Rt 4.11 分鐘 MH+ 474 〇 TlcSi02(二氯甲烷）Rf〇.l。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物98
2〇 甲基-5-「（曱胺篡）羱基1-1,3-嗤唑-2-H 篮氧基）甲基1六i.吡啶-1-羧酸第三丁酯 將‘(羥基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（43毫克） 及二異丙基乙基胺（0.095毫升）於無水THF (3毫升）尤’混 合物逐滴添加至三光氣（16毫克）於無水THF (5毫升）在 -71- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） _一__________ 五、發明說明（70 ) 0-5°C及氮氣壓下之溶液，將浪合物搜摔3小時，然後 逐滴加入2-(2-胺基苯基）-N，4-二甲基-1，3-"塞嗤酿胺 (45毫克）於無水THF (35毫升）之溶液，將混合物在室 溫攪拌16小時，在反應中加入水（5毫升）及錯酸乙醋（8 5毫升），將水層用醋酸乙酯（8毫升）萃取，將合併的有機 層用鹽水（10毫升）清洗並乾燥（NkSCU)，將溶劑蒸發並 將殘留物使用Varian Mega Bond Elut®10克砍膠固相萃 _ ( 取筒用1:1醋酸乙酯/環己烷作為流洗液純化，將物質在 石夕膠上經由Buotage Flash™在石夕膠上用L· 1環己烧/酷^ 10 乙酯純化，得到標題化合物之黃色油（5〇毫克）° LC/MS ESI RT 3.81 分鐘 MH+ 487。
Tic Si02 (環己烷/醋酸乙酯1.·1) Rf 0·23。 中間物99 4-「（{「(2-{4-「2-(芊氣基）乙某1-1.3-嘧岫-2-某}茉基）胺基1 15 羰基丨氣基）曱基1六氫吡啶第三丁gl 將二異丙基乙基胺（0.57毫升）添加至三光氣（320毫 克）於無水THF (2.5毫升）在〇-5°C及氮氣壓下之溶液， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 攪拌2分鐘後，加入4-(羥基曱基）六氫吡啶-1-羧酸第三 丁酯（694毫克）於無水THF (3毫升）之溶液並將所得的 20 混合物在〇-5°C攪拌2小時30分鐘，然後依序加入2-{4-[2-(苄氧基）乙基]-1，3-噻唑-2-基苯胺}(1克）於無水 THF (7毫升）之溶及二異丙基乙基胺（0.57毫升），將如 此所得的混合物在室溫攪拌16小時後分配在醋酸乙酯 (200毫升）及飽和的碳酸氫鈉水溶液（150毫升），將水層 -72- 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 200410951 A7 B7 五、發明說明（71 ) 分離，用醋酸乙酯（100毫升）萃取，將有機萃取液合 併，乾燥（MgS〇4)並蒸發，將所得的殘留物經由快速管 柱層析法純化，用己烷/醋酸乙酯4:1流洗，得到標題化 合物之淡黃色固體（1_27克）。 5 LC/MS ESI RT 4.47 分鐘 MH+ 552.3。
Tic Si〇2 (己烷/醋酸乙酯4:1) Rf 0.18。 中間物100 4-{「（彳「2-(4-曱醯基-1,3-噻唑-2-基）茉某1胺篡1羰基）氧基1 曱基丨六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 10 在草醯氣（0.136毫升）於二氣曱烷（1毫升）之溶液中 緩濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 在-78°C加入DMSO (0.259毫升），在該溫度攪拌1小時 後，逐滴加入4-({[({2-[4-(羥基甲基）-1，3-噻唑-2-基]苯 基}胺基）幾基]氧基}曱基）六氫吼咬-1-叛酸第三丁酷（465 毫克）於二氣曱烷（4毫升）之溶液，經30分鐘後，加入 15 三乙胺（1毫升）並將所得的溶液在-78°C攪拌1小時後使 其緩慢溫熱至室溫，將反應混合物分配在二氣甲烷（50 毫升）及水(20毫升），將有機層分離，用〇.5莫耳濃度氫 氯酸(20毫升）及飽和的碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）清洗並 乾燥（MgS04)，蒸發後得到標題化合物之白色固體（450 20 毫克）。 LC/MS ESI RT 3.78 分鐘 MH+ 446·5。
TlcSi02(己烷/醋酸乙酯 l:l)Rf0.44。 中間物101 二氟甲基噻唑-2-某1芏某丨胺某）鞴某1 -73- _____；____ 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 A7 _ B7 五、發明說明（72) 氣基丨曱基）六氬酸第三丁酯 在M[({[2-(4-甲醯基]，3_噻唑_2-基）苯基]胺基}羰 基）氧基]甲基}六氫σ比啶-1-羧酸第三丁酯（15〇毫克）於二 氯甲烷（0.5毫升）之溶液中在〇°c加入（二乙胺基)硫三氟 5化物（0.065宅升），在至溫搜拌18小時後，將反應混合 物分配在'一氯甲炫（4〇宅升）及水（10毫升），將水層分離 並用二氣甲烧（10宅升）萃取，將合併的有機萃取液用飽 和的碳酸氫鈉水溶液(20毫升）清洗並乾燥（MgS〇4)，蒸 發後得到粗物質，將其經由快速層析法純化，用酷酸乙 10 酯/己烷3:1流洗，得到標題化合物之白色固體毫 克）。 LC/MS ESI RT 3.93 分鐘 MH+ 467.5。
TlcSi02(己烷/醋酸乙酯 l:l)Rf0.57。 中間物102 15 4-({「（{2-「小(氟甲基）丄3-噻唑-2-基1菜某}胺某）耧某1氣 某}甲某）六氣吡啶-1-羧酸第三丁s旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在4-({[({2-[4_(羥基曱基)-1，3-噻唑基]苯基}胺基) 羰基]氧基}甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（150毫克）於 二氯甲烷（〇·5毫升）之溶液中在〇°C加入（二乙胺基）硫三 20 氟化物（0.046毫升），在室溫攪拌3小時20分鐘後，再 度加入（二乙胺基）硫三氟化物（0.015毫升），攪拌16小 時後，將反應混合物分配在二氣曱烷(40毫升）及水（10 毫升），將水層分離並用二氯甲烷（10毫升）萃取，將合 併的有機萃取液用飽和的碳酸氫鈉水溶液（20毫升）清洗 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200410951 A7 B7 五、發明說明（73 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 並乾燥（MgS04)，蒸發後得到粗物質，將其經由快速層 析法純化，用醋酸乙酯/己烷3:1流洗，得到標題化合物 之白色固體（47毫克）。 LC/MS ESI RT 3.90 分鐘 MH+ 450.0 〇 Tic Si02 (己烧/醋酸乙酯 1:1) Rf 〇·55。 中間物103 4-(丨「（丨2-「4-(1-超基乙基）-1,3-喧哇-2-基1笨基丨胺美）隸基·! 氧基丨甲基）六氫吡嘧-1-羧酸第三丁酯 在4-{[({[2-(4-甲醯基-1，3-噻唑-2-基）苯基]胺基}羰 基）氧基]甲基}六氫吡啶小羧酸第三丁酯（150毫克）於 THF (3毫升）在-78°C之溶液中加入甲基氯化鎂在THF 之3當量濃度溶液(〇·27毫升），將所得的溶液授拌並使 其溫熱至室溫經16小時，用水（1愛升）泮火後將混合 物分配在二氯甲烷(200毫升）及水(50毫升），將有機層 分離，用飽和的碳酸氫納水溶液清洗並乾燥（MgSQJ 蒸發後得到標題化合物之淡黃色固體（135。 LC/MS ESI RT 3.77 分鐘 MH+ 462.6 〇 TlcSi02(己烷 / 醋酸乙酯 l:l)Rf〇.34。 中間物104 迅^^〇[〇_2-『4-(1-經基乙基）-1,3二遂^^笨某}胺某） 羰基 1基丨曱基）六氪吡啶-1-羧酸第三^3^ 將二異丙基乙基胺（0·23毫升）添加至三光氣（128毫 克）於無水THF(3毫升）在0-5Τ：及氮氣壓下之溶液，授 拌10分鐘後，加入4-(經基曱基）六氩毗变小魏酸第三 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚^ ^ ---- 訂 線 200410951 A7 B7 五、發明說明（74) 丁酯（282毫克）於無水tHf (5毫升）之溶液並將所得的 混合物在〇-5°C攪拌1小時，然後依序加入(R)-2-[4_(i· 羥基乙基）-1,3-噻唑-2-基]苯胺（330毫克）於無水THF (5 毫升）之溶液及二異丙基乙基胺（〇·23毫升），將如此所得 5 的混合物在室溫攪拌16小時後分配在醋酸乙酯（150毫 升）及水（50毫升），將水層分離，用醋酸乙酯（1〇〇毫升） 萃取，將有機萃取液合併，用飽和的碳酸氫鈉水溶液 (20毫升）清洗，乾燥（MgS04)並蒸發，將所得的殘留物 經由快速管柱層析法純化，用己烷/醋酸乙酯3:1流洗， 10 得到標題化合物之白色固體（475毫克）。 LC/MS ESI RT 3.87 分鐘 MH+ 462.6。
TlcSi02(己烷 / 醋酸乙酯 l:l)Rf0.34。 中間物105 乙醯某-lJ-嗤唑-2-基）笨基1胺基}基1 15 甲基丨六氫吡啶-1-羧醢第三丁酯 緩濟部智慧財產局員X消費合作、社印製 在草醯氣（0.024毫升）於二氣甲烷（2毫升）之溶液中 在-78°C加入DMSO (0.041毫升），在該溫度攪拌1小時 後，逐滴加入4-({[({2-[4-(1-羥基乙基噻唑-2-基] 笨基}胺基）羰基]氧基}曱基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 2〇 (83毫克）於二氣甲烷（1.5毫升）之溶液，經15分鐘後， 加入三乙胺（0.18毫升）並將所得的溶液在-78°C攪拌1小 時後使其緩慢溫熱至室溫經3小時，將反應混合物分配 在二氣曱烷（50毫升）及水(20毫升），將有機層分離，用 0.5莫耳濃度氫氣酸(20毫升）及飽和的碳酸氫鈉水溶液 -76- 本绛張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（75 ) (20毫升）清洗並乾燥（MgS〇4)，蒸發後得到標題化合物 之白色固體（85毫克）。 LC/MS ESI Rt 3.92 分鐘 MH+ 460.6 〇 TlcSi02(己烷/醋酸乙酯 l:l)Rf0.58。 5 中間物106 仝（{「（{2-「4-(1，1-圣氟乙基）-1，3-噻唑-2-某1茉某}腙基、雜 基1氣臬}甲篡）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 在4-{[({[2-(4-乙醯基-1,3-噻唑-2-基）苯基]胺基}羰 基）氧基]甲基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（81毫克）於二 10 氯甲烷（1毫升）之溶液中加入（二乙胺基）硫三氟化物 (〇·45毫升），在室溫攪拌24小時後，再度加入（二乙胺 基）硫三氟化物（0.45毫升），攪拌4天後，將反應混合物 分配在二氣甲烷（50毫升）及水（10毫升），將水層分離並 用二氯曱烷(20毫升）萃取，將合併的有機萃取液用飽和 的碳酸氫鈉水溶液(20毫升）清洗並乾燥（MgS04)，蒸發 後得到粗物質，將其經由快速層析法純化，用醋酸乙酯 /己烷3:1流洗，得到標題化合物之淡黃色固體（40毫 克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 LC/MS ESI R丁 4.11 分鐘 MH+ 480.2 〇 20 中間物107 MUIil-「4-(2-乙氣基-2-氫乙基噻唑-2-某1笨基}胺 基氧基}曱基）六氤吡啶-1-羧酸第三丁酯 將二異丙基乙基胺（0.57毫升）添加至三光氣（320毫 克）於無水THF (2·5毫升）在0-5°C及氮氣壓下之溶液， -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200410951 Α7 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 五、發明說明（7〇 ㈣2分鐘後，加入4稚基甲基）六氫口比淀小叛酸第三 丁醋（698 $克)於無水THF (6毫升户減並將所_〇 混合物在0_5°C攪拌丨小時，然後依序加入[2 (2胺f苯 基)-l，3H心基]錯酸乙醋（0.85克）於無水THF (5毫升) 5之溶液及二異丙基乙基胺（0.57毫计），將如此所得的此 合物在室溫攪拌16小時後分配在醋酸乙酯（200毫升）及 飽和的碳酸氫鈉水溶液（15〇毫升），將水層分離，用醋 酸乙酯（100毫升）萃取，將有機萃取液合併，乾燥 (MgSCU)並蒸發，將所得的殘留物經由快速管柱層析法 10純化，用己烷/醋酸乙酯4:1流洗，得到標題化合物之淡 黃色固體(0.92克）。 LC/MS ESI RT 4·12 分鐘 MH+ 504.3。
Tic Si02 (己烷/醋酸乙酯 4:1) Rf 0·11。 中間物108 15 4乂{「（{2_「4-(2,某Λ其H3-噗唑-2^1苯基}胺基..遙基1 氧基}甲基）六氡吡啶-1-羧酸第三丁 il 在4-({[({2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基）-1，3-噻唑-2-基] 苯基}胺基）羰基]氧基}甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 (822毫克）於THF (10毫升）之溶液中加入硼氫化链（35 20毫克），在室溫攪拌6小時後，再度加入硼氫化經（35毫 克）並將所得的混合物在室溫攪拌15小時，然後加入甲 醇（10毫升）並將混合物攪拌10分鐘，將溶劑蒸發並將 殘留物分配在醋酸乙酯（150毫升）及水（50毫升），將水 層分離，用醋酸乙酯（50毫升）萃取，將有機萃取液合 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200410951 A7 __ B7 五、發明說明（77) 併，乾燥（MgSCU)並蒸發成淡黃色固體（765毫克），將一 部份此固體（610毫克）經由快速管柱層析法純化，用醋 酸乙醋/環己烷1:1流洗，得到標題化合物之白色固體 (515毫克）。 5 LC/MS ESI RT 3.84 分鐘 MH+ 462.2。 中間物109 4_({[({2-「4_(2-氟d)]，3-噗唑-2-基1茉基丨胺某请某1 氧基_}甲基）六氫吡tl-羧酸第三丁酯 在4_({[({2_[4_(2-羥基乙基)-i，3-噻唑-I基]苯基}胺 10基）幾基]氧基}甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（68毫克） 於二氯甲烷（0.5毫升）之溶液中加入（二乙胺基）硫三氟化 物（0.40毫升），在室溫攪拌6小時1〇分鐘後，再度加 入（二乙胺基）硫三氟化物(〇·4〇毫升）及二氯曱烷（0.5亳 升），將所得的溶液在室溫攪拌21小時後，將反應混合 15物用二氣甲烷（1〇〇毫升）稀釋並用飽和的碳酸氫鈉水溶 液（50毫升）清洗，將水層分離並用二氯甲烷（1〇〇毫升） 萃取，將有機萃取液合併，乾燥（MgS04)並蒸發後得到 粗油，將其經由快速層析法純化，用醋酸乙酯/環己烷 4:1流洗，得到標題化合物之淡黃色固體（57毫克）。 20 LC/MS ESI RT 4.15 分鐘 MH+ 464.2 〇 Tic Si〇2 (己烧7醋酸乙酯4:1) Rf 0.20。 中間物110 二氟乙基V1.3-嶁唑-2-基Ί笨某丨腙某）耧 基1氣基丨甲基）六氫吡哈-1-羧酸第三丁酯 -79- 本軼張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝丨 •訂· •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 200410951 A7 B7 五、發明說明（78) 將二異丙基乙基胺（0.034毫升）添加至三光氣（19毫 克）於無水THF(0.2毫升）在〇-5°C之溶液，攪拌5分鐘 後，加入4-(羥基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（41J 毫克）於無水THF (0.5毫升）之溶液並將所得的混合物攪 5 拌1小時25分鐘，然後依序加入2-[4-(2,2-二氟乙基> 1，3-噻唑-2-基]苯胺於THF (〇·5毫升）之溶液及二異丙基 乙基胺（0.034毫升），將如此所得的混合物從〇°C至室溫 攪拌16小時，然後將反應混合物分配在醋酸乙酯（30毫 升）及飽和的碳酸氫鈉水溶液（20毫升），將水層分離， 10 用醋酸乙酯（20毫升）萃取，將有機萃取液合併，乾燥 (MgS〇4)並蒸發，將粗殘留物經由快速管柱層析法純 化，用醋酸乙酯/環己烷1:3流洗，得到標題化合物固體 (42毫克）。 LC/MS ESI RT 4.20 分鐘 MH+ 482.5 〇 15 中間物111 4-{「（{「2-(4-環丁基崦-2-基）茉某"I胺基某某1 曱基丨六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 將4-(羥基甲基）六氫吡啶小羧酸第三丁酯（CAS編 號123855-51-6, 176毫克）及N，N-二異丙基乙基胺（439 20 微升）於無水四氫呋喃（3毫升）之溶液逐滴添加至三光氣 (122毫克）於無水四氫呋喃（7毫升）在氮氣壓下之冷卻（〇 °C)溶液，將所得的溶液在室溫攪拌1.5小時後再度冷卻 至0°C，加入2-(4-環丁基_丨，3-噻唑-2-基）苯胺（188毫克) 於無水四氫呋喃（1毫升）之溶液並將混合物在室溫授拌 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇X297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（79 16小日寸，加入水且經4小時後將混合物用醋酸乙酯萃 取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗並乾燥（NkS〇4)， 將溶劑去除並將殘留物在矽膠上經由快速管柱層析法純 化，用環己院/醋酸乙酯8:1流洗，得到標題化合物之音 5色油，其放置後固化（285毫克）。 LC/MS ESI RT 4.56 分鐘 MH+ 472。 中間物112 唑冬基）苯基遊基丨隸 里-基吼ϋ羧酸篱三丁酯 10 將2_(4-環己基-1，3-噻唑-2-基）苯胺（155毫克）及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν，Ν-—異丙基乙基胺（314微升）於無水四氫吱喃（2毫升） 之〉谷液逐滴添加至三光氣（94毫克）於無水四氫吱喃（5毫 升）在氮氣壓下之冷卻⑴它^溶液並將溶液在^^攪拌1〇 分鐘，加入4-(羥基甲基）六氩吡啶-]^羧酸第三丁酯 IS (CAS編號123855-51-6，129毫克）於無水四氫吱η南（1亳 升）之;谷液並將所得的溶液在7〇。〇加熱3天，加入碳酸 氫納（8%)/水1:1及二氯甲烷並將所得的混合物激烈授拌 1.5小時，將反應混合物分配在兩相並將合併的有機萃 取液用鹽水清洗並乾燥（Na2S〇4)，將溶劑去除並將殘留 20物在石夕膠上經由快速管柱層析法純化，用環己烷/醋酸 乙酯（9:1)作為流洗液，得到標題化合物（63毫克）。 LC/MS ESI RT 4.75 分鐘 MH+ 500。 中間物113 噻唑_2_某）芏某1胺基丨羰基）氣某1 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（80) 曱基}左皇^比咬-1-竣酸弟二丁J旨 將4-(羥基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（CAS編 號123855-51-6, 54宅克）及N，N-^一異丙基乙基胺（130微 升）於無水四氫吱喃（2毫升）之溶液逐滴添加至三光氣（38 5毫克）於無水四氫呋喃（4毫升）在氮氣壓下之冷卻（〇°C )溶 液，將所得的溶液在室溫授拌1 ·5小時後再度冷卻至〇 °c，加入2-(心環戊基-1，3-噻唑基）苯胺（6()毫克）於無 水四氫呋喃（1毫升）之溶液並將混合物在室温攪拌3 天，加入碳酸氫鈉（8%)/水1:1及二氣甲烷並將所得的混 10 合物激烈挽拌1·5小時，將反應混合物分配在兩相並將 合併的有機萃取液用鹽水清洗並乾燥(Na2S〇4)，將溶劑 去除並將殘留物在矽膠上經由快速管柱層析法純化，用 環己烷/醋酸乙酯9:1流洗，得到標題化合物之白色固體 (26毫克）。 15 LC/MS ESI RT 4.79 分鐘 MH+ 486 〇 中間物114 環丙某曱基）-1,3-噻二坐^某1芏某丨胺基）羰某1 氣基丨曱基）六氫吡嘧-1-羧酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-(羥基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（CAS編 20 號123855-51-6, 231毫克）及二異丙基乙基胺（0.375毫升） 於無水THF (7.5毫升）之溶液逐滴添加至三光氣（160毫 克）於無水THF (7.5毫升）在〇-5°C及氮氣壓下之溶液， 將混合物在室溫攪拌1小時後再度冷卻至〇-5°C，加入 2-[4-(環丙基甲基）4,3-噻唑-2-基]笨胺（248毫克）於無水 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 Α7 _ Β7 五、發明說明（8!) THF (7.5毫升）含二異丙基乙基胺（〇187毫升）之溶液並 將混合物在室溫攪拌18小時，在反應中加入飽和的碳 酸氫鈉水溶液(30毫升）並用二氯甲烷(χ3)萃取，將合併 的有機卒取液用鹽水清洗，經由無水硫酸鐵乾知，過渡 5並在真空蒸發，將殘留物經由Varian Mega Bond Elut® (Si，10克）純化，用在環己烷中的〇-65〇/〇二氯甲烷且隨 後用100%二氯甲烷流洗，得到標題化合物之白色固體 (162毫克）。 LC/MS ESI RT 4.55 分鐘 MH+ 472。 10 中間物115 4·:_1Ι〔ί「2-(4-盖工^ _丨,3·嚓唑_2_某）苯基1胺基}羰基）氣卷j 1 基六氫羧酸第1 丁酷 將4-(羥基曱基）六氫吡啶」-羧酸第三丁酯（CAS編 號123855-51-6，187毫克）及二異丙基乙基胺（0.304毫升) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15於無水THF (6毫升）之溶液逐滴添加至三光氣（130毫克) 於無水THF(6毫升）在〇-5°C及氮氣壓下之溶液，將混 合物在室溫攪拌1小時後再度冷卻至〇-5°C，加入2-(4-異丁基-1，3-噻唑-2-基）苯胺（203毫克）於無水THF (6毫 升）含二異丙基乙基胺（0.152毫升）之溶液並將混合物在 20室溫攪拌72小時，在反應中加入飽和的碳酸氫鈉水溶 液（30毫升）並用二氣甲烷(χ3)萃取，將合併的有機萃取 液用鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空蒸 發，將殘留物經由Varian Mega Bond Elut® (Si，1〇克）純 化，用在環己烷中的〇_65〇/0二氣甲烷且隨後用1〇〇〇/0二 -83- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（82 氯甲烧流洗，得到梯題化合物之白色固體048毫克)。 LC/MS ESI RT W 一 MH+ 474 ° 中間物116 2_ί2_ΓΠ「w第°比啶_4-棊1甲氧皋》後蓋m 某1茉某丨-6.7-二祕淡塞里.㈣-5(4HV翔酸第 三丁酯 10
Tm經基甲基）六氫料-1-竣酸第三丁醋（CAS編 號㈣55-51-6，W毫克）及二異丙基乙基胺（〇侧毫 升）於無水而（1毫并）之溶液逐滴添加至三光氣（18.5 毫克)於無水THF(1毫升)在〇说及氮氣壓下之溶液’ 將混合物在室溫―1 加人 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(2-胺基苯基)-6，》氫[⑶+坐並[5’4«心5(4H)-缓酸第三丁醋⑷毫克）於無水THF(2毫升）含二異丙基 乙基胺（0.022毫升）之溶液並將混合物在室溫擾摔2〇小 時，在反應中加入飽和的碳酸氫納水溶液並用二氣甲烧 (x2)萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由無水 硫酸鎮乾燥，過滤旅在真空蒸發’將殘留物經由Varian MegaBondEhit®^，1克）純化，用在環己烧中的〇_90% 二氯甲烧流洗，得到標題化合物之淡黃色殘留物（27毫 20 克）。 LC/MS ESI RT 4.56 分鐘 MH+ 573。 中間物117 4-{「（{「2-(5.6-二氤-4士瑷戊「(11「1,31噻唑-2-某）笑某1胺基1 羰基）氧基1甲某丨六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200410951 Α7 Β7 五、發明說明（δ3 ) 將4-(羥基甲基）六氫吡唆-1-羧酸第三丁酯（CAS編 號123855-51-6，1〇4毫克）及二異丙基乙基胺（〇· 168毫升) 於無水THF (5毫升）之溶液逐滴添加至三光氣（72毫克） 於無水THF(5毫升）在〇_5°c及氮氣壓下之溶浪，將混 5合物在至溫稅拌1小時後再度冷卻至°C，如入2-(5,6-二氫-4H-環戊[d][1，3]噻唑基）苯胺（1〇4毫克）於無 水丁HF (5毫升）含二異丙基乙基胺（〇 〇84毫升）之溶液並 將混合物在室溫攪拌2〇小時，在反應中加入德和的碳 酸氫納水浴液並用二氯甲烧(χ2)萃取，將合併的有機萃 10取液用鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾炎在真空 蒸發，將殘留物經由Varian Mega Bond Elut® (Si，5克） 純化，用在環己烷中的〇-9〇〇/0二氯甲烷流洗，得到標題 化合物之淡黃色固體（162毫克）。 LC/MS ESI RT 4·55 分鐘 MH+ 458。 15 中間物118 臭苯基）胺基1羰基}氫篡）甲U六氫吡唉 第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4_(經基曱基）六氫吡啶小羧酸第三丁 g旨（CAS編 號123855-51-6, 2.5克）於無水四氫呋喃（1〇毫升）之溶液 20逐滴添加至三光氣（1·69克）於無水四氫呋喃（8〇毫升）在 氮氣壓下之冷卻（0°C)溶液，逐滴加入Ν，Ν-二異丙基乙 基胺（3毫升）並將所得的溶液在室溫攪拌L5小時後再 度冷卻至〇t，加入鄰-溴苯胺（2克）及Ν，Ν-二異丙基乙 基胺（3毫升）於無水四氫吱喃（1〇毫升）之溶液並將混合 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 _______一"· -----—--------- 五、發明說明（84 ) 物在室溫攪拌3天，加入水及碳酸氫鈉（8%)且經1小時 後將混合物用二氯甲烷萃取，將合併的有機萃取液用鹽 水清洗並乾燥（Na2S〇4)，將溶劑去除並將殘留物在梦膠 上經由管柱層析法純化，用環己烷/醋酸乙酯1〇:1流 5 洗，得到標題化合物（2.3克）。 LC/MS ESI RT 3·80 分鐘 MH+ 413, 415 〇 中間物119 - 4-{「（（「2-(4入5,5-四甲其-1|'2-二峄硼烷-2-基）茉基1腹基1 罗炭基）氧基1甲基丨六氪。比咬-1-雞酸第三丁醋 10 將雙（頻哪醇基）二硼（623毫克）於無水二甲氧基乙烷 (2毫升）之溶液添加至4-[({[(2-溴苯基）胺基]羰基}氧基） 甲基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯之溶液，加入醋酸鉀 (602毫克）及1，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵-二氯化鈀（167毫 克）並將所得的混合物在80°C加熱16小時，將混合物分 15 配在鹽水及二氯曱烷並將合併的有機萃取液乾燥 (NajO4)並在真空濃縮後得到棕色油，用環己烷/醋酸乙 酉旨7:1作為流洗液純化此殘留物（Varian Mega Bond Elut®)，得到標題化合物之無色油（454毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS ESI RT 4.21 分鐘 MH+ 461。 20 中間物120 生ι{.11{『2-(1，3-噻唑-2-基）茉某1胺基}_某、氧基1甲某}六 氫吡啶-1-羧醢第三丁酯 將2-溴噻唑（0.59毫升）添加至4-{[({[2-(4,4,5,5-四甲 基-I，3,2-二。号棚烧_2_基）苯基]胺基潰基）氧基]甲基}六 -86- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 200410951 A7 五、發明說明（85 氫口比咬小㈣第三丁师·〇克)於無水二甲氧基乙燒(2〇 毫升，用活化的氧化鋁預先處理）之溶液，依序加入三 乙胺（0·92宅升）及肆（三苯膦基）鈀（〇)(254毫克）及水p 毫升 >，將所得的反應混合物在88它加熱16小時，使反 5應冷卻後，在真空濃縮並將殘留物分配在鹽水及醋酸乙 酯，將合併的有機萃取液乾燥（Na2S〇4)並將溶劑去除後 得到油，將其在矽膠上經由管柱層析法純化，用環己烷 /醋酸乙酯（6:1)流洗，得到標題化合物之無色油（12〇毫 克）。 10 LC/MS ESI RT 4.17 分鐘 MH+ 418。 溴中間物
Iziiaf2-(4-渴_ 1!喧唾-2-基）苯基]胺某}隸某）氯基]曱盖1 六_氫吡啶-1-羧酸第三丁酷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2,4-二溴噻唑（CAS編號4175-77-3，150毫克）添 15加至4_{[({[2·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二哼硼烷-2-基）苯基] 胺基}羰基）氧基]甲基}六氫吡啶羧酸第三丁酯（251毫 克）於無水二曱氧基乙烧（1〇毫升）之溶液，加入碳酸鈉 之2當量濃度水溶液（1.8毫升）並將氮氣氣泡通入反應 混合物經15分鐘，加入肆（三苯膦基)鈀（〇χ143毫克）旅 20將所得的反應混合物在88°C加熱16小時，使反應冷卻 後，在真空濃縮並將殘留物分配在酷酸乙酯（15〇毫升） 及水（30毫升），將有機層分離，乾燥（Na2S〇4)並將溶劑 去除後得到油，將其在矽膠上經由管柱層析法純化，用 環己烷/醋酸乙酯（9:1)流洗，得到標題化合物之無色油 -87- 本軼張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（86) (101毫克）。 LC/MS ESI RT 4.25 分鐘 MH+ 496，M+2H+ 498。 氯中間物 氯-丄3_噻唑-2-篡）茉基1胺基}羱某）氣基1曱基} 5 六氫吼淀-1 -魏酸第三丁酯 Μ 將2,4-二氯噻唑（CAS編號4175-76-2，114毫克）添 加至4-{[({[2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二啐硼烷-2-基）苯基] 胺基}羰基）氧基]曱基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（300毫 克）於無水二甲氧基乙烷（12毫升）之溶液，加入碳酸鈉 10 之2當量濃度水溶液(2.2毫升）並將氮氣氣泡通入反應 混合物經15分鐘，加入肆（三苯膦基)鈀（0)(170毫克）並 將所得的反應混合物在88°C加熱16小時，使反應冷卻 後，在真空濃縮並將殘留物分配在醋酸乙酯（150毫升） 及水(50毫升），將有機層分離，乾燥（Na2S04)並將溶劑 15 去除後得到油，將其在石夕勝上經由管柱層析法純化，用 環己烧/醋酸乙S旨（4:1)流洗，得到標題化合物之無色油 (150毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS ESI Rt 4.16 分鐘 MHM52 〇 中間物125 2〇 IzJ二1ζΙ1-ί{「2_(4-曱某唼唑-2-基）茉某1胺基}耧D-2 -乳基乙基1六鼠p比p定_ 1 _幾酸卞g旨 將三光氣（39毫克）一次整份添加至1-六氫吡咬叛 酸-4-氟·4-(羥基甲基）-苯基甲酯（CAS240400-84-4)(70毫 克）及二異丙基乙基胺（68毫克）於無水THF (5毫升）在〇 -8 8 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7
五、發明說明（87 ) C及氮氣壓下之溶液，使混合物溫熱至室溫並攪拌1小 時，一次整份加入2-(4-甲基-1，3-噻唑基）笨胺（5〇毫 克）並將混合物授拌16小時，然後分配在水（1 〇毫升）及 醋酸乙酯（3x 10耄升），將合併的有機萃取液用鹽水（^〇 5毫升)清洗並乾燥（M§S〇4)，將溶劑蒸發並將殘留物在矽 膠上經由層析法純化，用己烷/醋酸乙酯3:1流洗，得到 標題化合物之無色油（101毫克）。
Tic Si〇2 (己烧/醋酸乙 _ 3:1) Rf 〇·2。 中間物126 10 (H6R)-2,6-二甲基甲某-1:3-口窠碎-2-莘、笨基J 狴羞}幾基）氧基1甲基}六氡^羧酸第三丁酷里構也 ΙΧΑ)及（2168)-2,6-一 曱基-4- {[Y{「2-(4-甲某-1、3_唆处
基)苯基1胺基}毯基）氧基氤吡啶鉍_竿$工 酯異構物2(B 15 將三光氣（117)添加至（2R，6R)-4-(羥基曱基）_2,6-二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（192毫克）及二異丙基乙 基胺（0.27毫升）於無水THF (4毫升）在室溫及氮氣麈下 之溶液，將混合物攪拌2小時，然後逐滴加入2-(4 一 f 基-1，3-噻唑-2-基）苯胺（150毫克）於無水THF (1亳升）之 20溶液並將混合物攪拌16小時，將反應混合物分配在水 (15毫升）及醋酸乙酯（3x15毫升），將合併的有機萃取浪 用鹽水(20宅升）清洗並乾燥（MgS〇4)，將溶劑蒸發將 殘留物在矽膠上經由層析法純化，用己烷/醋酸乙酯8:1 流洗，得到標題化合物混合物之無色固體（2〇5毫克）。 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公爱） 200410951 A7 B7 五、發明說明（88 ) LC/MS ESI RT 4·55 分鐘 MH+ 460。 在chiralcel OD 15毫升/分鐘，波長215毫微米（2% 乙醇/庚烷）分離外消旋異構物，得到標題化合物（A)之無 色固體（60毫克）：
5048-樣本解離在 CHIRALCEL OD-H
製造商 DIACEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD 管柱大小0.46公分内徑χ25公分 管柱編號ODHOCE-IF029 流洗液2%乙醇/庚烷 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 流速1毫升/分鐘 溫度室溫 波長215毫微米 注射體積15微升 滯留時間30.97分鐘 及標題化合物（Β)之無色固體（50毫克）： 滯留時間35.23分鐘 中間物128 氟-2-(4-甲某-L3-嚓唑-2-某）茉基1胺基}羰基^ 基1甲基丨六氫吡啶-1-羧醅第二丁酯 將4-(羥基甲基）六氫吡啶小羧酸第三T_(CAS編 號123855-51-6, 614毫克）及n，N-二異丙基乙基胺於無 水THF (5毫升）之溶液在氮氣壓下逐滴添加至三光氣 (280毫克）於無水THF (5毫升）在〇-5°C之溶液，將此混 合物添加至5-氟-2-(4-曱基-i，3-噻唑-2-基）笨胺（594毫克） •90- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公爱） 200410951 A7 B7 五、發明說明（89) 及N，N-二異丙基乙基胺（522微升）於無水THF (5毫升） 在氮氣壓下之溶液，將混合物在〇它攪拌3小時，然後 在23 C授拌16小時，將混合物蒸發，加入飽和的碳酸 氫鈉水溶液（30毫升）並用二氯曱烷（6x80)萃取，將合 5併、乾燥（Na2S〇4)的有機萃取液蒸發，將殘留物從溫熱 的THF(40毫升）吸附至矽膠上，將其填充至Biotage Flash™矽膠管柱（4〇克），用醋酸乙酯_環己烷(4:96至 14:86)梯度流洗，得到標題化合物之白色晶體。 LC/MS ESI RT 4.41 分鐘 MH+ 450。 10 中間物129 1ιί·ίΓ({「2-(4-乙暮-1,3-噻唑-2-基）-4-氟1茉篡}胺某）藉甚1 氧基丨曱基）六氫吡啶-1-魏酸第三丁酯 在三光氣（75毫克）於無水THF (2·5毫升）在之溶 液中加入一異丙基乙基胺（132微升）及4-(經基甲基）六 15 氫"比啶羧酸第三丁酯（165毫克）並將反應混合物在〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 °C攪拌1.5小時，加入2-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-4-氟苯 胺（168毫克）於無水THF (2.5毫升）之溶液及二異丙基乙 基胺（132微升）並將反應混合物在室溫攪拌17小時，將 反應混合物用醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋並用飽和的碳酸氫 20納水溶液（50毫升）清洗，將水層分離並用醋酸乙酯（5〇 毫升）萃取，將有機層合併，經由MgS〇4乾燥，蒸發後 留下粗黃色固體，將其經由快速管柱層析法用4:1己烷/ 醋酸乙酯流洗液純化，蒸發後得到標題化合物之黃色固 體（321毫克）。 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公餐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（9〇 ) LC/MS ESI RT 4.49 分鐘 MH+ 464 〇 Tic Si02 (醋酸乙酯 / 己烷 1:1) Rf 〇·51。 中間物130 乙基-1-3-。塞唑-2-基V4-鞀基1笑某}胺基）羱 5 基1氧基丨甲基）六氪吡啶-卜羧酸第三丁酯 在三光氣（76毫克）於無水THF (2.5毫升）在〇°C之溶 液中加入二異丙基乙基胺（134微升）及4-(羥基甲基）六 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（165毫克）並將反應混合物在〇 °C攪拌1.5小時，加入2-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基羥基 10苯胺（17〇毫克）於無水THF (2.5毫升）之溶液及二異丙基 乙基胺（134微升）並將反應混合物在室溫授拌17小時， 將反應混合物用醋酸乙酯（50毫升）稀釋並用飽和的碳酸 氫鈉水溶液（50毫升）清洗，將水層分離並用酷酸乙g旨萃 取，將有機層合併，經由MgS〇4乾燥，過遽、並;泰發& 15 矽膠上，將粗物質經由快速管柱層析法（乾式填充^用 4··1己烷/醋酸乙酯流洗液鈍化，得到標題化合物之白色 固體（250克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS ESI RT 4·33 分鐘 ΜΗ+ 462 〇 Tic Si02 (醋酸乙酯 /己烷 1:1) Rf 0.49。 20 實例1 拉.，3-噻唑-2-基）苯基胺基«..六氫吼^1^^^^ 醋酸鹽 將三氟醋酸（0.2毫升）添加至4-{[({[2_(1，3_噻唑 基）笨基]胺基}羰基）氧基]甲基}六氫毗啶幾酸第二丁 -92- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（91) 酯（117毫克）於二氣甲烷(2毫升）之溶液並將所得的溶液 在室溫攪拌3.5小時，將溶劑去除後得到黃色油，將其 施加至HPLC自動製備系統並用3〇%至6〇%乙腈/水流 洗，得到標題化合物之白色固體（3〇克）。 5 LC/MS ESI RT 2·40 分鐘 MH+ 318 〇 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 11·8 (1Η，br s，ΝΗ)，9·37 (1Η， br s，NH)，8·85 (1H，br s，NH)，8.43 (1H，br d，CH)，7.90 (1H，d，CH)，7·78 (1H，dd，CH)，7.41 (1H，ddd，CH)，7.33 (1H, d5 CH)，7.09 (1H，ddd，CH)，4.10 (2H，d，CH2)，3.48 10 (2H，br d，CH2eq)，2·92 (2H，br m，CH2ax)，2·12-1·98 (3H， m+br d，CH2+CH2eq)，1·67 (2H，br m, CH2ax)。 實例2 K4-甲基-1，3-嘆p坐-2-基）笨基胺某甲酸六氫吼咬-4-基甲 酯鹽酸鹽 15 將曱基-I，3-噻唑-2-基]苯基}胺基）幾基] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧基}甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（165毫克）於無水 二氣甲烷（8毫升）及三氟醋酸（〇·5毫升）之溶液在室溫及 氮氣壓下攪拌4小時，用8%碳酸氫鈉溶液鹼化並用二 氯曱烷萃取3次，將合併的有機萃取液經由MgS04乾 20 燥，將溶劑蒸發並將殘留物經由層析法（Varian Mega Bond Elut' Si，5克）純化，用甲醇/二氯甲烷/氨（90:10:1) 流洗後得到殘留物，將其溶解在甲醇/二氯甲烷（1:1〇)混 合物並加入1當量濃度在乙醚之HC1 (〇·5毫升），將溶 劑蒸發後得到標題化合物之白色固體（80克）。 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（92 LC/MS ESI RT 2·72 分鐘 MH+ 332。 NMR(DMSO,400 MHz;(5) 11·8 (lH，brs，NH)，8·43 (1Η， br d，CH)，7·73 (1H，dd，CH)，7·38 (1H，ddd，CH)，7·04 (1H，ddd，CH)，6.87 (1H，s，CH)，4.05 (2H，d，CH2)5 3·13 5 (2H，dt，2xCHeq)，2·64 (2H，ddd，2xCHax)，2·51 (3H，s， CH3)，1.88 (1H，m，CH)，1.78 (2H，br d，2xCHeq·)，1.25 (2H，dq，2xCHax·)。 實例3 2-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基）笨某胺基曱酸六l[.吡啶-4-某甲 10 酯鹽酸鹽 將4-({[({2-[4-乙基-1，3-噻唑-2-基]苯基}胺基）羰基] 氧基}曱基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（78毫克）於甲醇 (0.5毫升）及二氯甲烷(4毫升）之溶液在室溫及氮氣壓下 與1當量濃度在乙醚之HC1(1毫升）攪拌16小時，將溶 15 劑蒸發，用乙醚碾製並過濾，得到標題化合物之乳色固 體(54克）。 LC/MS ESI RT 2.59 分鐘 MH+ 346 ° NMR (DMSO, 400 MHz; 5 ) 8·28 (1H，br d，CH)，7·87 (1H， dd, CH)，7.50-7.45 (2H，ddd+s，2xCH)，7·18 (1H，ddd， 20 CH)，4.03(2H，d，CH2)，3.28(2H，brd，2xCHeq.)，2.93-2·78 (4H，br t+q，2xCHax.+CH2)，1.98 (1H，m，CH)，1.85 (2H，br d，2xCHeq·)，1.43 (2H，dq，2xCHax·)，1.33 (3H，t， CH3)〇 實例4 -94- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410951 A7 B7 五、發明說明（93 U4-丙基-1,3-17塞吐-2:基）本基脸基甲酸六氧吼咬·心甚甲 酯鹽酸鹽 在4-{[({[2-(4-丙基-1，3-噻唑-2-基）苯基]胺基}羰基） 氧基]甲基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（442毫克）於醋酸 5乙酯（10毫升）及甲醇（2毫升）之溶液中在加入在乙_ 中的1.0莫耳濃度氫氯酸（6.5毫升），然後將混合物在室 溫攪拌16小時，將溶劑蒸發，並將殘留物用醋酸乙酯/ 乙醚碾製並過濾，得到標題化合物之淡黃色粉末（352 克）。 10 NMR (DMSO, 400 MHz; 5 ) 11·9 (1H，br s，NH)，9.05 (1H， br s，NH)，8.70 (1H，br s，ΝΗ)，8·26 (1H，br d，CH)，7·86 (1H，dd，CH)，7.50-7.45 (2H, ddd+s，2xCH)，7.16 (1H，ddd， CH)，4.05 (2H，d，CH2)，3·27 (2H，br d，CH2 EQ)，2·88 (2H， br t，CH2 AX)，2.78 (1H，m，CH)，1.88-1.73 (4H，br d+m， 15 2xCH2)，1·45 (2H，m，CH2)，0·96 (3H，t，CH3) 〇 LC/MS ESI RT 2·77 分鐘 MH+ 360 °
Tic Si02 (二氣甲烷/甲醇/氨 20:2:1) Rf 0.4。 實例5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(4-異丙基-1,3-噻唑-2-基）苯立霞棊甲酸六氫..哄哮二H 20 曱酯鹽酸鹽 將M[({[2-(4-異丙基-1，3-嘆嗤冬基）苯基]胺基}幾 基）氧基]曱基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（57毫克）於甲 醇（1毫升）及二氯甲烷（5毫升）之溶液與在乙醚中的1當 量濃度HC1(1毫升）在室溫及氮氣壓下攪拌16小時，將 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200410951 A7 B7 五、發明說明（94 ) 溶劑蒸發，用乙酿碾製並過濾，得到標題化合物之乳色 固體(41毫克）。 LC/MS ESI RT 2.82 分鐘 MH+ 360。 NMR (DMSO, 4〇〇 MHz; (5 ) 12.0 (1H，br s，NH)，8.90， 5 8.55 (2H，2χν· br s，N+H2)，8·28 (1H，br d，CH)，7.86 (1H， dd，CH)，7.48, 7·45 (2H，ddd+s，2xCH)，7.16 (1H，ddd， CH)，4·04 (2H，d，CH2)，3·28 (2H，br d，2xCHeq)，3.12 (1H， m，CH)，2.88 (2H，br t，2xCHax)，1.97 (1H，m，CH)，1.34 (6H，d，2xCH3) ° 10 實例6 2-「4-(環丙基V1 j-噻唑-2-基1笨基胺基甲酸六氫吡啶-4-基甲酯鹽酸鹽 將4-({[({2-[4-環丙基-1，3-°塞°坐-2-基]本基}胺基）罗炭 基]氧基}甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁醋（345毫克）於無 15水二氯甲烷（11毫升）及曱醇（1毫升）之溶液與在乙醚中 的1當量濃度HC1 (2毫升）在室溫及氮氣壓下擾拌16小 時，將溶劑蒸發，用乙醚碾製並過濾，得到標題化合物 之黃色固體（254毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS ESI RT 2.78 分鐘 MH+ 358 〇 20 NMR (DMSO, 400 MHz; (5 ) 8·25 (1H，br d，CH)，7.83 (1H， dd，CH)，7.50-7.43 (2H，s+ddd，2xCH)，7.15 〇H，ddd， CH)，4.04 (2H，d，CH2)，3·30 (2H，br d, 2xCHeq·)，2.89 (2H，ddd，2xCHax.)，2.18 (1H，m，CH)，L98 (1H，m，CH)， 1.88 (2H，br d，2xCHeq)，1.43 (2H，br q，2xCHax)，1.05- -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200410951 A7 B7 五、發明說明（95 0·92 (4H，2xm，2xCH2)。 實例7 2-(4-丁基-1^1^塞1?坐-2-基〉苯.基蓝基^^駿六氤吡啶-4：11^ 酯鹽酸鹽 5 將 M[(U2-(4-丁基 氧基]甲基}六氫。比啶羧酸第三丁酯（660毫克）於醋酸 乙酯（10毫升）之溶液用在乙醚中的1莫耳濃度氫氯酸(3 毫升）處理，將反應混合物在室溫下攪拌16小時，再度 加入氫氯酸(6宅升）並將混合物再授拌16小時，將混合 10 物濃縮並將所得的殘留物用5:1乙醚/醋酸乙酯碾製，得 到標題化合物之黃色粉末(443毫克）。 NMR (DMSO, 400 MHz; 5 ) 11·9 (1H，br s，NH)，9.01 (1H， vbr s，ΝΗ)，8·67 (1H，br s，ΝΗ)，8·29 (1H，br d，CH)，7·86 (1H，dd，CH)，7.50-7.45 (2H，ddd+s，2xCH)，7·16 (1H，ddd， 15 CH)，4.03 (2H，d，CH2)，3.27 (2H，br d，CH2 EQ)，2.88 (2H， m，CH2, AX)，2·80 (2H，t，CH2)，2.00 (1H，m，CH)，1.85 (2H，br d，CH2 EQ)，1·75 (2H，m，CH2)，1.45 (2H，m，CH2 AX)，1.38 (2H，m，CH2)，0·93 (3H，t，CH3)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Tic Si02 (二氯曱烷/甲醇/氨 20:2:1) Rf 0.44。 20 實例8 2-(4-第三丁基-1,3-喧吐-2-基）苯基胺基曱酸六氪ρ比咬-4-基曱酯鹽酴鹽 將4-{[({[2-(4-第三丁基-1，3-噻唑-2-基）苯基]胺基} 羰基）氧基]甲基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（70毫克）於 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（96) 甲醇（0.5毫升）及二氣曱烷（5毫升）之溶液與在乙醚中的 1.0當量濃度HC1 (1毫升）在室溫及氮氣壓下攪拌16小 時，將溶劑蒸發，用乙醚碾製並過濾，得到標題化合物 之黃色固體（43毫克）。 5 LC/MS ESI RT 2.77 分鐘 MH+ 374。
NMR (DMSO, 400 MHz; (5 ) 12·1 (1H，br s，NH)，8.30 (1H， br d，CH)，7·86 (1H，dd，CH)，7.50-7.45 (2H，ddd+s， 2xCH)，7.16 (1H，ddd，CH)，4.03 (2H，d，CH2)，3·28 (2H， br d，2xCHeq·)，2·88 (2H，br t，2xCHax·)，1.95 (1H，m， 10 CH)，1.85 (2H，br d，2xCHeq·)，1.48-1.35 (1 1H，m+s， 2xCHax) 〇 實例9 2-(4-環丁基-1，3-p塞嗤-2-基）笨基胺基甲酸六氣p比唆其 曱酯三氟醋酸鹽 15 將三氟醋酸（〇.3毫升）添加至4-{[({[2-(4-環丁基_
1，3·噻唑-2-基）苯基]胺基}羰基）氧基]甲基}六氫吼咬 羧酸第三丁酯（285毫克）於二氯甲烷（3毫升）之溶液並將 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 所得的溶液在室溫搜拌2.5小時，將溶劑去除並將^留 物在真空乾燥過夜，得到標題化合物之黃色固體上 20克）。 ’、 宅 LC/MS ESI RT 2.78 分鐘 MH+ 372。
NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 12.1 (1H，br s，NH)，8 51 (lH br s，ΝΗ)，8·36 (1H，br d，CH)，7·74 (1H，dd5 CH) 7 41 ， (1H，ddd，CH)，7.09 (1H，ddd，CH)，6·88 (1H，s，CH) 4 ! 1 -98-
200410951 A7 B7 五、發明說明（97 (2H，d，CH2)，3·69 (1H，m，CH)，3.54 (2H，br d，CH2eq)， 2·99 (1H，br m，CH2ax)，2.45-2.32 (1H，m，2xCH2)，2.15· 2.02 (4H，m，CH2+CH2eq)，1.97 (1H，m，CH)，1·61 (2H， brm，CH2ax) o 5實例10 2-(4-戍基-1，3-σ塞嗤-2-基）苯基胺基甲酸六氫p比淀一七 酯（A)及2-(5-丁基-4-.甲基盡皇笨基胺基 六氤吡啶-4-基甲酯（B) 在4-{[({[2_(4-戊基-I，3-噻唑-2·基）笨基]胺基丨幾基） 10氧基]甲基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（1·1克）於二氯甲 烧（15毫升）之溶液中在〇°C加入在乙峻中的1〇莫耳濃 度氫氯酸(4毫升），將混合物在室溫攪拌ι6小時，再度 加入在乙醚中的氫氯酸（7毫升）並將混合物再搜掉16小 時，將溶劑去除並將所得的殘留物在矽膠上經由快速管 15 柱層析法純化，用5 0 ·· 2 ·· 1 —*鼠甲烧：曱醇··氨溶液流洗 隨後經由質量主導的HPLC純化，得到標題化合物（A) 之白色粉末（168毫克）。 LC/MS ESI RT 3.81 分鐘 MH+ 387 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 12·0 (1H，br s，NH)，8.50 (1H， 20 br s，ΝΗ)，8.42 (1Η，br d，CH)，7.74 (1Η，br d，CH)，7.40 (1H，bi· t，CH)，7.08 (1H，br t，CH)，6.88 (1H，s，CH)，7_4·5 (1H，v br s，NH)，4.10 (2H，d，CH2)，3·42 (2H，br d，CH2 EQ)，2.91-2.78 (4H，m，CH2AX+CH2)，2·1(Μ·94 (3H，br d+m，CH2EQ+CH)，1.85-1.75 (2H，m，CH2)5 ι·63 (2H，m， -99- , _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 --- 五、發明說明（9〇 CH2AX)，1.40_1·30 (4H，m，2xCH2)，0.91 (3H，t，CH3) 0 及標題化合物（B)之淡黃色膠體（53毫克）。 LC/MS ESI RT 4.18 分鐘 MH+ 387。 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 12.0 (1H，br s，NH)，8·48 (1H， 5 br s，NH)，9-6 (1H，v br s，ΝΗ)，8·38 (1H，br d，CH)，7·65 (1H，br d，CH)，7·35 (1H，br t，CH)，7·03 (1H，br t，CH)， 4.10 (2H，d，CH2)，3.44 (2H，bi* d，CH2 EQ)，2·88 (2H，br t， CH2AX)，2·75 (2H，t，CH2)，2·38 (3H，s，CH3)，2.1-1.93 (3H，br d+m，CH2EQ+CH)，1.70-1.58 (4H，m， 10 CH2AX+CH2)，1.40 (2H，m，CH2)，0.95 (3H，t，CH3)。 實例11 2-(4-異丁基-L3-嚓吹-2_基）苯基胺基1產古氫吡0 曱酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在4-{[({[2-(心異丁基-1，3-噻唑士基）苯基]胺基丨獄 15基）氧基]甲基}六氫毗啶-1-羧酸第三丁酯（148毫克）於無 水二氯甲烷（3毫升）之溶液中加入氫氯酸(在乙醚中的1 莫耳濃度；15毫并），將反應在室溫及氣氣壓下授拌2 小時，然後加入甲酪（0·5毫升）使促進溶解，加入氫氯 酸（在乙醚中的丨其尊濃度；1毫升）並將混合物在室溫 2〇下擾拌16小時，倒入飽和的碳酸氣納水’谷液並用酸1酸 乙酯（x2)萃取，將合併的有機層用鹽水清洗，經由無水 硫酸鎮乾燥，過遽炎在真空蒸發，將殘留物經由細如 Mega Bond EhU@ (S“ 1克）純化，用在環己烷中的〇-50% 醋酸乙酯、二氣甲炼及最後二氯甲烷：甲醇··氨溶液 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（99 ) (9:1:0.1)流洗，得到標題化合物之白色固體（79毫克）。 LC/MS ESI RT 3.13 分鐘 MH+ 374 〇 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 11.95 (1H，br s，NH)，8.44 (1H，br d，CH)，7.72 (1H，dd，CH)，7·38 (1H，ddd，CH)， 5 7·05 (1H，ddd，CH)，6·85 (1H，s，CH)，4.02 (2H，d，CH2)， 3.15 (2H，br d，CH2 eq)，2·7〇_2·60 (4H，d+ddd，CH2+CH2 ax·)，2.20 (1H，m, CH)，1.95-1.75 (4H+H20, br s十m+br d， NH+CH+CH2 eq·)，1.28 (2H，dq，CH2 ax·)，0.97 (6H，d， 2xCH3)。 10 實例12 2-「4-(環丙基曱某m嚓生二2-基l笨基胺基曱酸六氤吡 淀-4-基曱酉旨 經濟邹智慧財產局員工消費合作社印製 在心（{[({2-[4-(環丙基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}胺 基）羰基]氧基}曱基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（80毫克） 15 於無水二氯曱烷（5毫升）之溶液中加入氫氣酸(在乙醚中 的1莫耳濃度；1毫升），將反應在室溫及氮氣壓下攪;摔 30分鐘，然後加入無水甲醇（〇·5毫升）使促進溶解並將 混合物再攪拌2.5小時，加入氫氯酸（在乙醚中的1莫耳 濃度；1毫升）並將反應在室溫下攪拌18小時，將反應 20 倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液並用醋酸乙酯（χ2)萃取，將 合併的有機層用鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾 並在真空蒸發，將殘留物經由VarianMegaBondElut® (Si，1克）純化，用在環己嫁中的0-30%醋酸乙醋、二氯 甲烷及最後二氯甲烷：甲醇··氨溶液（9:1:0.1)流洗，得到 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 ____ 五、發明說明（100 ) 標題化合物之白色殘留物（57毫克）。 LC/MS ESI RT 2.69 分鐘 MH+ 372。 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 11.95 (1H，br s，NH)，8.45 (1H，dd，CH)，7.73 (1H，dd，CH)，7.39 (lH，ddd，CH)，7·〇5 5 (1H，ddd，CH)，6·95 (1H，s，CH)，4·04 (2H，d，CH2)，3·18 (2H，br d，CH2 eq·)，2·73 (2H，d，CH2)，2.65 (2H，ddd，CH2 ax·)，1·88 (1H，m，CH)，1.81 (2H，bi· d，CH2 eq·)，1·30 (2H， dq，CH2 eq·)，1.15 (1H, m，CH)，0.58 (2H，m，CH2)，0·30 (2H，m，CH2) 〇 10 實例13 2-(4-環戊基丄3-噻唑-2-基）茉基胺某甲篆么氬-啦咳基 曱酯三氟醋酸鹽 將三氟醋酸（0.5毫升）添加至4-{[({[2彳4_環戊基-1，3-噻唑基）苯基]胺基}魏基）氧基]甲基}六氫吼咬 15 羧酸第三丁酯（26毫克）於二氯甲烷（5毫升）之溶液並將 所得的溶液在室溫攪拌2.5小時，將溶劑去除並將殘留 物與曱笨及甲醇共同蒸發，得到標題化合物之淡黃色固 體（25毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS ESI 尺丁 2·86 分鐘 MH+ 386。 20 NMR (d6-DMSO, 400 MHz; 5 ) 11.9 (1Η，br s，ΝΗ)，8·55 (1H，br s，NH)，8·29 (1H，br d，CH)，8·23 (1H，brs，NH)， 7·68 (1H，dd，CH)，7.50-7.45 (2H，ddd+s，2xCH)，7.16 (1H， ddd，CH)，4.04 (2H，d，CH2)，3.35-3.22 (3H，m，CH2+CH-訊號經水遮蓋），2.90 (2H，brm，CH2ax)，2·11 (1H，m， -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 Α7 Β7 五、發明說明（m CH2)，1.95 (1H，m，CH)，1.85 (2H，br d，從2叫)，U1-1.63 (6H，m，CH2rest)，1.39 (2H，brm，CH2ax)。 實例14 2-(4-環己基-1,3-噻唑-2-某）茉基胺基曱 5 曱酯三氟醋酸鹽 將三氟醋酸（0.5毫升）添加至4-{[({[2-(4-環己基-I，3·噻唑1基）苯基]胺基}羰基）氧基]甲基}六氫σ比咬+ 羧酸第三丁酯（63毫克）於二氯甲烷（5毫升）之溶液並將 所得的溶液在室溫攪拌2.5小時，將溶劑会除並將殘留 10 物與甲苯及甲醇共同蒸發，得到標題化合物之淡黃色固 體(63毫克）。 LC/MS ESI RT 2.94 分鐘 ΜΗ+ 400。 NMR (d6-DMSO, 400 MHz; 5 ) 12.0 (1H，br s，NH)，8.55 (1H，br m，ΝΗ)，8·30 (1H，br d，CH)，8.25 (1H，brs，NH)， 15 7·85 (1H，dd5 CH)，7·48 (1H，ddd，CH)，7.42 (1H，s，CH)， 7.15 (1H，ddd，CH)，4,04 (2H，d，CH2)，3.30 (2H，br d， CH2eq)，2.90 (2H，br m，CH2ax)，2.79 (1H，tt，CHax)，2.08 (1H，br d，CH2eq)，1.97 (1H，m，CH)，1·9(Μ·70 (5H，m， CH2eq+0.5CH2eq)，1.58-1.35 (6H，m，3xCH2ax)，1·22 (1H， 20 qt，0.5CH2ax)。 實例15 K4-苯基τ 1,3-噻唑-2-基）笨基胺基曱酸六氫吡啶-4_某甲 酯鹽酸鹽^ 將4-{[({[2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基）笨基]胺基}羰基） 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410951 A7 _B7_________ 五、發明說明（1〇2) 氧基]曱基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁醋（74毫克）於甲醇 (0.5毫升）及二氯甲烷（5毫升）之溶液與在乙醚中的L〇 當量濃度HC1 (1毫升）在室溫及氮氣壓下攪拌16小時， 將溶劑蒸發，用乙醚碾製並過濾，得到標題化合物之乳 5 色固體(43毫克）。 LC/MS ESI RT 2.78 分鐘 MH+ 394 〇 NMR (DMSO, 400 MHz;占）8.45-8.40 (2H，brd+s，2xCH)， 8.15 (2H，dd，2xCH)，8·06 (1H，dd，CH)，7.67-7.59 (3H，m， 3xCH)，7·55 (1H，ddd，CH)，7.31 (1H，ddd，CH)，4.20 (2H， 10 d5 CH2)，3.40 (2H，br d, 2xCHeq+H2〇)，3.02 (2H，ddd， 2xCHax·)，2.15 (1H，m，CH)，2.00 (2H，br d，2xCHeq·)， 11 1.58 (2H，dq，2xCHax·)。 實例16 2-(4-噻嗯-3-基-1,3-噻唑-2-某）茉基胺基曱酸六氤吡啶-4- 15 基曱酯鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 將4-{[({[2-(4-噻嗯-3-基-1，3-噻唑-2-基）苯基]胺基} 羰基）氧基]曱基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（101毫克）於 甲醇（〇·5毫升）及二氯甲烷（5毫升）之溶液與在乙醚中的 1·〇當量濃度HC1 (1毫升）在室溫及氮氣壓下攪拌16小 2〇 時，將溶劑蒸發，用乙醚碾製並過濾，得到標題化合物 之乳色固體（69毫克）。 LC/MS ESI RT 2.74 分鐘 ΜΗ+ 400 〇 NMR (DMSO, 400 MHz; δ ) 8·07 (1H，br d，CH)，7.90 (1H， s，CH)，7·74 (1H, dd，CH)，7·69 (1H，dd，CH)，7.50 (1H， -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐: 200410951 A7 B7 五、發明說明（1〇3) dd，CH), 7.48 (1H，dd，CH)，7·28 (1H，ddd，CH)，6.97 (1H， ddd，CH)，3·48 (2Η，d，CH2)，3·04 (2Η，br d，2xCHeq·)， 2·68 (2H，br t，2xCHax·)，1·80 (1H，m，CH)，1.65 (2H，br d， 2xCHwq·)，1.22 (2H，dq，2xCHax·) o 5 實例17 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 2-「（{「(2-{4-『(二甲胺基）曱基1-1,3-噻唑-2-某ί苯其、眩其1 羰基丨氣某）甲基1六氫吡啶三氟醋酸鳝 將4-[({[(2-{4_[(二曱胺基）甲基]-1，3-喧。坐_2_基}苯基) 胺基]幾基}氧基）甲基]六氫σ比咬-1-敌酸第三丁酯（3〇毫 10 克）溶解於三氟醋酸（1毫升）並加入水（〇·ι毫升），將溶液 在20°C攪拌2·5小時，蒸發並在真空乾燥過夜，得到標 題化合物（28.9毫克）。 NMR (CDC13, 400 MHz; 5) 12.55 (lH，brs，NH+)，11.3 (1H，s，ΝΗ)，9·50 (1H，br d，ΝΗ+)，8·90 (1H，br d，NH+)， 15 8.45 (1H，br d5芳族 CH)，7·76 (1H，dd，芳族 CH), 7·69 (1H s，芳族 CH)，7.47 (1H，dt，芳族 CH)，7.12 (1H，dt，芳族 CH)， 4.48 (2H，s, CH2)，4·16 (2H，d，CH2)，3·51 (2H，br d，CH2)/ 2.98 (2H，br d，CH2)，2.91 (6H，s，2CH3)，1·99 (1H，m， CH)，1.94-1.75 (4H，m，2CH2)。 20 實例18甲基）-丄}喧唾-2-基六氫吡啶_ 4-基曱酯鹽酸鹽將M{[({2-[4-(經基甲基H，3-嗟唾士基]苯基}胺基) 羰基]氧基}甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（84毫克）释 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs)A4規格（210 X 297公釐）
裝 訂 線
200410951 A7 B7 五、發明說明（104) 浮於氫氣酸（1莫耳濃度在乙醚中，5毫升）並攪拌4小 時，蒸乾後得到標題化合物（61毫克）。 NMR (D2〇，400 MHz; 5 ) 7.77 (1H，dd，芳族 CH)，7.64 (1H，br d，芳族 CH)，7·47 (1H，s，芳族 CH)，7·46 (1H，dt，芳 5 族 CH)，7·29 (1H，br t，芳族 CH)，4·68 (2H，s，CH2)，3.94 (2H，d，CH2)，3.38 (2H，br d，CH2)，2·93 (2H，br t，CH2)， 1.90 (1H，m，CH)，1.86 (2H，br d，CH2)，1.40 (2H，br q， CH2) 〇 實例19 10 2-「4-(曱氧基曱基M,3-噻唑-2-基1笨基胺基甲酸六氫吡 啶-4-基甲酯三氟醋酸鹽 將4-({[({2-[4-(甲氧基曱基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}胺 基）羰基]氧基}曱基）六氫吼啶-1-羧酸第三丁酯（8.5毫克） 溶解於三氟醋酸（1毫升）並加入水（0.1毫升），溶液在5 15 分鐘後形成懸浮液，在20t攪拌90分鐘，蒸乾後得到 標題化合物（10.6毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 11·8 (1H，br s，ΝΗ)，9·05 (1H， br s，ΝΗ+)，8·39 (1Η，d，芳族 CH)，8.32 (1Η，br s，ΝΗ+)， 7.74 (1H，dd，芳族 CH)，7.41 (dt，芳族 CH)，7·23 (1H，s，芳 20 族 CH)，7·09 (1H，dt，芳族 CH)，4.64 (2H，s，CH2)，4.12 (2H，d，CH2)，3·52 (2H，br d，CH2)，3·48 (3H，s，CH3)，2.99 (2H，br q，CH2)，2.05 (3H，br d，CH3)，1.69 (2H，br q， CH2)。 ' 實例20 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（105 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 U4-「（甲胺基）幾基1-1,3-噻唑-2-基}茉某胺其甲酿士气 口比啶-4-基曱酯三氟醋酸鹽 將4-[({[(2-{4_[(甲胺基）幾基]-1,3-噻唑士基}苯基） 胺基]幾基}氧基）甲基]六氫吼淀-1-叛酸第三丁酯（17· 8毫 克）溶解於三氟醋酸（1亳升）並加入水（〇·!毫升），將溶液 在20°C攪拌1小時，蒸發並在真空乾燥後得到標題化 合物（17.8毫克）。 NMR (CDC13, 400 11.1 (1H，br s，ΝΗ)，9·11 (1H， br s· NH+)，8·65 (1H，br s，NH+)，8·35 (1H，d，芳族 CH)， 8·13 (1H，s，芳族 CH)，7.73 (1H，dd，芳族 CH)，7.48 (dt，芳 族 CH)，7.18 (1H，br q，NH)，7·13 (1H，dt，芳族 CH)，4.17 (2H，d，CH2)，3·52 (2H，bx* d，CH2)，3.03 (3H，d，CH3)， 2.96 (2H，br q，CH2)，2·06 (1H，m，CH)，2.00 (2H，br d， CH2)，1·73 (2H，bi* q，CH2)。 15 實例21 六氫吡啶-4-基曱氣基）羰基1胺某丨茉基VL3-嶁 唑-4-羧酸乙酯三氟醋酸鹽 將4-({[({2-[心（乙醋基）-1，3-噻唑-2-基]苯基}胺基德 基]氧基}甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（50毫克）溶解 於三氟醋酸（1毫升）並加入水（0·1毫升），將溶液在20°C 攪拌1小時，蒸發並在真空乾燥，得到標題化合物（56.8 毫克）。 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 11.9 (1H，br s，ΝΗ)，9·25 (1H， bi* s，NH+)，8·42 (1H，d，芳族 CH)，8·14 (1H，s，芳族 CH)， 10 20 >107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 訂 線 « 200410951 A7 B7 五、發明說明（l〇6) 7.76 (1H，dd，芳族 CH)，7·49 (1H，br s，NH+)，7.48 (dt，芳 族 CH)，7·11 (1H，dt，芳族 CH)，4.39 (2H，q，CH2)，4·19 (2H，d，CH2)，3.62 (2H，br d，CH2)，3·12 (2H，br q5 CH2)， 2.02 (4H，m，2CH2)，1.40 (3H，t，CH3)。 5 實例22 1^〖2-(苄氧基）乙基1-1,3-噻唑-2-基丨茉篡脖基甲酸六氤 1比啶_4-某甲酯三氟醋酸鹽 在4-[({[(2_{4-[>(苄氧基）乙基]-I，3-噻唑-2-基}苯基) 胺基]羰基}氧基）甲基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（1〇〇毫 10 克）於二氣甲烧（1毫升）之溶液中加入三氟醋酸(0.13毫 升），在室溫攪拌24小時後，將溶劑蒸發，將粗殘留物 用乙醚碾製，蒸發並在真空乾燥後得到標題化合物之棕 色固體（114毫克）。 NMR (d6-DMSO, 400 MHz; δ ) 11.87 (1H? s, NH), 8.53 15 (1H，br s，NH2+)，8·26 (1H，d，芳族 CH)，8·21 (1H，br s， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NH2+)，7·86 (1H，d，芳族 CH)，7·53 (1H，s，喧。坐 CH)，7.47 (1H，dt，芳族 CH)，7·32-7·21 (5H，m，苯基)，7·17 (1H，t，芳 族 CH)，4·51 (2H，s, OCH2Ai〇, 4.00 (2H，d，OCH2 六氫吡 淀），3·87 (2H，t，OCH2)，3·27 (2H，br d，CH2N+)，3·09 (2H， 20 t5噻唑 CH2)，2.92-2.80 (2H，m，CH2N+)，1.98-1.87 (1H，m， 六氫吡啶環之CH2)，1.82 (2H，brd，六氫吡啶環之CH2)， 1.43-1.31 (2H，m，六氫吡啶環之 CH2)。 LC/MS ESI RT 3·13 分鐘 MH+ 452.6。 實例23 ^ -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（107) 2-(4-乙醯某逢-2-基）苯基胺基曱酸六氫吡啶-4-某 甲酯三氤酷酸鹽^ 在4-{[({[；2-(4-乙酿基嗔嗤基）苯基]胺基}幾 基）氧基]甲基}六氫σ比淀魏酸第三丁醋（19毫克）於二 5氯曱烷（0.5毫开）之溶液中加入三氟醋酸（0·〇5毫升），在 室溫攪拌90分鐘後，將溶劑蒸發，將粗油用乙醚碾 製，乾燥後得到標題化合物之白色固體（21毫克）。 NMR (d6-DMS〇,綱 MHz; 5 ) 11.75 (1Η，s，ΝΗ)，8.65 (1H，s5噻唑 CH)，8·53 (1H，br s，NH+)，8·25 (1H，d，芳族 10 CH)，7·98 (1H，d，芳族 CH)，7·55 (1H，t，芳族 CH)，4.05 (2H，d，OCH2)，3·3〇 (2H，m，CH2N+)，2·96_2·83 (2H，m， CH2N+)，2.67 (3H，s，CH3)，2.02-1.91 (1H，m，六氫吡啶環 之 CH2)，1.90-1.81 (2H，m，六氩批啶環之 CH2)，1.45-1.32 (2H，m，六氫批。定環之CH2)。 15 LC/MS ESI RT 2.56 分鐘 MH+ 360.5。 實例24 2-「4彳1-翔某乙基基1苯基胺羞甲酸六氤吡 啶-4-某甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在4-({[({2-[4-(丨雀基乙基H，3H2_基]苯基}胺 20基）Μ基]氧基}曱基）六氫"比变小羧酸第三丁酯（41毫克） 於二氯甲烷（1毫升）之溶液中加入三氟醋酸（〇·〇7毫 升），在室溫攪拌18小時後，將溶劑蒸發，將粗油再度 溶解在醋酸乙酯，用飽和的碳酸氫鈉水溶液及水清洗後 乾燥（MgS〇4)，將溶劑蒸發，乾燥後得到標題化合物之 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規檢（210x297公爱） 200410951 A7 B7 五、發明說明（108 ) 淡黃色固體（33毫克）。 NMR (d6-DMSO, 400 MHz; 5 ) 11.88 (1H，s，NH)，8.24 (1H，d，芳族 CH)，7.87 (1H，d，芳族 CH)，7·54 (1H，s，噻唑 CH)，7·46 (1H，t，芳族 CH)，7·17 (1H，t，芳族 CH)，4·88 5 (1H，q，CHOH)，4.03-3.98 (2H，m，OCH2)，3·12-3·03 (2H， m，CH2N)，2.70-2.57 (2H，m，CH2N)，1.88-1.77 (1H，m，六 氫吡啶環之CH2)，1.76-1.67 (2H，m，六氫吡啶環之CH2)， 1·48 (3H，d，CH3)，1.32-1.03 (2H，m，六氫吡啶環之 CH2)。 10 LC/MS ESI RT 2.54 分鐘 MH+ 362·2。 實例25 〇〇-2-「4-Π-羥基乙基）-1,3-噻唑-2-基1苯基胺基曱酸六氫 吡啶-4-基曱酯鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在（R)-4-({[({2-[4-(l-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯基} 15 胺基）羰基]氧基}曱基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（150毫 克）於甲醇（3毫升）之溶液中加入氫氯酸在乙醚中的1莫 耳濃度溶液（15毫升），在室溫攪拌3小時後，將溶劑蒸 發，乾燥後得到標題化合物之淡黃色固體（141毫克）。 NMR (d6-DMS〇，400 MHz; 5 ) 11.79 (1H，s，ΝΗ)，8·71 20 (1Η，br s，ΝΗ2+)，8.36 (1Η，br s，ΝΗ2+)，8·25 (1Η，d，芳族 CH)，7.87 (1H，d，芳族 CH)，7·54 (1H，s，噻唑 CH)，7.47 (1H，t，芳族 CH)，7.17 (1H，t，芳族 CH)，5.51 (1H，br s， OH), 4.89 (1H，q，CHOH)，4.03 (2H，d，〇CH2)，3·32-3·25 (2H，m，CH2N)，2.94-2.82 (2H，m，CH2N)，2.00-1.91 (1H， -110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（1〇9 m，六氫吡啶環之CH)，1.88-1.82 (2H，m，六氫吡啶環之 CH2)，1·50 (3H，d，CH3)，1·32-1·03 (2H，m，六氫口比啶環之 CH2) 〇 LC/MS ESI RT 2.55 分鐘 MH+ 362 〇 5 實例26 2-「4-(2-羥基乙基）-1，3-噻唑-2-基1笨基胺基甲酸六氫吡 啶-4-基曱酯鹽酸鹽 在4-({[({2-[4-(2-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}胺 基）羰基]氧基}甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（100毫克） 10 於甲醇（1毫升）之溶液中加入氫氯酸在乙醚中的1莫耳 濃度溶液(5毫升），在室溫攪拌3小時後，將溶劑蒸 發，將粗油用乙醚碾製，在真空乾燥後得到標題化合物 之淡黃色固體（96.2毫克）。 NMR (d6-DMS05 400 MHz; δ ) 11.82 (1H, s? NH), 8.85 15 (1H，br s，NH2+)，8.48 (1H，br s，NH2+)，8·25 (1H，d，芳族 CH)，7.86 (1H，d，芳族 CH)，7·48 (1H，s，噻唑 CH)，7.45 (1H，t，芳族 CH)，7.17 (1H，t，芳族 CH)，4.04 (2H，d， OCH2)，3·83 (2H，t，CH2OH)，3.32-3.23 (2H，m，CH2N)， 2.94 (2H，t，CH2)，2.93-2.82 (2H，m，CH2N)，2.04-1.92 (1H， 20 111，六氫^7比唆環之CH)，1.90-1.82 (2H，〇1，六氫°比唆環之 CH2)，1.50-1.46 (2H，m，六氫口比啶環之 CH2) 〇 LC/MS ESI RT 2.60 分鐘 MH+ 362.3。 實例27 三氟曱基噻唑-2-基1茉基胺基曱酸六氫吡啶- -111- % tl 朝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（no) 4-基曱酷鹽酸鹽 將4-({[({2-[4-三氟曱基-1，3-噻唑-2-基]笨基}胺基） 羰基]氧基}甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁醋（60毫克）於 無水二氣甲烷毫升）及甲醇（0.5毫升）之溶液與氫氣酸 5 在乙醚中的1當量濃度溶液（1毫升）在室溫及氮氣壓下 授拌16小時，將溶劑蒸發，用乙醚礙製並過濾，得到 標題化合物之黃色固體（38毫克）。 LC/MS ESI RT 2.58 分鐘 MH+ 386 ° NMR (DMSO, 400 ΜΗζ; ά ) 8.65 (1H，s，CH)，8.04-7.95 10 (2Η，m5 2xCH)，7·57 (1Η，ddd，CH)，7·30 (1Η，ddd，CH)， 4.00 (2H，d，CH2)，3.28 (2H，br d，2xCH叫·)，2·88 (2H，m， 2xCHax·)，1·95 (1H，m，CH)，1.81 (2H，br d，2xCHeq·)， 1·38 (2H，bi* q，2xCHax·)。 實例28 15 2_二「4-(二氤甲某）-1,3-噻唑-2-基1茉基胺某甲醢六氫吡啶_ 4-基甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在4-({[({2-[4-(二氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯基}胺基) 羰基]氧基}甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（85毫克）於 二氯甲烷（1毫升）之溶液中加入三氟醋酸（0.27毫升）， 20 在室溫攪拌2小時45分鐘後，將溶劑蒸發，將粗油再 度溶解在醋酸乙酯並用0.5莫耳濃度氫氧化鈉水溶液及 水清洗，將溶劑蒸發，乾燥後得到標題化合物之淡黃色 固體（63毫克）。 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 11·78 (1H，s，NH)，8.40 (1H， -112- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（111) d，芳族 CH)，7·75 (1H，d，芳族 CH)，7·43 (1H，t，芳族 CH)， 7·36 (1H，s，噻唑 CH)，7·09 (1H，t，芳族 CH)，5·50 (2H，d， CH2F)，4.11 (2H，d，OCH2)，3·45 (2H，br d，CH2N)，2.92 (2H，br t，CH2N)，2.08-1.96 (3H，m，六氩吡啶環之 CH 及 5 CH2)，1.74-1.61 (2H，m，六氫口比啶環之 CH2)。 LC/MS ESI RT 2·45 分鐘 MH+ 367.4。 實例29 2-「4-(氟曱基）-1，3-噻唑-2-基1苯基胺基曱酸六氫吡啶-4-基甲酯 10 在心（{[({2-[4-(氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯基}胺基）羰 基]氧基}曱基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（45毫克）於二 氯曱烧（2毫升）之溶液中加入三氟酷酸（0.13毫升），在 室溫攪拌3小時後，將溶劑蒸發，將粗油再度溶解在醋 酸乙酯並用0.5莫耳濃度氫氧化鈉水溶液及水清洗，將 15 溶劑蒸發，乾燥後得到標題化合物之白色固體（46毫 克）。 NMR (d6-DMSO, 400 MHz; 5 ) 11.44 (1H，s，NH)，8.53 (1H，br s，NH2+)，8.22 (1H，s，噻唑 CH)，8·20 (1H，br s， NH2+)，8.08 (1H，d，芳族 CH)，7·94 (1H，d，芳族 CH)，7.50 20 (1H，t，芳族 CH)，7·23 (1H，t，芳族 CH)，7·16 (1H，t，CF2H)， 4.00 (2H，d，〇CH2)，3.34-3.22 (2H，m，CH2N+)，2.93-2.80 (2H，m，CH2N+)，2.00-1.87 (1H，m，六氫吡啶環之 CH)， 1.86-1.77 (2H，m，六氫吡口定環之 CH2)，1.42-1.28 (2H，m， 六氫吡啶環之CH2)。 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 11 補 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410951 A7 B7 _ _____— —一 五、發明說明（η2) LC/MS ESI RT 2.43 MH 350*4 ° 實例30 2-μ-Π，：μ二蠢乙基)基1苯基胺基甲酸六氳A 啶-4-基甲酯 5 在4-({[({2-[4-(丨，^/氟乙基）-1，3_°基哇-2-基]本基} 胺基）羰基]氧基}甲基）六氮。比唆-1—幾酸第三丁醋（4〇毫 克）於二氯甲烷（3毫升）之溶液中加入三氣醋酸（〇·21毫 升）在室溫擾摔5小時後’將〉谷劑洛發’將粗殘留物 再度溶解在醋酸乙酯旅用0·5莫耳濃度氫氧化納水溶液 10及水清洗，乾燥（MgS〇4)，將溶劑蒸發後得到淡棕色殘 留物，將其進一步經由質量導向之製備純化， 得到標題化合物之白色固體（5毫克）。 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 11.76 (1H，s，NHCO)，8·54 (1Η，s，六氫吡啶 ΝΗ)，8·42 (1Η，d，芳族 CH)，7.74 (1Η，d， 15 芳族 CH)，7·54 (1H，s，嘍唑 CH)，7·43 (1H，t，芳族 CH)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.08 (1H，t，芳族 CH)，4.09 (1H，d，OCH2)，3·45-3·33 (2H， m，CH2N)，2.88-2.75 (2H，m，CH2N), 2.08 (3H，t，CH3CF2)， 2.00-1.90 (3H，m，六氫吡啶環之 CH 及 CH2)，1.69-1.53 (2H，m,六氫π比唆環之CH2)。 20 LC/MS ESI RT 2·73 分鐘 MH+ 382.5。 實例31 244-(2-氟乙某VI,3-噻唑-2-基1笨基胺基曱酸六氫吡啶一 4-基曱酯 在4-({[({2-[4-(2-氟乙基）-1，3-噻唑-2-基]苯基}胺基） -114- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（U3) 羰基]氧基}甲恭）六氫吡啶羧酸第三丁酯（55毫克）於 二氯曱烷（1毫升）之溶液中加入三氟醋酸（0·〇5毫升）， 在室溫攪拌3小時後，將溶劑蒸發，將粗油再度溶解在 醋酸乙酯並用0·^莫耳7辰度氲氧化納水溶液及水清洗， 5將溶劑蒸發，乾燥後得到標題化合物之淡棕色固體（35 毫克）。 NMR (CDC13, 4〇〇 MHz; 3 ) 11.89 (1Η，s，ΝΗ)，8·42 (1Η， d，芳族 CH)，7.73 (1H，d，芳族 CH)，7·40 (1H，t，芳族 CH)， 7·05 (1H，t，芳族 CH)，7·02 (1H，s，噻唑 CH)，4.88 (1H，dt， 10 CH2F)? 4.05 (2H, 0CH2), 3.24 (2H, dt^S^-CH2)? 3.21- 3.13 (2H，m，CH2NH)，2·68 (2H，td，CH2NH)，1-90-1.60 (3H，m，六氫吡啶環之™及CH2)，1.37-1.25 (2H，m，六氫 吡啶環之CH2)。 LC/MS ESI RT 2·77 分鐘 MH+ 364.2。 15 實例32 2J4-(2,2-二惫 6 基）-L3-噻唑-2-某 1 苯基篆 咬-4-基甲酷 將 4-({[({2-[4-(2,2-二氟乙基）-1，3-噗峻基]本基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 w < 丁酯（46亳 胺基）羰基]氧基}甲基）六氫吡啶-1-羧酸弟〆 —、 20 克）及三氟醋酸（〇·1毫升）於二氯曱烷（3毫升）之/奋液在至 ，々办留物用乙醚 溫攪拌2小時20分鐘，將溶劑蒸發，將故 物之淡黃色 碾製，在真空乾燥12小時後得到標題彳匕# 固體（49毫克）。 isjfi)，8·22 (1Η， NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 11.45 (1H，s， -115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（m) br d，芳族 CH)，7·90 (1H，dd，芳族 CH)，7·70 (1H，s，噻唑 CH)，7·49 (1H，dt，芳族 CH)，7.19 (1H，dt，芳族 CH)，6.41 (1H，tt，CF2H)，4·03 (2H，d，OCH2)，3.46 (2H，dt，CH2CF2)， 3.32-3.25 (2H，m，CH2N)，2·89 (2H，bt，CH2N)，2.01-1.90 5 (111，111，六氫吡啶（：11)，1.86(211，1^山六氫吡啶 CH2)，1.45-1.31 (2H，m，六氫口比啶 CH2)。 LC/MS ESI RT 2.88 分鐘 MH+ 382.4。 實例33 2-(4,5-二甲1-1.3-喧唾-2-基）笨基胺基甲酸六氡g比唆-4-10 基曱酯鹽酸鹽 訂 將4_{[({|>(4,5-二甲基坐基）苯基]胺基）幾 基）氧基]甲基}六氮吡啶-1·羧酸第三丁酯（55毫克）於甲 醇（0.5毫升）及二氯甲烷（5毫升）之溶液與在乙醚中的 1.0當量濃度HC1 (1毫升）在室溫及氮氣壓下攪拌16小 15 時，將溶劑蒸發，用乙醚碾製並過滤，得到標題化合物* 之黃色固體（42毫克）。 LC/MS ESI RT 2.60 分鐘 MH+ 346 ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO, 400 MHz; δ ) 8.04 (1H? br d, CH), 7.56 (1H, dd，CH)，7.23 (1H，ddd，CH)，6·95 (1H，ddd，CH)，3.85 20 (2H，d，CH2)，3.09 (2H，br d，2xCHeq·)，2.69 (2H，m， 2xCHax·)，2.22 (3H，s，CH3)，2.18 (3H，s，CH3)，1.78 (1H， m，CH)，1.65 (2H，br dt，2xCHeq·)，1.25 (2H，br q， 2xCHax.)。 實例34 -116- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（U5) K5-甲基-1,3-噻唑-2-基）笨基腔基氫吡咭_4_其〒 酯鹽酸鹽 將4-{[({[2-(5-甲基-1，3-嗟唾-2-基）苯基]胺基}羰基） 氧基]甲基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（97毫克）於f醇（1 5 毫升）及二氯甲烷（5毫升）之溶液與在乙醚中的ι·〇當量 濃度HC1 (1毫升）在室溫及氮氣壓下攪拌16小時，將溶 劑蒸發，用乙醚碾製並過濾，得到標題化合物之乳色固 體(77毫克）。 LC/MS ESI RT 2.49 分鐘 MH+ 332。 10 NMR (DMSO, 400 ΜΗζ; δ ) 8·26 (1H，br d，CH)，7.80 (1H， dd5 CH)，7·73 (1H，s，CH)，7·46 (1H，ddd5 CH)，7.18 (1H， ddd，CH)，4.05 (2H，d，CH2)，3.28 (2H，br d5 2xCHeq·)， 2·87 (2H，br m，2xCHax·)，2.52 (3H，s，CH3 被 DMSO 遮 蔽），2·00 (1H，m，CH)，1·83 (2H，br d，2xCHeq·)，1·42 (2H， 15 br q，2xCHax·) o 實例35 2]4-甲某甲胺基读基嘆-童二_2_基}苯基篮H· 酸六i.吡啶-4-基甲酯三氟醋毯^ 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 在4-[({[(2-{4-甲基-5-[(f胺基）幾基]]，3·噻唑_2-基} 20苯基）胺基]羰基}氧基）曱基]六氫吡啶羧酸第三丁酯 (50毫克）於二氯甲烷（5毫升）之溶液中加入三氟醋酸（2 毫升），將混合物在室溫攪拌2小時，將溶劑蒸發後留 下標題化合物之淡黃色泡沫（4〇毫克）。 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 11.7 (1H，s，ΝΗ)，9·〇3 (1H，br -117- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ297公爱） 200410951 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明說明（ll〇 s，NH)，8.52 (1H，br s，ΝΗ)，8·39 (1H，br d，CH)，7.67 (1H， dd，CH)，7·42 (1H，ddd，CH)，7.065 (1H，ddd，CH)[6.95-過 量 CF3COOH]，6.07 (1H，br q，NH)，4.11 (2H，d，CH2)， 3.52 (2H，br d，CH2 EQ)，3.01 (3H，s，CH3)，3.0-2.90 (2H， 5 br t，CH2 AX)，2·70 (3H，s，CH3)，2.10-1.93 (3H，br m， CH+CH2 EQ)，1.68 (2H，br m，CH2 AX)。 LC/MS ESI RT 2·49 分鐘 MH+ 389。 TlcSi02(二氯甲烷/甲醇/氨 20:l)Rf0.1。 實例36 10 2 - (4,5,6,7-四氫「1，31噻哇並「5,4-(：1口比啶-2-基）茉基胺某甲 酸六氫吡啶-4-基甲酯 在2-{2-[({[1-(第三丁酯基）六氫吼啶—4-基]甲氧基} 羰基）胺基]苯基}_6,7_二氫[1，3]噻哇並[5,4-c]吼啶-5(4Η> 羧酸第三丁酯（27毫克）於無水二氯甲烷(2毫升）之溶液 中加入氫氯酸（1莫耳濃度在乙醚中；1毫升），將反應 在室溫及氮氣壓下攪拌1小時，然後加入曱醇（〇·5毫升） 促進溶解，加入氫氣酸（1莫耳濃度在乙醚中；1毫升） 並將混合物在室溫攪拌18小時，將反應在真空蒸發並 將殘留物經由 Varian Mega Bond Elut® (Si，0.5 克）純 化，用在環己烷中的0-100%醋酸乙酯、二氯曱烷及最 後二氣曱烷：曱醇:氨溶液（98:2:0.2至85:15:1.5)流洗，得 到標題化合物之灰色固體（15毫克）。 LC/MS ESI RT 2.16 分鐘 MH+ 373。 NMR (DMSO, 400 MHz; 5 ) 11·6 (1H，br s，NH)，8.22 (1H， -118- 15 20 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 訂 200410951 ΒΊ 五、發明說明（117) br d，CH)，7.80 (1H，dd，CH)，7·45 (1H，ddd，CH)，7·15 (1H，ddd，CH)，4·10 (1H，br s，刺，4.00 (2H，d，CH2)， 3·95 (2H，s，CH2)，3·11 (2H，br 扎 CH2 eq·)，3.03 (2H，t， CH2)，2·75 (2H，br t，CH2)，2.68 (2H，ddd，CH2 ax·)，1.85 5 (1H，m，CH)，1·72 (2H，br d，eq·)，1.26 (2H，dq， CH2)。 實例37 2-(5,6-二氫-4H-環戊圣二基）苯基胺-基甲 氫p比咬-4-基甲酯 10 在4-{[({[>(5,6-二氫-4^>瓖戊剛1，3]喧备基）苯 基]胺基}羰基）氧基]甲基}六氫毗啶羧酸第三丁酯（162 毫克）於無水二氯甲烷（3毫升）之溶液中加入氫氣酸(4莫 耳濃度在1,4-二啐烷中；1毫并），將反應在室溫及氮氣 壓下攪拌15分鐘，然後加入甲醇（0·5毫升）促進溶解， 15 將混合物在室溫攪拌18小時，在真空蒸發並將殘留物 經由 Varian Mega Bond Elut® (Si，5 克）純化，用二氯甲 烷及隨後二氣甲烷：甲醇：氨溶液（99:1:0.1至90:10:1)流 洗，得到標題化合物之白色固體（105毫克）。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 LC/MS ESI RT 3.00 分鐘 MH+ 358。 20 NMR (DMSO, 400 MHz; 5 ) 11·4 (1H，br s，NH)，8.23 (1H， br d，CH)，7·82 (1H，br d，CH)，7·45 (1H，ddd，CH)，7.16 (1H，ddd，CH)，4.02 (2H，d，CH2)，3·18 (2H，br d，CH2 eq·)， 2·96 (2H，br t，CH2)，2·88 (2H，br t，CH2)，2.75 (2H，ddd， CH2 ax.)，2.50 (2H，m，CH2 被 DMSO 遮蔽），1.92 (1H，m， -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 200410951 Α7 Β7 五、發明說明（II8 ) CH)，1·77 (2Η，br d，CH2 eq.)，1·33 (2Η，dq，CH2 ax.)。 實例38 2-「4-溴-1,3-噻唑-2-某1笑某脖篡甲酸六氤吡啶-4·其田此 三氟醋酸鹽 5 將4-({[({2-[4-溴-1，3-嗟嗓-2-基]苯基}胺基）幾基]氧 基}甲基）六氫σ比咬-1-幾酸第三丁醋（101毫克）及三良醋 酸（0.3毫升）於二氯甲烷（5毫升）之溶·液在室溫攪拌6小 時，將溶劑蒸發後，將殘留物在真空乾燥12小時，留 下標題化合物之淡黃色固體（102毫克）。 10 LC/MS ESI Rt 2.66 分鐘 Μ+2Η+ 398 〇 實例39 2-「4-氯-1，3-噻唑-2-基1茉某胺某甲酸六氫吡嘧等 三氟醋酸鹽 將4-({[({2-[4-氯-1，3-噻唑-2-基]苯基}胺基）羰基]氧 15 基}甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（150毫克）及三氧酷 酸(0.5毫升）於二氯曱烷(7.5毫升）之溶液在室溫攪拌ι6 小時，將溶劑蒸發後，將殘留物在真空乾燥12小時， 留下標題化合物之淡黃色固體（156毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS ESI Rt 2.72 分鐘 MH+ 352。 20 實例41 5-11-2-(4-甲基-1 ·3-嗟吐-2-某）茉基胺基甲酸六翁,p比咬·4_ 基曱酯鹽酸鹱 在‘{[({[5·氟冬(4-甲基-1，3-噻唑·2-基）苯基]胺基} 叛基）氧基]甲基}六氫吼咬-1-魏酸第三丁 S旨（300毫克）於 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 10 五、發明說明（ll9 二氣甲烷之溶液中在23°c加入在1，4-二畤烷中的4.0莫 耳濃度氫氯酸(2毫升）並攪拌1.5小時，將混合物蒸發 後得到標題化合物之乳色晶體（228毫克）。 NMR (D20, 400 MHz; 5 ) 7.48-7.39 (2H，m，2x 芳族 CH)， 6·88 (1H，s，口寻唑 CH)，6.66 (1H，m，芳族 CH)，3.77 (2H，d， CH2)，3·21 (2H，m，CH2)，2·77 (2H，m，CH2)，2·14 (3H，s， CH3)，1.83-1.68 (3H，m，CH&CH2)，1.25 (2H，m，CH2)。 LC/MS ESI RT 2·96 分鐘 MH+ 350。 實例42 (2-Μ-乙基-1,3-噻唑-2-基丨-4-氟）笨基胺基曱酸六氫吡啶-4-基曱酯三氟醋酸鹽 在4-({[({[2-(4-乙基-1，3-嗟坐-2-基)-4-氟]苯基}胺基） 羰基]氧基}甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（100毫克）於 DCM之溶液中加入10% TFA (33微升），將反應混合物 15 在室溫攪拌5小時，蒸發後得到標題化合物之黃色固體 (110毫克）。 LC/MS ESI RT 3·04 分鐘 MH+ 364。 NMR (d6 DMSO, 400 MHz; 5 ) 10.75 (1Η，s，ΝΗ)，8.55 (1H，s，NH+)，8·18 (1H，s，NH+)，8·28 (1H，d，芳族 CH)， 20 7·73 (1H，dd，芳族 CH)，7.50 (1H，s，噻唑 CH)，7.32-7.41 (1H，m，芳族 CH)，4.12 (2H，d，〇CH2)，3·26 (2H，d，平伏向 CH2N)，2.80-2.92 (2H，m，軸向 CH2N)，2.77-2.80 (2H，m， CH2)，1.90-2.02 (1H，m，六氫口比啶環之 CH)，1.82 (2H，d， 六氫吡啶環之平伏向CH2)，1.30-1.41 (2H，m，六氫吡啶環 -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410951 A7 B7五、發明說明（U0) 之軸向 CH2)，1.32 (3H，t，CH3)。 實例43 (2-丨4-乙基-1.3-禮。坐-2-基丨-4-經基）茉某胺某甲酸六氫^比 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 咬-4-基曱g旨鹽酸鹽 在4-({[( {[2-(4-乙基-1，3-°塞σ坐-2-基)-4-氟]苯基}胺基) 羰基]氧基}曱基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（100毫克）於 曱醇(2.5毫升）之溶液中加入在1，4-二π夸烷之1莫耳濃度 HC1 (2.5毫升），將反應混合物在室溫攪拌1小時，蒸發 後得到標題化合物之淡黃色固體（81毫克）。 LC/MS ESI RT 2.72 分鐘 MH+ 362 〇 NMR (d6 DMSO, 400 MHz; (5 ) 10.52 (1H，s，NH)，9 84 (1H，s，ΟΗ)，8·73 (1H，s，NH+)，8·34 (1H，s，NH+) 7 88 (1H，s，芳族 CH)，7·41 (1H，s，噻唑 CH)，7·28 (1H s 芳於、 CH)，7·88 (1H，d，芳族 CH)，3·96 (2H，d，〇CH2)，^8%二 d，平伏向 CH2N)，2.80-2.92 (2H，m，軸向 Cli2N)’2’73 (2H，m，CH2)，1.94 (1H，s，六氫吡啶環之 ^ u ^ 六氫吡啶環之平伏向CH2)，1.32-1.45 (2H ? (211，d， 之軸向 CH2)，1.31 (3H，t，CH3) 〇 實例49 將2-(4-曱基基)笨基胺基 & 4-基曱酯（200毫克）在室溫下溶解在甲醇（8 氧咄啶_ 丁醛（0.18毫升）並將溶液在室溫擾抹—毫升），加入 & τ β小時 ，力口入蝴 m，六氫吡咬環
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2U): -122- 200410951 A7 B7
氩化鈉（25毫克）在水(0·5毫升）中的溶液並攪拌3〇分 鐘，加入更多的水(5毫升）並將混合物用2濃度氯氯酸 化至pH 1，用8%碳酸氫納水溶液中和並用酷酸乙§旨（χ3) 萃取，將合併的有機萃取液乾燥（MgSCM並將溶劑蒸 5 發，將殘留物在石夕膠上經由管柱層析法純化，用二氯甲 烧/甲醇（2%)流洗，並與在乙醚中的1.0莫耳濃度HC1 溶液形成鹽，得到標題化合物之黃色固體（20毫克）。 LC/MS ESI RT 2.79 分鐘 MH+ 388。 NMR (MeOH-d4, 400 ΜΗζ; ά ) 7.95 (1H，d，芳族 CH)，7.7 10 (1H，d，芳族 CH)，7·4 (1H，t，芳族 CH)，7·3 (1H，s，噻唑 CH)，7.15 (1H，t，芳族 CH)，4·0 (2H，d，〇CH2)，3·55 (2H, d， CH2 六氫吡啶），3·0 (2H，t，CH2)，2·9 (2H，t，六氫吡啶 CH2)，2·45 (3H，s，CH3)，1.95 (3H，bd，CH+CH2 六氫吡啶)， 1.65 (2H，m，CH2)，1·55 (2H，q，CH2 六氫吡啶），ι·35 (2H， 15 m，CH2)，0.9 (3H，t，CH3)。 實例50 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 2-(4-甲基丄3-唼唑-2-羞）笨基胺基曱酸Γ1-{2-ίϊ甲某碏醯 基）胺基1乙某丨六氤吡啶-4-基1甲酯鹽酸鹽 將三光氣（94毫克）在室溫下溶解在四氫呋喃（1〇毫 20 升）並將溶液在氮氣壓下攪拌，將其冷卻至〇°C並加入 N-[2-[4-(經基甲基)-1-六氫吼变基]乙基]石黃醯胺（190毫克) 及N，N-二異丙基乙基胺（0.14毫升），在〇°C攪拌1小 時，加入2-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基）苯胺（150毫克）於無 水四氫呋喃（4毫升）之溶液並使反應之溫度到達室溫， -123- t紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 A7 B7 ____ 五、發明說明（m) 攪拌24小時，過濾並將過濾液濃縮成黃色油，在碎膠 上經由管柱層析法純化，用二氯甲烷/甲醇（2%)增加至 二氣甲烷/曱醇（5%)流洗，與在乙醚中的丨·0莫耳濃度 HC1溶液形成鹽，得到標題化合物之黃色固體（27毫 5 克）。 LC/MS ESI RT 2.87 分鐘 MH+ 453。 NMR(MeOH-d4, 400 MHz;(5) 8.2 (1H，山芳族 CH)，7.85 (1H，d，芳族 CH)，7·5 (1H，t，芳族 CH)，7·35 (1H，s，噻唑 CH)，7.2 (1H，t，芳族 CH)，4·15 (2H，d，〇CH2)，3·75 (2H，d， 10 CH2 六氫吡啶），3.55 (2H，t，CH2)，3.35 (2H，t，CH2)，3.1 (2H，t，CH2 六氫吡啶），3.05 (3H，s，CH3)，2·65 (3H，s， CH3)，2·1 (3H，m，CH2+CH 六氫吡啶)，1·7 (2H，q，CH2 六 氩°比唆）。 實例51 15 2-(4-曱某-L3-唼唑-2-基）笨基胺基曱SM·4:皇·六氫唯啶：^ 基）曱酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-氟-4-[2-({[2-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基）苯基]胺基} 氧基）-2-氧乙基]六氫吡啶-1-羧酸苄酯（100毫克）於乙醇 之溶液經由鈀觸媒（10%，50毫克）氫化24小時，將觸 20 媒過濾並將過濾液蒸發，得到標題化合物之無色固體 (43毫克）。 LC/MS ESI RT 2.55 分鐘 MH+ 350 〇 NMR (CDC13, 400 MHz; 5 ) 12·1 (1H，br s，NH)，8.36 (1H， br s，芳族 CH)，7·75 (1Η，dd，芳族 CH)，7.40 (1Η，ddd，芳族 -124- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公釐） 200410951 A7
五、發明說明（I23) CH)，7·09 (1H，ddd，芳族 CH)，6 9〇 (1H，d，芳族 CH)，4·34 (2H，d，[J 21Hz]，CH2)，3·44 (2H，br d，CH2 EQ)，3·21 (2H， m，CH2 AX)，2·50 (3H，s，Ch3)，2·28_2·〇8 (4H，m，2xCH2)， 1.80 (3H，m，CH2+CH)，1·4〇 (2H，br q，CH2)。 5 實例52 2-(4-甲某-1,3-噻喪基胺基曱 基-2,6-二甲基六t吡咬-土基1甲酯 將三光氣（39毫克）在室溫及氮氣壓下添加至[(2α，6 /3 )-1-苄基-2,6-二曱基六氫吡啶基]甲醇（61毫克）及二 10 異丙基乙基胺（〇·1毫升）於無水THF (5毫升）之溶液，將 混合物攪拌2小時，然後逐滴加入2-(‘甲基 2-基）苯胺（50毫克）於無水THF (1毫升）之溶液並將混合 物攪拌16小時，將溶劑蒸發並將殘留物在矽膠上經由 層析法純化，用二氣甲烷/乙醇/氨400:8:1流洗，得到 15 標題化合物之無色泡沫（31毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (CDC13, 400 MHz; δ ) 11.90 (1H5 br s? NH), 8.42 (1H，br d，芳族 CH)，7·72 (1H，dd，芳族 CH)，7.41-7.18 (6H， m，芳族 6xCH)，7.04 (1H，br t，芳族 CH)，6.85 (1H，s，芳族 CH)，4.01 (2H，d，CH2)，3.93, 3·44 (2H，2xd，CH2)，3.02 20 (1H，m，CH)，2·88 (1H，m，CH)，2·52 (3H，s，CH3)，2.14 (1H，m，CH)，1.70 (1H，bi* d，CH EQ)，1.55-1.46 (2H，m， CH2)，1.15 (1H，t，CH AX)，1·09 (3H，d，CH3)，1.00 (3H，d， CH3)。 LC/MS ESI R丁 2.94 分鐘 MH+ 450。 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（I24) 實例53 2-(4-曱基-1,3-喧唾-2-基）苯基胺基曱酸[Y2 a 6 β 曱基六氫吡啶-4-基1曱酯 將2-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基）苯基胺基〒酸[(2“，6 5召）-1-苄基-2,6-二曱基六氫吡啶-4-基]曱酯（31毫克）在乙 醇（10毫克）之溶液經由氧化把（10%在碳上，10毫克）氣 化16小時，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，得到標題化 合物之對掌異構物混合物（2毫克）。 LC/MS ESI RT 2.81 分鐘 MH+ 360。 10 實例54 2-(4-甲基-1,3-嚓唑-2-基）笨基胺某甲酸ΓΓ2 π 6 L -甲基六氫吡啶-4-基1曱酯鹽酸鹽異槿物1 將乙醚中的HC1(1莫耳濃度，2毫升）添加至 (2R，6R)_2,6-二甲基·4-{[({[2_(4-甲基-I，3一喧嗤基）苯基] 15 胺基}幾基）氧基]甲基}六氫吡咬-1-叛酸第三丁酯異構物 1於甲醇（2毫升）含二氯甲烷（0.5毫升）之溶液並將混合 物在室溫攪拌18小時，將溶劑蒸發後得到標題化合物 之無色固體（65亳克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
LC/MS ESI RT 2.80 分鐘 ΜΗ+ 360 〇 20 樣本解離在CHIRALCEL OD_H 製造商 DIACEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD 管柱大小0.46公分内徑X25公分 管枉編號ODHOCE-IF029 流洗液10%乙醇/庚烷 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 5 5 11 ο 2 A7 _ B7 發明說明（m) 流速1毫升/分鐘 溫度室溫 波長215宅微米 注射體積15微升 滯留時間10.69分鐘 實例55 甲基-1，3-噻唑-2-基）苯某腙某甲醅-6反上 甲基六氫吡啶-4-基1甲酯鹽酸鹽異構物2 將乙醚中的HC1(1莫耳濃度，2毫升）添加爻 (2S，6S)-2,6-二甲基-4-{[({[2-(4-甲基-1，3』塞唑I基） 胺基}羰基）氧基]甲基}六氫吡咬-1-魏酸第三丁酯異構才勿 2 (40毫克）於甲醇(2毫升）含二氯甲烷(0.5毫升）之洛浪 並將混合物在室溫攪拌18小時，將溶劑蒸發後得到標 題化合物之無色固體（37毫克）。 LC/MS ESI RT 2.81 分鐘 MH+ 360 〇 樣本解離在CHIRALCEL OD-H 製造商 DIACEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD 管柱大小0.46公分内徑x25公分 管柱編號ODHOCE-IF029 流洗液10%乙醇/庚烷 流速1毫升/分鐘 溫度室溫 波長215毫微米 注射體積15微升 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 Α7 _— ____Β7______ 五、發明說明（I26) 滯留時間=12.21分鐘 實例56 2-(0基3,3-喧ϋ-基彳笑基胺基甲g參ΙΎ2α ·4θ，6α )-上 午基二一甲基^氫p比哈-4·基1甲酷異構物1 5 將三光氣（64毫克）在室溫及氮氣壓下添加至[(2 α，4 召，6 a )-1_苄基-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基]曱醇異構物2 (100毫克）及二異丙基乙基胺（〇·15毫升）於無水THF (5 毫升）之溶液，將混合物攪拌2小時，然後逐滴加入ΙΟ-甲基 _1，3_ 噻唑 士 基） 苯胺 （8][毫克 ） 於無水 THF (1 毫升) 10 之溶液並將混合物攪拌16小時，將黃色懸浮液分配在 水（10毫升）及醋酸乙酯（3χΐ〇毫升），將合併的有機萃取 液乾燥（MgSCU)，將溶劑蒸發並將殘留物在矽膠上經由 層析法純化，用二氣甲烷/乙醇/氨400:8:1流洗，得到 標題化合物之無色固體（61毫克）。 15 LC/MS ESI RT 3.04 分鐘 MH+ 450。
Tic Si02 (二氯甲烷 / 乙醇 / 氨 2〇〇:8:1) Rf 〇·2。 實例57 111^1^^3-噻唑-2-某）笑基脖某甲 玉基-2,6-二甲暮六氫咄嘧·4·其1甲醢異構物1 20 將三光氣（43毫克）在室溫及氮氣壓下添加至[(2«，4 «，6α )小苄基-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基]甲醇異構物 2(B) (67毫克）及二異丙基乙基胺（0.10毫升）於無水THF (5毫升）之溶液，將混合物攪拌2小時，然後逐滴加入 2_(心甲基-I，3-噻唑基）苯胺(54毫克)於無水THF (1毫 -128- Μ m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(〇sJS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 200410951 A7 _;__B7 五、發明說明（m) 升）之溶液並將混合物攪拌16小時，將黃色懸浮液为配 在水（10毫升）及醋酸乙酯（3xi〇毫升），將合併的有機萃 取液乾燥（MgS〇4)，將溶劑蒸發並將殘留物在矽膠上红 由層析法純化，用二氯甲烷/乙醇/氨300:8:1流洗，得 5 到標題化合物之無色固體（76毫克）。 LC/MS ESI RT 3.07 分鐘 MH+ 450 〇
Tic Si02 (二氣甲烷/乙醇 / 氨 200:8:1) Rf 0.18。 實例58 2-(4-曱基-1,3-噻唑-2-基）笨基胺某甲醢 10 2,6-二甲基六氫吡啶-4-基1甲酯異槿物2 將2-(4-曱基-1，3-噻唑-2-基）苯基胺基甲酸[(2 J，4 /3，6 a )-1-苄基-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基]甲酯異構物1 (61毫克)於乙醇（4毫升）之溶液經由鈀（10毫克）氫化16 小時，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，得到標題化合物之 15 無色固體（43·8毫克）。 LC/MS ESI RT 2·80 分鐘 ΜΗ+ 360。 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 NMR (CDCl3/MeOD，400 MHz; 5 ) 8·37 (1Η，br d，芳族 CH)，7·74 (1H，dd，芳族 CH)，7·39 (1H，ddd，芳族 CH)， 7.08 (1H，ddd，芳族 CH)，6.90 (1H，s，芳族 CH)，4·28 (2H， 20 d，CH2)，3·30 (2H, m，2xCH)，2.51 (3H，s，CH3)，2.00-1.85 (4H，m，2xCH2)，1.47 (6H，d，2xCH3)。 實例59 2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基）苯基胺基曱酸「(2 αl 2、6-二甲基六氫吡啶-4·•基1甲Β旨異構物1 -129- - - — - 本軼張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200410951 •Μ B7 _ —--------—--------- 五、發明說明（i2〇 將2-(4-甲基-1，3-嘍唑基）苯基胺基甲酸[(2 α，4 α，6α)小苄基_2,6_二甲基六氫吼啶-4-基]甲酯異構物2 (76毫克）於乙醇（4毫升）之溶液經由把（1〇毫克）氫化16 小時，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，將殘留物在矽膠上 5經由層析法純化，用二氯甲烧/乙醇/氨1〇〇:8:1流洗， 得到標題化合物之無色固體（23·5毫克）。 LC/MS ESI RT 2·77 分鐘顯+ 360 ° NMR (CDC13, 400 MHz； δ ) H.80 (1H? br s3 NH)? 8.42 (1H，br d，芳族 CH)，7.72 (1H，dd，芳族 CH)，7.38 (1H，ddd， 10 芳族 CH)，7.04 (1H，dd山芳族 CH)，6·86 (1H，br s，芳族 CH)，4·02 (2H，d，CH2)，2·73 (2H，m，、2xCH)，2·52 (3H，s， CH3)，1·91 (1H，m，CH)，l·76 (2H，br d，CH2 EQ)，1.10 (6H，d，2xCH3)，0.82 (2H，br q，CH2 AX)。 中間物131 15 4-{「（{「4斗4.4.5.5-四甲其-Π，3,21二咩湖 苯基]胺
基}羰某）氧基1甲某丨六氮吡啶-1-羧酸盖UA 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20 將4-(經基甲基）六氫吡咬-1-魏酸第三丁酯（147·5毫 克）及二異丙基乙基胺（0·119毫升）於無水THF (1.5毫升 之混合物在〇-5°C及氮氣壓下逐滴添加至三光氣（67毫 克）於無水THF (1.5毫升）之溶液，將混合物擾摔丨·5小 日τ，然後逐滴加入4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]^一号侧烧2 基）笨基胺（150毫克）於無水THF(1.5毫升）之溶液，將 混合物在室溫攪拌16小時，在反應中加入水（10毫升） 及醋酸乙酯（5毫升），將水層用醋酸乙酯（5毫升）萃取， -130- 本紙張尺度適財_家標準(CNS)A4規格（21G X 297公餐 200410951 A7 _ B7 __________ 五、發明說明（！29) 將合併的有機層用鹽水（10毫升）清洗並乾燥(Na2S〇4)， 將溶劑蒸發並將殘留物在矽膠上經由Bi〇tage Flash™純 化，用二氯甲烷且隨後用醋酸乙酯流洗，得到標題化合 物之淡黃色粉末(280毫克）。 5 LC/MS ESI RT 2.69 分鐘 MH+ 460.4。
TlcSi02(l:l 己烷··醋酸乙酯）Rf〇·75。 中間物132 4-{|ϊ{「3-(4·4-5>^ 甲基-「1,3,2L^号硕烧_2:_基）苯基 1 胺 基}羰基）氫基1甲其丨六氤吡啶-kB酸第三 10 將4-(羥基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（235毫克) 及二異丙基乙基胺（0.19毫升）於無水THF (1.5毫升）之 混合物在0-5°C及氮氣壓下逐滴添加至三光氣（108毫克） 於無水THF (2.0毫升）之溶液，將混合物攪拌I·5小 時，然後逐滴加入3-(4,4,5,5-四甲基_[1，3，幻二崎棚烧-2-15基）苯基胺（239毫克）於無水THF (1.5毫升）之溶液，將 混合物在室溫攪拌16小時，在反應中加入水（1〇毫升） 及醋酸乙酯（5毫升），將水層用醋酸乙酯（5毫升）萃取， 將合併的有機層用鹽水（10毫升）清洗並乾燥（Na2S〇4)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溶劑蒸發並將殘留物在矽膠上經由Biotage Flash™純 20 化，用二氣曱烧且隨後用酷酸乙酯流洗，得到標題化合 物之淡黃色粉末（501毫克）。 LC/MS ESI RT 2·61 分鐘 MH+ 460.4 〇 Tic Si02 (1:1 己烷：錯酸乙酯）Rf 〇·73。 實例60 -131- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（130) 1ζίΙ({「4-(4-氯-1J-嗉唑-2-基）茉基1胺基}羱某、1某Ί甲基丄 立氫吡咬-1 羧酸第三丁酯 將 4-{[({[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二口号硼烷-2-基）苯 基]胺基}羰基）氧基]甲基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（400 5 毫克）及2,4-二氯-l，3-噻唑（134毫克）溶解在乙二醇二甲 醚（8毫升）及在水中的2莫耳濃度碳酸氫鈉（3毫升），通 入氮氣氣泡超過10分鐘後一次整份加入肆（三苯基膦） 纪（0) (201毫克），將反應混合物在80°C加熱10小時， 在反應中加入水（15毫升）及醋酸乙酯（20毫升），將水層 10用醋酸乙酯（15毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水（1〇 毫升）清洗並乾燥（Na2S04)，將溶劑蒸發並將殘留物在矽 膠上經由Biotage Flash™純化，用二氯甲烧且隨後用醋 酸乙酯流洗，得到標題化合物之淡黃色粉末（160毫 克）。 15 LC/MS ESI RT 2_75 分鐘 MH+ 452.2。 實例61 土：j.L(i[3-(4-氯-1，3-噻唑-2-基)苯基Ί胺某}羰某）氫某1甲某} 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 4-{[({[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二σ号爛烧-2-基）苯 20 基]胺基}魏基）氧基]曱基}六氫σ比咬-1-竣酸第三丁酯（5〇〇 毫克）及2,4-二氣-1，3-噻唑（168毫克）溶解在乙二醇二曱 醚（16毫升）及在水中的2莫耳濃度碳酸氫納（8毫升）， 通入氮氣氣泡超過10分鐘後一次整份加入肆（三笨基膦） 鈀（〇) (251毫克），將反應混合物在80°C加熱1〇小時， -132- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（ui) 在反應中加入水（15毫升）及醋酸乙酯（20毫升），將水層 用醋酸乙酯（15毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水（10 毫升）清洗並乾燥（Na2S04)，將溶劑蒸發並將殘留物在石夕 朦上經由Biotage Flash™純化，用二氯甲烧且隨後用醋 5 酸乙酯流洗，得到標題化合物之淡黃色粉末（300毫 克）。 LC/MS ESI RT 2·77 分鐘 MH+ 452.2 〇 實例62 4彳心氣-1,3二噻唑-2-基）笨基胺基曱酸六氫吡啶-4-基甲酯 10 鹽醆i 在4-{[({[4-(4-氣-i，3-噻唑-2-基）苯基]胺基}羰基）氧 基]甲基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（120毫克）於甲醇（10 毫升）之溶液中加入在二呤烷中的4莫耳濃度氫氯酸（1 亳升），將反應混合物在室溫攪拌16小時，然後將混合 15 物濃縮並將所得的殘留物在5:1乙醚/醋酸乙酯中礙製， 得到標題化合物之黃色粉末（1〇〇毫克）。 LC/MS ESI RT 1·58 分鐘 MH+ 352.2。 實例63 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-d氣二L,3塞嗤-2-表1苯基胺基曱酸六氤吡啶_4_基甲酯 20 鹽毯鹽_ 在M[({[3_(4-氣-I，3-噻唑基）笨基]胺基}羰基）氧 基]甲基}六氫批啶小羧酸第三丁酯（3〇〇毫克y於曱醇（1〇 毫升）之溶液中加入在二啐烷中的4莫耳濃度氫氯酸（3 毫升），將反應混合物在室溫攪拌16小時，將反應混合 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公复） 200410951 A7 B7 五、發明說明（132) ~^~ 物過濾並用二氯甲烷及甲醇清洗，得到標題化合物之黃 色粉末（110毫克）。 LC/MS ESI RT 1·4〇 分鐘 MH+ 352 2。 實例64 5 4_(4_氯笨基胺某甲醯卜環己基曱某-六氤 p比唆-4-基甲S旨 在4-(4-氯-1，3-噻唑基）苯基胺基甲酸六氫吡啶-4-基甲酯（3〇毫克）於二氯甲烷（10毫升）之溶液中在〇°C加 入環己醛（0.01毫升）並在〇它攪拌〇·5小時，然後一次 10整份加入二乙酿氧基硼氫化鈉（27毫克），使反應混合物 緩fe皿熱至至溫並擾拌過夜，在反應中加入二氣甲烧 (ίο毫升）及飽和的NaHC〇3水溶液（1〇毫升），將水層用 醋酸乙酯（15毫升x3)萃取，將合併的有機層用鹽水（1〇 毫升）清洗並乾燥(Na2S〇4)，將溶劑蒸發後得到標題化合 15 物之白色粉末(21毫克）。 LC/MS ESI RT 1.73 分鐘 mh+ 448.2。 實例65 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基胺某甲毯己基曱基-六氫 吡啶某甲酷 20 在L(4-氣-1，3-噻唑-2-基）苯基胺基甲酸六氫吡啶-4- 基甲醋（60毫克）於二氯曱烧(2〇毫升）之溶液中在〇°C加 入環己駿（〇·〇1毫升）並在搜拌〇·5小時，然後一次 整份加入三乙醯氧基硼氫化鈉（27毫克），使反應混合物 緩慢溫熱至室溫並攪拌過夜，在反應中加入二氯甲烷 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規^^7797公爱）一^ ~ 200410951 A7 B7 五、發明說明（⑴ (10毫升）及飽和的NaHC〇3水溶液（10毫升）將水層用 醋酸乙酯（15毫升X3)萃取，將合併的有機層用趟水（⑺ 毫升）清洗並乾燥（NkSOO,將溶劑蒸發後得到^題化合 物之白色粉末(41毫克）。 5 LC/MS ESI RT 1.97 分鐘 MH+ 448.2。 實例66 4-「4-(4-氣-噻嗅二基)_苯....基胺基甲醯基氣^1瑷己 某甲基-1-甲基-六氫°比啶錆碘 10 將4-(4-氣-1，3-噻唑-2-基）苯基胺基甲峻l環己某甲 基-六氫吡啶-4-基曱酯（20毫克）溶解在甲醇毫升）及二 氯甲烷（10毫升）之混合物中，在室溫下加Λ曱基碘（1毫 升）及NaC〇3 (50毫克），將反應混合物經由石夕葉土過 濾，在室溫攪拌過夜後得到標題化合物之白色粉末（13 毫克）。 15 LC/MS ESI RT 1·82 分鐘 MH+ 462.4 〇 實例67 4-「3-(4-氣-唼唑-2-基）苯基胺基曱醯基氣己 基甲基-1-曱基氫批啶錯碘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將3-(4-氯-1，3-噻唑-2-基）苯基胺基甲峻丨、環己基甲 基-六氫吡啶-4-基甲酯（18毫克）溶解在甲醇（5毫升）及二 氯甲烧（10毫升）之混合物中，在室溫下力口入甲基蛾（丨毫 升）及NaC〇3 (50毫克），將反應混合物經由石夕藻土過 濾，在室溫擾拌過夜後得到標題化合物之白色粉末（！ 〇 毫克）。 135- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200410951 A7 -^~_ 五、發明說明（134 ) ' —~ LC/MS ESI Rt 1.95 分鐘 mh+ 462·4 〇 實例68 4-「4-(4-氯基^^胺基甲醯某氣某^^ 甲基-六氫p比咬銪 5 在4-(4_氯-1，3*"噻唑-2-基）苯基胺基甲酸六氫咄啶 基甲S曰（20宅克）於_氣甲烧（10毫升）及曱醇（5毫升）之 溶液中在室溫下加入甲基碘（1毫升）及NaC〇3 (5〇毫 克），將反應混合物經由矽藻土過濾，在室溫攪拌過夜 後得到標題化合物之白色粉末（11毫克）。 10 LC/MS ESI RT 1.48 分鐘 MH+ 380·2。 實例69 4-「1:0-氣..:..嘆,嗟二2-1)笨基胺某曱醯基氣基甲^1^^ 甲基-六氮ρ比淀錯 在3-(4-氯-1，3-喧唾-2-基）苯基胺基甲酸六氫吼咬_4· 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 15基甲酯（40毫克）於二氯甲烷（1〇毫升）及曱醇（5毫升）之 溶液中在室溫下加入甲基碘（1毫升）及NaC〇3 (50毫 克），將反應混合物經由矽藻土過濾，在室溫攪拌過夜 後得到標題化合物之白色粉末（17毫克）。 LC/MS ESI Rt 1.55 分鐘 MH+ 380.4 〇 20 生物實例 經由下列試管内及活體内功能測試法，測定本發明 化合物在M3 mAChR之抑制效應： 經由鈣代謝作用分析受體活化之抑制： 根據先前的揭示（4)經由監測活化的受體鈣代謝作 -136- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（l35 ) 15 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 用，分析mAChRs表達在CHO細胞之刺激，將穩定表 達M3 mAChRs之CHO細胞培養在96槽黑壁/乾淨底部 的培養盤内，經18至24小時後，抽吸介質並更換成 100微升負荷介質（含Earl氏鹽、0·1% RIA級BSA 5 (Sigma，St. Louis ΜΟ)及4微莫耳濃度Fluo-3-乙醯氧基 甲S旨蝥光指示劑染料（Fluo-3 AM，Molecular Probes， Eugene，OR)之EMEM)並在37°C培養1小時，然後抽吸 含染料之介質，更換新的介質（不含Fluo-3 AM)並將細 胞在37°C孵育10分鐘，然後將細胞清洗3次並在37°C 10 於100微升測試緩衝液(0.1%明膠(Sigma)、120毫莫耳 濃度NaCl、4.6毫莫耳濃度KC1、1毫莫耳濃度 KH2P04、25毫莫耳濃度NaHC03、1.0毫莫耳濃度 CaCl2、1.1毫莫耳濃度MgCl2、11毫莫耳濃度葡萄糖、 20毫莫耳濃度HEPES (pH 7.4))孵育10分鐘，加入50 微升的化合物（最後在測試中是ΐχΐ〇-η-ΐχΐ〇_5莫耳濃度） 並將培養皿在37°C孵育10分鐘，然後將培養皿放入螢 光強度板讀取器（FLIPR，Molecular Probes)其中將負荷染 料之細胞暴露至從6瓦氬氣雷射發出的激發光(488毫微 米），在速率是50微升/秒下經由加入在含0.1%BSA之 緩衝液中製備的50微升乙醯基膽鹼（最後是0·Μ〇毫微 莫耳濃度）將細胞活化，監測細胞溶質的药濃度變化， 在566毫微米放射強度下測量鈣代謝作用之變化，放射 強度之變化是直接相關於細胞溶質的鈣含量（5)，同時 使用冷卻的CCD攝影機測量從全部96槽之放射螢光， -137- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 A7 _B7_ 五、發明說明（l36) 每秒收集數據點，然後將此數據繪圖並使用GraphPad PRISM軟體分析。 美沙膽驗(methacholine)誘發的支氣管收縮 在fe者、無拘束之BalbC小鼠（各組n=6)測定對美 5 沙膽鹼之氣道回應，使用氣壓體積描記法測量增強的脈 動（Penh)，其係經證明與美沙膽鹼之支氣管刺激過程中 發生的氣道阻抗變化相關的一種測量（2)，經由鼻内、 靜脈注射、腹膜内或口服將小鼠預先用在50微升媒劑 (10% DMSO)中的50微升化合物（〇·〇〇3-1〇微克/小鼠）處 10 理，並放置在體積描記法腔内，放入腔内後，使小鼠平 橫10分鐘後進行基線Penh測量經5分鐘，然後用美沙 膽鹼之氣溶膠（10毫克/毫升）刺激小鼠經2分鐘，開始 施加美沙膽鹼氣溶膠後連續7分鐘記錄penh，且之後 連續5分鐘，使用GraphPadPRISM軟體分析各小鼠之 15 數據並繪圖。 緩濟部智慧財產局員工消費合作枉印製 本發明化合物可用於治療多種適應症，包括但不限 於呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、氣 喘、慢性呼吸阻塞、肺纖維病變、肺氣腫及過敏性鼻 炎；胃腸道疾病例如應激性腸疾、痙攣性結腸炎、胃十 20 二指腸潰瘍、胃腸抽搐或端動宄進、迴腸炎、件隨月齡 平滑肌糸痙擎之疼痛；伴隨排尿疾病之尿道病病包枯才 經性頻尿、神經性膀胱、夜遺尿、身心膀胱、與膀狀瘦 攣或慢性膀胱炎相關的失禁、尿急或頻尿及暈動病。 從事此藝者可以很容易得知本發明化合物之用藥方 -138- 本、紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（l37 法。 例如經由吸入用於局部輸送至肺之乾粉組成物可存 在於例如明膠之膠囊或筒内或例如層狀鋁箔之發疱藥 内，供吸入或吹入使用。 5 調製物通常含本發明化合物及合適的粉末基質（載 劑物質）例如乳糖或澱粉之用於吸入的粉末混合物，較 宜使用乳糖，各膠囊或筒通常含20微克-10毫克之式（I) 化合物，視需要結合其他醫療活性成份，或者是，本發 明化合物可在沒有賦形劑下存在。 10 藥劑分散器之種類較宜選自包括貯器乾粉吸入器 (RDPI)、多重劑量乾粉吸入器（MDPI)及計量給藥量吸入 器（MDI)。 貯器乾粉吸入器（RDPI)係指含有一個合適用於含多 重（未計量給藥量）乾粉形式藥劑之貯器形式套件且包括 15 從貯器計量藥劑給藥量至輸送位置的裝置之吸入器，計 量裝置可以例如包括一個量杯，其可從量杯從貯器裝滿 藥劑之第一個位置移至計量的藥劑給藥量可供病人吸入 的第二個位置。 多重劑量乾粉吸入器（MDPI)係指合適用於分散乾粉 20 形式藥劑之吸入器，其中該藥劑在多重給藥量包裝内含 (或帶有）多重、定義劑量（或其組份）之藥劑，在一個較 佳的方面，該載劑有一個發疱藥包裝形式，但其也可包 括例如膠囊基質的包裝形式或經由任何合適的方法包括 印刷、塗敷及真空閉合將藥劑施加在上面之載劑。 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410951 A7 B7 五、發明說明 138 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作祛印製 20 調製物可以預先計量（例如在Diskus見GB 2242134 或 Diskhaler 見 GB 2178965、2129691 及 2169265)或使 用時計量（例如在Turbuhaler見EP 69715)，一個單位劑 量裝置之實例是R0tahaler (見GB 2064336)，Diskus吸 入裝置含一個從底層形成的細長條沿著其表面上有許多 凹處，並有一個密封但是可撕開的蓋層封住並定義許多 谷為，各容器内含有式⑴化合物較宜結合乳糖之可吸入 的調製物，較宜該條狀物有足夠的彎曲性可彎成捲狀 物，蓋層及底層較宜有一個前導端部份其彼此不密封且 至少其中一個該前導端部份是連接至捲曲裝置，底層及 蓋層之間的密封也較宜延伸至其整個寬度，蓋層較宜在 縱向下從該底層的前端從底層撕開。 在一個方面，多重劑量包裝是一個發疱藥包裝，含 多個發疮藥供盛裝乾粉形式之藥劑，發疱藥通常在規則 的方式下排列以便容易從其釋出藥劑。 在一個方面，多重劑量發疮藥包裝含多個發癌藥， 通常在環狀方式下排列在盤形發疱藥包裝内。在另一個 方面’多重劑量發疱藥包裝是長條形，例如包括一個條 狀物或膠布。 多重劑量發疱藥包裝較宜是在兩個可撕開的彼此密 封部份之間定義，美國專利5,860,419、5,873,360及 5,590,645揭示此一般形式之藥劑包裝，在此方面，裝 置通常提供一個開口處，其包括一個撕開裝置供撕開組 層而取得各藥劑劑量，合適將該裝置根據使用調整其中 -140-
計 線 200410951 A7 B7 五、發明說明（l39 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可撕開的組層是定義沿著其長度之多個藥劑容器之長條 層，該裝置上並提供標示裝置供依序標示各容器，更宜 將該裝置根據使用調整其中一組層是其中有多個袋子之 底層，且另一個組層是蓋層，各袋子及相鄰部份之蓋層 5 定義一個獨立的容器，該裝置有一個驅動裝置供拉引蓋 層及底層在開口處分開。 計量給藥量吸入器（MDI)係指一種合適用於分散氣 溶膠形式的藥劑之藥劑分散器，其中藥劑是包含在合適 盛裝拋射劑基質的氣溶膠藥劑調製物之氣溶膠容器，氣 10 溶膠容器通常提供一個計量閥，例如滑動（slide)閥，用 於將氣溶膠形式之藥劑調製物釋放至病人，通常將氣溶 膠容器設計成經由閥各次啟動後輸送預先決定劑量之藥 劑，此閥可經由握住容器並擠壓閥或握住閥並擠壓容器 而打開。 15 當藥劑容器是一個氣溶膠容器時，該閥通常包括一 個閥體，其中有一個入口由此供藥劑氣溶膠調製物進入 該閥體，有一個出口由此供氣溶膠排出閥體，並有一個 打開/關閉機制藉此控制經過該出口之流動。 該閥可以是一個滑動閥其中打開/關閉機制包括一 20 個密封環且在密封環後有一個含分散出入口之閥管，閥 管可在環内從閥密封至閥打開位置滑動其中閥體内部是 經由分散出入口與閥體外部連接。 通常該閥是一個計量閥，計量體積通常從10至 100微升，例如25微升、50微升或63微升，合適該閥 裝 訂 線 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（14〇) 體定義一個計量腔供計量藥劑調製物之量及一個打開/ 關閉機制藉此控制流將入口至計量腔之流動，較宜該閥 體有一個取樣腔經由第二個入口與計量腔連接，該入口 是經由一個打開/關閉機制控制因而調整藥劑調製物進 5 入計量腔之流動。 該閥也可包括一個’自由流動的氣溶膠閥’，有一個 腔及一個閥管延伸進入腔内並相對於分散及非分散位置 之間的腔而移動，闊管有一個組態且腔有一個内部組 態，使得計量體積在其間定義且在非分散與分散位置之 10 間的移動時，閥管依序：⑴使氣溶膠調製物自由流動進 入腔内，（ii)定義一個密封的計量體積供加壓閥管外面 及腔内面之間的氣溶膠調製物，及（iii)在關閉的計量體 積下在腔内移動，沒有降低關閉的計量體積之體積直到 計量體積與出口連接因而使得分散計量體積之加壓氣溶 15 膠調製物，此種閥揭示在美國專利5,772,085，另外也 可在鼻内輸送本發明化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為了調製有效的醫藥鼻子組成物，藥劑必須容易輸 送至鼻腔之整個部份（標的組織）在此進行其藥理功能， 另外，藥劑必須保持與標的組織接觸相當長的時間，藥 20 劑與標的組織的接觸保持愈長，藥劑必須能夠抵抗鼻道 内將粒狀物從鼻道去除的力量，此種力量稱為’黏膜清 除’，經認為是一種在快速方式下從鼻子去除粒狀物之 極有效的方法，例如粒狀物進入鼻子後的10-30分鐘 内。 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（Ml 鼻子組成物之其他需要特性是其必須不能含會造成 使用者不舒服之成份，有滿意的安定性及上架性質，不 含視為對環境有害的成份例如臭氧消耗物。 當用藥至鼻子時，本發明調製物之合適給藥攝生法 5 是使病人深呼吸至乾淨的鼻腔内，在吸入期間，調製物 是施加至一個鼻孔且同時手動壓住另一個鼻孔，此步驟 隨後可在另一個鼻孔重複。 施加本發明調製物至鼻道的較佳裝置是經由使用預 先擠壓的泵，最宜此預先擠壓的泵是Valois SA製造的 10 VP7型式，此種泵的優點是直到施加足夠的力量前保證 沒有釋出調製物，預先擠壓的泵之另一個優點是直到達 到恕限壓力可有效霧化喷霧劑前保證不會釋出調製物並 將喷霧劑霧化，通常VP7模式是使用能盛裝10-50毫升 調製物之瓶子，各次喷霧通常輸送50-100微升之此條 15 至物，因此，VP7模式可提供至少100次的計量給藥 量。 ， 鼻子調製物之實例 實例1 :含活性成份之鼻子調製物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用下列成份製備供鼻内輸送之調製物： 至 100% 0.1% w/w 0.025% w/w 1.5% w/w 5.0% w/w 活性成份 縮聚山梨醇油酸醋八十 Avicel RC591 葡萄糖 143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 ‘發明說明（I42) BKC 0.015% w/w EDTA 0.015% w/w 水 至 100% 總量合適供120次噴霧並將調製物填入配備計量閥之瓶 子，調整閥使每次喷霧可分散50或 100微升，將此裝 置套入鼻子喷霧器（Valois)。 實例2 :含活性成份之鼻子調製物 - 5 用下列成份製備供鼻内輸送之調製物： • i 活性成份 0.005% w/w 4 四丁酚醛 . 2% w/w 葡萄糖 5% w/w BKC 0.015% w/w n EDTA 0.015% w/w 水 至 100% 總量合適供120次喷霧並將調製物填入配備計量閥之瓶 ά 子（塑膠或玻璃），調整閥使每次喷霧可分散50或100 微升，將此裝置套入鼻子喷霧器（Valois,例如VP3、 • VP7 或 VP7D)。 10 實例3 :含活性成份之鼻子調製物 用下列成份製備供鼻内輸送之調製物： 活性成份 0.05% w/w Triton X-100 5% w/w 葡萄糖 4% w/w BKC 0.015% w/w -144- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A7 B7 五、發明說明（l43 EDTA 0.015% w/w 水 至100% 總量合適供120次喷霧並將調製物填入配備計量閥之瓶 子，調整閥使每次喷霧可分散50或100微升。 實例4 :含活性成份之鼻子調製物 用下列成份製備供鼻内輸送之調製物： 活性成份 四丁紛酸 葡萄糖 BKC EDTA 水 0.05% w/w 5% w/w 5% w/w 0.015% w/w 0.015% w/w 至 100% 裝 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 總量合適供120次噴霧並將調製物填入配備計量閥之瓶 子，調整閥使每次喷霧可分散50或100微升，將此裝 置套入鼻子喷霧器（Valois)。 在整份專利說明及下列申請專利範圍中，除非内容 另外要求，文字’包含(comprise)’及變化例如’包含 10 (comprises)’及’包含（comprising)’當然是指包括所述的事 物或步驟或事物群，但是不排除任何其他事物或步驟或 事物或步驟群。 全部出版品，包括但不限於此專利說明書中提到的 專利及專利申請案，是併於本文供參考，如同各獨立的 15 出版品是專一且獨立地指出而併於本文供參考以完整說 明0 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（144) 上列敘述完全揭示本發明包括其較佳具體實施例， 本文中特定揭示的具體實施例之修改及改良是在下列申 請專利範圍内，無須進一步費心，咸信熟諳此藝者使用 上述說明可利用本發明至其最完整的程度，因此其中的 5 實例僅是用於說明且不能以任何方式限制本發明之範 圍，本發明之具體實施例其中申請專利之獨特性質或優 點是定義如下。 10 ；
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I • ! -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

  1. 200410951 Αδ Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種根據下式之化合物： R1
    其中： 噻唑是鄰位於氮； 10 R1是選自包括鹵基、Cw烷基、CH2F、CHF2; R2是選自包括氩、Cm烷基、芳基、鹵基、羥基及烷氧 基； R3是選自包括氫、Cm烷基、環烷基、環烷基Cm烷 基、C2-4烯基、C2-4烯基芳基、環烷基Cw烷基及Cm 15 烷基芳基，其可視需要獨立地經選自包括鹵基、硝基、 鹵基取代之Cm烷基、Cm烷基、胺基、單或二-Cm烷 基取代的胺、〇Ra、C(0)Ra、NRaC(0)ORa、 OC(0)NR6R7、羥基、NR9C(0)Ra、S(0)m，Ra、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C(0)NR6R7、C(0)0H、C(0)0Ra、S(0)2NR6R7 及 20 NHS(0)2Ra之取代基取代； R6及R7是選自包括氳烷基；或R6及R7可一起 形成5至7員環，該環視需要可含選自氧、氮或硫之其 他雜原子，且該環可視需要經取代； η是1或2;且獨立地 -147 士知庥田士閉两念拷淮八3姐故roiAv 人\雄、 200410951 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 m是1或2。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： 噻唑是鄰位於氮； R1是選自包括鹵基、Cw烷基、CH2F、CHF2; 5 R2是選自包括氫、烷基、芳基、鹵基、羥基及烷氧 基； R3是選自包括氫、Cw烷基、環烷基、環烷基Cw烷 基、C2_4烯基、C2_4烯基芳基、環烷基Ci_5烷基及Cm 烷基芳基，其可視需要獨立地經選自包括鹵基、硝基、 10 鹵基取代之Ci-4烧基、Ci_4烧基、胺基、单或二_。1-4烧 基取代的胺、〇Ra、C(0)Ra、NRaC(0)0Ra、 OC(0)NR6R7、羥基、NR9C(0)Ra、S(0)m，Ra、 C(0)NR6R7、C(0)0H、C(0)0Ra、S(0)2NR6R7 及 NHS(0)2Ra之取代基取代； 15 1^6及1^7是選自包括氮及^11-4烧基；或1^6及&7可一起 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 形成5至7員環，該環視需要可含選自氧、氮或硫之其 他雜原子，且該環可視需要經取代； η是1或2;且獨立地 m是1或2。 20 3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其係選自包括： [2-(4-甲基-嗟σ坐-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氮ϋ比淀-4-基曱 酯； [2-(4-乙基-嗟峻-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氮11比变-4-基甲 酯； -148 士知奋：岛田士撕撕它换淮AjJS故人\松、 200410951 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 {2-[4-(1，1-二氟-曱基）-噻唑-2-基]-苯基}-胺基甲酸六氩 吡啶-4-基甲酯； (2-噻唑-2-基-苯基）-胺基甲酸六氫吡啶-4-基曱酯；含 2,2,2-三氟-醋酸之化合物； 5 [2-(4 -丙基-°塞σ坐-2-基）-苯基]-胺基甲酸六鼠σ比咬-4-基曱 酯； [2-(4-甲基-喧σ坐-2-基)-苯基]-胺基甲酸(2R，6R)-2,6-二甲 基-六鼠11比淀-4-基甲醋， [2-(4-異丙基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基 10 甲酯； [2-(4-第三丁基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基甲酯； [2-(4->臭-嗟峻-2-基）-苯基]-胺基曱酸六鼠。比唆-4-基甲 酯； 15 [2-(4-氯-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基甲 酯； [2-(4-異丁基-喧17坐-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氮17比唉-4-基 甲酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (^-(‘壤丙基甲基-嗜嗤-二-基卜苯基彳-胺基甲酸六氣咐淀-20 4-基甲酯； [2 - (4 - ^哀丙基-17 塞。坐-2 -基）-笨基]-胺基甲酸六氮吼淀-4 -基 曱酯； [2-(4-環丁基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基曱酸六氫吡啶-4-基 甲酯； -149 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410951 A8 B8 C8 ________ ______________ D8 六、申請專利範圍 [2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶 基甲酯； [2-(4-氟曱基-嗜唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫吡咬|基 甲酯； 5 {2-[4-(1，1-二氟-乙基)-噻唑-2-基]-苯基卜胺基甲酸六氫 吡啶-4-基甲酯； {2-[4-(2-氟-乙基)-噻唑-2-基]-苯基}-胺基甲酸六氫吡啶_ 4-基甲醋， {2-[4-(2,2-二氟-乙基)-嗟嗤-2-基]-苯基卜胺基甲酸六氫 10 吡啶-4-基甲酯； [2-(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶_ 4-基甲酯； [2-(4-經基甲基-喧唆-2-基)-苯基]-胺基曱酸六氫吼咬—4-基甲酯； 15 {2-[4-(1-羥基·乙基)-噻唑-2-基]-苯基}-胺基甲酸六氫吡 啶-4-基甲酯； {2-[4-((R)-l-經基-乙基）-σ塞σ坐•基]-苯基}-胺基甲酸六 氮σ比咬-4-基甲酉旨； {2-[4-(2-經基-乙基）-嗟嗤-2-基]-苯基}-胺基甲酸六氫σ比 20 ^^-4-基甲酉旨， [2-(4-胺基-嗟>坐-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氫σ比咬-4-基曱 酯； [5-氟-2-(4-曱基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基曱酯； -150 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410951 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [2-(4-乙基·σ塞唾-2-基)-4-經基-苯基]-胺基甲酸六氫。比淀-4-基甲酯； [2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸(2R，6S)-2,6-二甲 基-六氫吡啶-4-基甲酯； 5 0(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫（2R，6S)-2,6- 二甲基-吡啶-4-基甲酯； [2-(4-曱基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基曱酸六氫(2R，6S)-卜苄 基-2,6-二曱基比淀-4-基甲S旨； [2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基；h胺基曱酸六氫(2R，6S)-1-苄 10 基-2,6-二曱基-吡啶-4-基甲酯； [2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基曱酸六氫(2R，6R)-2,6-二甲基-吡啶-4-基甲酯； [2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫(2R，6R)-2,6-二甲基-吡啶-4-基甲酯； [2-(4-甲基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氩（2R，6R)-1-苄 基-2,6-一^甲基-σ比咬-4-基甲酉旨， [2-(4-甲基-噻唑-2-基)-笨基]-胺基甲酸-4-氟-六氫吡啶-4· 基甲酯； [2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸-1-丁基-六氫吡 淀-4-基甲酉旨； [2-(4-甲基-5-曱基胺基甲醯基-噻唑-2-基）-苯基]-胺基甲 酸六氫吡啶-4-基甲酯； [2-(5 -甲基-嗟唾-2-基）-笨基]-胺基甲酸六氫σ比变-4-基甲 酯； -151 15 20 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 線 _ 200410951 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 [2-(4,5-二曱基-π塞嗤-2-基）-苯基]-胺基曱酸六鼠。比咬-4-基甲酯； [2-(4-乙隨基-嗔唾-2-基）-苯基]-胺基甲酸六風σ比变-4-基 甲酯； 5 {2-[4-(2-午氧基-乙基）-σ塞嗤-2-基]-苯基}-胺基甲酸六氮 。比淀-4-基曱酯； [2-(4-曱基胺基曱醯基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫 吡啶-4-基曱酯； 10 酯； P-(4-二甲胺基甲基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫吡 淀-4-基甲商旨， [2-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基甲 酯； 15 [2-(4-17基吩-3-基-嗟。坐-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氮17比唆-4- 基甲酯； [2-(4-乙基-噻唑-2-基）-4-氟-苯基]-胺基甲酸六氫吡啶-4-基甲酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-{[({[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二哼硼烷-2-基）苯基]胺 20 基}羰基）氧基]曱基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯； 4-{[({[3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二崎硼烧-2-基）苯基]胺 基}羰基）氧基]曱基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯； 4-{[({[4-(4-氯-1,3-噻唑-2-基）苯基]胺基}羰基）氧基]甲基} 六氩吡啶-1-羧酸第三丁酯； -152 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 心{[({[3-(4-氯-1，3-噻唑-2·基）苯基]胺基}羰基）氧基]曱基} 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯； 4-(4-氣-1，3-嗜0坐-2-基）苯基胺基甲酸六鼠。比变-4-基甲§旨 鹽酸鹽·； 5 3-(4-氣-1，3 -嗟嗤-2-基）苯基胺基曱酸六氮σ比咬-4-基甲@旨 鹽酸鹽； 4-(4-氣-1，3-噻唑-2-基）苯基胺基甲酸1-環己基甲基-六氫 吡啶-4-基甲酯； 3- (4-氣-1，3-噻唑-2-基）苯基胺基甲酸1-環己基甲基-六氫 10 吡啶-4-基甲酯； 4- [4-(4-氯-噻唑-2-基)-苯基胺基曱醯基氧基曱基]-1-環己 基曱基-1 -甲基-六鼠吼淀鎖峨， 4-[3-(4-氯-噻唑-2-基）-苯基胺基曱醯基氧基曱基]-1-環己 基甲基-1 -甲基-六鼠σ比咬錢破， 15 4-[4-(4-氯-噻唑-2-基)-苯基胺基甲醯基氧基甲基]-1，1-二 甲基六氮0比咬錢，及 4-[3-(4-氯-噻唑-2-基)-苯基胺基甲醯基氧基甲基]-1，1-二 甲基六氫吡啶錯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受的鹽。 20 4·根據申請專利範圍第3項之方法，其中該化合物是選 自包括： [2-(4->臭-喧σ坐-2-基）-苯基]-胺基甲酸六氮。比淀-4-基甲 酯； [2-(4 -氣-喧吐-2-基)-苯基]-胺基甲酸六氮σ比咬-4-基曱 -153 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 m ； [2-(4-甲基-嗔嗤-2-基)-苯基]-胺基曱酸六氮。比。定-4-基曱 m > {2-[4-(1，1-二鼠-甲基）-嗟唾-2-基]-苯基}-胺基曱酸六氮 5 吡啶-4-基甲酯；及 [2-(4-鼠甲基-嗟17坐-2-基）-苯基]-胺基曱酸六氮17比淀-4-基 甲酯。 5. —種拮抗M3簟毒鹼乙醯膽鹼受體之方法，其係將安 全且有效量根據申請專利範圍第1項之化合物用藥至對 10 其有需要之病人。 6. —種治療疾病或障礙之方法，其中該疾病或障礙是選 自包括慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、氣喘、慢性呼 吸阻塞、肺纖維病變、肺氣腫及過敏性鼻炎、應激性腸 疾、痙攣性結腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸抽搐或蠕動 15 亢進、迴腸炎、伴隨胃腸平滑肌系痙攣之疼痛、伴隨排 尿疾病之尿道疾病、神經性頻尿、神經性膀胱、夜遺 尿、身心膀胱、與膀胱痙攣或慢性膀胱炎相關的失禁、 尿急或頻尿及暈動病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. —種醫藥調製物，其含根據申請專利範圍第1項之化 20 合物及合適的載劑。 8. —種容器，其含根據申請專利範圍第1項之醫藥調製物並配備 一個計量閥。 9. 一種裝置，其適於鼻内輸送醫藥調製物，其中包括一個根據 申請專利範圍第8項之容器。 -154 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410951 (一） 、本案指定代*圖:λ :::第:^_圖(無) _;丨.|譲__|:|議________議画議 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 益 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式：
    第2-1頁
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