TW200406388A - Protein kinase inhibitors and uses thereof - Google Patents

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TW200406388A
TW200406388A TW092122376A TW92122376A TW200406388A TW 200406388 A TW200406388 A TW 200406388A TW 092122376 A TW092122376 A TW 092122376A TW 92122376 A TW92122376 A TW 92122376A TW 200406388 A TW200406388 A TW 200406388A
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TW092122376A
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John Cochran
Jeremy Green
Michael R Hale
Brian Ledford
Francois Maltais
Nanthakumar Suganthini
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Vertex Pharma
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200406388 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係在醫藥化學之領域中，且係關於作為蛋白激酶抑 制劑之嘧啶化合物，含有此種化合物之組合物，及使用方 法。此等化合物可用於治療癌症、神經病症、自身免疫病 症及藉由蛋白激酶抑制劑緩和之其他疾病。 【先前技術】 近年來，藉由更良好地瞭解與疾病有關聯酵素及其他生質 分子之結構’已大為幫助關於新顆治療劑之搜尋。一種已 是廣泛研咒主題之重要酵素種類，係為蛋白激酶。 蛋白激酶係構成大族群之結構上相關酵素，其係負責控制 細胞内之多種訊息轉導過程（參閱Hardie，G.與Hanks，S.· (1995)蛋 白激酶事實書籍I與Π，大學出版社，San Diego, CA)。蛋白激酶 係被認為是曾經從共同祖先基因釋出，此係由於其結構與 催化功能之保守所致。幾乎所有激酶均含有類似之250-300胺 基酸催化功能部位。此等激酶可藉由其磷醯:基化之受質， 被分類為幾種族群（例如蛋白質-酪胺酸、蛋白質-絲胺酸/ 蘇胺酸、脂質等）。順序主體已被確認，其係一般性地相應 於各此等激酶族群（參閱，例如Hanks，S.K.5 Hunter，T·，FASEB J·， 9: 576-596 (1995); Knighton 等人，Science，253: 407-414(1991); Hiles 等人，Cell，70 ·· 419-429 (1992) ; Kunz 等人，Cell，73 : 585-596 (1993); Garcia-Bustos 等人，EMBO J·，Π ·· 2352-2361 (1994)) o 一般而言，蛋白激酶係經由達成從核苷三磷酸至涉及發出 訊息途徑之蛋白質受體之磷醯基轉移，媒介胞内訊息。此 87307 200406388 =驢化事件係充作分子起動/_轉換n , 即標的蛋白質生物學功能。 /、可掏制或調 此t磷醯化事件悬 種胞外及其他刺激而被觸發。此…、、係回應多 化學壓力钩…、… 種刺激《實例包括環境與 息（例如渗透衝擊、熱衝擊、紫外線〜έ 内毒素及Η2〇2)、細朐爷妄“ ？， 艮黍射、細菌 )、、、田脃活素（例如間白血球活 瘤壞死因子a(TNF-a))及生長0子Μ ί ^ ( L-l) Μ腫 艾… 長因子(例如粒性血球巨噬細胞-菌 洛-刺激因子（GM-CSF)與成、纖維細 激可％鄉一々々 J匕王长U予（FGF))。胞外刺 、、…或夕種相關於細胞生長、潛移、分化、激素分 2轉表Q子活化作用、肌肉收縮作用、葡萄糖新陳代謝 用、蛋白質合成控制及細胞循環調節之細胞回應。 許多疾病係與藉由蛋白激酶所媒介之事件所觸發之異常細 胞回應有關聯。此等疾病包括自身免疫疾病、炎性疾病、 月貝疾病、代謝疾病、神經病與神經變性疾病、癌症、心 與血管疾病、過敏反應與氣喘、阿耳滋海默氏疾病及激素 相關疾病。因此，在醫藥化學上已有實質之努力，以找尋 有效作為治療劑之蛋白激酶抑制劑。但是，考慮到缺乏對 於與蛋白激酶有關聯之多數症狀之目前可採用之治療選擇 ’仍然有關於抑制此等蛋白質標的之新穎治療劑之重大需 要0 哺乳動物細胞係經由活化藉由有絲分裂原活化之蛋白質 (MAP)激酶族群成員所媒介之訊息階式反應，而對胞外刺激 回應，該成員包括胞外訊息調節激酶（ERK)、p38 MAP激酶及 c-Jun N-末端激酶（JNK)。MAP激酶（MAPK)係藉由多種訊息而 被活化，包括生長因子、細胞活素、UV輕射及堡力引致Μ 87307 200406388 。MAPK為絲胺酸/蘇胺酸激酶，而其活化作用係藉由蘇胺 酸與酪胺酸在活化作用圈環中Thr-X-Tyr鏈段之雙磷醯化作用 而發生。MAPK係使各種受質磷醯基化，包括轉錄因子，其 係依次調節專一基因組之表現，且因此媒介對刺激之專一 回應。 ERK2為一種廣泛分佈之蛋白激酶，其係在Thrl83與Tyrl85 皆被上游MAP激酶MEK1磷醯基化時，達成最大活性（Anderson 等人，1990, Nature 343, 651 ; Crews 等人，1992, Science 258, 478)。在 活化時，ERK2會使許多調節蛋白質磷醯基化，包括蛋白激 酶 Rsk90(Bjorbaek 等人，1995, J.Biol.Chem.270, 18848)與 MAPKAP2 (Rouse 等人，1994, Cell 78, 1027)，及轉錄因子，譬如 ATF2 (Raingeaud 等人，1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247)、Elk-1 (Raingeaud 等人 1996)、c-Fos (Chen 等人，1993 Proc· Natl· Acad. Sci_ USA 90, 10952)及 c-Myc (Olive 等 人，1995, Proc. Soc· Exp· Biol· Med· 210, 162)。ERK2 亦為 Ras/Raf 依存 途徑之下游標的（Moodie等人，1993, Science 260, 1658)，且轉接來 自此等潛在致癌基因蛋白質之訊息。ERK2已被証實在乳癌 細胞之負生長控制上扮演一項角色（Frey與Mulder，1997, Cancer Res· 57, 628)，且ERK2在人類乳癌中之過度表現已被報 告（Sivaraman 等人，1997, J Clin. Invest. 99, 1478)。經活化之 ERK2 亦 與内皮肽刺激之氣道平滑肌細胞之增生有關聯，這指出此 激酶在氣喘上之角色（Whelchel 等人，1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589)。 受體酪胺酸激酶譬如EGFR與ErbB2之過度表現（Arteaga CL，2002, Semin Oncol· 29, 3-9 ; Eccles SA，2001，J mammary Gland Biol 87307 200406388
Neoplasia 6 : 393-406 ; Mendelsohn J & Baselga J，2000, Oncogene 19, 655〇 65)，以及Ras GTPase蛋白質中之活化突變（Nottage M & Siu LL 2002, Curr Pharm Des 8, 2231-42 ; Adjei AA，2001，J natl Cancer Inst 93， 1062-74)或 B-Raf 突變型（Davies H.等人，2002, Nature 417, 949-54 ; Brose等人，2002, Cancer Res 62, 6997-7000)，係為人類癌症之主要 助長因素。此等基因改變係與不良臨床預後產生關聯，且 會在寬廣之人類腫瘤名單中，造成Raf-1/2/3 - MEK1/2 - ERK1/2 訊息轉導階式反應之活化作用。經活化之ERK (意即ERK1及 /或ERK2)為一種中樞發出訊息分子，其係與增生、分化、 固著-獨立細胞存活率及血管生成之控制有關聯，助長多種 對惡性腫瘤之形成與進展重要之過程。此等資料指出ERK1/2 抑制劑係施加親多組織活性，包括前細胞凋零、抗增生、 抗轉移及抗血管生成作用，並提供一種抵抗極寬廣之人類 腫瘤名單之治療機會。 有成長中之實質証據暗示ERKMAPK途徑在選擇癌症之致 癌基因行為中之構成性活化作用。Ras之活化突變型已在所 有癌症之〜30%中發現，其中一些癌症，譬如胰（90% )與結腸 (50% )癌症，潛伏特高之突變率（參考）。Ras突變型亦已在9-15%之黑色素瘤中經確認，但賦予構成性活化作用之B-Raf 體細胞誤義突變型，係較為經常且發現於60-66%之惡性黑色 素瘤中。Ras、Raf及MEK之活化突變型，能夠在活體外致癌 性地使成纖維細胞轉變，且Ras或Raf突變型搭配腫瘤抑制基 因（例如P16INK4A)之喪失，可在活體内造成自發性腫瘤發展 。增加之ERK活性已在此等模式中被証實，且亦已被廣泛地 87307 -10- 200406388 報告在適當之人類腫瘤中。在黑色素瘤中，由於無論是B-Raf 或N-Ras突變型或自分泌生長因子活化作用所造成之高基底 ERK活性，係充分地經考話，且係與快速腫瘤生長、增加之 細胞存活率及對細胞凋零之抵抗性有關聯。此外，咸認ERK 活化作用是黑色素瘤高度地轉移行為之主要驅動力，該行 為係與胞外間質降解蛋白酶和促進侵入整合素兩者之增加 表現，以及E-卡赫林素（cadherin)黏連分子之向下調節有關聯 ，該黏連分子於正常情況下會媒介角質細胞交互作用，以 控制黑細胞生長。此等資料一起採用，顯示ERK係為用於治 療一種目前未能治療之黑色素瘤疾病之有希望治療標的。 一種特別令人感興趣之激酶族群為c-JunNH2-末端蛋白激酶 ，亦稱為JNK。三種獨特基因JNK1、JNK2、JNK3已被確認， 且JNK之至少十種不同接合異構重組物係存在於哺乳動物細 胞中[Gupta 等人，EMBO J·· 15 : 2760-70 (1996)]。JNK 族群之成員 係藉由預發炎細胞活素，譬如腫瘤壞死因子-a (TNF α)與間 白血球活素，以及藉由環境壓力，包括茴香霉素 、UV照射、缺氧及滲透衝擊而被活化[Minden等人，Biochemica etBiophvsica Acta. 1333 : F85-F104 (1997)]。 JNK之下游受質包括轉錄因子c-Jun、ATF-2、Elkl、p53及細 胞死亡功能部位蛋白質（DENN)[Zhang等人Proc. Natl. Acad. Sci. IJSA: 95 : 2586-91 (1998)]。各JNK異構重組物係結合至此等具 有不同親和力之受質，這指出發出訊息途徑在活體内藉由 不同JNK之受質專一性調節（Gupta等人，如前文出處）。 JNK伴隨著其他MAPK，係與媒介對於癌症、凝血酶所引 87307 -11 - 200406388 致之血小板凝集、免疫不全病症、自身免疫疾病、細胞死 亡、過敏反應、骨質疏鬆症及心臟疾病之細胞回應之角色 有關聯。相關於JNK途徑活化作用之治療標的，包括慢性骨 髓性白血病（CML)、風濕性關節炎、氣喘、骨關節炎、絕血 、癌症及神經變性疾病。 數份報告已詳述與肝病或肝絕血偶發事件有關聯之JNK活 化作用之重要性[Nat. Genet. 21 ： 326-9 (1999) ； FEBS Lett. 420 ： 201-4(1997)； J，Clin, Invest. 102: 1942-50 (1998); Hepatology 28： 1022-30 (1998)] 。因此，JNK之抑制劑可用以治療各種肝臟病症。 JNK在心與血管疾病譬如心肌梗塞或鬱血性心衰竭中之角 色，亦已被報告，因已証實JNK會媒介對各種心臟壓力形式 之肥大回應[Circ. Res. 83 ： 167-78 (1998)； Circulation 97 ： 1731-7(1998) ；T. Biol. Chem. 272 ： 28050-6 (1997) ; Circ. Res. 79 ： 162-73 (1996)； Circ. Res. 78 ： 947-53 (1996) ； T. Clin. Invest. 97 ： 508-14(1996)]。 已証實JNK階式反應亦在T-細胞活化作用中扮演一項角色 ，包括IL-2啟動子之活化作用。因此，JNK之抑制劑可具有 改變病理學免疫回應之治療價值[J. Immunol. 162 ： 3176-87 (1999) ；Eur. T. Tirnnunol. 28 ： 3867-77 (1998) ； J. Exp. Med. 186 ： 941-53 (1997) ;Eur. J. Immunol. 26 : 989-94 (1996)]。 JNK活化作用在各種癌症中之角色亦已經建立，指出JNK 抑制劑在癌症中之潛在用途。例如，構成上活化之JNK係與 HTLV-1所媒介之腫瘤發生有關聯[Oncogene 13 ： 135-42 (1996)] ° JNK可在卡波西氏肉瘤（KS)中扮演一項角色，因為一般認為 bFGF與OSM對KS細胞之增生作用，係藉由JNK發出訊息途徑 87307 -12- 200406388 之活化作用所媒介[J. Clin. Invest. 99 : 1798-804 (1997)]。與 KS 增 生有關聯之其他細胞活素譬如血管内皮生長因子（VEGF)、IL-6及TNFa之其他增生作用，亦可藉由JNK所媒介。此外.，在 p210 BCR-ABL轉變細胞中，c-jun基因之調節係相應於JNK之 活性，這指出JNK抑制劑在治療慢性骨髓性白血病（CML)上 之角色[Blood 92 : 2450-60 (1998)]。 JNK1與JNK2係廣泛地表現於多種組織中。對照上而言， JNK3係選擇性地表現於腦部中，而在心臟與睪丸中達較少 程度[Gupta 等人，如前文出處；Mohit 等人，Neuron 14 ： 67-78 (1995) ;Martin 等人? Brain Res. Mol. Brain Res. 35 : 47-57 (1996)]。JNK3 係 與藉由紅藻胺酸所引致之神經元細胞凋零連結，表示JNK在 麩胺酸酯神經毒性發病原理上之角色。在成年人類腦部中 ，JNK3表現係被定位在CA1、CA4與海馬之下腳區域及新皮 質之第3與5層中之錐體神經元亞群集[Mohit等人，如前文出 處]。患有急性缺氧病人之CA1神經元，與得自正常病患腦 部組織之海馬神經元之最小擴散細胞質染色比較，係顯示 強烈核JNK3-免疫反應性[Zhang等人，如前文出處]。因此，JNK3 顯示係在海馬神經元中涉及CA1神經元之氧不足與絕血性傷 害。 此外，JNK3係在阿耳滋海默氏疾病中以免疫化學方式與易 受傷之神經元共定位[Mohit等人，如前文出處]。JNK3基因之 分裂，會造成老鼠對激發毒性麵胺酸酯受體催動劑紅藻胺 酸之抵抗性，包括對海馬神經元之猝發活性、AP-1轉錄活性 及細胞凋零之作用，這顯示JNK3發出訊息途徑在麵胺酸酉旨 87307 -13 - 200406388 神經毒性之發病原理中’是一種重要成份（Yan§等人，Nature. 389 ：865-870 (1997)] ° 基於此等發現，JNK，尤其是JNK3之發出訊息，係與細胞 凋零驅動神經變性疾病之領域有關，譬如阿耳滋海默氏疾 病、巴金生氏病、ALS (肌萎縮性侧索硬化）、癲癇與猝發、 亨丁頓氏疾病、外傷性腦部傷害以及絕血性與出血性中風。 AKT (亦稱為PKB或Rac-PK/3)，為一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白 激酶，已經註實係被過度表現於數種類型之癌症中，且係 為正常細胞功能之介體[(Khwaja，A·，7V油^ 1999, 401，33-34); (Yuan， Z.Q.等人，2000, 19, 2324-2330); (Namikawa，Κ·等人，JTVe肌>犯·· 2000, 20, 2875-2886)]。AKT 包含 N-末端多克激素（pleckstrin)同種 性（PH)功能部位、激酶功能部位及C-末端π尾”區域。人類AKT 激酶之三種異構重組物（ΑΚΤ-1、-2及-3)至目前為止已被報告 [(Cheng, J.Q.? Proc. Natl. Acad, Sci. USA 1992, 89, 9267-9271) ； (Brodbeck, D. 等人，C/z_· 1999, 27' 9133-9136)]。PH 功能部位會結合 3-磷 酸肌醇，其係在被生長因子刺激時，譬如血小板衍生之生 長因子（PDGF)、神經生長因子（NGF)及似胰島素生長因子（IGF-1) ，藉由磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K)合成[(Kulik等人，Mo/· Ce//_所此 1997，/7, 1595-1606) ; (Hemmings，B.A.，5W^zce, 1997, 275, 628-630)]。對 PH功能部位之脂質結合，會促進AKT之移位至漿膜，且幫 助藉由另一種含PH-功能部位蛋白激酶PDK1之磷醯化作用， 對AKT異構重組物1、2及3，個別在Thr308、Thr309及Thr305 。第二個迄今仍未知之激酶，係為個別在AKT-1、-2及-3之C-末端尾中，對於Ser473、Ser474或Ser472之磷醯化作用所需要 87307 -14- 200406388 的，以產生經充分活化之AKT酶。 一旦定位至細胞膜後，ΑΚΤ會在細胞内媒介數種功能，包 括胰島素之代謝作用（Calera，M.R.等人，/历CAem. 1998,273, 7201-7204)、分化及/或增生之誘發、蛋白質合成及壓力回應 (Alessi，D.R.等人，Cwr· Dev· 1998, 5, 55-62) 〇 經變更AKT調節之表象係出現於損傷與疾病兩者中，最重 要角色係在癌症中。AKT之第一份報告係與人類卵巢癌有關 聯，其中已發現AKT之表現係在15%之病例中被放大（Cheng, J.Q·等人，Proc.論纹▲瓜/· 5W· A 1992,卵，9267-9271)。亦已發現 係在12%之胰癌中過度表現（Cheng，J.Q.等人，/Voc.施汶 以义乂 1996, 93, 3636-3641)。已証實AKT-2係在12%之卵巢癌中過 度表現，且AKT之放大在50%未鑒別之腫瘤中係格外頻繁， 這指出AKT亦與腫瘤攻擊性有關聯（Bellacosa等人，/加.J. C⑽ar 1995, 280-285)。 糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)為一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶 ，由各被不同基因編碼之α與冷異構重組物所組成[Coghlan 等人，Chemistry & Biology, 7，793-名03 (2QQQ) ·，Kim 與 Kimmel，C^rr· Qp/m’on G⑼如Dev.，10, 508-514 (2000)] 。 GSK-3 係與各種疾病有關 聯，包括糖尿病、阿耳滋海默氏疾病、CNS病症，譬如躁狂 抑鬱病症與神經變性疾病，及心肌細胞肥大[參閱，例如 WO 99/65897 ; WO 00/38675 ; Kaytor 與（9rr,CWr.C^>z.A^raZ^/., 12,275-8 (2000) ; Haq 等人，乂心//及〇/”151，117-30(2000);£1(1&1·-Finkelman，rm2&Mo/.Me(i, 8，126-32(2002)]。此等疾病係與其中 GSK-3扮演一項角色之某些細月包發出訊息途經之異常運作有 87307 -15 - 200406388 關聯。 已發現GSK-3會磷醯基化並調制多種調節蛋白質之活性。 其包括糖原合成酶，其係為糖原合成所需要之速率限制酶 ，微管缔合蛋白質r、基因轉錄因子少連環素、轉譯引發因 子elF-2B，以及ATP擰檬酸鹽裂解酶、促長素、熱衝擊因子-1 、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB 及 CEPB α。此等不同標的使 GSK_3 與細胞新陳代謝、增生、分化及發展之許多方面有關聯。 在GSK-3所媒介之途徑中，其係與第π型糖尿病之治療有 關聯，胰島素所引致之發出訊息會導致細胞葡萄糖吸收與 糖原合成。GSK-3在此途徑中為胰島素所引致訊息之負調節 劑。於正常情況下，胰島素之存在會造成抑制GSK-3所媒介 之糖原合成酶之磷驢化作用與失活。GSK-3之抑制會導致增 加之糖原合成與葡萄糖吸收[Klein等人，93, 8455-9 (1996); Cross 等人，所讀· 303, 21-26 (1994) ; Cohen，所iSoc. Thrns., 21，555-567 (1993);及 Massillon 等人，BiochemJ· 299, 123-128 (1994); Cohen 與 Frame，Μο/. Ο//·及〇/·, 2, 769-76 (2001)]。但是，在 糖尿病患者中胰島素回應係被減弱之情況下，糖原合成與 葡甸糖吸收並不會增加’無視於相對較南血液膜島素含量 存在。這會導致具有急性與慢性作用之異常高血液葡萄糖 含量，其最後可造成心與血管疾病、腎衰竭及失明。在此 種病患中，正常騰島素所引致之GSK-3抑制未能發生。亦已 報告GSK-3係被過度表現於患有第II型糖尿病之病人中 [W〇00/38675]。因此，GSK-3之治療抑制劑可用於治療患有對 胰島素減弱回應之糖尿病患者。 87307 -16- 200406388 細胞凋零係與絕血性腦部傷害之病理生理學有關聯（Li等 人，1997 ; Choi 等人，1996 ; Charriaut-Marlangue 等人，1998 ; Grahm 與 Chen，2001 ; Murphy 等人，1999 ; Nicotera 等人，1999)。最近之刊 物指出GSK-3万之活化作用可能涉及細胞凋零機制（Kaytor與 Orr，2002 ; Culbert等人，2001)。在藉由中央中樞大腦動脈堵塞 (MCAO)所引致之絕血性中風大白鼠模式之研究中，顯示增 加之GSK-3召表現係在絕血之後（Wang等人，3瓜1111^，859,381-5, 2000 ; Sasaki 等人，Brain，Res 23, 588-92, 2001)。成纖維細胞生長 因子（FGF)會在大白鼠中之永久中央中樞大腦動脈堵塞（MC〇) 後，減少絕血性腦部傷害（Fisher等人1995 ; Song等人2002)。 事實上，在大白鼠絕血模式中証實之FGF神經保護作用，可 藉由GSK-3万之PI-3激酶/ AKT依存性失活所媒介（Hashimoto等 人，2002)。因此，於大腦絕血性事件後之GSK-3泠抑制，可改 善絕血性腦部傷害。 GSK-3亦與心月几梗塞开j成有關聯。參閱Jonassen等人，Circ Res， 89 : 1191，2001 (於再灌注下，藉由胰島素投藥降低心肌梗塞 ，係經由Akt依存之發出訊息途徑所媒介）；Matsui等人， Circulation，104 ·· 330, 2001 (Akt活化作用係於活體内短暫心臟絕 血後，保持心臟功能，並預防心肌細胞損傷）；Miao等人， JMoll Cell Cardiol 32 : 2397,2000 (在心臟中之冠内腺病毒所媒介 之Akt基因傳輸，會在活體内絕血-再灌注損傷之後，降低總 梗塞大小）；及 Fujio 等人，Circulation，101 : 660, 2000 (Akt 發出訊息 會在活體外抑制心肌細胞凋零，並在老鼠心臟中保護絕血_ 再灌注損傷）。 87307 -17- 200406388 GSK-3活性係在頭部損傷中扮演一項角色。參閱Noshita等 人，Neurobiol Dis，9 : 294, 2002 (Akt/ΡΒ-激酶途徑之向上調節，斜 外傷性腦部傷害後之細胞存活率可為重要的），與Dietrich等 人，JNeurotrauma，13 : 309, 1996 (bFGF之外傷後投藥，係在外傷 性腦部傷害之大白鼠模式中，顯著地降低受到傷害之皮質 神經元&總搗碎體積）。 亦已知GSK-3在精神病學病症中扮演一項角色。參閱£版1^ Finkelman，Trends Mol Med，8 : 126, 2002; Li 等人，Bipolar Disord，4: 137， 2002 (LiCl與法普酸，抗精神病、心情安定化藥物，會降低GSK3 活性，並增加/9_連環素），及1^3111等人，〇611，90:895，1997(散 亂之KO老鼠會顯示異常社會行為與缺損之感覺與運動開啟 。涉及WNT途徑之細胞質蛋白質散亂，會抑制GSK3 /5活性）。 已証實藉由鋰與法普酸之GSK3抑制會引致軸索改造，並 改變胞突接合連接性。參閱Kaytor & Orr，Curr Opin Neurobiol，12 : 275, 2002 (GSK3之向下調節會造成微管缔合蛋白質：r、MAPI & 2 之改變），與 Hall 等人，Moll Cell Neurosci，20 : 257, 2002 (鋰與 法普酸會引致生長圓錐體狀結構沿著軸索形成）。 GSK-3活性亦與阿耳滋海默氏疾病有關聯。此疾病之特徵 為習知少澱粉狀蛋白肽之存在，與胞内神經原纖維纏結之 形成。該神經原纖維纏結含有過高鱗醯基化之r蛋白質，其 中r係於異常位置上被磷醯基化。GSK-3已被証實會在細胞 與動物模式中使此等異常位置磷醯基化。再者，GSK-3之抑 制已註實會在細胞中預防τ之過高鱗醯化作用[Lovestone等人， Curr. Biol, 4? 1077-86 (1994)；與 Brownlees 等人，8, 3251- 87307 -18 - 200406388 55 (1997) ; Kaytor 與 Orr CWr.办/几 A^wraZ?/o/” 12, 275-8 (2000)]。在過 度表現GSK3之轉基因老鼠中，發現顯著增加之τ過高磷醯 化作用與神經元之異常形態學[Lucas等人，EMBO J, 20 : 27-39 (2001)]。活性GSK3係蓄積在預纏結神經元之細胞質中，其 可能會在患有AD之病人腦部中導致神經原纖維纏結[Pei等人， JTVewra;?故58, 1010-19 (1999)] 〇 因此，GSK-3 之抑制 會減緩或停止神經原纖維纏結之產生，且因此治療或降低 阿耳滋海默氏疾病之嚴重性。 關於GSK-3在阿耳滋海默氏疾病中扮演角色之钲據，已在 活體外經註實。參閱 Aplin 等人，（1996)，J Neurochem 67 : 699 ; Sun 等人，（2002)，Neurosci Lett 321 : 61 (GSK3b會使殿粉狀蛋白先質蛋 白質（APP)之細胞質功能部位磷醯基化，而GSK3b抑制會降低 經APP轉染細胞中之Ab40 & Ab42分泌）；Takashima等人， (1998)，PNAS 95 : 9637 ; Kirschenbaum 等人，（2001)，J Biol Chem· 276 : 7366 (GSK3b會與初老素-1複合，並使其鱗醯基化，該初老素-1係與T-分泌酶活性有關聯，在Ab自APP之合成中）；Takashima 等人，（1998)，Neurosci Res 31 : 317 (藉由 Ab(25-35)之 GSK3b 活化作 用會加強海馬神經元中τ之磷醯化作用。此項觀察係提供Ab 與由過高磷醯基化r所組成之神經原纖維纏結間之連結，為 AD之另一種病理學正字標記）；Takashima等人，（1993)，PNAS 90 :7789 (GSK3b表現或活性之阻抑，會預防皮質與海馬主要培 養物之Ab引致之神經變性），Suhara等人，（2003)，Neurobiol Aging. 24 ·· 437 (胞内Ab42係對内皮細胞有毒，其方式是干擾 Akt/GSK-3b發出訊息依存機制之活化作用）；De Ferrari等人， R7^07 -19 - 200406388 (2003) Mol Psychiatry 8 : 195 (鋰係保護N2A細胞&主要海馬神經 元，免於Ab原纖維所引致之細胞毒性，並減少b-連環素之 核移位作用/去安定化作用）；及Pigino等人，J Neurosci，23: 4499, 2003 (在阿耳滋海默氏初老素-1中之突變，可使GSK-3活性失 調及增加，其因而損害神經元中之軸索輸送。在受感染神 經元中軸索輸送之必然減少，最終可導致神經變性）。 關於GSK-3在阿耳滋海默氏疾病中扮演角色之証據已在活 體内言正實。參閱 Yamaguchi 等人，（1996)，ActaNeuropathol 92 : 232 ; Pei 等人，（1999)，J Neuropath Exp Neurol 58 : 1010 (GSK3b 免疫反應性 係在AD腦部之容易感染區域中被提高）；Hernandez等人，（2002)， J Neurochem 83 : 1529 (具有症狀性GSK3b過度表現之轉基因老 鼠，展示類似AD轉基因APP老鼠模式中之認知力不足）； De Ferrari 等人，（2003) Mol Psychiatry 8 : 195(慢性鋰治療係援救因 Ab原纖維海馬内注射所造成之神經變性與行為損害（Morris水 混亂））；McLaurin 等人，Nature Med，8 : 1263, 2002 (在 AD 之轉基因 模式中使用Ab之免疫作用，會減少似AD神經病理學與空間 記憶減弱兩者）；及Phiel等人，（2003) Nature 423 : 435 (GSK3會在 AD tg老鼠中，經由T分泌酶之直接抑制，調節澱粉狀蛋白-召月太產生）。 初老素-1與激動素-1亦為GSK-3之受質，且係關於GSK-3在 阿耳滋海默氏疾病中扮演角色之另一種機制，如最近由 Pigino, G·等人，#,經存荸癆办(23 : 4499, 2003)所述者。已發現 GSK3召會使激動素-I輕鏈磷醯基化，其會造成激動素-1自細 胞膜結合之細胞器釋出，導致快速前進之軸索輸送降低 R7307 -?0 - 200406388 (Morfini等人，2002)。作者指出psi中之突變型可使GSK-3活性 失調及增加，其依次會減弱神經元中之軸索輸送。在受感 染神經元之軸索輸送上之必然減少，最終會導致神經變性。 GSK-3亦與月几萎縮性側索硬化（ALS)有關聯。參閱Williams與 Cleveland，1999(於mSODl老鼠中，軸索輸送係在ALS之極早期 階段中受阻滯）；Morfini等人，2⑻2 (GSK3使激動素輕鏈磷醯基 化，並抑制前進之軸索輸送）；Warita等人，Apoptosis，6: 345, 2001 ( 大部份脊髓運動神經元會在此ALS之SOD1 tg動物模式中顯著 損失神經元前之早期與徵狀前階段下，損失對Π3-Κ與Akt之 免疫反應性）；及Sanchez等人，2001 (PI-3K之抑制會引致藉由 GSK3活化作用所媒介之神經突回縮）。 GSK-3活性亦經連結至脊髓與末梢神經傷害。已註實藉由 鋰與法普酸之GSK3抑制可引致軸索改造，並改變胞突接合 連接。參閱 Kaytor & Orr，Curr Opin Neurobiol，12 : 275, 2002 (GSK3 之 向下調節會造成以下微管缔合蛋白質之改變：r、MAPI & 2) ，與 Hall 等人，Moll Cell Neurosci，20 ·· 257, 20〇2 (鋰與法普酸會引 致生長圓錐體狀結構沿著轴索形成）。亦參閱Grothe等人， Brain Res，885 : 172,2000 (FGF2會在軸索生長期間刺激Schwann細 胞增生，並抑制髓鞘形成）；Grothe與Nikkhah，2001 (FGF-2係於 神經壓碎後5小時内，在近端與末梢神經殘物中被向上調節） ;及Sanchez等人，2〇〇1 (PI-3K之抑制會引致藉由GSK3活化作用 所媒介之神經突回縮）。 GSK-3之另一種受質為厶-連環素，其係在藉由GSK-3之磷醯 化作用後降解。/5-連環素之降低含量，已被報告於精神分 87307 -21 - 200406388 裂病患中，且亦與相關於增加神經元細胞死亡之其他疾病 有關聯[Zhong 等人，Λ/"油395, 698-702 (1998) ; Takashima 等人 iW必,90, 7789-93 (1993) ; Pei 等人，J·池狀印故Ao/·及/? 56, 70-78 (1997) :及 Smith 等人，所〇—〇rg· CA側.11，635-639 (2001)]。再者，β、 連環素與Tcf-4在血管改造上，係經由抑制血管平滑肌細胞 凋零，並促進增生而扮演雙重角色（Wang等人，Circ Res，90 : 34〇5 2002)。因此，GSK-3係與血管原病症有關聯。亦參閱Liu等人 乂 5 FASEB J，16 : 950, 2002 (GSK3之活化作用會降低肝細胞生長因 子，導致經改變之内皮細胞障壁功能，與減少之血管完整 性），與 Kim 等人，k J Biol Chem，277 : 41888, 2002 (GSK3 /5 活化作 用會在活體内抑制血管生成，使用Matrigel填充柱檢測·· GSK3 /5發出訊息之抑制會加強微血管形成）。 於GSK-3與亨丁頓氏疾病間之關聯性已被証實。參閱 Carmichael 等人，J Biol Chem 277 : 33791，2002 (GSK3 冷抑制係經由 增加b-連環素及其有關聯轉錄途徑，保護細胞免於聚麩醯胺 所引致神經元與非神經元細胞死亡）。GSK3之過度表現會降 低熱震轉錄因子-1與熱震蛋白質HSP70之活化作用（Bijur等人， J Biol Chem，275 : 7583, 2000)，其係在活體外HD模式中顯示降 低聚（Q)聚集體與細胞死亡（Wyttenbach等人，Hum Mol Genet，11 : 1137,2002)。 GSK-3會影嚮FGF-2之含量，且其受體係在腦部聚集體培養 物髓鞘再形成大白鼠腦部之髓鞘再形成期間增加。參閱 Copelman 等人，2000, Messersmith 等人，2000 ;及 Hinks 與 Franklin，2000 。亦已發現FGF-2會引致藉由牽連髓鞘再形成中之FGF之寡 87307 -22- 200406388 樹突膠質細胞之過程贅生物（〇h與Yong，1996 ; Gogate等人，1994) ’且FGF_2基因療法已証實會改善實驗過敏性腦脊髓炎（EAE) 老鼠之恢復（Ruffini等人，2001)。 GSK-3亦與毛髮生長有關聯，因為wnt / /3-連環素發出訊息 係經証實在毛囊形態發生與分化上扮演一項主要角色 (Kishimotot 等人，Genes Dev，14 ·· 1181，2000 ; Millar，J Invest Dermatol，118 :216, 2002)。已發現在皮膚中具有Wnt發出訊息抑制劑之構 成過度表現之老鼠，未能發展毛囊。Wnt訊息係為毛囊最初 發育所需要的，且GSK3係藉由抑制/3-連環素，於構成上調 節Wnt途徑（Andl等人，Dev Cell 2 : 643, 2002)。短暫Wnt訊息係對 新毛髮生長循環之開始，提供重要最初刺激，其方式是使召 -連環素與TCF-調節基因轉錄在上皮毛囊先質中活化 (Van Mater 等人，Genes Dev，17 : 1219,2003)。 由於GSK-3活性係與精蟲能動性有關聯，故GSK-3抑制可作 為男性避孕藥使用。已1正實精蟲GSK3活性上之衰退，係與 牛和猴子副睪中之精蟲能動性發展有關聯（Vijayaraghavan等人， Biol Reprod，54 : 709, 1996 ; Smith 等人，J Androl，20 : 47, 1999)。再 者，GSK3酪胺酸與絲胺酸/蘇胺酸磷醯化作用，與牛中之 不能動精蟲比較，在能動上是很高的（Vijayaraghavan等人， Biol Reprod，62 : 1647, 2000)。此作用亦以人類精蟲狂實（LUconi 等人，Human Reprod，16 : 1931，2001)。 非受體酿胺酸激酶之Tec族群，在發出訊息經過抗原、受體 譬如TCR、BCR及Fee受體上，係扮演一項中樞角色（回顧於 Miller A等人，免疫學上之現行見解14; 331-340 (2002))。Tec族 87307 -23- 200406388 群激酶係為T細胞活化作用所必須。Tec族群之三個成員Itk 、Rlk及Tec，係於抗原受體銜接在T細胞中之下游被活化， 並傳送訊息至下游效應子，包括PLC-g。Itk與Rlk在老鼠中之 合併刪除，會導致TCR回應之深遠抑制，包括對胞内寄生物 (鼠弓形體）之增生、細胞活素生產及免疫回應（Schaeffer等人， Science 284 ; 638-641 (1999))。在TCR銜接後之胞内發出訊息， 係在Itk/Rlk缺乏T細胞中達成；肌醇三磷酸鹽生產、鈣移動 及MAP激酶活化作用全被降低。
Tec族群激酶亦為B細胞發展與活化作用所必須。於Btk中 具有突變之病人，在B細胞發展上具有深遠阻抑，而造成B 淋巴細胞與血漿細胞幾乎完全不存在，嚴重地降低Ig含量， 及唤起抗原之體液回應之深遠抑制（回顧於Vihinen等人，於生 物科技上之未知領域5 : d917-928)。缺乏Btk之老鼠亦具有降 低數目之末梢B細胞，及大為降低含量之IgM與IgG3。在老 鼠中之Btk缺失，對於藉由抗-IgM所引致之B細胞增生具有 深遠影嚮，且抑制對胸腺獨立類型Π抗原之免疫回應（Ellmeiei· 等人，J Exp Med 192 : 1611-1623 (2000))。Btk 亦在經過高親和力 IgE 受體（Fc ε RI)之肥大細胞活化作用中，扮演一項決定性角色 。Btk缺乏老鼠肥大細胞，在Fc eRI交聯作用之後，具有降低 之去顆粒化作用，及降低之預發炎細胞活素生產（Kawakami 等人，白血球生物學期刊65 : 286-290)。 核蛋白體蛋白激酶P70S6K-1與-2係為由特別是PKB與MSK組 成之蛋白激酶之AGC亞族群成員。p70S6激酶會催化核蛋白 體蛋白質S6之磷醯化作用與後續活化作用，其係與對於蛋 87307 -24- 200406388 白質合成裝置之成份進行編碼之mRNAs之轉譯向上調節有關 聯。 此等mRNA含有寡嘧啶道，在其5’轉錄起始位置，稱為5TOP ，其已被註實係為其在轉譯階層下調節所必須（Volarevic，S.等 人，Pwg. Nudeic Acid Res· Μοί· BioL 2001，65, 101486)。p70 S6K 依存 之S6磷醯化作用係被刺激，以回應主要經由PBK途徑之多 種激素與毛長 Μ 子（Coifer:，PJ·等人，Biochem. Biophys. Res. Commun， 1994 /卵，780-786)，其可能在mTOR之調節下，因為雷帕霉素 係用以抑制P70S6K活性，並阻斷蛋白質合成，特別是由於此 等使核蛋白體蛋白質編碼之mRNA之轉譯向下調節所造成 (Kuo C.J.等人，1992, 355, 70-73)。 活體外PDK1會在p70催化功能部位之活化作用圈環中催化 Thr252之磷醯化作用，其係為p70活性不可缺少的（Alessi， CWr.所〇/·, 1998, & 69-81)。得自蜂蠅屬之dp7〇S6K與得自老鼠之 P70S6K1，利用雷帕霉素與基因缺失之研究，已確立p7〇在& 胞生長與增生發出訊息中扮演之中樞角色。 3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1 (PDK1)在調節多種歸屬於蛋 白激酶之AGC亞族群激酶之活性上，係扮演一項重要角色 (Alessi，D.等人，所oc/zem. Soc. Thms 2001，29, 1)。其包括蛋白激轉丘 (PKB，亦稱為AKT)、p70核蛋白體S6激酶（S6K)(Avmch，J·等人 Prag. Μο/. 2001，2(5, 115)及 p90 核蛋白體 S6 激 (Frodin，M.等人，五MSOJ. 2000, /9, 2924-2934)之異構重組物。 所媒介之發出訊息作用，係在回應胰島素與生長因予時I 活化，及結果是細胞連附至胞外間質（整合素發出訊息>。 87307 -25- 200406388 一旦活化後，此等酵素會媒介許多各式各樣細胞事件，其 方式是使得在控制譬如細胞存活率、生長、增生及葡萄糖 調節之過程上扮演重要角色之關键調節蛋白質磷醯基化 [(Lawlor，Μ·Α·等人，JCe//&z·. 2001，7风 2903-2910)，（Lawlor，Μ·Α·等人， 2002, 2人 3728-3738)]。PDK1 為 556 胺基酸蛋白質，具有 Ν-末端催化功能部位與C-末端多克激素（pleckstrin)同種性（PH)功 能部位，其係在其活化作用圈環下，藉由磷醯基化此等激 酶，使其受質活化（Belham，C·等人，O/rr.及W· 1999, ' R93-R96)。 許多人類癌症，包括前列腺與NSCL，具有提高之PDK1發出 訊息途徑功能，由於許多不同基因事件所造成，譬如PTEN 突變或某些關鍵調節蛋白質之過度表現[(Graff，J.R.，(9；7z>2. ΓΑα 2¾巧尬 2002, 103-113)，（Brognard，J.等人，2001，(57, 3986-3997)]。抑制PDK1作為治療癌症之可能機制，係經由PTEN 陰性人類癌細胞系（U87MG)以針對PDK1所導引之反有意義寡 核苷酸之轉移感染証實。在PDK1蛋白質含量上，所形成之 降低，會導致降低細胞增生與存活（Flynn，P·等人，Cwrr.所〇/. 2000, /0, 1439-1442)。結果，PDK1之ATP結合位置抑制劑之設計， 在其他治療中，係特別提供癌症化學療法之吸引人標的。 癌細胞基因型之各種不同範圍，已被歸屬於下列細胞生理 學中之六種基本改變之表象：在生長發出訊息中之自充分 性，細胞凋零之逃避，對生長抑制發出訊息之不靈敏性， 無限複製可能性，持續血管生成及導致轉移之組織侵入 (Hanahan，D·等人，CW/2000, 7洲，57-70)。PDK1 為 PI3K 發出訊息途 徑之重要介體，其係調節多種細胞功能，包括生長、增生 87307 -26- 200406388 及存活。結果，此途徑之抑制可影嚮此六種關於癌症進展 所界定要求條件之四種或更多種。因此，預期PDK1抑制劑 將具有對於極廣範圍人類癌症生長之作用。 明確言之，增加PI3K途徑活性之程度，係直接與多種人類 癌症之發展，進展至攻擊反拗狀態（對化學療法之後天抗藥 性）及不良預後有關聯。此增加之活性已被歸因於一系列關 键事件，包括降低陰性途徑調節劑譬如鱗酸酶PTEN之活性 ，使陽性途徑調節劑譬如Ras之突變型活化，及途徑本身成 份之過度表現，譬如PKB，實例包括：腦部（神經膠質瘤）、 乳房、結腸、頭邵與頸邵、腎臟、肺臟、肝臟、黑色素瘤 、卵巢、胰、前列腺、肉瘤、甲狀腺[(Teng，D.H.等人，CVmcer及從， 1997 57, 5221-5225)，（Brognard，J·等人，c㈣2001，W，3986-3997)， (Cheng，J.Q.等人，Prac·&ζ·. 1996, W，3636-3641)，（/扣· J· Owcer 19955 64, 280), (Graff, J.R.? Expert Opin. Ther. Targets 2002, 6, 103-113), (Am. 2001，/59, 431)]。 此外，經過基因剔除、基因減少、優勢種陰性研究而降低 途徑功能，及此途徑之小分子抑制劑，已被註實會使許多 癌症表現型於活體外逆轉（一些研究亦已註實活體内之類似 作用），譬如阻斷增生、降低存活力及使癌細胞對已知化學 療法敏化，在一系列代表下列癌症之細胞系中：胰[(Cheng，J.Q. 等人，Prac. Mzi/· &z·· 1996, 93, 3636_3641)，（鈿應增 4 2001，3, 278)]， 肺臟[(Brognard，J.等人，2001，仏 3986-3997)，（鈿應增立 2001，3, 278)]，卵巢[(Hayakawa，J.等人，2000,⑽，5988-5994)， (鈿應增 4 2001，3, 278)]，乳房（Mo/· 77^r· 2002, 7, 707)，結腸[( 87307 -27 - 200406388 鈿應耆立 2001，3, 278)，（Arico, S·等人，乂所〇/·以娜· 2002, 277, 27613-27621)]，子宮頸（鈿應增崖2001，278)，前列腺[(戍分泌學2001， #2, 4795)，（Thakkar，H.等人，J·所〇/· C/^m. 2001，27(5, 38361-38369)， (Chen，X.等人，致癍J冱2001，20，6073-6083)]及腦部（神經膠質母 細胞瘤）[(Flynn，P.等人，O/rr·所〇/_ 2000,川，1439-1442)]。 絲胺酸/蘇胺酸激酶之極光體族群係為細胞增生所必須 [Bischoff，J.R. & Plowman，G.D.(極光體 / Ipllp 激酶族群：染色體 分離與胞質分裂之調節劑）細應崖#學邊势廣办9, 454-459 (1999) ; Giet，R.與Prigent，C.(極光體/ Ipllp-相關激酶，有絲分裂 絲胺酸-蘇胺酸激酶之新致癌基因族群）鈿應存荸廣办 112, 3591-3601 (1999) ; Nigg Ε·Α·(有絲分裂激酶作為細胞分裂及 其查核點之調節劑）Nat· Rev· Mo/· ☆//所〇/· 2, 21-32 (2001) ; Adams， R. R，Carmena，Μ.及Eamshaw，W.C·(有絲分裂之染色體乘客與（極 光體）ABC),細虑立#學遽勢廣^11,49-54(2001)]。因此，極光 體激酶族群之抑制劑具有阻斷所有腫瘤類型生長之可能性。 三種已知哺乳動物族群成員，極光體-A (”Γ)、B ("2”）及C ("3”） ，係為負責染色體分離、有絲分裂紡錘體功能及胞質分裂 之高度同系蛋白質。極光體表現，在靜止細胞中是很低的 或不可測得，在循環細胞中，於G2與有絲分裂階段期間’ 具有表現與活性尖♦。在哺乳動物細胞中’被提出供極光 體用之受質，包括組織蛋白Η3，涉及染色體縮合蛋白質’ 及CENP-A、肌球蛋白II調節輕鏈、蛋白質磷酸酶1、ΤΡΧ2， 其全部均需要細胞分裂。 由於在1997年發現哺乳動物極光體激酶族群，故其已被密 87307 -28- 200406388 切地連結至腫瘤發生。關於此之最令人嘆為觀止之註據係 為極光體-A之過度表現會轉變齧齒動物成纖維細胞 (Bischoff，J.R.等人，聲麟與尤經激酶之同系物係為致癌性且在 人類結腸直腸癌中被放大。17, 3052-3065 (1998))。具有 高含量此激酶之細胞，含有多重中心體與多極性纺錘體， 且迅速變成非整倍體。極光體激酶之致癌活性，同樣地連 結至此種基因不安定性之產生。事實上，於乳房與胃腫瘤 中，在極光體-A位點之放大與染色體不安定性間之相互關 係，已被發現（Miyoshi，Y·，Iwao, K·，Egawa，C.及 Noguchi，S·於人類 乳癌中之中心體激酶STK15/BTAKmRNA表現與染色體不安定 性之缔合，/n/· /. Qmcw 92, 370-373 (2001)· (Sakakura，C·等人腫瘤放 大激酶BTAK係被放大且過度表現於具有可能涉及非整倍體 形成之胃癌中，英厲;#症廣办84, 824-831 (2001))。極光體激酶 已被報告係過度表現於廣範圍人類腫瘤中。提高表現之極 光體-A已在50%結腸直腸中被檢出（Bischoff，J.R.等人，蜂蟠無 尤證激酶之同系物係為致癌性，且被放大於人類結腸直腸 癌中，五M50 J· 17, 3052-3065 (1998))(Takahashi，T·等人，中心體激酶 HsAIRkl與HsAIRK3係過度表現於原發性結腸直腸癌中， 力J. C奶ceri?⑵· 91，1007-1014 (2000))。卵巢（Gritsko, Τ·Μ·等人，中 心體激酶ΒΤΑΚ /極光體-Α在人類卵巢癌中之活化作用與過 度表現。靡扇癌症砑克9, 1420-1426 (2003))與胃腫瘤（Sakakura，C· 等人，腫瘤放大激酶BTAK係被放大，且過度表現於具有可能 涉及非整倍體形成之胃癌中，英厲癌症廣^84, 824-831 (2001)) ’及在94%侵入乳房導管腺癌中（Tanaka，T·等人，中心體激酶 87307 -29- 200406388 AIK1係被過度表現於侵入乳房導管癌中，痛症砑宠59, 2041-2044 (1999))。高含量之極光體-A亦已被報告於腎、子宮頸、 神經胚細胞瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、胰及前列腺腫瘤細胞 系中（Bischoff，J.R·等人，举蠅迤光鑀激酶之同系物係為致癌性 ，且被放大於人類結腸直腸癌中，EMSOJ. 17, 3052-3065 (1998) (Kimura，M.，Matsuda，Y·，Yoshioka，丁.及 Okano, Y.第三種人類極光體 / Ipll-相關蛋白激酶AIK3之細胞循環依存性表現與中心體定 位，立#允#廣办274, 7334-7340 (1999)) (Zhou等人，腫瘤放大激酶 STK15/BTAK引致之中心體放大、非倍數體及轉變，τν論 20 : 189-193 (1998)) (Li 等人，致癌性 STK15 / BTAK / 極光 體-A激酶在人類騰癌中之過度表現，C7z>z 9⑶：991- 7 (2003))。極光體-A之放大/過度表現係被發現於人類膀胱 癌中，且極光體-A之放大係與非倍數體及攻擊性臨床行為 有關聯（Sen S·等人，有絲分裂激酶基因在人類膀胱癌中之放大 / 過度表現，似 ί· 94(17): 1320-9(2002))。再者，極光 體-Α位點（20ql3)之放大，係與患有結節陰性乳癌病人之不良 預後相互關聯（Isola，J. J.等人，藉由比較基因組雜化作用被檢 出之基因迷行預測結節陰性乳癌中之演變，美厲疬理學廣疗 147, 905- 911 (1995))。極光體-Β係高度地表現於多重人類腫瘤 細胞系中，包括白血病細胞（Katayama等人，人類AIM-1 ·· cDNA 無性繁殖及在巨核細胞-家系細胞中之核内有絲分裂期間之 減少表現，差尽244 ·· 1_7))。此酵素之含量係在原發性結腸直 腸癌中，作為Duke氏階段之函數而增加（Katayama，H.等人，有 絲分裂激酶表現與結腸直腸癌進展，厲家癌症砑龙摩廣办 87307 -30- 200406388 91，1160-1162 (1999))。極光體-C，其通常僅被發現於胚細胞中 ，亦被過度表現於高百分比之原發性結腸直腸癌中，及在 多種腫瘤細胞系中，包括子宮頸腺癌與乳房癌細胞中 (Kimura，M·，Matsuda，Y·，Yoshioka，T·及 Okano, Y_ 第三種人類極光體 / Ipll-相關蛋白激酶ΑΙΚ3之細胞循環依存性表現及中心體定 位，立 # 必學廣办 274, 7334-7340 (1999) (Takahashi，T·等人，中心體 激酶、HsAIRkl及HsAIRK3係過度表現於原發性結腸直腸癌中， 办凡 J· C⑽eer Ties1. 91，1007-1014 (2000)) 〇 以極光體激酶之已知功能為基礎，其活性之抑制應會瓦解 有絲分裂，導致細胞循環停止。於活體内，極光體抑制劑 因此會減緩腫瘤生長並引致退化。 高含量之所有極光體族群成員係被發現於極多種腫瘤細胞 系中。極光體激酶係過度表現於許多人類腫瘤中，且據報 告其係與乳房腫瘤中之染色體不安定性有關聯（Miyoshi等人， 2001 92, 370-373)。 極光體-2係高度地表現於多重人類腫瘤細胞系中，且含量 係於原發性結腸直腸癌中，作為Duke氏階段之函數而增加 [Katayama，H.等人，（有絲分裂激酉每表現與結腸直腸癌進展）琢 家癌症砑宏摩廣办91，1160-1162 (1999)]。極光體-2在有絲分裂 期間，於控制染色體之精確分離上扮演一項角色。細胞循 環之錯誤調節可能會導致細胞增生及其他異常。在人類結 腸癌組織中，極光體-2蛋白質係被過度表現[Bischoff等人， 五M50J·, 17, 3052-3065 (1998) ; Schumacher 等人，J. Ce//5/此 143, 1635-1646 (1998) ; Kimura 等人，乂 5/〇/. CAem., 272, 13766-13771 (1997)]。極 87307 -31 · 200406388 光體-2係過度表現於大部份經轉變細胞中。Bischoff等人發現 高含量之極光體-2在衍生自肺臟、結腸、腎、黑色素瘤及乳 房腫瘤之 96% 細胞系中（Bischoff 等人，EMBO J. 1998 17, 3052-3065) 。兩項廣泛研究顯示提高之極光體-2在54%與68% (Bishoff等 人，EMB〇 J. 1998 17, 3052-3065)(Takahashi 等人，2000 Jpn J Cancer Res. 91，1007-1014)之結腸直腸腫瘤中，及在94%侵入乳房導管腺 癌中（Tanaka 等人，1999 59, 2041-2044)。 極光體-1表現係在衍生自結腸、乳房、肺臟、黑色素瘤、 腎臟、卵巢、胰腺、CNS、胃道及白血病腫瘤之細胞系中提 高（Tatsuka 等人，1998 58, 4811-4816)。 高含量之極光體-3已在數種腫瘤細胞系中被檢出，惟其係 被限制於正常組織中之睪丸内（Kimura等人，1999 274, 7334-7340) 。極光體-3之過度表現於高百分比（c.50% )結腸直腸癌中， 亦已被記載（Takahashi 等人，2000 Jpn J Cancer Res. 91，1007-1014)。 對照上而言，極光體族群係在低含量下表現於大部份正常 組織中，惟具有高比例分裂細胞譬如胸腺與睪丸之組織除 外（Bischoff 等人，EMBO J. 1998 17, 3052-3065)。 關於極光體激酶在增生病症中所扮演角色之進一步回顧， 可參閱 Bischoff，J.R. & Plowman，G.D.(極光體 / Ipllp 激酶族群：染 色體分離與胞質分裂之調節劑）鈿應兰# #题勢廣办9,454-459 (1999) ; Giet，R·與 Prigent，C.(極光體 / Ipllp-相關激酶，有絲 分裂絲胺酸-蘇胺酸激酶之一種新穎致癌基因族群）細邀存 荸廣办112, 3591-3601 (1999) ; Nigg Ε·Α·(有絲分裂激酶作為細胞 分裂及其查核點之調節劑）Nat· Rev· Mo/· Ce//历〇/· 2, 21-32 (2001); 87307 -32- 200406388
Adams，R. R，Carmena，Μ·及Eamshaw，W.C·(有絲分裂之染色體乘客 與（極光體）ABC).細應立#學廣勢廣办11，49-54 (2001);及 Dutertre，S·，Descamps，S·，& Prigent，Ρ·(極光體-Α 在中心體功能上之 角色）致;# 差房21，6175-6183 (2002)。 類型III受體酷胺酸激酶Flt3，在造血與非造血細胞之維持 、生長及發展上，係扮演重要角色[Scheijen，B，Griffin，JD，致癌 差房 2002, 2/，3314-3333，與 Reilly，JT，荚鏢必廣荸廣办 2002, /M， 744-757]。FLT-3係調節幹細胞/早期原始粒子庫之維持，以 及成熟淋巴樣與髓樣細胞之發展[Lyman，S，Jacobsen，S，所〇〇义 1998, 9人1101-1134]。FLT-3含有内在激酶功能部位，其係在受 體之配位體媒介之二聚合作用時被活化。於活化作用時， 激酶功能部位係引致受體之自磷酸化作用，以及不同細胞 質蛋白質之磷醯化作用，該蛋白質係幫助傳播活化訊息， 導致生長、分化及存活。FLT-3受體發出訊息之一些下游調 節劑，包括PLC r、PI3-激酶、Grb-2、SHIP及Src相關激酶 [Scheijen，B，Griffin，JD，致癌 J 应 2002, 2/，3314-3333]。FLT-3 激酶在 多種造血與非造血惡性病症中係扮演一項角色。會引致FLT-3之配位體獨立活化作用之突變型，係與急性骨髓性白血病 (AML)、急性淋巴球白血病（ALL)、著色性蓴麻疹及胃腸基質 腫瘤（GIST)有關聯。此等突變型包括在激酶功能部位或内部 協力複製中之單獨胺基酸改變，受體之近細胞膜區域之點 突變或架構内刪除。除了使突變型活化以外，經過度表現 野生型FLT-3之配位體依存性（自分泌或副分泌）刺激，有助 於惡性表現型[Scheijen，B，Griffin，JD，致癌 J 房 2002, 2人 3314-3333] 87307 -33- 743. 200406388 。亦參閱Sawyer C.l.(找尋急性髓樣白血病之下一個葛里維克 (Gleevec) : FLT3標的激酶抑制劑療法）邊鈿應1，413-415 (2002)。 環素依賴性激酶（CDK)係為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，由 富含b-薄片之胺基末端葉與大部份為a-螺旋之較大幾基末端 葉所組成。CDK顯示11個亞功能部位，被所有蛋白激酶所共 有，且分子質量範圍從33至44 kD。此激酶族群包括CDK1、 CKD2、CDK4及CDK6，其需要在相應於CDK2 Thrl60之殘基處 之磷醯化作用，以成為完全活性[Meijer，L.，抗藥性更新版2000, 3,83-88]。 各CDK複合物係製自調節環素亞單位（例如環素A、Bl、B2 、Dl、D2、D3及E)與催化激酶亞單位（例如CDK1、CDK2、 CDK4、CDK5及CDK6)。各不同激酶/環素對之功能是調節 被稱為Gl、S、G2及Μ期之細胞循環之不同與特定期[Nigg，E·， Nature Reviews 2001，2, 21-32 ; Flatt，P·，Pietenpol，J” 藥物代謝作用回 顧 2000, 32, 283-305]。 CDK係與細胞增生病症，特別是癌症有關聯。細胞增生係 為細胞分裂循環之直接或間接失調之結果，且CDK在此循環 不同期之調節上，係扮演一個關键角色。例如，環素D1之 過度表現常與許多人類癌症有關聯，包括乳房、結腸、肝 細胞癌及神經膠質瘤[Flatt，P.，Pietenpol，J·，藥物代謝作用回顧 2000, 32, 283-305]。CDK2 /環素複合物，在細胞循環之早期G1 至S期之進展，係扮演一項重要角色，且環素E之過度表現 係與各種固態腫瘤有關聯。因此，環素Dl、E或其有關聯CDK 之抑制劑，係為癌症療法之有用標的[Kaubisch，A.，Schwartz，G.， 87307 -34- 200406388 癌症期刊 2000, 6, 192-212]。 CDK ’尤其是CDK2，在細胞调零與T-細胞發展上，亦扮 演一項角色。CDK2已被確認為胸腺細胞凋零之關鍵調節劑 [Williamsm〇·等人，歐洲免疫學期刊2000, 709-713]。CDK2激酶活 性之刺激，係與細胞凋零在胸腺細胞中之進展有關聯，以 回應特定刺激。CDK2激酶活性之抑制，會阻斷此細胞凋零 ，而造成胸腺細胞之保護。 除了調節細胞循環與細胞凋零以外，CDK係直接涉及轉錄 過程。許多病毒需要CDK供其複製過程用。其中CDK抑制劑 壓抑病毒複製之實例，包括人類巨細胞病毒、癌療病毒及 帶狀水痘病毒[Meijer，L.，抗藥性更新版2000, 3, 83-88]。 CDK之抑制亦可用於治療神經變性病症，譬如阿耳滋海默 氏疾病。與阿耳滋海默氏疾病有關聯之成對螺旋纖絲（PHF) 之外觀，係因r蛋白質被CDK5/p25之過高磷醯化作用所造成 [Meijei*，L·，抗藥性更新版，2000 3, 83-88]。 ΠΜ-1係為被老鼠白血病病毒活化之原致癌基因（供Moloney 老鼠白血病病毒用之前病毒整合位置）[Cuypers，H.T.等人， Ce//,1984, 37, 141-150]。原致癌基因之表現會產生313個殘基之 非跨膜絲胺酸/蘇胺酸激酶，包括由253個胺基酸殘基所組 成之激酶功能部位。已知兩種異構重組物係經過替代引發 (p44 與 p33) [Saris，C.J.M.等人，五M50J. 1991，10, 655-664]。兩種 PIM-1 同系物已被描述[Baytel，D. 1998, 274-85 ;
Feldman，J.等人，J所〇/ C/zem 1998, 273, 16535-16543]。在胺基酸層次 下，PIM-2與PIM-3係個別58%與69%類似於Pim-1。PIM-1係在 87307 -35- 200406388 造血期間高度地表現於肝臟與脾臟中，且表現係由細胞活 素所引致，譬如 GM-CSF、G-SCF、IL-3、IF-α 及 IL-6 [Lilly，M. 等人，致癌差房 1992, 7, 727-732 ; Sato, Ν·等人，1993, 72, 4181-4189 ; Jaster，R·等人，加廣說名 1999, /7, 331-335 ; Matikainen，S. 等人，▲旋1999, 93, 1980-1991]。 ΠΜ-1係與淋巴瘤發展有關聯。所引致之PIM-1與原致癌基 因c-myc之表現，係產生增效作用，以增加淋巴瘤生成之發 生率[Breuer，M·等人，Λ/β加re 1989, 340, 61-63 ; vanLohuizenM.等人， Ce//，1991，65, 737-52]。PIM-1係在細胞活素發出訊息途徑中起 作用，且已被証實係在T-細胞發展上扮演一項角色[Schmidt，T. 等人，五M50J·/7, 1998, 5349-5359 ; Jacobs, H·等人，JEM 1999，/90, 1059-1068]。經過一種對IL-6細胞活素族群之受體為常用之亞 單位gpl30發出訊息，會使轉錄因子STAT3活化，並可導致造 血細胞之增生[Hirano, T.等人，致邊基应2000, 7P，2548-2556]。激 酶活性PIM-1顯示係為gpl30所媒介之STAT3增生訊息所必須 。在與c-myc協力時，PIM-1可促進STAT3-所媒介之細胞循環 進展與抗細胞凋零[Shirogane，T.等人，克邊1999, i7, 709-719]。 PIM-1在骨髓彳汗生之肥大細胞中，亦顯示係為IL-3-刺激生長 [Domen, J.等人，i 旋 1993,幻，1445-52]及 FDCP1 細胞在 IL-3 取出後 之存活所必須[Lilly，M.等人，致痨J应1999, 18, 4022-4031]。 此外，藉由PIM-1控制細胞增生與存活，可利用經良好建 立之細胞循環調節劑cdc25 [Mochizuki，T.等人，/所〇/· 1999, 274, 18659-18666]及 / 或 p21(Cipl/WAFl) [Wang，Ζ·等人， 2002, /593, 45-55]之鱗St化作用，或一種涉及染色 87307 -36- 200406388 質結構與轉錄調節之分子異核染質蛋白質1之磷醯化作用 [Koike，N·等人，饥 2000,必7, 17-21]而達成。 類型III受體酪胺酸激酶之族群，包括Flt3、c-kit、PDGF-受 體及c-Fms，在造血與非造血細胞之維持、生長及發展上， 係扮演一項重要角色[Scheijen，B，Griffin JD，致;#差房，2002, 2/， 3314-3333，與 Reilly，JT，英國血液學期刊，2002, 7M，744-757]。FLT-3與c-Kit係調節幹細胞/早期原始粒子庫之維持，以及成熟 淋巴樣與髓樣細胞之發展[Lyman，S，Jacobsen，S，i廣1998, _9人1101-1134]。兩種受體含有内在激功能部位，其係在受體之配 位體所媒介二聚合作用時被活化。於活化作用時，激酶功 能部位係引致受體之自磷酸化作用，以及各種細胞質蛋白 質之磷醯化作用，該蛋白質係幫助會導致生長、分化及存 活之活化作用訊息傳播。FLT-3與c-Kit受體發出訊息之一些 下游調節劑，包括PLC r、PI3-激酶、Grb-2、SHIP及Src相關 激酶[Scheijen，B，Griffin JD，致;# J 应，2002, 27, 3314-3333]。兩種受 體酷胺酸激酶已被註實係在多種造血與非造血惡性病症中 扮演一項角色。會引致FLT-3與c-Kit之配位體獨立活化作用 之突變型，係牽連急性骨髓性白血病（AML)、急性淋巴球白 血病（ALL)、著色性蓴麻疹及胃腸基質腫瘤（GIST)。此等突變 型包括在激酶功能部位或内部協力複製中之單獨胺基酸改 變，受體之近細胞膜區域之點突變或架構内刪除。除了使 突變型活化以外，經過度表現野生型FLT-3或c-Kit之配位體 依存（自分泌或副分泌）刺激，可助長惡性表現型[Scheijen，B， Griffin JD，致癌差房，2002, 27, 3314-3333]。 87307 -37- 200406388 ofms係使巨噬細胞菌落刺激因子受體（M-CSF-1R)編碼，該 受體係主要表現於單細胞/巨噬細胞家系中[Dai，XM等人，必 廣2002, 99, 111-120]。MCSF-1R及其配位體係調節巨噬細胞家系 生長與分化。類似其他族群成員，MCSF_1R含有内在激酶功 能部位，，其係在受體之配位體所引致二聚合作用時被活化 。MCSF-1R亦被表現於非造血細胞中，包括乳腺上皮細胞與 神經元。在此受體中之突變型係潛在地連結至髓樣白血病 ，且其表現係與轉移性乳房、卵巢及子宮内膜癌有關聯 [Reilly，JT，英鏢★旋學虏办，2002, /风 744-757，與 Kacinski，BM，Mo/· 與 Deve/·，1997,必，71-74]。關於 MCSF-1R 拮抗劑之另一種 可能適應徵，係為骨質疏鬆症[Teitelbaum，S，价/⑼％ 2000, 2抑， 1504-1508]。 PDGF-受體（PDGFR)具有兩種亞單位_ PDGFR- α與PDGRR-冷， 其在配位體結合時可形成同種或異種二聚體。有數種PDGF 配位體：ΑΒ、ΒΒ、CC及DD。PDGFR係表現於早期幹細胞 、肥大細胞、髓樣細胞、間葉細胞及平滑肌細胞中 [Scheijen，B，Griffin JD，致痛 J 冱，2002, 27, 3314-3333]。只有 PDGFR-召係牵連髓樣白血病-其經常作為與Tel、Himtingtin交互作用 蛋白質（HIP1)或Rabaptin5之移位作用配對物。最近已証實在 PDGFR-α激酶功能部位中之活化作用突變型，係在胃腸基質 腫瘤（GIST)中[Heinrich，MC 等人，2003] 〇 特別令人感興趣之另一種激酶族群，係為Src激酶族群。 此等激酶係與癌症、免疫系統機能障礙及骨頭改造疾病有 關聯。關於一般回顧，可參閱Thomas與Brugge，腿.Ce//
?4S 87307 -38- 200406388
Biol 1997, 135 513 ; Lawrence 與 Niu，⑽9/· 77^r. 1998, 77, 81 ; Tatosyan 與 Mizenina，立# 允學（Moscow) 2000, 65, 49-58 ; Boschelli 等 人，未 4 ## 2000, 25⑺，717。
Src族群之成員包括下列八種在哺乳動物中之激酶：Src、Fy^ 、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck及Blk。其係為非受體蛋白激g每 ，分子質量範圍從52至62 kD。全部之特徵為共同結構組識 ，其係由六種不同功能性功能部位所組成·· Src類同性功能 部位4 (SH4)、獨特功能部位、SH3功能部位、SH2功能部位 、催化功能邵位（SH1)及C-末端調節區域。Tatosyan等人， (Moscow) 2000, d5, 49-58。 以已發表之研究為基礎，Src激酶係被認為是各種人類疾 病之潛在治療標的。缺乏Src之老鼠會發展骨質石化病或骨 質蓄積，此係由於降低被破骨細胞之骨質耗損所致。這証 實由於異常南骨質耗損所造成之骨質疏鬆症，係藉由抑制Src 進行治療。Soriano 等人，Ce//, 1992，賊 551，與 Soriano 等人，Ce//，1991， 64,693。 關節炎骨頭破壞之抑制，已藉由CSK在風濕性滑膜細胞與 破骨細胞中之過度表現而達成。Takayanagi等人，α/η. /nv如. 1999, iiM，137。CSK或C-末端Src激酶，會碟醯基化且藉以抑 制Src催化活性。這意謂Src抑制可防止關節破壞，此關節破 壞係為患有風濕性關節炎病人之特徵。Boschelli等人，未求襄 # 2000, Z5(7)，717。
Src亦在B型肝炎病毒複製上扮演一項角色。經病毒編碼之 轉錄因子HBx，會在病毒繁殖所需要之步驟中，使src活化 87307 -39- 746 200406388 。Klein 等人，五爐O J· 1999, /<?，5019，與 Klein 等人，尬/· CW/.所〇/. 1997, 7 7, 6427。 許多研究已連結Src表現至癌症，譬如結腸、乳房、肝及 胰癌，某些B-細胞白血病與淋巴瘤。Talamonti等人，J. d /πν抓 1993, 97, 53 ; Lutz 等人，所oc/zem. 5/0；吻as1.及以·· 1998 M3, 503 ; Rosen 等 人，J. 5ζ·ο/· C/zem. 1986, 267, 13754 ; Bokn 等人，Proc· NatL Acad. Sci· ^/似 1987，似，2251;^^&^等人，//职如/〇幻；1998,27，1257;318。3沾 等人，也v. 1999, 7(5, 61 ; Lynch 等人乂⑼/側以 1993, 7, 1416 。再者，表現於卵巢與結腸腫瘤細胞中之反有意義Src，已 被証實會抑制腫瘤生長。Wiener等人，C/h. Q^zceri^.，1999, 5, 2164 ;8!3化7等人，&//0〇>^/2/)故：1997,5,269。 其他Src族群激酶亦為潛在治療標的。Lck係在T-細胞發出 訊息中扮演一項角色。缺乏Lck基因之老鼠具有不良之發展 胸腺細胞之能力。Lck作為T-細胞發出訊息之正活化劑之功 能’指出Lck抑制劑可用於治療自身免疫性疾病，譬如風濕 性關節炎。Molina 等人，Atowre，1992, 357, 161。Hck、Fgr 及 Lyn 已 被確認為整合素發出訊息作用在髓樣白血球中之重要介體 。Lowell 等人，JZ^A：oc· 5/〇/., 1999, (15, 313。因此，抑制此等激酶 介體可用於治療發炎。Boschelli等人，未求桌# 2000, 25⑺，717。
Syk為酪胺酸激酶，其在Fc eRI所媒介肥大細胞去顆粒化作 用與嗜伊紅體活化作用中，係扮演一項重要角色。因此，Syk 激酶係牵涉各種過敏性病症，特別是氣喘。已钲實Syk係經 由N-末端SH2功能部位，結合至Fc ε Ri受體之麟驢基化7鏈 ，且為下游發出訊息所必須[Taylor等人，Mo/. CW/· 5/〇/. 1995, /5, 87307 -40- 200406388 4149]。 嗜伊紅體細胞凋零之抑制，已被提出作為血液與組織嗜伊 紅血球過多在氣喘中發展之關键機制。IL-5與GM-CSF在氣喘 中係被向上1周節，且已提出藉由抑制嗜伊紅體細胞凋零， 會造成血液與組織嗜伊紅血球過多。嗜伊紅體細胞;周零之 抑制’已被提出作為血液與組織嗜伊紅血球過多在氣喘中 發展之關鍵機制。已報告Syk激酶係為藉由細胞活素（使用反 有意義）預防嗜伊紅體細胞凋零所需要[Yousefl等人， 1996, 7幻，1407]。 在骨髓衍生之巨嗤細胞中，Syk在Fc tR依賴與獨立回應上 之角色’已藉由利用得自Syk 胚胎之胎兒肝臟細胞重製之 經照射老鼠嵌合體測得。Syk缺乏之巨噬細胞，在藉由FcrR 所引致之呑嗟作用上有缺陷，但顯示正常呑嗟作用，以回 應互補[Kiefer等人，派^/. CW/.所1998, 7S，4209]。亦已報告氣溶 膠化之Syk反有意義會壓抑Syk表現，且介體係由巨噬細胞釋 出[Stenon 等人，J·2000, 7M，3790]。 另一種吾人感興趣之激酶族群，係為Rh〇-結合之盤旋線圈 形成蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶（ROCK)，其係被認為是Ras-相關小GTPase Rho之效應子。ROCK族群包括pl60R〇CK (ROCK-1) (Ishizaki 等人，五M50 J· 1996, 75, 1885-1893)與 R〇K α / p -激酶 / ROCK-II (Leung 等人，1995, 270，29051-29054 ; Matsui 等 人，1996, 75,2208-2216 ; Nakagawa 等人，凡SZ机 1996, 392, 189-193)、蛋白激酶 PKN (Amano 等人，1996, 277, 648-650 ;Watanabe 等人，1996,277, 645-648)及檸檬與檸檬激酶 ?4〇 87307 -41 - 200406388 (Madaule 等人，Α/α加e 998, 3如，491-494; Madaule 等人，7¾瓜 1995, 377, 243-248)。ROCK激酶族群已被註實係涉及多種功能，包 括Rho-所引致之肌動蛋白壓力纖維與病灶黏連物之形成 (Leung 等人，尬/· Ce//历〇/. 1996, 76, 5313-5327 ; Amano 等人，义細⑺ 1997, 275, 1308-1311 ; Ishizaki 等人，7¾抓丄批 1997, 4似，118-124)，及 在肌球蛋白磷酸酶之向下調節中（Kimura等人，5W⑼π 1996, 273, 245-248)、血小板活化作用（Klages 等人，J. 〇//. 5/〇/. 1999，/^，VASTS^ 、 藉由 各種刺 激之主 動脈平 滑肌收 縮作用 （fu 等人， FESiSL批1998,《6>，183-187)、凝血酶所引致之主動脈平滑肌細 胞回應（Seasholtz等人，Cz>.及從1999,私，1186-1193)、心肌細胞之 肥大（Kuwahara等人，F五凡批，1999, 452, 314-318)、枝氣管平滑肌 收縮作用（Yoshii 等人，jm. J.Ce//Mo/.所〇/. 1999, ％，1190-1200) 、平滑肌收縮作用與非肌細胞之細胞骨骼結構重組（Fukata等 人，7?洲办z>z 5W. 2001，22, 32-39)、體積調節陰離子通道之 活化作用（Nilius等人，J.凡少咖/· 1999, 5M，67-74)、神經突回縮 (Hirose 等人，J· ☆//· 5/〇/. 1998, 747, 1625-1636)、嗜中性白血球向化 性（Niggli，故 1999, #5, 69-72)、傷 口癒合（Nobes 與 Hall，J.心//· 所〇/. 1999,以' 1235-1244)、腫瘤侵入（Itoh 等人，Λ^· Med 1999, 5, 221-225)及細胞轉變（Sahai 等人，CWr· 5/乂 1999, 136-145)。因此 ，ROCK激酶抑制劑之發展，可作為治療劑用於治療藉由 ROCK激酶途徑所媒介之病症。 ZAP-70係為T-細胞受體發出訊息所必須。此酪胺酸激酶之 表現係被限制於T-細胞與天然殺傷細胞。ZAP-70在T-細胞功 能中之重要性，已被証實於人類病患、人類T-細胞系及老 87307 -42- 200406388 鼠。患有稀少形式之嚴重合併不全徵候簇（SCID)之人類病患 ’具有同種胚子突變型在ZAP-70中（回顧於孤如^ ^ //emafo/ogy/O腳/〇gy 1997, 79(6)，546-550)。此等病患具有深遠免疫 不全，缺乏CD8+ T-細胞，及具有CD4+T-細胞，其對T-細胞 受體（TCR)-所媒介之刺激，係為未回應。在tcr活化作用之 後，此等CD4+細胞在Ca2+移動、下游受質之酪胺酸磷醯化 作用、增生及IL-2生產70中顯示嚴重缺陷（回顧於及办r 39，743-748)。缺之 ZAP-70 之人類 jurkat 細胞，亦 提供ZAP-70在T-細胞受體發出訊息中之關鍵角色之重要洞察 力。未具有可測得ZAP-70蛋白質之Jurkat無性繁殖系（pll6)， 係被1正實在T-細胞受體發出訊息上具有缺陷，其可藉由再 引進野生型ZAP-70而被改正（Williams等人，分子輿細廣立.學 1998, M(3)，1388-1399)。 缺乏ΖΑΡ-70老鼠之研究，亦証實ΖΑΡ-70在Τ-細胞受體發出 訊i息中之需要。ΖΑΡ-70缺之老鼠在Τ-細胞發展上具有深遠缺 陷，且在胸腺細胞中之T-細胞受體發出訊息係被減弱⑺咕丨血 等人，1995 435-438)。 激酶功能部位在ZAP-70功能上之重要性，係藉由在DLAARN 主體中，於ZAP-70之激酶功能部位内，表現相同突變型之人 類病患與老鼠之研究証實。激酶活性藉此突變之失活，會 造成有缺陷之T-細胞受體發出訊息（Elder等人，J· 2001，656-661)。於催化上不活性之 ZAP-70 (Lys369Arg)於 ZAP-70 缺乏Jurkat細胞無性繁殖系（pli6)中，在恢復T-細胞受體發出 訊息上，亦有缺陷（Williams等人，分子庳細應立勒學1998, j^⑶， 87307 -43 . 200406388 1388-1399)。
Janus激酶（JAK)係為酪胺酸激酶之族群，包括JAK1、JAK2 、JAK3及TYK2。JAK在細胞活素發出訊息上，係扮演一個 關键角色。JAK激酶族群之下游受質，包括轉錄（STAT)蛋白 質之訊息轉導物與活化劑。JAK/STAT發出訊息係與許多異常 免疫回應之媒介有關聯，譬如過敏反應、氣喘，自身免疫 疾病，譬如移植排斥、風濕性關節炎、肌萎縮性侧索硬化 及多發性硬化，以及在固態與血液學惡性病症中，譬如白 血病與淋巴瘤。在JAK/STAT途徑中之醫藥介入已被回顧 [Frank Mol· Med· 5 ·· 43245(5 (1999) & Seidel 等人，致癌基因 ·· 2料5- 奶(5(2000)]。 JAK1、JAK2及ΤΥΚ2係遍佈地表現，而JAK3主要係表現於 造血細胞中。JAK3只結合至共同細胞活素受體τ鏈（Tc)，且 係被 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9 及 IL-15 活化。藉由 IL-4 與 IL-9 所引 致之老鼠肥大細胞之增生與存活，事實上已証實係依賴JAK3-與 7V 發出訊息[Suzuki 等人，5/⑽i 96 : 2172-2180 (2000)]。 經敏化肥大細胞之高親和力免疫球蛋白（Ig) E受體之交聯作 用，會導致預發炎介體之釋出，包括多種影嚮血管細胞活 素，造成急性過敏性或立即（類型I)過敏性反應[Gordon等人， Nature 3^/(5 ： 274-276 (1990) & Galli. Engl. J. Med.5 328 ： 257-265 (1993)] 。於活體外與活體内，JAK3在IgE受體所媒介肥大細胞回應 中之決定性角色，已被確立[Malaviya等人，Biochem. Biophys· Res. Commun.，237 ··洲7-$73 (1999)]。此夕卜，類型I過敏性反應之預防 ，包括藉由肥大細胞活化作用，經過JAK3之抑制，所媒介 87307 -44- 200406388 之過敏性反應，亦已被報告[Malaviya等人，j. Biol. chem. : 2702&270別（1999)]。使用JAK3抑制劑，以肥大細胞為標的， 係調制活體外肥大細胞去顆粒化作用，及預防活體内IgE受 體/抗原所媒介之過敏性反應。 最近研究描述成功地以JAK3為標的，關於免疫抑制與同種 移植接受性。此研冗1正貫在JAK3抑制劑投藥時，於Furth 接受者中之水牛心臟同種移植之劑量依存之存活，這表示 在移植物對宿主疾病中，調節不期望免疫回應之可能性 [Kirken，transpl.proc· 32(55-1270(2001)]。 IL-4所媒介之STAT-磷醯化作用，係牽連作為涉及風濕性關 節炎（RA)之早期與晚期階段之機制。預發炎細胞活素在ra 滑膜與滑液中之向上調節，係為此疾病之特徵。已証實IL-4/STAT途徑之IL-4所媒介活化作用，係經過janus激酶（JAK 1 & 3) 媒介，且IL-4有關聯之JAK激酶係表現於RA滑膜中[Muller-Ladner 等人，J. Immunol· 7(54 : 3594-390/ (2000)]。 家族性肌萎縮性側索硬化（FALS)係為致死之神經變性病症 ，影嚮約10%之ALS病患。FALS老鼠之存活率係在以JAK3專 一抑制劑治療時增加。這確認JAK3在FALS上係扮演一項角 色[Trieu 等人，Biochem. Biophys· Res· Commun·，2(57 : 22-25 (2000)] 〇 轉錄（STAT)蛋白質之訊息轉導物與活化劑，係藉由特別是 JAK族群激酶活化。來自最近研究之結果，指出在JAK/STAT 發出訊息途徑中，經由以JAK族群激酶為標的，以治療白血 病之專一抑制劑介入之可能性[Sudbeck等人，Clin. Cancer Res. 5 : 75矽_75幻（1999)]。JAK3專一化合物係經証實會抑制JAK3-表現 87307 -45 - 200406388 細胞系 DAUDI，RAMOS，LC1;19, NALM-6, MOLT-3 及 HL-60 之無性繁 殖源生長。 在動物模式中，TEL/JAK2融合蛋白質已引致骨髓增生病症 ，及在造血細胞系中，TEL/JAK2之引進會造成STAT1、STAT3 、STAT5之活化作用，及細胞活素獨立生長[Schwaller等人， EMBO J. / 7 : 532A5333 (1998)]。 JAK3與TYK2之抑制會消除STAT3之酪胺酸磷醯化作用，及 抑制蕈狀霉菌病（一種皮膚T細胞淋巴瘤形式）之細胞生長。 此等結果，在構成上活化之JAK/STAT途徑中，係牵連JAK族 群激酶’其係存在於蕈狀霉菌病中[Nielsen等人，Proc. Nat. Acad. Sci.U.S.A.如：砂（1997)]。同樣地，STAT3、STAT5、JAK1 及JAK2經証實係於構成上在其最初特徵為LCK過度表現之老 鼠T細胞淋巴瘤中被活化，因此，進一步在異常細胞生長中 牵連 JAK/STAT 途徑[Yu 等人，J. Immunol. 759:520(5-5270(1997)]。 此外，IL-6-所媒介之STAT3活化作用，係被JAk之抑制劑阻斷 ，導致骨髓細胞瘤細胞對細胞凋零之敏化作用[Catlett-Falcone 等人，Immunity /0 : 705-775 (1999)]。 由於蛋白激酶生物學重要性之結果，故在治療上有效蛋白 激酶抑制劑上，有現行之興趣。因此，發展可用於治療與 蛋白激酶活化作用有關聯之各種疾病或症狀之蛋白激酶抑 制劑上，仍有極大需要。 【發明内容】 目前已發現本發明化合物及其組合物，係有效作為蛋白激 酶抑制劑。在某些具體實施例中，本發明化合物係為
87307 -46- 200406388 ERK2, AKT3, GSK3, p70s6k，PDK1，極光體 _2, ROCK，SRC, SYK，ZAP70, J"NK3, JAK3, TEC，LCK，FLT3及/或CDK2之抑制劑。此等化合物 具有通式I與V ··
或其藥學上可接受之鹽，其中環 R2，Rx，R3及R6均如下文定義。 此等化合物及其藥學上可接受之組合物，可用於治療或減 輕多種病症之嚴重性，包括中風、阿耳滋海默氏疾病、免 :不全病症、炎性疾病、過敏性疾病、自身免疫疾病，破 :性骨質病症，譬如骨質疏鬆症，炎性病纟，增生病症， 譬如癌症，及與器官移植有關聯之症狀。 曼j月說明 本發明係提供式I化合物··
或其藥學上可接受之鹽，其中： 環B為具有0-3個氮之6_員芳基環； 87307 -47- 200406388 Z1與Z2各獨立選自N或CH ; T與Q各獨立選自飽和或不飽和q _6亞烷基鏈，其中： 該鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立被<(〇)-、-C(〇)C(0)-、-CONR-、-CONRNR-、-C〇2_、-〇C(〇)-、-NRC〇2-、-〇-、-NRCONR-、-〇C(0)NR-、-NRNR-、-NRCO-、-S-、-SO-、-S〇2 -、-NR-、-S〇2 NR-或-NRS〇2 -置換， 各R係獨立選自氫或視情況經取代之Ci_6脂族基團或： 於相同氮上之兩個R係與該氮一起採用，以形成5-8員雜 環基或雜芳基環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜 原子； U 係選自.尺-、^110：0-、->111<：(^11-、召11(：02-、-0-、-(：〇撒-、-CO-、-co2-、-〇C(0)-、-NRS02-、-S〇2NR-、-NRS02NR-或-so2_; m與η各獨立選自零或一； ρ係選自0、1或3 ; R1係選自R或Αι* ; 各Ar為視情況經取代之環，選自6-10員芳基環，5-10員雜芳 基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或3-10 員雜環基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子； R2 係選自 <CH2)yCH(R5)2 或-(CH2)yCH(R4)CH(R5)2 ; y 為 0-6 ; R3 係選自 R、Ar、-(CH2)yCH(R5)2 或 CN ; R4 係選自 R、（CH2)wOR、（CH2)wl^R)pt(CH2)wSR ; w 為 0-4 ;
87307 -48 - 200406388 各R5係獨立選自視情況經取代之q _6脂族、Ar、OR、C02R 、（CH2)yN(R)2、N(Ar)(R)、SR、NRCOR、NRCON(R)2、CON(R)2 、S〇2R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2 ;及 各 R6 係獨立選自 R、F、Q、N(R)2、OR、SR、NRCOR、NRCON(R)2 、CON(R)2、S02R、NRS〇2R、COR、CN 或 S02N(R)2。 本發明亦關於式V化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中： 壤B為具有0-3個氮之6-貝芳基環； Z1與Z2各獨立選自; T為飽和或不飽和C! _ 6亞燒基鏈，其中： 該鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立被-(：(0)-、-C(0)C(0)-、-CONR-、-CONRNR-、_C〇2_、_〇C(0)-、-NRC02_ 、-〇-、-NRCONR-、-〇C(〇)NR-、-NRNR>、-NRCO、-S-、-SO-、-S〇2-、-NR-、-S02NR-或-NRS02-置換； 各R係獨立選自氫或視情況經取代之Cu脂族基團，或： 於相同氮上之兩個R係與該氮一起採用，以形成5-8員雜 環基或雜芳基環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜 原子； Q'為飽和或不飽和q _ 6亞、j：完基鏈，其中： 87307 -49- 200406388 該鏈之一或兩個亞甲基單位係視情況且獨立被-CONR·-、-NRfC02-、-〇C(〇)NR’-、-NR，CO-、-NR’-、-S02NR’-或-NR’S02- 置換； 各R’係獨立選自Cu脂族基團，其中該脂族基團係被一個Ar 基團取代，且視情況被1-2個其他基團取代，該其他基團 係獨立選自 ii 素、-OR、-SR、-N〇2、-CN、-N(R)2、-NRC(0)R 、-NRC(0)N(R)2、-NRC02R、-NRNRC(0)R、-NRNRC(0)N(R)2、 -NRNRC02R、-C(0)C(0)R、-C(0)CH2C(0)R、-C02R 或-C(0)R; U 係選自*^11-、以11<30-、^1^0^11-、以11(302-、-0-、-(30徽- 、-CO-、-co2-、-oc(o)-、-nrso2-、-so2nr-、-NRS02NR- 或-S〇2 -， m與n各獨立選自零或一； p係選自0、1或3 ; R1係選自R或Ar ; 各Ar為視情況經取代之環，選自6-10員芳基環，5-10員雜芳 基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或3-10 員雜環基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子； y 為 0-6 ，
Rx為 _(CH2)yR5 ; R3 係選自 R、Ar、-(CH2)yCH(R5)2 或 CN ; w 為 0-4 ; 各R5係獨立選自視情況經取代之C! _6脂族、Ar、OR、C02R 、（CH2)yWR)2、N(ArXR)、SR、NRCOR、NRCON⑻2、CON(R)2 、S02R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2 ;及 87307 -50- 200406388 各 R 係獨立選自 R、F、C卜 N(R)2、OR、SR、NRCOR、NRCON(R)2 、C〇N(R)2、S〇2R、NRS〇2R、COR、CN 或 S〇2N(R)2。 於本又中使用時，下述定義將適用，除非另有指出。，，視 N] /兄t取代”之措辭，可與，’經取代或未經取代"之措辭交換 地使用。除非另有指出，否則視情況經取代之基團可具有 取代基在孩基團之各可取代位置處，且各取代係與其他無 關0 於本文中使用之”脂族”或，，脂族基團”術語，係意謂直鏈 或分枝狀^七!2烴鏈，其係為完全飽和，或含有一或多個不 矛單仫或單％狀C3 Ά烴或雙環狀C：8 2烴，其係為完全 乾矛或3有一或多個不飽和單位，但其並非芳族（於本文 中π稱為”碳環”或”環烷基”），其具有對分子其餘部份之單 口連接,、、、占其中琢雙環狀環系統中之任何個別環具有3-7成 貝例如，通當脂族基®1，包括但不限於線性或分枝狀垸 基/布基 '块基，及其混合基團，譬如（環垸基）燒基、（環缔 基）烷基或（環烷基）烯基。 ιΊ氧基”羥㈣”、”燒氧燒基’’及”燒氧幾基 ”術語’單獨使用或作為較大部份基團之—部份，係包括含 有-至十二個碳原子之直鏈與分枝狀鏈兩者。”烯基”盥"块 ί:"吾，單獨使用或作為較大部份基團之-部 <分，係包括 3有一至十二個碳原子之直鏈與分枝狀鏈。 "鹵烷基"、”卣烯基"及"卣燒氧 術1吾，係意謂烷基 或元乳基，視情況被-或多個函原子取代。”商素I， 詞係意謂F、Cl、Br或I。 ·、 87307 -51 - 200406388 ’’雜原子”-詞係意謂氮、氧或硫’且包括氮與硫之任何氧 化形式，及任何鹼性氮之四級化形式。”氮,，一詞亦包括雜 環之可取代氮。以下述作為實例，在具有〇_3個選自氧、硫 或氮之雜原子之飽和或部份不飽和環中，氮可(譬如在° 3,4-二氫-2H-峨略基中）、NH(譬如在四氫峨略基中）或服+(譬 如在N-取代之四氫吡咯基中）。 ”芳基，·-詞單獨使用或作為較大部份基團之一部份，譬如 在”芳烷基”、”芳烷氧基，，或”芳氧基烷基，，中，係指單環狀 、雙環狀及三環狀環系統，具有總共五至十四個環員，其 中在此系統中之至少一柄搭你 — 丫土〆係為方族，且其中在此系統中 《每-個環含有3至7個環員。”芳基，，一詞可與”芳基環”一 同交換地使用。 於本文中使用之”雜環，，、 ” 意謂具有五至十四個環員之非二t族，，術語’係 狀環系統，其中m固/Γ早城、雙環狀或三環 4夕個裱貝為雜原子，苴中 之每一個環含有3至7個環員。 、 系、况中 J雜芳基”：詞，單獨使用或作為較大部份基圏之， “口在雜芳乾基||或"雜芳基燒氧基”中，係刀 環狀及三環狀環系統， β讀、雙 .., /、有〜、共五至十四個環員， 此系統中之至少-個環係 :、中在 環含有-或多個雜原子，且並“在匕系、.无中《至少一個 有3至7個環員。"雜芳其"Γ中在此系統中之每-個環含 族，，-詞交換使用。 詞可與”雜芳基環"-詞或”雜芳 芳基（包括芳烷基、 '乳基、务氧基垸基等）或雜芳基（ 87307 -52- 200406388 包括雜芳燒基與雜芳基燒氧基等）可含有一或多個取代基。 於芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之不飽和碳原子上之 適當取代基，係選自鹵素、-R°、-OR°、-SR。、1，2-亞甲基•二 氧基、1，2-次乙二氧基、經保護之OH (譬如醯氧基）、苯基（Ph) 、被 R° 取代之 Ph、-O(Ph)、被 RQ 取代之 〇-(Ph)、-CH2 (Ph)、被 R° 取代之-CH2(Ph)、-CH2CH2(Ph)、被 R°取代之-CH2CH2(Ph)、-N02 ^ -CN > -N(R°)2 > -NR°C(0)R° ^ -NR°C(0)N(R°)2 ^ -NR°C02R° ^ -NR°NR°C(0)R° ^ -NR0NR°C(0)N(R°)2 ^ -NR°NR°C02R° ^ -C(0)C(0)R° ^ -C(0)CH2C(0)R° > -C02R° ^ -C(0)R° ^ -C(0)N(R°)2 > -0C(0)N(R°)2 、-S(〇)2R°、-S〇2N(R0)2、-S(〇)R。、-NR0S〇2N(R〇)2、-nr°so2ro 、-C(=S)N(R〇)2、-C(=NH)-N(R°)2 或-(CH2)yNHC(0)R。，其中各 R。 係獨立選自氫、視情況經取代之Cu脂族、未經取代之5-6 員雜芳基或雜環、苯基（Ph)、-O(Ph)或-CH2 (Ph)-CH2 (Ph)。於R° 之脂族基團上之取代基係選自NH2、NHAm脂族）、N(Ci_4脂 族）2、鹵素、Ch脂族、OH、0-(Ch脂族）、N02、CN、C02H 、CC^Ch脂族）、-0(鹵基Ch脂族）或鹵基CV4脂族。 脂族基團或非芳族雜環可含有一或多個取代基。於脂族基 團或非芳族雜環之飽和碳上之適當取代基，係選自上文列 示關於芳基或雜芳基之不飽和碳者，及下列：=0、=S、=NNHlT 、=NN(R*)2、=N-、二NNHC(〇)R*、二NNHC02(烷基）、=NNHS〇2( 烷基）或=NR#，其中各R；係獨立選自氫或視情況經取代之Ci _ 6脂族。於R#脂族基團上之取代基係選自ΝΗ2、ΝΗ((^_4脂族） 、N(Ci _ 4 脂族）2、鹵素、q _ 4 脂族、OH、0-((^ - 4 脂族）、Ν02 、CN、C〇2H、CCMCh脂族）、-〇(鹵基Ch脂族）或鹵基Ch 87307 -53 - 200406388 脂族。 於非芳族雜環之氮上取代基係選自-R+、-N(R+)2、-C(0)R+、 -C02R+、-C(0)C(0)R+、-C(〇)CH2C(〇)R+、-S02R+、-S02N(R+)2、 -c(=s)n(r+)2、-C(=NH)-N(R+)2或-NR+S02R+ ;其中R+為氫、視情 況經取代之Ci _6脂族、視情況經取代之苯基（Ph)、視情況經 取代之-O(Ph)、視情況經取代之-CH2(Ph)、視情況經取代之 -CH2 CH2 (Ph)或未經取代之5-6員雜芳基或雜環。於R+脂族基 團或苯環上之取代基係選自NH2、ΝΗ((^_4脂族）、N(Cl_4脂族 )2、鹵素、Ci_4月曰族、OH、〇-(Ci_4脂族）、N〇2、CN、CC^H 、COJCh脂族）、-〇(齒基Ch脂族）或鹵基脂族。 亞烷基鏈一阔係指直鏈或分枝狀碳鏈，其可為完全飽和 或具有一或多個不飽和單位，及具有兩個連接至分子其 餘部份之點。 本發明化合物係被限制於化學上可行且安定者。因此，於
中化學結構並未實質上被改變者。 除非另有述及， 結構之所有立體化學形式；意即對 fe。因此，本發明化合物之單一力 掌異構物與非對映異構物混合物， 態。因此
亦意欲包括此 除非另有述及， 否則本文中所描繪之結構 D不對稱中心之R與S組 體化學異構物，以及對 均在本發明之範園内。 結構亦意欲包括只有 87307 -54- 200406388 於-或多料同位素上富含之原子存在下才有差里之化入 物。例如’具有本發明結構’惟一個氫被氣或 ，； -個碳被％ V4c_t含之竣置換之化 或 範圍内。 係在本發明之 本發明化合物可以交替互變異構形式存在。除非另有指出 ，否則任一種互變異構物之表示圖，係意謂包括另一種Y 式I之較佳（T)mRi基團，係選自氫、π%、卣素、如、从 員石反裱基或視情況經取代之基團，選自q 4脂族、6員芳芙 環，或5-6員雜芳基環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜 原子。當R1為視情況經取代之苯基或脂族基團時，於苯基 或脂族基團上之較佳取代基為R。、函基、硝基、烷氧基及 胺基。此種較佳（T)mRl基團之實例，包括氯基、氟基、〇基 、乙基、丙基、環丙基、環己基、CH2〇CH3、CH2〇H、NH2 、NHCH3、NHAc、nhc(o)nhch3 及 ch2nhch3。式；[之更佳（T)mRl 基團為下表1中所列示者。 式I之較佳R基團為鼠、OR、視情況經取代之3-7員碳環基 或視h況經取代之基團，選自q_4脂族，3-6員雜環，具有ι_ 3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或5_6員芳基或雜芳基環 具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。此種基團之實 例，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、環丙基、 環己基、4-羥基環己基、苯基、苄基、異吟唑基、四氫呋喃 基、OEt、〇Me、〇-異丙基、〇CH2環丙基、異嘮唑-3-基、口比 呢基及異丙基。當R3為視情況經取代之苯基時，於苯環上 之較佳取代基為鹵素、R0、OR0、N(R0)2、C02R。及S02N(R0)2 87307 -55- 200406388 。此種取代基之實例，包括氟基、NH2、Cl、Br、〇CH2苯基 、嗎福啉-4-基、C〇2Me、OMe、鹵烷基（例如CF3)、O苄基、 Ο苯基、〇CF3、OH、S02NH2 及亞甲二氧基。當 R3 為-(CH2)yCH(R5)2 時，此種基團之實例包括-CH(CH3)CH2OH、-CH2吡啶基、- ch(ch2oh)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-ch(ch2oh)2、-ch(ch2oh) 異丙基及-ch(ch2 〇h)ch2環丙基。 式I之較佳U基團，當存在時，.、-CH2-、-0-、-NR-、-NHCa 及-NHC〇2-。式I之更佳（U)nR3基團為下表1中所列示者。 式I之較佳Q基團係選自Ci_4亞烷基鏈，其中Q之一或兩個 亞甲基單位係獨立被C(〇）、OC(O)、C(0)NH、0C(0)NH、S02 、S02NH、NHC(〇）、NHC(0)0 或 NHS02 置換。式 I 之更佳 Q 基 團為C(〇）、S02、C(0)NH或S02NH。式I之最佳Q基團為C(O) 與C(〇)NH。 根據另一項具體實施例，式I之Q為NRC(O)或NRS02。Q更 佳為 NHC(O)。 當式I之R2為（CH2)yCH(R5)2時，較佳R5基團係獨立選自視情 況經取代之Ci—4脂族、C5_6環烷基、苯基、5-9員雜芳基環， 具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或5-6員雜環，具 有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。更佳R5基團係獨立 選自ρ比咬-3-基、口比症-4-基、嗎福。林-4-基、硫代嗎福^林-4-基、 咪唑基、呋喃-2-基、1，2,3,4-四氫異喹啉、四氫呋喃-2-基、環 己基、苯基、苄基、-CH2OH、-(CH2)2OH及異丙基，其中各 基團係視情況經取代。於R5上之較佳取代基為鹵素、R°、NO2 、OR。或SRQ。此種取代基之實例，係為氯基、氟基、甲基 87307 -56- 200406388 、乙基、異丙基、〇CH3、-OH、SCH3、吡啶基、六氫吡啶基 及視情況經取代之苯基。 根據另一項具體實施例，當式riR2為（CH2)yCH(R5)2B，較 佳R5基團係選自OR、C02R、（CH2)yN^R)2或N(ArXR)，其中各 R係獨立選自氫或視情況經取代之Cl _4脂族基團，且A為C5 _ 6環统基、苯基、5-9員雜芳基環，具有1-2個獨立選自氮、 氧或硫之雜原子，或5-6員雜環，具有ι_2個獨立選自氮、氧 或硫之雜原子。於R上之較佳取代基係選自〇R。、-SR。、苯 基、-O(Ph)、-CH2(Ph)、-N(R〇)2、-NR°C(0)R。、-皿。0：(〇风11〇)2 、-NR° C02 R°、-C02 R°、-C(0)R。或-C(〇)N(R。)2，其中各 R。係獨 互選自氫、Ci _4脂族基團，或未經取代5-6員雜芳基或雜環 ，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，苯基（ph)、心(ph) 或-CH2(Ph)-CH2(Ph)。於R。之脂族基團上之取代基，係選自 、NHAj脂族）、N(CW 脂族）2、鹵素、Ci4脂族、〇H、〇_(Ch 脂族）、n〇2、CN、c〇2h、c〇2(Cw脂族）…〇(齒基Ci 4脂族） 或鹵基C! _4脂族。 當式I之R2為-(CH2)yCH(R4)CH(R5)2時，較佳R4基團為尺與〇11 ，譬如OH與CH2〇H，且較佳圮均如上述。式ι之較佳_ (CH2)yCH(R )CH(R )2 基團為 _CH(0H)CH(0H)苯基與 _CH(Me)CH(OH) 苯基。其他較佳-QR2基團為下表丨中所列示者。 根據一項具體實施例，本發明係關於式j化合物，其中環 B為苯基。 根據另-項具體實施例，本發明係關於式工化合物，其中 環B為吡啶基。 87307 -57- 200406388 其中 根據另一項具體實施例，本發明係關於式I化合物 ^ B為嘧啶基。 其中 0根據另一項具體實施例，本發明係關於式^化合物 環B為咐ρ井基。 其中 根據另一項具體實施例，本發明係關於式I化合物 環3為三畊基。 口 式V <較佳（TLR1基團為上文關於式j化合物所述者。 弋V之較佳R3基團為上文關於式j化合物所述者。 式〈車乂佳U基團，當存在時，係為上文關於式J化合物所 述者。 式V又較佳QI基團係選自_c〇NR，_、_NR,c〇2 _、_%_&、 -NR’ca、_s〇2NR，_或侧〇2_，其中μ，係獨立選自Ci 4脂族 基團’其中該脂族基團係被一個々取代，及視情況被另一 個基團取代，取代基選自自素、-〇R、视、-N02、_CN、_n(r)2
-NRC(〇)R . -NRC(0)N(R)2 . -NRC02R > -NRNRC(0)R > . NRNRC(〇)N(R)2 > -NRNRC02R> -C(0)C(0)R ^ -C(〇)CH2C(〇)R . .C〇2R 或：(〇)R。Q’之r’基團之較佳沦取代基係選自視情況經取代 心冬基，或5-6員雜芳基環，具有M個獨立選自氮 之雜原子。式丫之更佳7為_〇^11,_或^1^〇_，其中各1^為^_ 2脂族基團，其中該脂族基團係心取代，iLAr為視情錢. 取代之苯基，5-6員雜芳基環，具有M個獨立選自氮 '氧或 硫之雜原子，或3_6員雜環基環，具有丨_2個獨立選自氮、氧 或硫之雜原子。於R，上之^取代基，更佳係選自苯基”比 啶基、噻吩基或嘧啶基。 87307 -58- 200406388 式v之較佳RX基團為-(CH2)yR5，其中y4_或三，且R^Ar ，其中Ar為3_6員雜環’具有K2個獨立選自氮、氧或疏之雜 原子’或視情況經取代之苯基或5_6負雜芳基環，具有⑷固 獨立選自氮、氧或硫之雜原子。RX更佳為_陶〆，其中乂 為一或二，且R5係選自嗎福啉斗基、硫代嗎福啉斗基、六氫 吡哫基、六氫吡畊基或四氫吡咯基。 根據-項具體實施例，本發明係關於式v化合物，产 B為苯基。 八衣 本發明係關於式V化合物，其中 根據另一項具體實施例 環B為吡啶基。 根據另一項具體實施例，本發明係關於式V化合物，其中 環B為嘧啶基。 、 根據另一項具體實施例，本發明係關於式V化合物，1中 環B為吡畊基。 根據另-項具體實施例，本發明係關於式V化合物 環B為三畊基。 、因此，本發明係關於式1化合物，其中環A為如下文所示 <吡啶（I_A)、嘧啶（WS)或三畊（I_C)環：
或其藥學上可接党之鹽，其中環 87307 -59- 200406388 R3及R6均如上文定義。 任何式I-A、I-B及Ι-C之較佳（T)mRl基團，為 化合物所述者。 又關於式；(
任何式I-A I-B及Ι-C之較佳u基團
任何式I-A、I-B及Ι-C之較佳R3基團 物所述者。 I-B及Ι-C之較佳q基團
任何式I-A 物所述者。 任何式I-A 物所述者。 I-B及I_C之較佳R2基團 為上文關於 式Ϊ化合 示之吡啶 本發明亦關於式V化合物，其中環a為如下文所 <V_A)、嘧啶（V-B)或三畊（V-C)環：
為上文關於式t 任何式V-A、V-B及V-C之較佳（T)mRi基團 化合物所述者。 合=:A、一之較㈣^ 87307 -60- 200406388 任何式V-A、V-Β及V-C之較佳R3基團，為上文關於式I化 合物所述者。 任何式V-A、V-B及V-C之較佳Q’基團為上文關於式V化合 物所述者。 任何式V-A、V-B及V-C之較佳Rx基團，為上文關於式V化 合物所述者。 87307 -61 - 200406388 本發明之適當環B部份基團，包括：
Μ
III ^ Ν
Ν
II
νι iv ν Ν' Ν、〆 χ 因此，本發明係關於下列式I化合物：
QR2 l-Aii I-A/ Ι-Α/π Ι-Α/ν R3(u)n、 R3(u)n、 R3(u)n、
•NH
NH
(R6)p I-Av/
R3(u)n、 •NH NH
QR2 R3(u)n、
'NH
r3(U)^nh I R3(U)n、NH I R3(u)n、 Λ N〆 〇R2 Wcv QR2 丫、 (T)mR1 (R6)p (R6)p I-A^ bAxi (T)mR1 弋 NV (R6)p bAxii
QR2 -62- 87307 200406388
QR2 I-B/ I-B/7 I-B/v R3(U)n R3(u)n、
NH
QR2
NH
I-Bv/ (R6)p
QR2 R3⑼n、 R3(u)n、 R3(U)〇
NH
'"'NH N人N
(T)mR1 N、
R3(U)n、 'NH
'NH
QR 2 I-Bx bBxi (R6)PI'Bxii
QR2 R3(U)n> R3(U)n> I-C/ I-C// I-C/// I-C/v
•NH
QR2
NH
(R6)p I-Cv I-Cv/
QR2 87307 -63 - 200406388 R3(U)n> R3(U)n、 NH N 乂^卜
QR2 (T)mR1X
NH N人N
(R6)p
QR2 I-Cx bCxi l-Cxii 任何式 I-Ai，I-Aii，I-Aiii，I-Aiv，I-Av，I-Avi，I-Avii，I-Aviii，I-Aix，I-Ax， I-Axi, I-Axii，I-Bi, I-Bii, I-Biii, I-Biv, I-Bv, I-Bvi，I-Bvii, I-Bviii, Ι-Bix, I-Bx， I-Bxi，I-Bxii，I-Ci，I-Cii，I-Ciii，I-Civ，I-Cv，I-CM，I-Oii，I-Cviii，I-Cix，I-Cx， I-Cxi及I-Cxii之較佳（T)mR1基團，為上文關於式i化合物所述 者0 任何式 I-Ai，I-Aii，I-Aiii，I-Aiv，Ι·Αν，I-Avi，Ι·Ανϋ，I-Aviii，I-Aix，I-Ax， I-Axi，I-Axii，I-Bi，I-Bii，I-Biii，I-Biv，I-Bv，I-Bvi，I-Bvii，I-Bviii, Ι-Bix, I-Bx， I-Bxi，I-Bxii，I-Ci，I-Cii, I-Ciii，I-Civ，I-Cv，I-Cvi，I-Cvii，I-Cviii，I-Cix，I-Cx， I-Cxi及I_Cxii之較佳U基團，為上文關於式I化合物所述者。 任何式 I-Ai，I-Aii，I-Aiii，I-Aiv，I-Av，I-Avi，I-Avii，I-Aviii，I-Aix，Ι-Αχ， I-Axi，I-Axii，I-Bi，I-Bii，I-Biii，I-Biv，I-Bv，I-BvU-Bvii, I-Bviii，Ι-Bix, I-Bx, I-Bxi，I-Bxii，I-Ci，I-Cii，I-Ciii，I-Civ，I-Cv，I-Cvi，I-Cvii，I-Cviii，I-Cix，I-Cx， I-Cxi及I-Cxii之較佳R3基團，為上文關於式I化合物所述者。 任何式 I-Ai，I-Aii，I-Aiii，I-Aiv，I-Av，I-Avi，I-Avii，I-Aviii，I-Aix，Ι·Αχ， I-Axi，I-Axii，I-Bi，I-Bii，I-Biii，I-Biv, I-Bv, I-Bvi，I-Bvii，I-Bviii，Ι-Bix, I-Bx， I-Bxi，I-Bxii，I-Ci，I-Cii，I-Ciii，I-Civ，I-Cv，I-Cvi，I-Cvii，I-Cviii，I-Cix，I-Cx， I-Cxi及I-Cxii之較佳Q基團，為上文關於式I化合物所述者。 任何式 I-Ai，I-Aii，I-Aiii，I-Aiv，Ι·Αν，I-Avi，I-Avii，I-Aviii，I-Aix，I-Ax， I-Axi，I-Axii，I-Bi，I-Bii，I-Biii，I-Biv, I-Bv, I-Bvi, I-Bvii，I-Bviii，I-Bix, I-Bx， 87307 -64- 200406388 I-Bxi，I-Bxii，I-Ci，I-ai，I-Ciii，I-Civ，I-Cv，I-Cvi，I-Cvii，I-Cviii，I-Cix，I-CX， Ι-Cxi及I-Cxii之較佳R2基團，為上文關於式1化合物所述者。 本發明亦關於下列式v化合物： R3(U)n R3(U)n>
Q'R V-A/ R3(U)n>
N Q'R^ V-A/7 V-A//7 R3(U)n R3(U)n
(OmR1 N V-Av
CTRX
(OmR1 V-AW R3(U)n， R3(U)n、NH N Λ Ν' n Q'RX Xr^ UVQ,RX (T)mR (R6)p V-Av/z R3(U)n R3(U)n、 R3(u)n、
V-Aa:
NH
QU、
R3(U)n Q'RX
V-Ax/ R3(U)n
NH
川NH V-Αλ: (R6)p
V-B// V-B//7 R3(U)n、 R3(U)n、
Q'RX
NH N人*N
V-Bv/ (R6)p
87307 -65- 200406388
R3(U)n、m R3(u)n
R3(U)n、NH
V-C/Y V-C/// V-C/v R3(U)n、NH —)η、ΝΗ R3(U)n、NH
V-C£x
任何式 V_Ai，V_Aii，V-Aiii，V_Aiv，V-Av，V-Avi，V-Avii，V-Aviii，V-Aix， V_Ax，V_Axi，V_Axii，V-Bi，V-Bii，V-Biii，V-Biv,V-Bv，V-Bvi，V-Bvii，V-Bviii，V-Bix，V-Bx，V-Bxi，V-Bxii，V-Ci，V-Cii，V-Ciii，V-Civ，V-Cv，V-Cvi， V-Cvii，V-Cviii，V-Cix，V-Cx，V-Cxi 及 V-Cxii 之較佳（TLR1 基團，為 上文關於式I化合物所述者。 任何式 V-Ai，V_Aii，V-Aiii，V-Aiv，V-Av，V_Avi，V-Avii，V_Aviii，V-Aix， V_Ax，V_Axi，V-Axii，V_Bi，V-Bii，V-Biii，V-Biv，V-Bv，V-Bvi，V-Bvii，V- 87307 -66- 200406388
Bviii，V-Bix，V-Bx，V-Bxi，V-Bxii，V-Ci，V-Cii，V-Ciii，V-Civ，V-Cv，V-Cvi， V-Cvii，V-Cviii，V_Cix，V-Cx，V-Cxi 及 V-Cxii 之較佳 U基團，為上文 關於式I化合物所述者。 任何式 V-Ai，V-Aii，V-Aiii，V_Aiv，V_Av，V-Avi，V_Avii，V-Aviii，V-Aix， V-Ax9 V-Axi9 V-Axii, V-Bi, V-Bii9 V-Biii, V-Biv, V-Bv5 V-Bvi5 V-Bvii, V-Bviii，V-Bix，V-Bx，V-Bxi，V-Bxii，V-Ci，V-Cii，V_Ciii，V-Civ，V-Cv，V-Cvi， V-Cvii，V-Cviii，V-Cix，V-Cx，V_Cxi 及 V-Cxii 之較佳 R3 基團，為上文 關於式I化合物所述者。 任何式 V-Ai，V-Aii，V-Aiii，V-Aiv，V-Av，V-Avi，V-Avii，V-Aviii，V-Aix， V_Ax，V_Axi，V-Axii，V-Bi，V-Bii，V-Biii，V-Biv，VBv，V-Bvi，V-Bvii，V-Bviii，V-Bix，V-Bx，V-Bxi，V-Bxii，V-Ci，V-Cii，V-Ciii，V-Civ，V-Cv，V-Cvi， V-Cvii，V-Cviii，V-Cix，V-Cx，V-Cxi 及 V-Cxii 之較佳 Q’ 基團，為上文 關於式V化合物所述者。 任何式 V-Ai, V-Aii，V_Aiii，V-Aiv，V-Av，V-Avi，V-Avii，V_Aviii，V-Aix， V_Ax, V-Axi，V-Axii，V-Bi，V_Bii，V-Biii，V_Biv，V-Bv，V-Bvi，V_Bvii，V-Bviii，V-Bix，V-Bx，VBxi，V-Bxii，V-Ci，V-Cii，V-Ciii, V-Civ，V-Cv，V-Cvi， V-Cvii，V-Cviii, V-Cix，V-Cx，V-Cxi 及 V-Cxii 之較佳 Rx 基團，為上文 關於式V化合物所述者。 本發明之另一項具體實施例係關於式Γ化合物：
87307 -67- 200406388 或其藥學上可接受^ , ^ Ώ , Ί 受又<鹽，其中^Β,Ζ^Ζ'υ,Τ,ηι,ηαί^ΙΙ1，!^ R3及R6均如上文定義。 ’ 、、b本發明係關於式r化合物，其中環Α為如下文所示 之吡咬(I’-A)、嘧咬㈣）或三_ (I，_C)環： 、
R3(U)
n NH N人N
R3(u)n、 R2 =:=:r’其中⑽，⑽，-， 團，為上文關於式j 為上文關於式I化合 ’為上文關於式I化 為上文關於式I化合 ，為上文關於式I化 任何式I，-A、r_B及r_c之較佳⑺mRl基 化合物所逑者。 何式I-A、Γ-Β及Γ-C之較佳u基團， 物所逑者。 任何式Γ-Α、^^及^之較佳R3基團 合物所逑者。 任何式I，-A、1，4及1，_(：之較佳Q基團， 物所述者。 任何式Γ-a、及r-c之較佳R2基團 合物所述者。 根據另 —項具體實施例 本發明係關於下列式Γ化合物·· 87307 -68- 200406388 R3(u)n、 R3(u)n、
NH
R3(u)n、
'NH
Γ-Αν R3(U)n.
R3(U)n> 、NH NH R (U)。、 •NH
•NH
l^Ax Γ-Aa: V-Axi
87307 69 200406388 R3(U)n
NH R3(U)n
R3(u)n、 R3(U)n> ^QR2 VVnyqr2 W^n 6V^ ^Vqr2 (T)mR1 (T)mR1 (R6)p (R6)p QR2 (R6)p Γ-Β// Γ-Β/7/ Γ-Β/ν R3(U)n R3(U)n N人^
^QR2 (T)mR1 N、 (R6)〇 Γ-Βν R3(u)n、
(R6)p
*N QR2 R3(U)n> R3(U),
Γ-Bjc Γ-BW R3(U)n
u)n R R3(u)n、 R3(u)n、 ΝΠΝ
- Γ u)n r3( 87307 NH QR2
NH
r-C/7
NH NT
NH QR2 (R6)p R3(U)n> \QR2 (Re)p
R3(U)n ΝΠΝ
V -C Γ-
'NH
(R6)p r-cw 70
NH N人'N
N人卜 R3(u)n'
200406388
任何式 I’_Ai，Γ-Aii，Γ-Aiii，Γ-Aiv，Γ-Αν，Γ-Avi，Γ-Avii，I，-Aviii，Γ-Aix， Ιτ-Αχ, If-Axi, Γ-Axii, I?-Biii, Γ-Biv, I?-Bv, Γ-Bvi, Γ-Βνϋ, Γ-Bviii, Γ-Βιχ5 Γ-Βχ, r.Bxi? Γ-Ci, Γ-Cii, Γ-Ciii, F-Civ5 Γ-Cv, Γ-Cvi, Γ-Cvii, 1，-〇^，1’_&，1，_&1，<^及1，<妨之較佳（丁)11^基團，為上文關 於式I化合物所述者。 任何式 I，-Ai，I，-Aii，Γ-Aiii，Γ-Aiv，Γ-Αν，Γ-Avi，r-Avii，Γ-Avi Γ-Αχ? Γ-Axi, r.Axii r-Bi? !^Biv Γ-Βν Γ Bv. r Bv.. jf BvMi Γ-Bix, Γ-Βχ, r.Bxi r-Bxii? !^Ci r.Cii r-Ciii V C[y r Cy r cv. i? r_CViii，r-Cix，rCx，Γ-Cxi及Γ-Cxii之較佳u基團，為上文關於式 I化合物所述者。 任何式 I，遶i，仇Aii r_Aiii，r-Aiv，r_Av r-Avi r Avii Γ Av邱 Γ-Αχ, Γ-Axi, r，Axii Γ Bi Γ Bii Γ Biii Γ Biv Γ Βν Γ Bvi ^ Γ-Bix, Γ-Βχ V · ， T，_r …，’P_Bxii，Γ'α，卜,Γ·αν，r_Cv，r-Cvi，I’心ii， A ~C^vih9 Ι^-ί^ίγ τι
Cx，r-Cxi及r-cxii之較佳R3基團，為上文關於 式1化合物所述者。 、 I，-Ax，I，_Axi，I， Γ-Bix，Ι，_Βχ，I， Γ-Cviii，l，_Cix 及 4 可式 I 兔 I、Aii J，-Aiii r_Aiv Γ Αν r Avi r A吨 If A郝 r Aix
、Cx，ι’-Cxi及Γ-Cxii之較佳q基團， v, Γ-Cvi, Γ-Cvii, 為上文關於式 87307 -71 - 200406388 i化合物所述者。 σ 气 I Ai，I -Aii，I’-Aiii，Γ-Aiv，I’-Av，Γ-Avi，Γ-Avii，Γ-Aviii，Γ-Aix， Αχ, I Αχι9 Ι^Αχϋ, If-Bi, If-Bii5 If-Biii9 If-Biy9 If-Bv? If-Bvi9 If-Bvii? Γ-Bviii, I Bix, I Bx5 I^Bxi, I^Bxii, Γ-Ci, IT-Cii, Γ-Ciii, If-Civ9 If-Cv? If-Cvi5 If-Cvii, Γ-Cviii，τ，ρ τ^
Ux，I _Cx，r-Cxi及r_Cxii之較佳圮基團，為上文關於 式I化合物所述者。 本^明之另—項具體實施例係關於式I”化合物：
或其樂學上可接受之鹽，其中環B’Z^ZUm’nAQUi， R及R6均如上文定義。 、因此，本發明係關於式！，，化合物，其中環A為如下文所示 之比呢（1 _A)、嘧啶（Γ，_Β)或三畊（I，，-C)環：
其中 Z1，Z2，U，T，m，n，p5 Q，Ri，R2，R3 及 或其藥學上可接受之鹽， R6均如上文定義。 為上文關於式 任何式I -A、I”_B及rLc之較佳⑺mRl基團 87307 -72- 200406388 1化合物所述者 任何式I，， 合物所迷
一A、I，，-B 及 I”-C 者 較佳U基團，為上文 任何式及r，-C之較佳R3基 關於式I化 團，為上文關於式I化 合物所述者。 任何式m-B及r，-c之較佳Q基團，為上文關於式14匕 合物所述者。 任何式Γ-Α、Γ，-Β及；r-c之較佳R2基團’為上文關於式J化 合物所述者。 根據另一項具體貫施例’本發明係關於下列式I”化合物： R3(u)n、 R3(U)n^NH R3(U)n' Ϊ Vy (T)mR1 L if qr2 (^R，^QRa (R6)p (R6)p (T)mR1 IM-A/ Γ-Α/ί I Γ!-Α//7 R3(u)n、 R3(U)n、 NH R3(U)n> R3(U)n、
(R6)p
'NH
N、 QR2 (丁)mR1 N、n^QR2 (T)mR1 NOf-QR2 (T)mR1 (R6)p (R6)P If,-Av r-Avf I R3⑼ r3(U)-nh r3(U)-nh NH N人'N Λ VVi (T)mR1 、加 ^R1 w 、qr2 aimR1 Γ-Avm (R6)p (R6)p (R6)p -Ax 87307 .73- 200406388 R3(u)n、 R3(u)n、 R3(U)n R3(U)n>
*NH
(OmR1 IM-Cv
NH
qr2 (T)mR1 ^nT^QR2 (t)mR1 (R6)d (R6)p
-(R6)p 'NH J人n
(T)mR1 N
(R6)p -Cx 、QR2 R3(U)n、 R3(U)n> R3(U)n R3(U)n>
NH
.NH
roe1 n#qr2 mmR1、NykQR2 ‘r (R6)p (R6)p
{R6)P (OmR1 N R3(U)n
•NH
、QR2 (R6)p -Bx
In-Bv NH R3(u)n、 NH
R3(U)n、 (R6)p (R6)p I，，-C/ Γ-Cii I，，-Cm 任何式 I”_Ai，I”-Aiii，I"-Av，I，，_Avi，I”-Aviii，I”_Ax，I，，-Bii， I”-Biii，I，，-Bv，Γ’-Bviii, Γ，-Βχ，I”-Ci，I，，-Cii, IT，-Ciii，I"-Cv，I，，-Cvi， I”_Cviii及I”-CAx之較佳（T)mR1基團，為上文關於式I化合物所 述者。 任何式 Γ-Ai，I，，-Aii，I，，-Aiii，Γ，-Αν，I，，-Avi，I，，-Aviii，Γ，-Αχ， Γ’-Βν，Γ’-Bviii，Γ’-Βχ，In-Ci，Γ’-Cii，I，，-Cv，I”-Cvi， Γ’-Cviii及I”-CAx之較佳U基團，為上文關於式I化合物所述 者。 任何式 I，，-Ai，I”-Aii，I"-Aiii，Γ-Αν，I"-Avi，If，-Aviii，Γ-Ax，Γ，-Bii， Γ，-Βν，I，，-Bvi，Γ-Bviii，Γ，-Βχ，I，，-Ci，I，，-Cii，I，，-Ciii，I”-Cv，Γ’-Cvi, Γ’-Cviii及I”-CAx之較佳R3基團，為上文關於式I化合物所述 87307 -74- 200406388 者。 任何式 I，，-Ai，I，，-Aii，I”-Aiii，I”_Av，I"-Avi，I，，-Aviii，Γ，-Αχ，I，，_Bii， Γ’-Bviii，I”-Bx，r’_Ci，I，T-Ciii，I”-Cv，Γ’-Cvi， I”_Cviii及I”-CAx之較佳Q基團，為上文關於式I化合物所述 者。 任何式 I”-Ai，Ι，，·Αϋ，I，，_Aiii，Γ，_Αν，I，，-Avi，I，，_Aviii，Γ，_Αχ， Γ，-Βν，Γ’-Bvi，I"_Bviii，Γ，_Βχ，Γ-Ci, I"-Cii，I，，-Ciii，If，-Cv，I，f-Cvi， I”-Cviii及In-CAx之較佳R2基團，為上文關於式I化合物所述 者。 本發明之另一項較佳具體實施例，係關於式II化合物：
、NH
l)l-2 Z1與Z2各獨立選自N或CH ; T為飽和或不飽和Cu亞烷基鏈，其中： 該鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立被-C(O)-、 -C(〇)C(0)-、-CONR-、-CONRNR-、-C02-、-〇C(0)-、-NRC02- 、-〇-、-NRCONR-、-〇C(0)NR-、-NRNR-、-NRCO-、-S-、-SO-、-S02-、-NR-、-S02NR-或-NRS02-置換； U 係選自_NR-、-NRC〇-、-NRCONR-、-NRC〇2-、-0-、-C〇NR-、-C〇-、-C〇2-、-〇C(〇)-、-NRS〇2-、-S〇2NR-、-NRS〇2NR- 87307 -75- 200406388 或-s〇2-; m與η各獨立選自零或一； Ρ係選自0、1或3 ; R1係選自R或Ar ; 各11係獨立選自氫或視情況經取代之q.6脂族基團，或： 於相同氮上之兩個R係與氮一起採用，以形成孓8員雜環 基或雜芳基環，具有卜3個獨立選自氮、氧或硫之雜原 各Ar為視^況經取代之環，選自6_1〇員芳基環，孓員雜芳 基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或夂1〇 員雜環基環，具有M個獨立選自氮、氧或硫之雜原子； y 為 0-6 ; R3係選自 R、Ar、-(CH2)yCH(R5)24CN ; 各R5係獨立選自視情況經取代之Q _6脂族、Ar、OR、C02R 、（CH2)yN(R)2、N(R)2、SR、NRCOR、NRC〇N(；R)2、CON(R)2 、S〇2R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2 ;及 各 R6 係獨立選自 R、F、a、N(R)2、OR、SR、NRCOR、NRCON(R)2 C〇N(R)2、S02R、NRS〇2R、COR、CN 或 S〇2N(R)2 〇
因此’本發明係關於式II化合物，其中環A為如下文所示 之吨啶（II-A)、嘧啶（II-B)或三畊（II-C)環：
87307 -76- 200406388 或其藥學上可接受之鹽，其中T，U，m，n，p，R1，R3，R5及R6均如 上文定義。
任何式II-A、II-B及II-C之較佳TmR1基團，為上文關於式I 化合物所述者。 任何式ΙΙ-Α、II-B及II-C之較佳R3基團，為上文關於式I化 合物所述者。 任何式II_A、II-B及II-C之較佳R5基團，為上文關於式I化 合物所述者。 本發明之另一項較佳具體實施例，係關於式III化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中： Z1與Z2各獨立選自N或CH ; T與Q各獨立選自飽和或不飽和CP6亞烷基鏈，其中： 該鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立被-C(〇)-、-
、-Ο-、-NRCONR-、-〇C(〇)NR-、-NRNR-、-NRC〇-、-S-、-SO-、-S02-、-NR-、-S〇2NR-或-NRS〇2-置換； U係選自-NR-、-NRC〇_、-NRC0NR-、_NRC〇2-、-0-、-C〇NR-、-C〇-、-C〇2-、-0C(〇)-、-NRS〇2-、-S〇2NR-、-NRS〇2NR- 87307 -77- 200406388 或-S〇2 -， m與η各獨立選自零或一； ρ係選自0、1或3 ; R1係選自R或Ar ; 各R係獨立選自氫或視情況經取代之q _ 6脂族基團，或： 於相同氮上之兩個R係與氮一起採用，以形成5-8員雜環 基或雜芳基環’具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原 子； 各At為視情況經取代之環，選自6-10員芳基環，5_10員雜芳 基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或3-1〇 員雜環基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子； R4 係選自 R、（CH2)wOR、（CH2)WN(R)2 或（CH2)WSR，其中 w 為 0-4 ; y 為 0-6 ; R3 係選自 R、Ai*、-(CH2)yCH(R5)2 或 CN ; 各R5係獨立選自視情況經取代之（：卜6脂族、Ar、OR、C02R 、（CH2)yN(R)2、N(R)2、SR、NRCOR、NRCON(R)2、CON(R)2 、S02R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2 ;及 各 R6 係獨立選自 R、F、a、N(R)2、OR、SR、NRCOR、NRCON(R)2 、CON(R)2、S〇2R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2。 因此，本發明係關於式III化合物，其中環A為如下文所示 之吡啶(III_A)、嘧啶（III-B)或三畊（III-C)環： 87307 -78- 200406388 R3(u)n
、NH
O R4
R3(u)n, N人N
〇 R4
R5 R3(u)n、k N 〇 R4
R5 % 或其藥學上可接受之鹽，其中τ，U, m，n5 p，R1，R3，R4，R5及R6 ^ 如上文定義。 均 關於 任何式ΙΙΙ-Α、m_B及III-C之較佳（TUR1基團，為上文 式I化合物所述者。 任何式III-A、m-B及III-C之較佳U基團，為上文關、λ 化合物㈣者。 關於式 關於式 任何式ΙΙΙ-Α、ΠΚΒ及m_C之較佳R3基團，為上文 化合物所述者。 任何式III-A、ra_B&ra_C之較佳r5基團， 化合物所述者。 4 X關於式! 任何式III-A、m_B及in_C之較佳R4基
化合物所述者。 仏關於U 本發明 之 項較佳具體實施例係關於式IV化合物. 87307 -79- 200406388
、NH
IV R3(U)n. 或其藥學上可接受之鹽，其中： Z1與Z2各獨立選自N或CH ; Q 係選自 NRC(〇）、C(〇)NR、NRS02 或 S〇2NR ; T為飽和或不飽和Ci _ 6亞院基鏈，其中： 該鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立被<(〇)-、-
C(0)C(〇)_、_CONR-、-C0NRNR-、-C02-、-0C(0)_、-NRC(V 、-〇-、-NRC〇NR-、-OC(〇)NR-、-NRNR-、-NRCO-、-S-、-SO-、-S02-、-NR-、-S〇2NR-或-NRS02-置換； U 係選自-NR-、-NRCO-、-NRCONR-、-NRC02 -、-O-、-CONR- 、-co-、-co2-、-oc(o)-、-nrs〇2-、-so2nr-、-nrso2nr- 或-S〇2 -; m與n各獨立選自零或一； p係選自0、1或3 ; R1係選自R或Ar ; 各R係獨立選自氫或視情況經取代之脂族基團，或： 於相同氮上之兩個R係與氮一起採用，以形成5-8員雜環 基或雜芳基環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原 子； 各Ar為視情況經取代之環，選自6-10員芳基環，5-10員雜芳 87307 -80- 200406388 基環’具有1_4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或3_10 員雜環基環’具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子； y 為 0-6 ; R3 係選自 R、Ar、-(CH2)yCH(R5)2 或 CN ; 各R5係獨立選自視情況經取代之q ·6脂族、Ar、OR、C02R 、（CH2)yN(R)2、N(R)2、SR、NRCOR、NRCON(R)2、CON(R)2 、so2r、nrS〇2r、C0R、⑶或犯之风私；及 各 R6 係獨立選自 R、F、a、N(R)2、OR、SR、NRCOR、NRCON⑻2 、C0N(R)2、S02R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2。 因此，本發明係關於式IV化合物，其中環A為如下文所示 之P比呢（IV_A)、嘧啶（IV-B)或三畊（IV-C)環：
或其藥學上可接受之鹽，其中 如上文定義。
任何式IV-A、IV-B及ΐν-c之較佳q基團係選自mc(〇)或 C(0)NR。Q 更佳為 NHC(〇)或 C(0)NH。 任何式IV-A、IV-B及IV-C之較佳TmRi基團，為上文關於 1化合物所述者。 、， 任何式IV-A、IV-B及IV-C之較佳R3基團，為上文關於、
化合物所述者。 ；式I 為上文關於式 任何式IV-A、IV-B及IV-C之較佳R5基團 87307 -81 - 200406388 化合物所述者。 任何式IV-A、IV-Β及IV-C之更佳R5基團，係選自C5_6環烷 基、笨基、5-9員雜芳基環，具有1-2個獨立選自氮、氧或硫 之冰原子，或5-6員雜環，具有個獨立選自氮、氧或硫之 雜原子。此種更佳R5基團之實例為吡啶各基、吡啶斗基、嗎 福林·‘基、硫代嗎福4 -4-基、咪吐基、吱喃基、1，2,3,4-四 氫異喳啉、四氫呋喃冬基、環己基或苯基，其中各基團係 視情況經取代。 根據另一項較佳具體實施例，任何式IV_A、IV-B及Iv_c之 R基團之一，係選自苯基或5-9員雜芳基環，具有丨_2個獨立 選自氮、氧或硫之雜原子，且任何式IV-A、IV-B及Ιν<中之 其他R5基團係選自5-6員雜環，具有1-2個獨立選自氮、氧或 硫之雜原子。任何式IV-A、IV-B及IV_C<R5基團之一，更佳 係選自視情況經取代之苯基、吡啶基、嘧唑基、咪唾基戈 呋喃基，且任何式IV-A、IV-B及IV-C中之其他R5基團係選自 視情況經取代之嗎福啉基、硫代嗎福啉基、六氫吡啶基、 六氫吡畊基或四氫吡咯基。 本發明之另一項具體實施例係關於式v，化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中 87307 -82- 200406388 R6均如上文定義。 因此’本發明係關於式V，化合物，其中環A為如下文所示 之"比咬（V，_A)、嘧啶（Vf-B)或三畊（V，_C)環： R3(u)n、
、NH
R3(u)n、 R3(U)n.
*NH
或其藥學上可接受之鹽，其中 如上文定義。 任何式V，啵、V，_B&V，_C之較佳（T)mRl基團，為上文關於式 I化合物所述者。 為上文關於式Ϊ化 為上文關於式I化 為上文關於式v化 ，為上文關於式v 任何式…^、^^及^^::之較佳^基團， 合物所述者。 任何式V-A、V，_B&V，_C之較佳r3基團， 合物所述者。 任何式V，-A、V，_B&V，_C之較佳Q基團， 合物所述者。 任何式V-A、V’_MV，_C之較佳RX基團 化合物所述者。 I月之另一項具體貫施例係關於式VI化合物： 87307 * 83 - 200406388
(T)mR' VI
(R6)p I R, 或其藥學上可接受之鹽，其中： T為飽和或不飽和Ci _6亞烷基鏈 其中： 該鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立被七(〇)-、-C(0)C(0)-、-C0NR-、-C0NRNR-、-C02-、-0C(0)-、-NRC〇2-、-Ο-、-NRCONR-、-0C(0)NR-、-NRNR-、-NRCO-、-S-、-SO-、_S02-、-NR-、-S02NR-或-NRS02-置換； 各R係獨立選自氫或視情況經取代之脂族基團，或： 於相同氮上之兩個R係與氮一起採用，以形成5-8員雜環 基或雜芳基環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原 子； 各RW系獨立選自Cu脂族基團，其中該脂族基團係被一個Ar 取代，及視情況被1-2個其他基團取代，其他基團獨立選 自鹵素、-OR、-SR、-N02、-CN、-N(R)2、-NRC(0)R、-NRC(0)N(R)2 、-NRC02R、-NRNRC(0)R、-NRNRC(0)N(R)2、-NRNRC02R、 -C(0)C(0)R、-C(0)CH2C(0)R、-C02R 或-C(0)R; U 係選自"^11-、召110：0-、-皿(：(^11-、*^110：02-、-0-、-(：0做-、-CO-、-C02-、-〇C(0)-、-NRS02-、-S02NR-、_NRS02NR-或-S〇2 -， m與n各獨立選自零或一； 87307 -84- 200406388 P係選自0、1或3 ;
Rl係選自R或Ar·， 選自6-10員芳基環，5-10員雜芳 各Ar為視情況經取代之環 基環，具有Μ個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或3_1〇 員雜環基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子； y 為 0-6 ; RX為-(CH2)yR5 ; R3 係選自 R、Ar、-(CH2)yCH(R5)2 或 CN ; w 為 0-4 ; 各R5係獨立選自視情況經取代之Cl_6脂族、心、〇R、c〇2r 、（CH2)yN(R)2、N(R)2、SR、NRCOR、NRCON(R)2、CON(R)2 、S02R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2 ;及 各 R6 係獨立選自 R、F、Cl、N(R)2、OR、SR、NRCOR、NRCON(R)2 、CON⑻2、S02R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2。 因此，本發明係關於式VI化合物，其中環A為如下文所示 之吡啶（VI-A)、嘧啶（VI_B)或三畊（VI-C)環： 87307 R3(u)n、 R3(U*)n
VI-AR3(U),
VI-C -85 - 200406388 ，/、藥予上可接文之鹽，其中u5 T，m，n，p，Rf，R1，RX，R3及R6均 如上文定義。 任何式VI_A、vi_b及VI-C之較佳（T)mRi基 式1化合物所述者。 任何式VI-A、VI_B及γι-e之較佳u基團， 合物所述者。 團，為上文關於 為上文關於式I化 任何式VI-A、VI-B及VI-C之較佳R3基團 化合物所述者。
為上文關於式I 任何式VI_A、VI-B及VI_C之較佳R，基團 化合物所述者。 為上文關於式v 任何式VI-A、VI-B及yj_C之較佳RX基團 化合物所述者。 式Γ化合物之舉例結構，係列示於下表i
為上文關於式V 中。 87307 -86- 200406388
表1.式Γ化合物 編號Γ- RJUn TJR1 Q-R2 1 苯基 Η Η ΟΗ 2 苯基 Η 人 Η 3 苯基 Η 人\、、C0 Η 4 苯基 Η 人C〇 Η 〇H 5 苯基 Η 〇 r〇H ^Kxvk〇 6 苯基 Η 〇 r0H 6¾ -87- 87307 200406388
編號Γ- RJUn ImR1 Q-R2 7 苯基 Η ο r0H 8 苯基 Η ο r0H Η 〇 9 苯基 Η ο r0H .1〇 苯基 Η ο r0H V^N^Y0Me Η〇 11 冬基 Η viXtr H OH 12 苯基 Η H 〇H 13 苯基 Η 〇 r0H(^Y0H H 14 苯基 Η v^co 15 苯基 Η 〇 r0Hi^VSMe H OH 16 苯基 Η 〇广 17 苯基 Η 〇 r0H V^fV^Me H Me 18 Η 曱基 0 6¾ 87307 88- 200406388 編號Γ- RJUn Q-R2 19 Η 甲基 〇-^ΌΗ 20 Η 甲基 21 苯基 甲基 〇 ^OH H u 22 乙基 曱基 0 ^OH H u 23 Η Η ch3 oh 24 苯基 甲基 25 甲基 曱基 〇 ^OH vV〔-<Me H Me 26 苯基 甲基 〇 γ〇Η vV〇T Η N〆 27 甲基 甲基 O ^OH 28 本基 甲基 〇 ^OH 29 3-F-苯基 甲基 〇 /〇H 30 3-OMe-苯基 甲基 〇 /〇H 31 3-OH-苯基 甲基 〇 /〇H H u 87307 -89- 200406388
編號Γ- R3Un TmR1 Q-R2 32 。多 甲基 〇 ， 34 4-S〇2NH2* 苯基 甲基 〇 /〇H 35 Λ/ν\ 0 OH 甲基 〇 /〇H 36 冬基 甲基 〇 ^OH ^XCF 37 3-F-苯基 甲基 〇 ^OH ^"XCF 38 3-CF3 -苯基 甲基 〇 /〇H 39 CH2苯基 曱基 〇 /〇H 40 3,4-Me2 -苯基 甲基 〇 /〇H ..Λ-ν. H U 41 ch(ch3)2 曱基 〇 /〇H 42 甲基 〇 /〇H 43 2-OMe-苯基 甲基 〇 /〇H 44 4-OCF3 -苯基 甲基 〇 /〇H 87307 -90- 200406388 87307 編號Γ- RJUn TJR1 Q-R2 45 CH2CH(CH3)2 甲基 〇 /〇H 46 ch2環丙基 甲基 〇 /OH .47 苯基 ch2〇ch3 〇 /OH 48 Η ch2och3 〇 /〇H 49 環丙基 甲基 〇 〆％ :¾ 50 (CH2)2CH3 甲基 〇 /OH ' 51 苯基 ch2〇ch3 H 52 苯基 ch2oh 。9 \ΑΝΛ^〇Η Η 53 Oy HO 甲基 〇 /〇H 54 乙基 甲基 Λ饮 Η Ϊη 55 乙基 甲基 Η含Η 56 乙基 甲基 Ο Η Ιη -91 - 200406388 編號Γ- RJUn TJR1 Q-R2 57 乙基 甲基 λ<Χ) Η ΟΗ 58 乙基 甲基 Λ-ν〇 Η〇Η 59 乙基 甲基 ΟΗ 0 /1 Η υ 60 乙基 曱基 ΟΗ 61 甲基ι 〇 /ΟΗ 62 ch2ch2〇h 甲基 0 /〇Η 63 ch3 曱基 〇 /〇Η 64 Η Η Λ^Χ) Η ΟΗ 65 Η Η vV^X) 66 Η Η iH3 ϋΗ 67 Η Η Μβ ΟΗ 68 Η Η Μβ ΟΗ 87307 92- 200406388
編號Γ- RJUn TJR1 Q-R2 69 乙基 CH2OCH3 V^N-^OH Η 70 乙基 甲基 〇D Η 71 乙基 ch2oh V^N-^v^OH Η Ί2 乙基 甲基 ：X? 人^〇Η Η 73 乙基 甲基 Η 74 2,3-Me2 -苯基 甲基 V^N-^s^0H Η 75 OCH2CH3 甲基 V^n-^oh 76 甲基 人^〇h Η 77 環丙基 甲基 Ql 〇 S^^-OMe V^nA^oh H 78 環丙基 甲基 V^n^oh H 79 環丙基 甲基 〇〇rCH3 \ΑνΛ^〇Η H 87307 -93 - 200406388 編號Γ- RJUn TJR1 Q-R2 80 Ο-Me 甲基 ν^Ν·^^0Η Η 81 0-環丙基 曱基 V^N人^〇Η Η 83 2-OH-苯基 甲基 。(/β Η 84 2,3-Me2 -苯基 甲基 。(/β V^N丄^〇Η Η 85 2-Me-苯基. 甲基 。9 Η 86 p比咬-3-基 甲基 V^*N人/〇Η Η 87 曱基 。9 V^N 人^。Η Η 88 ζλ/乂 甲基 V^N-^s^0H Η 89 CH2吡啶-3-基 甲基 V^N丄^〇Η Η 90 甲基- 。9 V^nA^oh Η 91 異噚唑-3-基 甲基 \ΑνΛ^οη Η 87307 -94- 200406388 編號Γ- RJUn TmRi Q-R2 92 Μθ-^Λ Η。〆 曱基 〇〇rCH3 ν^Ν·^\^0Η Η 93 2-Me-苯基 曱基 〇σΗ3 ν^ΝΛ^〇Η Η 94 2iMe-苯基 甲基 Η 95 0(CH2)20H 甲基 V^N^OH Η 96 N(Me)2 甲基 。9 V^N丄ν〇Η Η 9Ί 2-CF3-苯基 甲基 V^n^^oh 98 0〇" 甲基 V^N*^s^0H Η 99 ch3^X^ .甲基 。9 V^N人^〇Η Η 100 Cl HO〆 甲基 Η 111 苯基 曱基 122 ch3 HO〆 甲基 ν^ΝΛ^〇Η Η 87307 -95- 200406388
編號Γ- RJUn TJR1 Q-R2 ch3 123 HO〆 甲基 0 H 124 ch3 u <〇H H H 125 3,5-Me2 -苯基 H / 且 R6 為 OMe '又 126 3,5-Me2 -苯基 H /且R6為〇Me 人CO H 式Γ’化合物之舉例結構，係列示於下表2中。
表2.式I”化合物
-96- 87307 200406388
87307 -97- 200406388
OH
Γ-26 Γ-25 Γ-27 87307 -98- 200406388
87307 -99- 200406388
87307 -100- 200406388
87307 -101 - 200406388
式Vf化合物之舉例結構，係列示於下表3中。
87307 -102- 200406388 表3.式Vf化合物
本發明化合物可一般性地藉熟諳此藝者已知關於類似化合 物之方法，如藉由一般圖式I，II，III，IV，V，VI，VII及VIII所示者 ，以及下文所述之合成實例製備。 87307 103- 200406388 圖式j
試劑與條件：⑻Me2NC(OMe)2H，回流，12小時；（b) CH3 CN，回流， 12 小時；⑷濃 HC1，回流，12 小時；⑹ H2N-R2，EDCI，HOBt，THF，12 小時，室溫。 上文圖式I係說明一種一般合成途徑，用於製備本發明之 式I，當Q為C(0)NH時。在步驟⑻中，烯胺中間物1係經由 將L以Me2NC(〇Me)2H，於回流下處理而製成。 於步驟（b)，嘧淀化合物生之形成供 丄 #、一叫H叉k’A勝丄， 高溫下處理而達成。使中間物i之氰基，根 :形一然後將其以多種式R2码胺類處理 胺化合物。熟諳此藝者顯而易見的是，極多種J 胺類容易藉此，技蔽中…、土 扛少種她 农中已知《万法，偶合至羧酸丄。 87307 -104- 200406388
圖式II
N 4 氯過笨甲酸，ch2ci2 忒劑與條件：⑻Me0H，K2C03,回流；（b)間-;(c)H2N-R2，THF，回流，12 小時。 #此藝者已知之方法。 上文圖式II係說明製備嘧啶化合物之替代方法，其可用 於製備本發明之化合物，使用上文圖幻中所述方法讀熟 在步知⑻，係以s_甲基硫脲，使如上文圖式I中所述之歸 胺環化，以形成2_硫基甲基嘧啶义，依次可使其以m-CpBA 氧化成砜。接著，可藉由式r3(U)-NH2之胺置換磺醯基， 以產生經取代之胺基嘧啶。
87307 -105 - 200406388
圖式III
14 試劑與條件：a) i· α-溴基-2-苯基醋酸氯化草醯，ϋ·嗎福淋二異 丙基乙胺；b) DMF_DMA，115°C ; c) R3 (U)n-胍，K2 C03，DMF，115°C、。 上文圖式III係說明製備式IV化合物之一種一般方法。在步 馬小（a) ’係將1-(4-胺基-苯基）_乙酮以溴基—2-苯基醋酸氯化草 酿’然後以嗎福啉，於二異丙基乙胺存在下處理，以形成 化合物12。雖然圖式in係描繪溴基_2_苯基醋酸與嗎福琳在 步驟⑻時之利用，但一般熟諳此藝者將明瞭其他芳基醋酸 與雜環族基團係易於接受步驟⑻之反應，以製備多種式IV 化合物。然後，將化合物丨2，於115°C下，以實質上類似圖 式1在步驟⑻之方式，以DMF-DMA處理，以形成烯胺13。將 埽胺13以胍處理，以形成胺基-p密咬化合物14。一般熟諳此 藝者將明瞭，多種胍類，包括經取代與未經取代之胍類， 係易於接受步驟（c)之反應，以使用此項技藝中已知之方法 ’製備多種式IV化合物。
87307 -106- 200406388
圖式IV
試劑與條件：⑻？^}^，％%，!^，^;^)^^ DMS05 110°c ； (c) NaOH? Me〇H) 80°C ； ^ (d) .NH2 3 PyB〇P? DIEA? DMF5 罜溫。 ， 上又圖式IV係說明-種一般方法，用於製備本發明化合物 ，其中環A為峨淀墓。在步驟⑻，係將蛾”比淀衍生物⑽以 二羥基硼烷⑽處理，以形成聯芳基中間物(17)。將化合㈣ 之氟基，以R3(U)n_NH2置換’以形成酉旨化合物⑽。然後，使 :官能基水解，並與所要之胺偶合，以形成化合物⑽。熟 請此藝者將明多種胺類係易於接受與羧酸酯化合物19 偶合’以形成多種本發明化合物。 ΜΛχ
試劑與條件··（a)R3(U)n_NH2，TEA，DCM，()t ;與⑼輝Ph3)4
87307 -107 - 200406388
Na2 C03，DME，80°C。 上又圖式V係說明一種一般方法，用於製備本發明之化合 物，、其中環入為三呼基。在步驟⑻，係將二氯三呀化合物（21) 以式R (U)n丽2之胺處理，以形成單氯基化合物⑽。然後， 將中間物（22)之氯基以二羥基硼烷（16)處理，以形成聯芳基 中間物(17)。藉由上述一般方法，使用化合物⑼製備本發 明化合物
圖式VI 〇 Π
24 25 上文圖式VII係說明一種一般方法，用於製 備可作為製備 氯基 以形成2,4|二 本發明化合物之中間物使用之2,4,5-三氯基喃咬。將5 尿嘧淀以氧基三氯化鱗與N，N-二甲苯胺處理， 氯基喊淀。
圖式VII
87307 -108- 200406388 試劑與條件4&)卩(1(??113)4，灿20)3,0以艮80°(：;〇3)113(11)11-1^2， DMS〇，110°C ; (c) NaOH，MeOH，80°C ;及（d) R2 -NH2，PyBOP，DIEA，DMF， 室溫。 上文圖式VII係說明一種替代方法，用於製備本發明之嘧 啶化合物，其中A — R1為氯基。將2,4,5-三氯基嘧啶以二羥基 硼烷（16)處理，以形成聯芳基中間物（26)。步騾（b)、（c)及⑹ 係以實質上類似上文一般圖式中所述之方式，及藉由本文 所提出之合成實例進行。
圖式VIII
試劑與條件：⑻R2NH2，TEA，DCM，室溫；（b)雙（品吶可基）二硼， Pd(pddf)2，DMF，70°C ; (c) 2,4,6-三氯基嘧啶，pd(PPh3 )4，THF，80°C ; (d)U(n)R3NH2，DMSO,75°C。 上文圖式VIII係說明一種一般方法，用於製備本發明化合 物，其中Q為-S02NH-。在步驟⑻，係將氣化碘苯磺醯（’’氯 化對碘苯磺醯π)以R2NH2處理，以形成磺酿胺化合物（31)。步 驟（b)、（c)及⑹係以實質上類似上文一般圖式中所述之方式 ，及藉由本文所提出之合成實例進行。 87307 -109- 200406388 本文中所述之化合物與組合物係一般性地可用於抑制一或 多種酵素之蛋白激酶活性。關於激酶結構、功能及其在疾 病或疾病徵候中之角色之進一步資訊，可在蛋白激酶資源 系罔 3占取得(http://kinases.sdsc.edu/html/index.shtml) ° 被本文中所述之化合物與組合物所抑制，且本文中所述之 方法可用於對其抵抗之激酶，其實例係包括但不限於ERK1 、ERK2、AKT3、GSK3、ROCK、SRC、SYK、ZAP70、JNK3 、JAK1、JAK2、JAK3、CDK1、CDK2、CDK5、LCK、LYN、 FLT3、MK2、MKK4、MKK6、MEK1、Mapkapl、PDK1、p70s6k 、極光體-1、極光體-2、極光體-3、cMET、IRAKI、IRAK2 、TEC、FGF1R(=FGR-1)、FGF2R(=FGR-2)、IKK-1 (=IKK-a=CHUK) 、IKK-2 (=IKK-/3)、KIT、PKA、PKB (包括所有 PKB 亞型）、PKC ( 包括 PKC 亞型）、REDK、CHK、SAPK、PIM 及 BARK，及此等 激酶之所有亞型。本發明之化合物與組合物因此亦特別適 合用於治療涉及一或多種前文所提及激酶之疾病與疾病徵 候。 在一特定具體實施例中，本發明之化合物與組合物係為一 或多種 ERK2、AKT3、GSK3、p70s6k、PDK1、極光體-2、ROCK 、SRC、SYK、ZAP70、JNK3、JAK3、TEC、LCK、FLT3 及 CDK2 之抑制劑，且因此化合物與組合物係特別可用於治療或減 輕與 ERK2、AKT3、GSK3、p70s6k、PDK1、極光體-2、ROCK 、SRC、SYK、ZAP70、JNK3、JAK3、TEC、LCK、FLT3 及 / 或CDK2有關聯疾病或疾病徵候之嚴重性。 於本發明中作為 ERK2、AKT3、GSK3、p70s6k、PDK1、極
87307 -110- 200406388 光體-2、ROCK、SRC、SYK、ZAP70、JNK3、JAK3、TEC、LCK 、FLT3及/或CDK2之抑制劑使用之化合物，其活性可於活 體外、活體内或在細胞系中檢測。活體外檢測包括測定經 活化 ERK2、AKT3、GSK3、p70s6k、PDK1、極光體-2、ROCK 、SRC、SYK、ZAP70、JNK3、JAK3、TEC、LCK、FLT3 及 / 或CDK2之無論是磷醯化作用活性或ATPase活性之抑制之檢 測。替代活體外檢測係定量抑制劑結合至ERK2、AKT3、GSK3 、p70s6k、PDK1、極光體-2、ROCK、SRC、SYK、ZAP70、JNK3 、JAK3、TEC、LCK、FLT3及/或CDK2之能力。抑制劑結合 可經由在結合之前，將抑制劑進行放射性標記，單離抑制 劑/ ERK2、抑制劑/ AKT3、抑制劑/ GSK3、抑制劑/ p70s6k 、抑制劑/ PDK1、抑制劑/極光體-2、抑制劑/ ROCK、抑 制劑/ SRC、抑制劑/ SYK、抑制劑/ ZAP70、抑制劑/ JNK3 、抑制劑/ JAK3、抑制劑/ TEC、抑制劑/ LCK、抑制劑/ FLTS 或抑制劑/ CDK2複合物，並測定所結合放射性標記之量， 進行度量。或者，抑制劑結合可藉由進行競爭實驗而測得 ，其中係將新穎抑制劑與已結合至已知放射配位體之ERK2 、AKT3、GSK3、p70s6k、PDK1、極光體-2、ROCK、SRC、SYK 、ZAP70、JNK3、JAK3、TEC、LCK、FLT3 及 / 或 CDK2 — 起 培養。關於檢測在本發明中作為ERK2、AKT3、GSK3、p70s6k 、PDK1、極光體-2、ROCK、SRC、SYK、ZAP70、JNK3、JAK3 、TEC、LCK、FLT3及CDK2激酶之抑制劑使用之化合物之詳 細條件，係敘述於下文實例中。 根據另一項具體實施例，本發明係提供一種組合物，其包 -111 - _ 873〇7 200406388 含本發明化合物或其藥學上可接受之衍生物，及藥學上可 接受之載劑、佐劑或媒劑。化合物在本發明組合物中之量 ，係致使在生物試樣中或在病患中有效可測得地抑制蛋白 激酶，特別是 ERK2、AKT3、GSK3、p70s6k、PDK1、極光體-2、ROCK、SRC、SYK、ZAP70、JNK3、JAK3、TEC、LCK、 FLT3及/或CDK2激酶。本發明組合物較佳係經調配，以投 予需要此種組合物之病患。本發明組合物最佳係經調配， 以供口服投藥至病患。 於本文中使用之ft病患” 一詞，係意謂動物，較佳為哺乳動 物，且最佳為人類。 ’’藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑’’ 一詞，係指不會破壞 用以調配之化合物之藥理學活性之無毒性載劑、佐劑或媒 劑。可用於本發明組合物之藥學上可接受之載劑、佐劑或 媒劑，包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵 磷脂，血清蛋白質，譬如人類血清白蛋白，緩衝物質，譬 如磷酸鹽、甘胺酸、花楸酸、花楸酸钾、飽和植物脂肪酸 類之部份甘油酯混合物、水、鹽或電解質，譬如魚精蛋白 硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氣化鈉、鋅鹽、膠態二 氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基四氫吡咯酮、纖維素系質、 聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟類、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合體、聚乙二醇及羊毛脂。 於本文中使用之π可測得地抑制π —詞，係意謂在包含該組 合物與 ERK2、ΑΚΤ3、GSK3、p70s6k、PDK1、極光體-2、ROCK 、SRC、SYK、ZAP70、JNK3、JAK3、TEC、LCK、FLT3 及 / 87307 -112- 200406388 或CDK2激酶之試樣，與該組合物不存在而包含ERK2、AKT3 、GSK3、p70s6k、PDK1、極光體-2、ROCK、SRC、SYK、ZAP70 、JNK3、JAK3、TEC、LCK、FLT3 及 / 或 CDK2 激酶之相當試 樣之間，在 ERK2、AKT3、GSK3、p70s6k、PDK1、極光體-2 、ROCK、SRC、SYK、ZAP70、JNK3、JAK3、TEC、LCK、FLT3 及/或CDK2活性中之可度量改變。 於本文中使用之nJNKn —詞，與’’JNK激酶’’和’’JNK族群激酶 π之術語，係可交換地使用。JNK較佳係指JNK3激酶。 於本文中使用之nJAKn —詞，與nJAK激酶π和nJAK族群激酶 π之術語，係可交換地使用。JAK較佳係指JAK3激酶。 ”藥學上可接受之衍生物”係意謂本發明化合物之任何無毒 性鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，在投予接受者時，能夠 無論是直接或間接提供本發明化合物或其具抑制活性之新 陳代謝產物或殘留物。 於本文中使用之”其具抑制活性之新陳代謝產物或殘留物” 一詞，係意謂其新陳代謝產物或殘留物亦為ERK2、ΑΚΤ3、 GSK3、p70s6k、PDK1、極光體-2、ROCK、SRC、SYK、ΖΑΡ70 、JNK3、JAK3、TEC、LCK、FLT3 及 / 或 CDK2 激酶之抑制劑。 本發明化合物之藥學上可接受之鹽類，包括衍生自藥學上 可接受之無機與有機酸及鹼者。適當酸鹽之實例包括醋酸 鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺 酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦 磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、 乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘
87307 -113- 200406388 油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順 丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽 、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、第三戊酸鹽、丙酸鹽 、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲 笨、酸鹽及十一垸酸鹽。其他酸類，譬如草酸，雖然本身 並非藥學上可接受的，但可被採用於製備可作為中間物之 鹽’用於獲得本發明化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽 類〇 行生自適g驗之鹽，包括驗金屬（例如納與_)、驗土金屬 (例如鎂）、銨及N+(Ci _4燒基）4鹽。本發明亦設想到於本文中 所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級化作用。水或油 可溶性或可分散性產物，可藉由此種四級化作用獲得。 本發明之組合物可以口服、非經腸、藉由吸入噴霧、局部 、直腸、u部、陰道或經由植人儲器投藥。於本文中 使用之’非經腸”一詞，包括古、 、卜 G栝皮下靜脈内、肌内、關節内 、滑膜内、胸骨内、雜内、胖& 、 、'… 稍内肝内、揭灶内及顱内注射或灌 /王技術。此等組合物較佳佴 ,, 住係以口服、腹膜腔内或靜脈内方 武投藥。本發明組合物之血菌 縣…又…囷了/王射形式可為水性或油性 心/予液。此等懸浮液可根據此項技 搞去八也上、、 《又&中已知 < 技術，使用 田刀政或潤濕劑及懸浮劑調配而 可、A a _ 、、、、 < 播固可 >王射製劑亦 為典囷可注射落液或縣淫- , 乏淼標十 與毒性非經腸上可接受 <稀釋劑或溶劑中，例如在丨3_
杜，'1 一 ^中作成溶液。其中可 87307 114- 200406388 採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、林林& a、 令t氏〉谷液及等滲氣 化鈉溶液。此外’習用上係採用無菌不揮於 平心油作為溶劑或 懸浮媒質。 對此項目的而言，任何 >由均可採用，包括合 成單-或二-甘油酯。脂肪酸類，譬如油酸 口 叹久具甘油酯衍生 物，可用於製備可注射劑，其係為天然藥悤、 , 子上1接受之油 類，譬如橄禮油或蓖麻油，尤其是呈呈嘹条 ，、永虱乙基化變型。 此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，譬 如羧曱基纖維素，或常用於調配藥學上可接受之劑量形^ 包括乳化液與懸浮液之類似分散劑。常用於製造藥學上^ 接受之㈣、液體或其他劑量形式之其他常用界面：性： 1譬如Tween、Span，及其他乳化劑或生物利用率增強劑: 亦可用於調配目的。 、本發广之藥學上可接受之組合物，可以任何口服上可接受 :劑量形式經口投予，包括但不限於膠囊、片齊〗、含水懸 浮液或溶液。在供口服使用之片劑情沉中，常用載劑包： 礼糖與玉米澱粉。典型上亦添加潤滑劑，譬如硬脂酸鎂。 對=以膠囊形式供口服投藥，可使用之稀釋劑包括乳糖與 乾壤《玉米殿粉。當需要含水懸浮液以供口服使用時，係 將活性成份與乳化及懸浮劑合併。若需要，亦可添加某些 ^曰甜、墙味或著色劑。 /者本1明之藥學上可接受組合物，可以供直腸投藥之 栓劑形式；Μ ^ 合^ 臬。其可經由將藥劑與適當無刺激性賦形劑混 •成垓賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為 87307 -115- 200406388 此種物質包括 液體’因此將”於直腸中，以釋出藥物 可可且脂、蜂蠟及聚乙二醇。 本發明之藥與» 予可接受組合物，亦可以局部方式投藥，尤 ，、…療標的包括可容易地藉由局部 器官時，舍拓昵成 土力妖迕义E域或 方係容皮膚或下方腸道之疾病。適當局部配 、 叶對各此等區域或器官製成。 供下万腸運用《局部塗敷，可以直腸检劑配方（參閱上文 或以適當灌腸劑配方達成。亦可使用局部經皮貼藥。 :局#應用而τ ’藥學上可接受之組合物可被調配在適當 h中’其含有被懸浮或溶解於—或多種載劑中之活性: 份。供本發明化合物局部投藥用之載劑，包括但不限於礦 甴、液體石蠟油、白色石蠟油、丙二醇、聚氧化乙烯、聚 2化丙埽化合物、乳化用蝶及水。或者，可將藥學上可接 党之組合物調配在適當洗劑或乳膏中，其含有被懸浮或溶 於—或多種藥學上可接受載劑中之活性成份。適當載劑包 括但不限於礦油、單硬脂酸花楸聚糖酯、聚花楸酸酯6〇、 鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂基醇、2-辛基十二醇、苄醇及水。 、對眼科用途而言，藥學上可接受之組合物可被調配成在等 渗、經pH調整之無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳為在 等滲、經pH調整之無菌鹽水中之溶液，無論是使用或未使 用防腐劑，譬如氯化苄烷氧銨。或者，對眼科用途而言， 藥學上可接受之組合物可被調配在軟膏中，譬如石螺油。 本發明之藥學上可接受組合物，亦可藉由鼻氣溶膠或吸入 投藥。此種組合物係根據醫藥調配技藝中所習知之技術製
87307 -116- 200406388 成，且可被製成在鹽水中之溶液，採用芊醇或其他適當防 腐劑、為加強生物利用率之吸收促進劑、氟碳類及/或其他 習用促溶或分散劑。 最佳係將本發明之藥學上可接受組合物調配，以供口服投 藥。 可與載劑物質合併以產生呈單一劑量形式組合物之本發明 化合物之量，係依待治療之宿主、特定投藥模式而改變。 較佳應將組合物調配，以致使在0.0M00毫克/公斤體重/天 間之抑制劑劑量，可被投予接受此等組合物之病患。 亦應明瞭的是，供任何特定病患用之特定劑量與治療服用 法，係依多種因素而定，包括所採用特定化合物之活性、 年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥時間、排 泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷，以及被治療特定疾 病之嚴重性。本發明化合物在組合物中之量，亦將依組合 物中之特定化合物而定。 根據一項具體實施例，本發明係關於在生物試樣中抑制蛋 白激酶活性之方法，其包括使該生物試樣與本發明化合物 或包含該化合物之組合物接觸之步騾。 根據另一項具體實施例，本發明係關於在生物試樣中抑制 ERK2、AKT3、GSK3、p70s6k、PDK1、極光體-2、ROCK、SRC 、SYK、ZAP70、JNK3、JAK3、TEC、LCK、FLT3 及 / 或 CDK2 激酶活性之方法，其包括使該生物試樣與本發明化合物或 包含該化合物之組合物接觸之步驟。 於本文中使用之”生物試樣”一詞，係包括但不限於細胞培 87307 -117- 200406388 養物或其萃取物；得自哺乳動物或其萃取物之活體組織檢 查物質；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他 體液或其萃取物。 抑制蛋白激酶，或在生物試樣中之蛋白激酶，選自ERK2 、AKT3、GSK3、p70s6k、PDK1、極光體-2、ROCK、SRC、SYK 、ZAP70、JNK3、JAK3、TEC、LCK、FLT3 及 / 或 CDK2 激酶 之活性，可用於熟諳此藝者已知之多種目的。此種目的之 實例，包括但不限於輸血、器官移植、生物試樣儲存及生 物學檢測。 本發明之另一項具體實施例，係關於一種在病患中抑制蛋 白激酶活性之方法，其包括對該病患投予本發明化合物或 包含該化合物之組合物之步驟。 根據另一項具體實施例，本發明係關於一種在病患中抑制 ERK2、AKT3、GSK3、p70s6k、PDK1、極光體-2、ROCK、SRC 、SYK、ZAP70、JNK3、JAK3、TEC、LCK、FLT3 及 / 或 CDK2 激酶活性之方法，其包括對該病患投予本發明化合物或包 含該化合物之組合物之步驟。 根據另一項具體實施例，本發明係提供一種在病患中治療 或減輕ERK2-所媒介疾病或症狀之嚴重性之方法，其包括對 該病患投予根據本發明組合物之步驟。 於本文中使用之’’ERK所媒介疾病π或π症狀’’ 一詞，係意謂 其中已知ERK扮演一項角色之任何疾病或其他有害症狀。因 此，本發明之另一項具體實施例係關於治療或減輕一或多 種其中已知ERK扮演一項角色之疾病之嚴重性。明確言之，
87307 -118- 200406388 本發明係關於治療或減輕疾病或症狀嚴重性之方法，該疾 病或症狀係、選自癌H風、糖尿病、Μ大，心與血f 疾病，包括心臟肥大、卩可且、、各+她<、、 ^ 17耳遞，母默氏疾病、膽囊纖維變性 、病毒疾病、自身免疫疾病、動脈粥瘤硬化、再狹窄、牛 皮癬，過敏性病症，包括氣喘、纟炎，神經病症及激素相 關疾病，纟中該方法包括對有需要之病患投予根據本發明 之組合物。 根據另-項具體實施例，本發明係關於一種治療癌症之方 法’該癌症係選自乳房、#巢、子宮頸、前列腺、畢丸、 尿生殖道、食道”侯、神經膠質母細胞瘤、神經胚細胞瘤 、胃、皮膚、貞質棘皮瘤、肺臟、表皮樣癌、大細胞癌、 小細胞癌、肺臟腺癌、骨頭、結腸、腺瘤、月夷腺、腺癌、 甲狀腺、濾胞癌、未鑒別之癌、乳頭癌、精細胞瘤、黑色 素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌與膽道、腎臟癌、髓樣病症、 淋巴樣病症、霍奇金（Hodgkin)氏病、有毛細胞、面頰腔與咽 (口腔）、唇邵、舌部、嘴巴、咽、小腸、結腸-直腸、大腸 、直腸、腦部與中樞神經系統及白血病。 另一項具體實施例係關於一種在有需要之病患中治療黑色 素瘤、乳癌、結腸癌或胰癌之方法。 於本文中使用之"AKT所媒介疾病”或”症狀” 一詞，係意謂 其中已知AKT扮演一項角色之任何疾病或其他有害症狀。因 此，本發明之另一項具體實施例係關於治療或減輕一或多 種其中已知AKT扮演一項角色之疾病之嚴重性。明確言之， 本發明係關於一種治療或減輕疾病或症狀嚴重性之方法， 87307 -119- 200406388 該疾病或症狀係選自增生病症、癌症及神經變性病症，其 中孩方法包括對有需要之病患投予根據本發明之組合物。 於本文中使用之”GSK3_所媒介疾病”或”症狀”一詞，係意 謂其中已知咖扮演―項角色之任何疾病或其他有害症狀 因此’本發明〈另一項具體實施例係關於治療或減輕一 ^多種其中已知GSK3扮演-項角色之疾病之嚴重性。明確 。之本《明係關^ -種治療或減輕疾病或症狀嚴重性之 方法’該疾病或症狀係選自自身免疫性疾病、炎性疾病、 新陳代謝病症、精神病學病症、糖尿病、血管原病症、牛 膽酸病、神經病或神經變性病症、脊髓損傷、青光眼、禿 髮或心與血管疾病，其中該方法包括對有需要之病患投予 根據本發明之組合物。 根據另一項具體實施例，本發明係關於一種治療或減輕疾 病或症狀嚴重性之方法，該疾病或症狀係選自過敏反應、 氣喘、糖尿病、阿耳滋海默氏疾病、亨丁頓氏疾病、巴金 生氏病、與aids有關聯之癡呆症、肌萎縮性側索硬化 (八1^，[011〇6111^氏疾病）、多發性硬化（_)、由於頭部外傷所 致之損傷、精神分裂症、焦慮、兩極病症、牛膽酸病、脊 髓或末梢神經損傷、心肌梗塞、心肌細胞肥大、青光眼、 注意力不足病症（ADD)、抑鬱、睡眠病症、再灌注/絕血、 中風、血管原病症或禿髮，其中該方法包括對有需要之病 患投予本發明化合物或組合物。 根據較佳具體實施例，本發明之方法係關於治療或減輕中 風之嚴重性。 87307 -120- 200406388 根據另項較佳具體實施例，本發明之方法係關於治療或 減輕神經變性或神經病症之嚴重性。 本發明4另一方面係關於一種在男性病患中降低精蟲能動 性又方法，其包括對該病患投予本發明化合物或組合物。 於本文中使用之”p70S6K所媒介之症狀”或"疾病”一詞，係 ' 思响其中已知p70S6K扮演一項角色之任何疾病或其他有害症‘： 狀。’’P70S6K所媒介之症狀，’或，，疾病，，一詞，亦意謂此等疾病 或症狀係經由以p7〇S6K抑制劑治療而被減輕。因此，本發明 之另-項具體實施例係關於治療或減輕一或多種其中已知_ P S6K拈’貝項角色之疾病之嚴重性。明確言之，本發明係 關於一種治療或減輕疾病或症狀嚴重性之方法，該疾病或 症狀係選自增生病症，譬如癌症與粗隆硬結，其中該方法 包括對有需要之病患投予根據本發明之組合物。 於本文中使用之”PDK1所媒介症狀，，或，，疾病，，一詞係意謂 其中已知PDK1扮演—項角色之任何疾病或其他有害症狀。 PDK1所媒介症狀”或”疾病” 一詞亦意謂此等疾病或症㈣ 經由以PDK1抑制劑治療而被減輕。因此，本發明之另一項 具體實施例係關於治療或減輕一或多種其中已知歷㈠分演、 一項角色之疾病之嚴重性。明確言之，本發明係關於一種…， 治療或減輕疾病或症狀嚴重性之方法，該疾病或症狀係選~ 自增生病症與胰前列腺或卵巢癌，其中該方法包括對有需 要之病患投予根據本發明之組合物。 万；本文中使用之”丁ec族群酪胺酸激酶所媒介之症狀”一詞 t 群激酶扮演_项角色之任何疾病或 87307 121 - »11； 200406388 /、他有°症狀。因* ’本發明之另-項具體實施例係關於 療或減李二或夕種其中已知Tec族群激酶扮演一項角色之 疾病之嚴重性。明確I《，本發明係關於—種治療或減輕 疾病或症狀嚴重性之方法，該疾病或症狀係選自自身免疫 、炎性、增生及過高增生疾病，&以免疫學方式媒介之疾 病，包括移植器官或組織之排斥，與後天免疫不全徵候誤 (AIDS) |中咸方法包括對有需要之病患投予本發明組合物。 例如’、與如族群赂胺酸激酶有關聯之疾病與症狀，包括 呼吸道疾病，包括但不限於可逆 ,α ^ ^ 」硬I且基吼迢疾病，包括氣喘 ’譬如枝氣管、過敏性、内因性 門U性、外因性及粉麈氣喘，特 別是慢性或痼疾氣喘（例如晚期 ^ 兄Μ巩^軋迢鬲回應性）及枝氣 管炎。其他與Tee族料胺酸激酶有關聯之疾病與症狀，包 括其特徵為鼻黏膜發炎之症狀， 一、 狀包括急性鼻炎、過敏性、 萎鈿性鼻炎，與慢性鼻炎，包 伍乾^狀鼻炎、肥厚性鼻炎 、化膿性鼻炎、乾性鼻炎及藥* 木丨王7火，膜性鼻炎，包括浮 膜性、纖維蛋白性及假膜性鼻炎與腺病性鼻炎，季節性鲁 炎’包括神經性鼻炎(乾草熱)與血管運動神經性鼻炎、： 狀瘤病、農民肺及相關疾病、纖維性肺及自發間質性肺炎。 另外與Tec族群酪胺酸激酶有關萨 , q $關％<疾病與症狀，包括骨 關節之疾病’包括但不限於(血管爵形成m濕性關節 陰性脊椎關節病（包括關節黏連脊椎炎、牛皮癖關 硬化。 疾娲Sj0抑n氏徵候簇及系統 包 另外與Tec族群酿胺酸激酶有關聯之疾病與症狀 S^l· 87307 -122- 200406388 、疾病人病症，包括但不限於牛皮癣、系統硬化、異位 性皮膚炎、接觸性皮膚炎及其他濕療性皮膚炎、皮脂漏性 皮膚炎]扁平苔蘚、天赫、大泡性天錢、大泡性表皮 、解寸麻疹、皮血官炎、脈管炎、紅斑、皮膚嗜伊紅血 球過多、葡萄膜炎、禿髮、絲及春季結合膜炎。 η其他與Tee族群㈣酸激酶有關聯之疾病與症狀，包括胃 腸^^疾病與病症’包括但不限於腹腔疾病、直腸炎、唁 伊、=θ腸火、著色性蓴麻疹、胰腺炎 '克隆氏病、潰瘍性 結腸炎、食物相關之過敏反應，其具有距腸遙遠之作用， 例如偏頭痛、鼻炎及濕疹。 另外與Tec族群酪胺酸激酶有關聯之疾病與症狀，包括其 他、、且、、哉之疾病與病症，及系統疾病，包括但不限於多發性 硬化、動脈粥瘤硬化、後天免疫不全徵候簇（AIDs)、紅斑性 狼瘡、系統性狼瘡、紅斑、橋本氏病、重症肌無力、第" 糖尿病、腎病徵候簇、嗜伊紅血球過多筋膜炎、高〗戎徵候 簇、麻風結節、發音異常徵候簇及自發性血小板減少性紫 斑病、於血管造形術後之再狹窄、腫瘤（例如白血病、淋巴 瘤）、動脈粥瘤硬化及全身性紅斑狼瘡。 另外與Tec族群酪胺酸激酶有關聯之疾病與症狀，包括同 種移植排斥，包括但不限於在例如腎臟、心臟、肝臟、肺 臟β骨边、皮膚及角膜移植後之急性與慢性同種移植排斥 ;與慢性移植物對宿主疾病。 根據另一項具體實施例，本發明係關於一種治療或減輕一 或多種如上文所列舉之與Te c族群酪胺酸激酶有關聯疾病或 87307 -123 - 200406388 症狀嚴重性之方法’其中該方法包括對有需要之病患投予 根據本發明之組合物。 於本文中使用之”極光體所媒介疾病，’_詞，係意謂其中已 知極光體族群蛋白激酶扮演-項角色之任何疾病或其他有 害症狀或疾病。因此，本發明之另—項 貝具體貫施例係關於 治療或減輕-或多種其中已知極光體扮演一項角色之疾病 之嚴重性。明確言之’本發明係__種治療或減輕疾病 或症狀嚴重性之方法，該疾病或症狀係選自黑色素瘤、白 血病，或癌症，選自結腸、乳房、胃、卵巢、子宮頸、肺 臟、CNS、腎、前列腺、淋巴瘤、神經胚細胞瘤、胰、白血 病及膀胱。 本發明之另一方面係關於病患中癌細胞有絲分裂之瓦解， 其包括對該病患投予本發明化合物或組合物之步驟。 根據另一項具體實施例，本發明係關於一種在病患中治療 或減fe癌症嚴重性之方法，其包括經由以本發明化合物戍 其組合物，抑制極光體-1、極光體_2及/或極光體_3，而使 癌細胞之有絲分裂瓦解之步驟。 於本文中使用之"ROCK所媒介之症狀”或”疾病”一詞，係 意謂其中已知ROCK扮演一項角色之任何疾病或其他有害症 狀。"ROCK所媒介之症狀”或”疾病”一詞，亦係意謂經由以 ROCK抑制劑治療而被缓和之疾病或症狀。因此，本發明之 另一項具體實施例，係關於治療或減輕其中已知R〇CK扮演 一項角色之一或多種疾病之嚴重性。明確言之，本發明係 關於一種治療或減輕疾病或症狀嚴重性之方法，該疾病或 87307 -124- 200406388 血壓、心狡痛、腦血管收縮作用、氣喘、末
炎性病症、自身免疫病症、AIDS及骨質疏鬆症，其中該方 法包括對有需要之病患投予根據本發明之組合物。 症狀係選自高血壓 梢循環病症 於本文中使用之” SRC所媒介疾病”或” SRC所媒介症狀”術 語：係意謂其中已知SRC扮演一項角色之任何疾病或其他有 蓄症狀。’’SRC所媒介疾病"或"SRC所媒介症狀”術語，亦係 意謂經由以SRC抑制劑㈣而被緩和之疾病或症狀。因此， 本《明《另-項具體實施例，係關於治療或減輕其中已知 SRC扮演-項角色之―或多種疾病之嚴重性。明確言之，本 發明係關^ -種治療或減輕疾病或症狀嚴重性之方法，該 疾病或症狀係選自血鈣過高症，疏鬆症、骨關節炎、 癌症、骨質轉移之徵狀治療及柏哲德氏病，其中該方法包 括對有需要之病患投予根據本發明之組合物。 於本文中使用之” SYK所媒介疾病”或"观所媒介症狀，，一 一:Π _3u 1__ 一
需要之病患投予根據本發明之組合物。 本發明係關於一種在有需要之病 t I方法，其中該方法包括對有 丨之組合物。於本文中使用之，，氣 87307 -125- 200406388 内因性、外因性及粉塵氣 晚期氣喘氣道高回應性） 而 凋，包括枝氣管、過敏性、 喘，特別是慢性或痼疾氣喘（例如 與枝氣管炎。 於本文中使用之”ZAP70所 禾a又症狀”一詞，存咅讀 已知ZAP70扮演—項角色 . 你心明其中 太心曰、 任何疾病或其他有害症狀。因此 ，本發明足另一項且油奋、 口此 7Λϋ 只她例係關於治療或減輕其中已寺 ΖΑΡ70扮溟一項角色之 、口 庆兩足嚴重性。明確含夕 本^明係關於一種治療或減 〇 ， 該疾病或症狀係選自自身免疫 …， 病，及以免疫學方式媒介之疾症甘山 王疾 i、、虫 1《疾届，其中該方法包括對有需 要 < 病患投予根據本發明之組合物。 根據另一項具體實施例，本發 产+、 Μ明係關於一種治療或減輕疾 病或症狀嚴重性之方法，該疾病 狀係選自移植器官或 、’且、、哉 < 排斥、後天免疫不全徵候炫 王铽候妖（AIDS)，同種移植排斥， 包括但不限於在例如腎臟、 職 贓肝臟、肺臟、骨髓、皮 膚及角膜移植後之急性與慢性同插 物對宿主疾病。 门料植排斥；及慢性移植 根據另-項具體實施例，本發明係關於一種治療或減輕疾 病或症狀嚴重性之方法，該疾病或症狀之特徵為鼻黏膜發 火’包括急性鼻炎、過敏性、萎縮性鼻炎，及慢性鼻炎， “包括乾路狀鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾性=炎及 藥性鼻炎；膜性鼻炎’包括浮膜性、纖維蛋白性及假膜性 鼻炎’以及腺病性鼻炎、季節性鼻炎，包括神經性鼻炎（乾 草熱）’及血管運動神經性鼻炎、肉狀瘤病、農民肺及相關 87307 -126- 200406388 疾病、纖維性肺及自發間質性肺炎。 根據另-項具體實施例，本發明係關於 、 頭與關節疾病或症狀嚴重性之方法，、種療或減輕骨 管翳形成)風濕性關節炎、血清陰性：二或症狀包括(血 黏連脊椎炎、牛皮癬m泰 椎關郎病（包括關節 推人牛皮馬關即炎及賴透氏疾 S摩η氏徵候襄及系統硬化。 ehcet氏疾病、 声 A 一"她例’本發明係關於-種治療或減輕皮 膚疾病或症狀嚴重性之方法，該疾病或症狀包括但不限於 牛皮癬系統硬化、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎及其他濕 珍性皮膚炎、皮脂漏性皮膚炎、扁平苔蘚、天癌瘡、大泡 性天癌疮、大泡性表皮鬆懈、蓴麻療、皮血管炎、脈管炎 、紅斑、皮膚啥伊紅血球過多、葡萄膜炎、先髮、誤狀及 春季結合膜炎。 根據另-項具體貫施例，本發明係關於一種治療或減輕胃 腸道疾病或症狀嚴重性之方法，該疾病或症狀包括但不限 於腹腔疾病、直腸炎、嗜伊紅胃腸炎、著色性蓴麻疹、胰 腺炎、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、食物相關之過敏反應， 其具有距腸遙遠之作用’例如偏頭痛、鼻炎及濕疫。 另一項具ta貫施例’本發明係關於一種治療或減輕疾病或 症狀嚴重性之方法’該疾病或症狀係選自多發性硬化、動 脈粥瘤硬化、後天免疫不全徵候簇（AIDS)、紅斑性狼瘡、系 統性狼瘡、紅斑、橋本氏病、重症肌無力、第I型糖尿病、 腎病徵候簇、嗜伊紅血球過多筋膜炎、高IgE徵候簇、麻風 結節、發音異常徵候簇及自發性血小板減少性紫斑病、血 87307 -127- 200406388 管造形術後之再狹t、腫瘤（例如白血病、淋巴瘤）、動脈 粥瘤硬化及全身性紅斑狼瘡。 於本文中使用之，TLT3所媒介疾病"一詞’係意謂其中已知 FLT3族群激酶扮演—項角色之任何疾病或其他有害症狀。 因此本纟曰月〈3 —項具體貫施例係關於治療或減輕其中 已知FLT3扮演—項角色之一或多種疾病之嚴重性。明確言 心’本發明係關於一種治療或減輕疾病或症狀嚴重性之方 法I該疾病或症狀係選自造血病症，特別是急性骨髓性白 血病（AML)、急性前骨髓細胞白血病（ApL)及急性淋巴球白血 病（ALL)，其中該方法包括對有需要之病患投予根據本發明 之組合物。 於本又中使用之"LCK所媒介疾病，,或，,lck㈣介症狀,,術 意謂其中已知LCK扮演一項角色之任何疾病狀態或其 。痖狀。LCK所媒介疾病”或"LCK所媒介症狀"術語， =係意謂經由以LCK抑制劑治療而被緩和之疾病或症狀。因 此，本發明之另一項且 另頁具肢貫施例係關於治療或減輕其中已 知LCK扮演一項角舍夕_ 、 、用色义一或多種疾病之嚴重性。明確言之， 本發明係關於一種治卷$ 、 、一、 種❻療或減輕疾病或症狀嚴重性之方法， 孩疾病或症狀係選自自身、 妨 身免反性疾病，譬如移植排斥、過 敏反應、風濕性關節炎及 ^ ^ ^ ^ ^ 丙，匕括對有需要之病患 才又丁根據本發明組合物之步驟。 根據另_項具體實施例，本發明係提供—種 或減輕JNK所媒介疾病 :-療 窜炉π ❿丄 取里^ ^万去，其包括對該病 心投丁根據本發明組合物之步騾。 87307 -128- 200406388 於本文中使用之，，紙所媒介疾病”或，，症狀 其中已知JNK扮演一項角色之 r丄。 仕订疾病或其他有害症狀。因 此項具體實施例係㈣治療或減輕並中已 知JNK扮演-項角色之—或多種疾病之嚴重性。明確士之， 本發明係關於-種治療或減輕疾病或症狀嚴重性之^去， 該疾病或症狀係選自炎性疾病、自身免疫疾病、破㈣骨 質病症、增生病症、癌症、傳染性疾病、神經變性疾病、 過敏反應、於中風時之再灌注/絕血、心臟病發作、血管原 病症、器官缺氧、血管增生、心臟肥大、凝血酶所引致之 血小板凝集’及與前列腺素内向過氧化酶合成酶』有關聯之 症狀’其巾該方法包括對有需要之病患投予根據本發明之 組合物。 可藉由本發明化合物治療之炎性疾病，包括但不限於急性 胰腺炎、慢性胰腺炎、氣喘、過敏反應及成人呼吸困難徵 候族。 、 可藉由本發明化合物治療之自身免疫疾病，包括但不限於 絲球體性腎炎、風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病 、忮性甲狀腺炎、格雷武司氏病、自身免疫胃炎、糖尿病 自身免疫溶血性貧血、自身免疫嗜中性白血球減少症、 血小板減少症、異位性皮炎、慢性活性肝炎、重症肌無力 、多發性硬化、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、 牛皮癖或移植物抗宿主疾病。 可藉由本發明化合物治療之破壞性骨質病症，包括但不限 於骨質疏鬆症、骨關節炎及多發性骨髓瘤相關之骨質病症。 87307 -129- 200406388 可藉由本發明化合物治療之增生疾病，包括但不限於急性 骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑色素瘤、卡 波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤及HTLV]所媒介之腫瘤發生。 可藉由本發明化合物治療之血管原病症，包括固態腫瘤、 眼晴新血管形成、嬰兒血管瘤。 可藉由本發明化合物治療之傳染性疾病，包括但不限於敗 血病、敗血性休克及志贺桿菌病。 可猎由本發明化合物治療之病毒疾病，包括但不限於急性 肝炎感染（包括A型肝炎、”肝炎及c型肝炎）、而感染及 CMV視網膜炎。 可藉由本發明化合物治療之神經變性疾病，包括但不限於 阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS) 、癲濁、猝發、亨丁頓氏疾病、外傷性腦部傷#、絕血性 與出血性中風、大腦絕血或神經變性疾病’包括細胞调爱 驅動之神經變性疾病，因外傷性損傷、急性缺氧、絕血； 麩胺酸酯神經毒性所造成。 ”皿所媒介疾病”或"症狀”―詞’亦包料中風時之絕血 再准注、心臟病發作、心肌絕血、器官缺氧、血管增生、 心臟肥大、肝絕血、肝病、鬱血性心衰竭、病理學免疫回 =如因T細胞活化作用與凝血酶所引致之血小板凝集所 此卜月 < 化合物能夠抑制可謗發預發炎蛋白質 現。因此，可藉由本發明化合物治療之其他實所、」 病”或”症狀"’包括水腫、鎮痛、發熱及疼痛，譬如神經; 〇#-!% 87307 -130 - 200406388 肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛、牙痛及關節炎疼痛。 根據另一項具體實施例，本發明係提供一種在病患中治療 或減輕JAK所媒介疾病或症狀嚴重性之方法，其包括對該病 患投予根據本發明組合物之步驟。 於本文中使用之’’JAK所媒介疾病”一詞，係意謂其中已知 JAK族群激酶扮演—項角色之任何疾病或其他有害症狀。因 此，本發明之另-項具體實施例係關於治療或減輕其中已 知LCK扮演-項角色之一或多種疾病之嚴重性。明確言之， 本發明係關於一種治療或減輕疾病或症狀嚴重性之方法， 、疾病或症狀係選自免疫回應，譬如過敏性或類型I過敏性 反應，氣喘，自身免疫疾病，譬如移植排斥、移植物對宿 主疾病、風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化 ，神經變性病症’譬如家族性肌萎縮性財硬化（FALS)，以 及在固體與血液學惡性病症上，譬如白血病與淋巴瘤，並 中該方法包括對有需要之病患投予根據本發明之組合物/ 本/明化合物亦可作為CDK2激酶之抑制劑使用。因此， 此寺化合物可用於治療或減輕⑽所媒介疾病或症狀之嚴 2性。於本文中使用之”CDK2所媒介疾病，’-詞，係意謂其 已知0)K2扣决—項角色之任何疾病或其他有害症狀。因 此，、此等化合物可用於治療已知受咖激酶活性所影嚮之 疾病或症狀。此種症扁 、 種疾病或症狀包括病毒感染、神經變性病 ==匈：細胞调零有關聯之病症。此種疾病娜 增生病症。 尤一㈣期之進展之失調所造成之 87307 -131 - 200406388 根據另一項具體實施例，本發明係關於一種治療或減輕癌 症嚴重性之方法，其包括經由以本發明化合物或其藥學上 可接受之組合物抑制CDK2，阻斷癌細胞轉變至其增生期之 步驟。 依待治療之特定症狀或疾病而定，通常被投予以治療該症 狀之其他治療劑，亦可存在於本發明之組合物中。於本文 中使用之通常被投予以治療特定疾病或症狀之其他治療劑 ，係被稱為”適用於被治療之疾病或症狀π。 例如，化學治療劑或其他抗增生劑可與本發明化合物合併 ，以治療增生性疾病與癌症。已知化學治療劑之實例，包 括但不限於GleevecTM、亞德里亞霉素、地塞米松、長春新驗 、環5粦酿胺、氟脲喊淀、拓波提肯（topotecan)、紅豆杉醇、干 擾素及舶衍生物。 亦可與本發明抑制劑合併之其他藥劑實例，包括但不限於 :阿耳滋海默氏疾病用之治療藥品，譬如Aricept®與Excelon® •，巴金生氏病用之治療藥品，譬如L-多巴/卡比多巴、恩塔 卡朋（entacapone)、洛賓若（ropinrole)、普拉米佩索（pramipexole)、 溴麥角環肽、伯郭内酯（pergolide)、三己吩弟（trihexephendyl)及 金剛胺；治療多發性硬化（MS)之藥劑，譬如/3干擾素（例如 Avonex® 與 Rebif® )、Copaxone® 及絲裂黃酮（mitoxantrone);氣喘用 之治療藥品，譬如舒喘寧（albuterol)與Singulair® ;治療精神分 裂症之藥劑，譬如吉普瑞克沙（zyprexa)、利司伯達（risperdal)、 色奎爾（seroquel)及鹵喊症酮；消炎劑，譬如皮質類固醇、TNF 阻斷劑、IL-1 RA、硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺及硫酸沙畊 87307 -132- 200406388 (sulfasalazine);免疫調節與免疫抑制劑，譬如環孢素、塔可利 馬斯（fKmus)、雷帕霉素、分枝酚酸莫非替（myc〇ph⑽⑽咖触) 干擾素皮貝類固醇、環鱗酸胺（cyclophophamide) '硝基脒 唑硫嘌呤及硫酸沙啡（sulfasalazine);神經營養因子，譬如乙醯 膽鹼酯酶抑制劑、MA〇抑制劑、干擾素、抗搐搦劑、離子 通迢阻斷劑、利魯唑（riluz〇le)，及抗巴金生氏病劑；治療心 與血管疾病之藥劑，譬如少阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑 、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及制菌素；治療肝病之藥劑，譬 如皮質類固醇、消膽胺（ch〇lestyramine)、干擾素及抗病毒劑； 冶療血液病症之藥劑，譬如皮質類固醇、抗白血病劑及生 長因子；及治療免疫不全病症之藥劑，譬如^球蛋白。 此等其他藥劑可與含該化合物之組合物個別投藥，作為多 重训里服法 < 一邵份。或者，此等藥劑可為單一劑量形式 < —部份，與本發明化合物一起混合在單一組合物中。若 、:重劑I服用法之一部份投藥，則兩種活性劑可同時、 相繼或在一段時間内（彼此通常在五小時内）提供。 仏可與载劑物質合併以產生單一劑量形式之此化合物與其他 冶療劑兩者（在包含如上述之其他治療劑之組合物中）之量 八’、依待治療之宿主及特定投藥模式而改變。本發明之組 。物較佳應經調配，以致可投予劑量在0 01-100毫克 體奮/工、 1 里/天艾間之式〗化合物。 合含其他治療劑之組合物中，該其他治療劑與本發明化 增效地發生作用。因此，其他治療劑在此種組合物 又量，將低於僅利用該治療劑之單一療法中所需要之量 87307 -133 - 200406388 。在此種組合物中，可讲7 θ Ψ 了技丁劑量在0.01-100微克/公斤體重/ 天之間之其他治療劑。 存在於本發明組合物中乏並、 T又其他治療劑《f，係不超過正常 情，下在包含該治療劑作為唯—活性劑之組合物中所投予 之量。其他治療劑在目前所揭示組合物中之量，較佳將涵 盖通常存在於包含該藥劑作4准—具治療活性劑之組 中之量之約50%至100%。 ,亦可將本發明化合物或其醫藥組合物摻人組合物中，用於 塗覆可植人之醫療裝置，譬如假器、人造瓣膜、血管移植 物、支架及導管。例如’血管支架已被用以克服再狹有(血 管壁於傷害後之再變有）。但是，使用支架或其他可植入裝 置n係胃著血塊形成或血小板活化之危險。此等不 想要之作用可經由以包含激酶抑制劑之藥學上可接受之组 合物預塗覆該裝置’而被預防或減輕。適當塗層與經塗覆 :植入裝置之-般製備法，係描述於美國專利轉2; ，86,〇26;及5,304，121中。塗層典型上為生物可相容聚合材料 ’譬如水凝膠聚合體、”基，境、聚己内酿、聚乙 :醇、聚乳酸、乙晞醋酸乙烯醋及其混合物”匕塗層可視 兄進一步被綱、多醋、聚乙二酵'磷脂或其組合之 ^頂塗層覆纟，以在組合物中職予受㈣出特性n 化合物塗覆之可植入裝置，係為本發明之另-項具體 貝她例。 母一種針對一或多種蛋白激酶之抑备| _ 、二 j或精以緩和疾病治療 <則逑方法，較佳係以如上述之較估 平又佳式I、I，、！”、π、ΠΙ 87307 -134- 200406388 、IV或V化合物進行。各前述方法更佳係以較佳式p ^ ^ III ^ , 為使本文中所述之本發明可更充分被瞭解，故提 例。應明瞭的疋，此等實例僅供說明目的 ;、 曰0用而非欲被解釋 為以任何方式限制本發明。 【實施方式】 合成實例 實例1 3分二甲胺丙埽酿基)-苯甲月f :訂乙酸基_苯甲腊⑽ 克，249毫莫耳）在二甲基甲醯胺二甲基縮醛（2〇〇毫升，過量） 中之混合物，加熱至回流過夜。在真空中蒗 橘色固體。使固體溶於二氯甲燒中，並在：膠二= 濾，以20%醋酸乙酯/二氯甲烷溶離。使濾液於真空中濃縮 ’而得42.0克（84% )標題化合物，為橘色固體。 實例2 3-(2-苯基胺基-嘧啶-4-基）-苯甲腈：於3-(3-二甲胺基-丙烯醯 基）-苯甲腈（30·4克，152毫莫耳）在乙腈（25〇毫升）中之溶液内 ，添加苯胍（21.0克，155毫莫耳）在乙腈（25〇毫升）中之溶液， 並將混合物於回流下加熱兩小時。使溶液冷卻，並將所形 成之固體過滤，及以乙腈洗滌，而得標題化合物。 ϋο 3-(2_苯基胺基-嘧啶-4-基）-苯甲酸：於3_(2_苯基胺基-嘧啶-4-基）-苯甲腈（10克，36.7毫莫耳）在醋酸（20毫升）中之懸浮液内 ，添加濃鹽酸（30毫升），並將此懸浮液於下加熱過夜。 87307 -135- 200406388 起始物質係％全溶解，然後沉澱出固體。過滤反應混合物 ，並將沉澱物以醚與甲醇洗滌，而得9克（84%)標題化合物。 實例41； 一系列本發明化合物係以下述方式，製自3_仏苯基胺基峋 啶冰基）-苯甲酸：於；3_(2_苯基胺基峭啶冰基）_苯甲酸（刚毫克 ，343微莫耳）在DMF中之溶液内，添加edc(i〇5毫克，5佔微 莫耳）、HOBT(90毫克，666微莫耳）及乙基二異丙基胺（177微 升，1,02 *莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。添加 胺（3當量），並將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物 以醋酸乙酯稀釋，並相繼以水、鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇^ 。濃縮有機層，而得粗產物，為黃色油。使粗產物藉預備 〈HPLC純化（管柱·· Ki〇masil，15〇χ21毫米，C8, 1〇毫米，梯度液 • 2〇% CHgCN->90% CI^CN，於I5分鐘内），而得想要之醯 胺產物。 實例5 N-(4-乙醯基-苯基)_2_嗎福啉冬基苯基_乙醯胺··於}溴基冬 苯基醋酸（1克）在CH2C12(15毫升）中之溶液内，添加氯化草醯 (5笔升’ 2M ’在CH2%中）。於所形成之溶液中，添加1 DMF (1〇 微升）。2小時後，使溶液濃縮，並與甲苯（2 X 10毫升）共沸 ’然後再溶於CH2C12(15毫升）中。將經攪拌之溶液以4-胺基 苯乙酮（1.0克）處理。3〇分鐘後，將所形成之懸浮液相繼以 二異丙基乙胺（3毫升）與嗎福啉（2毫升）處理。將所形成之暗 色溶液於室溫下攬拌8小時，然後經由迴轉式蒸發濃縮。使 粗產物藉矽膠層析純化（1 : i CH2C12 : Et〇Ac)，而產生2〇〇毫 87307 -136- 200406388 克標題化合物，為黃色油。1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 9.32 (1H，s)， 7·95 (2H，d)，7·70 (2H，d)，7.40 (5H，m)，4.0 (1H，s)，3·8 (4H，m)，2·60 (3H，s)， 2·55 (4H，m) ppm. FI AMS : 339.2 (M+H)· 實例6 N-{4-[2-(3-胺基-苯基胺基)-嘧啶_4-基】-苯基}_2_嗎福啉_4_基-2-苯 基-乙醯胺（1”-1):化合物1”-1係藉由實質上類似上文實例1-4 中所述之方法，製自N-(4-乙醯基-苯基）-2-嗎福啉-4-基-2-苯基· 乙醯胺。1 H NMR (CDC13，500 MHz) 5 9·2 (1H，s)，8·35 (1H，d)，8·0 (2H，d)， 8.65 (2H? d)? 7.3 (5H? m)? 7.15 (1H5 m)? 7.0 (1H? m)3 6.9 (1H5 d)5 6.32 (1H5 m)5 3·95 (1H，s)，3.70 (4H，m)，2.50 (4H，m) ppm. M+l 481.3. 實例7 4-[5-氣基_2-(l-(S)-經甲基乙胺基）-喊淀-4-基】-N-[l-(3-(S)-氣苯基 )-2-¾乙基卜苯曱醯胺(Γ，-40):將5-氯基尿嘧啶（25克，0.17莫耳） 放置在乾燥燒瓶（250毫升）中，並於環境溫度下添加氧基三 氣化磷（100毫升）。於此溶液中添加Ν，Ν-二甲苯胺（1毫升）。 將所形成之溶液在ll〇°C下加熱3天，或直到反應混合物變得 均勻為止。於減壓下蒸發溶劑，並使殘留物溶解於醋酸乙 酉旨中，然後以水、鹽水洗滌兩次。以硫酸鈉使有機層脫水 乾燥，接著使粗產物於矽膠上藉層析純化（醋酸乙酯，在己 燒中之3% )，而得25克2,4,5-三氯基嘧啶，為帶黃色液體。 精由1 H NMR確認結構。 於燒瓶中，添加2,4,5-三氯-ρ密啶（ι·3當量，2.66克，14.6毫莫 耳）、市購可得之4-羧基苯基二羥基硼烷甲酯（丨〇當量，2 〇2 克，11.2毫莫耳）、肆三苯膦鈀⑼丨當量，〇克，112毫莫耳） 87307 -137. 200406388 、氯化鋰（3·0當量，丨.4克，33·6毫莫耳）、碳酸鈉（2n，$毫升） 及U-二甲氧s乙燒（20毫升）。將所形成之混合物於8叱下加 熱24小時，然後落於醋酸乙酯中，以鹽酸（in)、鹽水洗滌， 並以硫酸鈉脫水乾燥。使粗產物於矽膠上藉層析純化（醋酸 乙酉旨，在己烷中之10%)，而得丨刃克^以·二氯_嘧啶斗基）_苯 甲酸甲酯，為白色固體。藉由lHNMR確認結構。 於含有1.0當量4-(2,5-二氯-喃啶斗基）_苯甲酸甲酯（1〇當量， 1.415克，5毫莫耳）在無水乙醇（8毫升）中之燒瓶内，添加⑻朴 丙胺醇(3.0當量，U2克，15毫莫耳）。將溶液加熱12小時， 蒸發溶劑，並使粗產物於矽膠上藉層析純化（醋酸乙酯，在 己烷中之25-40% )，而得7δ0毫克4_[5_氯基么(MS>羥甲基-乙胺 基）-墙淀-4-基]-苯甲酸甲酯’為無色油。藉由1hnm_lcms 確認結構：ES+ = 322.0. 於4-[5-氯基-2-(1-(+羥甲基乙胺基）_嘧啶斗基]•苯甲酸甲酯 (780 *克，2.43耄莫耳）在Me0H (7毫升）中之溶液内，添加氫 氧化鈉（3毫升，1N)。將溶液於80t：下加熱24小時。於環境 溫度下，藉由添加鹽酸（12N)，使反應混合物之阳值調整至_ 3。然後於減壓下蒸發溶劑，並使粗產物‘[5_氯基_2_(1喵)—羥 甲基乙胺基）-嘧哫-4-基]-苯甲酸在高真空下乾燥，且以本身 使用於下一步驟中。藉由LCMS確認結構：ES+ = 3〇8 〇, ES_ = 3〇6丄 於4-[5-氯基-2-(l-(S)-^甲基乙胺基）-u密咬基]-苯甲酸（760毫 克，2.47毫莫耳）與HOBt (1.2當量，400毫克，2·%毫莫耳）在DMF (6毫升）中之溶液内，添加EDC(1.3當量，617毫克，3·21毫莫 耳）與DIEA (2.2當量，950微升，5.43毫莫耳）。攪拌45分鐘後 87307 -138- 200406388 ，添加（SM+)-3-氯苯基甘胺醇鹽酸鹽（1.1當量，565毫克，2.72 毫莫耳）。藉HPLC監測反應。大約24小時後，將溶液以醋酸 乙酿稀釋，並以水、鹽水洗蘇，及以硫酸鋼脫水乾燥。使 粗產物於矽膠上藉層析純化（MeOH，在醋酸乙酯中之0-2% ) ，而得 230 毫克標題產物。1 H NMR 500 MHz (MeOH-d4): 8.23 (s，1H)， 7·82 (m，2H), 7.79 (m，2H)，7·30 (s5 1H)，7·20 (m，3H)，5.10 (m，1H)，4.02 (m， 1H)，3.78 (m，2H)，3.50 (m，2H)，1.12 (d，3H)· LCMS : ES+ = 461，ES- = 459.2. 實例8 N-[H3-(S)-氯苯基)-2-羥乙基]-4-[2-(l-(S)-羥甲基-丙胺基）-嘧啶- 4-基卜苯甲酿胺（I’’-36):於4-(2-胺基-π密咬-4-基）-苯甲酸（1.0當量 ，661毫克，3.1毫莫耳）與HOBt (1.1當量，467毫克，3.4毫莫 耳）在DMF(6毫升）中之溶液内，添加〇正八(22當量，118毫升 ’ 6.8毫莫耳）與EDC (L2當量，708毫克，3.7毫莫耳）。將溶 液攪拌10分鐘’然後添加（S)-(+)-3-氯苯基甘胺醇鹽酸鹽（L1當 量，703毫克，3·4毫莫耳）。攪拌24小時後，在醋酸乙酯中 稀釋落液’並將有機層以碳酸氫鈉、鹽水洗滌，及以MgS〇4 脫水乾燥。使粗製物質於矽膠上藉層析純化（Me〇H，在cH2cl2 中之5% )，而得9.4毫克4_(2-胺基嘧啶-4-基）-N-[l-(3-(S)-氯苯基）-2-輕乙基]-苯甲 8.2 (dd，4H)，7.5 (s，1H)，7.2-7.4 (m5 4H)，5.15 (m，1H)，3.7 (m，2H). LCMS : ES+ = 369, ES- = 367.2. 於4-(2-胺基喃咬4-基外以例办氯苯基）·2遗乙基]-苯甲醯胺 (1·〇當I，264毫克，〇·71毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内 在〇 C下，添加800微升氫氟酸吡啶複合物。5分鐘後，添 87307 -139- 111· 200406388 加200微升亞硝酸第三-丁酷。將溶液攪拌過夜，並使其溫熱 至環境溫度。使反應物於冰/水上淬滅，並將水溶液以醋酸 乙酯萃取兩次，以碳酸氫鈉、鹽水洗滌，及以硫酸鋼脫水 乾燥。蒸發溶劑，並將粗產物N-[l-(3-氯-(S>苯基>2-羥基-乙基 ]-4-(2-氟密淀-4-基）-苯甲酸胺直接使用於下一步驟中。LCMS :ES+ = 372.0, ES- = 370.5. 於N-[l-(3-(S)·氯苯基）-2-#至基-乙基]_4-(2•氟·^密淀-4_基）-苯甲醯 胺（59毫克，純度在〜80%下）在EtOH (1毫升）中之溶液内，添 加（SM+)-2-胺基-1-丁醇（10.0當量，140微升）。將溶液於8〇。〇下 加熱3小時，並使粗製溶液藉逆相預備之HPCL純化（矽膠，
MeOH，在 CH2C12 中之 10% )，而得 7.0 毫克 N-[l-(3-(S)-氣苯基）-2-Ik乙基]-4-[2-(l-(S)-護甲基-丙胺基）_p密淀-4-基]-苯甲疏胺。 1H NMR 500 MHz (MeOH-d4)： 7.9-8.3 (3xs5 5H)5 7.1-7.4 (m? 5H)5 5.2 (m5 1H)5 3.85 (d，2H)，3·6 (m，2H)，1.5-1.75 (2xm，2H)，1.05 (t，3H)· LCMS: ES+ = 441.2, ES- = 439.1. 實例9 N-[l-(3-氣苯基）_2_(8)_羥乙基]·4_(2-環丙胺基-5-甲基吡啶_4-基）-苯甲酿胺（Γ，-46):將2-氟基冬破基-5-甲基比淀（〇·9〇克，3.8毫 莫耳）、4-叛甲基-苯基二羥基硼烷（〇·72克，4 〇毫莫耳）、磷 酸鉀（2.5克，11.8毫莫耳）及二氯[丨^-雙（二苯基膦基）二環戊二 烯鐵]免（II)二鼠甲fe加成物（〇·3〇克，〇·37毫莫耳），在螺帽管 件中合併’並添加1·4-二氧陸圜（20毫升）。使氬起泡經過反 應混合物’然後將其密封，並加熱至95°c過夜。將反應混合 物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鈉脫水 87307 -140- 200406388 乾燥’並濃縮成紅色固體，使其在矽膠上藉層析純化（Et〇Ac ，在己烷中之0至40% )，而得4-(2-氟基-5-甲基-说啶斗基）-苯 甲酸甲酯，0.62 克，2·5 毫莫耳，66% 產率。iHNMR500MHz(CDCl3) :8·05 (m，3H)，7.33 (d，2H)，6_74 (s，1H)，3·90 (s，3H)，2.15 (s，3H). 使4-(2-氟基-5-甲基w比啶-4-基）-苯甲酸甲酯（〇·3ΐ克，1.3毫莫 耳）溶於10毫升THF中。於此溶液中，添加已溶於2毫升水中 之100毫克（2.5毫莫耳）氫氧化鋰單水合物，並將反應混合物 攪拌過夜。添加6NHC1(0.4毫升），並使反應混合物濃縮成白 色固體。於此固體中，添加3-(S)-氣苯基甘胺醇鹽酸鹽（〇.3〇克 ，：1.4 毫莫耳）、EDC(0.38 克，2·0 毫莫耳）及 HOBt(0.27 克，2.0 毫莫耳），並溶於5毫升DMF中。於此反應混合物中添加DIEA (〇·5毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混 合物以酷酸乙酯稀釋，並以10%擰檬酸、飽和碳酸氳鈉洗滌 。使有機層脫水乾燥，並濃縮成油，使其在矽膠上藉層析 純化（EtOAc 40至1〇〇% /己烷），而得队[丨-斤⑸-氯苯基）-2_|莖乙 基]-4-(2-氟基-5-甲基p比淀-4-基）-苯甲醯胺，〇·4〇克，1.04毫莫耳 ，80% 產率。1H NMR 500 MHz (CDC13): 8.05 (s，1Η)，7.88 (d，2Η)，7.33 (d， ffi)，6·90 (m，1H)，7.25 (m，4H)，6·74 (s，1H)，5_20 (m，1H)，3·94 (m，2H)，2.15 (s，3H)，2.04 (m，1H). 於含有1.0當量N-[l-(3-(S)-氯苯基）-2-經基-乙基]-4-(2-氟基-5-甲 基…比啶-4-基）-苯甲醯胺（23毫克，60 //M)在500微升DMSO中之 燒瓶内，添加100微升環丙基胺。將溶液在ll〇°C下攪拌3天 。使粗製物藉預備之HPLC純化，而得5.1毫克N-[l-(3-(S)-氯苯 基）-2-(S)-J^乙基]-4-(2-¾丙胺基-5-甲基比淀-4-基）-苯甲酿胺。 87307 141 - 200406388 1H NMR 500 MHz (MeOH-d4): 8.0 (d，2H)，7.8 (s，1Η)，7.25-7.6 (m，6H)，5.2 (t，1H)，3.85 (d，2H)，2.7 (m，1H)，2.15 (s，3H)，1.0 (m，2H)，0.7 (m，2H). LCMS :ES+ = 422.2, ES- = 420.3. 實例10 N-[l-(3-氯苯基)-2-羥基-乙基】-4-[5-氟基-2-(1-經甲基-丙胺基)-嘧 啶斗基】苯甲醯胺（1”37):使2,4-二氯-5-氟基嘧啶（0.50克，3.0毫 莫耳）與4-羧基苯基二羥基硼烷（〇.5克，3.0毫莫耳），溶於螺 帽試管中之二甲氧基乙烷（20毫升）内，並添加6毫升2M Na] CO3，接著是80毫克（0.069毫莫耳）肆（三苯膦）免。使氬起 泡經過反應混合物，歷經5分鐘，然後將反應混合物加熱至 85°C過夜。將反應混合物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將 有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮成固體， 使其在矽膠上藉層析純化（MeOH 5% /CH2C12)，獲得0.22克（0.87 毫莫耳，29%產率）4-(2-氯基-5-氟基嘧啶斗基）-苯甲酸，為白 色固體。1H NMR 500 MHz (MeOH-d4) : 8.85 (m，1H)，8.20 (m，4H)· 將4-(2-氯基-5-氟基嘧啶-4-基）_苯甲酸（〇1丨克，〇·44毫莫耳）、 3-(S)-氯苯基甘胺醇鹽酸鹽（〇1〇4克，〇.5〇毫莫耳）、EDC⑼114 克，〇·60耄莫耳）及HOBt (68毫克，0.50毫莫耳）在DMF中合併 。於此反應混合物中添加DIEA(0.4毫升），並將反應混合物 在室溫下攪拌3天。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以 1NHC1及鹽水洗滌。以硫酸鈉使有機層脫水乾燥，並濃縮成 油，使其在矽膠上藉層析純化（Et〇Ac25-65% /己烷），而得4〇 毫克4-(2-氯基-5-·氟-嘧啶冰基）-Ν-[μ(3_(π氯苯基）_2•羥乙基]-苯 甲醯胺’ 0.01毫莫耳，23%產率。 繼 87307 -142· 200406388 使4-(2-氯基-5-氟基嘧啶冰基）-N-[l-(3-(S)-氯苯基）-2-巍乙基]-苯 甲酿胺（40毫克，〇.〇1毫莫耳）溶於乙醇（0.5毫升）中，添加90 愛克（S)-2-胺基丁小醇，並將反應混合物加熱至，歷經3 天。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌，並以硫酸 鋼使有機層脫水乾燥，及濃縮成油，其藉逆相HPLC純化， 而得15當克N-[l-(3-(S)-氯苯基）-2-輕基-乙基]-4-[5-氟基-2-(l-(S)-^ 甲基-丙胺基）-喊淀-4-基]-苯甲驢胺，為黃色固體，0 033毫莫 耳，33%產率。iHNMR500MHz(Me〇H-d4): 8.9(d，lH)，8.28(d，lH)， 8.20 (m，2H)，8.00 (d，2H)，7·48 (s，1H)，7.30 (m，3H)，5·20 (m，1H)，3·98 (m， 1H)，3.87 (m，2H)，3.69 (m，2H)，1.80 (m，1H)，1.60 (m，1H)，LOO (t，3H). LCMS ： ES+ = 459.0. 實例11 4-[5-氣基-2-(l-(S)·羥甲基丙胺基)-嘧啶-4_基卜N-【l-(3-(S)-氣苯基 )-2-羥乙基]-苯甲醯胺（ι”-38):使2,4,5-三氯基嘧啶（〇·4〇克，2.2 毫莫耳）與4-羧甲基苯基二羥基硼烷（〇·4克，2.2毫莫耳），溶 於螺帽試管中之二甲氧基乙烷（20毫升）内，並添加Na2C〇3 (3.3 毫升，2M)，接著是肆（三苯膦)鈀（40毫克，0.036毫莫耳）。使 氬起泡經過反應混合物，歷經5分鐘，然後密封反應混合物 ’並加熱至90°C過夜。將反應混合物倒入水中，並以酷酸乙 酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃 縮成油，使其在矽膠上藉層析純化（EtOAc 0至15% /己烷）， 獲得0.31克（1.1毫莫耳，50%產率）4-(2,5-二氯嘧啶-4-基）-苯甲 酸甲酯，為白色固體。1H NMR 500 MHz (CDC13): 8·78 (s，1H)，8.27 (d， 2Η)，8·04 (d，2Η)，4·02 (s，3Η)· 87307 -143 200406388 使4-(2,5-二氯嘧咬-4-基）-苯甲酸甲酯（7〇毫克，〇·25毫莫耳）與 0·22克，2.5耄莫耳（S)-2-胺基丁 _ι_醇一起溶於乙醇中，並將反 應/m合物加熱至80 C，歷經6小時，然後使其在室溫下靜置 過夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以〇·5 NHC1、鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮成油，使其在矽膠上藉層 析純化（EtOAc，在己烷中之2〇至6〇% )，而得4_[5-氯基_2-(1_樂 甲基丙胺基 >喊咬-4-基]-苯甲酸甲酯，為無色油，68毫克，〇 2〇 毫莫耳，80%。1H NMR 500 MHz (CDC13): 8.24 (s，1H)，8.10 (d，2H)，7.78 (d，2H)，5·23 (m，1H)，3.96 (m，1H)，3·94 (s，3H)，3.78 (m，1H)，3.63 (m5 1H)， 2.84 (br s，1H)，1.56 (m，2H)，0.96 (t，3H). 使4-[5-氯基-2-(1-經甲基丙胺基）_嘧啶冰基]_苯甲酸甲酯（68毫 克，0.20耄莫耳）溶於4¾升THF中。於此溶液中，添加2毫 升水中之41毫克氫氧化鋰單水合物，並將反應混合物攪拌3 天。將反應混合物以IN HC1稀釋，並以醋酸乙酯萃取。以硫 酸鈉使有機層脫水乾燥，並濃縮，而得4-[5-氯基-2-(1-羥甲基 丙胺基）-嘧啶-4-基]-苯曱酸，為黃色固體，64毫克，〇.2〇毫莫 耳。LCMSES+ = 322.1· 將4-[5-氯基-2-(1-(S)-#呈甲基丙胺基）-嘧啶_4_基]-苯甲酸（64毫克 ’ 0.20毫莫耳）、3-氯-(S)-苯基甘胺醇鹽酸鹽（62毫克，〇.3〇毫 莫耳）、EDC (0.06克，0.30毫莫耳）及HOBt (40毫克，0.30毫莫 耳）在DMF中合併。於此反應混合物中添加DIEA (01毫升）， 並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以醋酸 乙酯稀釋，並以IN HC1及鹽水洗滌。以硫酸鈉使有機層脫水 乾燥，並濃縮成油，使其藉矽膠管柱純化（Me〇H 1至10% 87307 -144- 200406388 /CH2C12)，然後藉逆相HPLC進一步純化，獲得30毫克（0·063 毫莫耳，31%產率）4-[5_氯基-2-(l-(S)-羥甲基丙胺基）-嘧啶-4-基 ]-N-[l-(3-(S)-氯苯基）-2-羥乙基]-苯甲醯胺。1H NMR 500 MHz (MeOH-d4/CDCl3): 8·31 (s，1Η)，7·98 (d，2H)，7.87 (m，2H)，7.48 (s，1H)，7.25 (m，3H)，5.24 (t，1H)，3.97 (m，3H)，3.80 (dd，1H)，3.76 (dd，1H)，1.72 (m，1H)， 1·62 (m，1H)，1.03 (t，3H). LCMS : ES+ = 475.0· 實例12 ‘(5-氯基-2-環丙胺基-嘧啶_4_基)氣苯基羥基·乙 基卜苯甲酿胺（Γ’_39):使4-(2,5-二氯。密K基）-苯甲酸甲酯（85毫 克，0.30耄莫耳）與〇·2毫升環丙基胺一起溶於乙醇中，並將 反應混合物加熱至80°C過夜。將反應混合物以水稀釋，並以 醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮而得‘ (5-氯基-2-環丙胺基嘧啶斗基 >苯甲酸甲酯，為固體，9〇毫克 ，0.30¾ 莫耳，1〇〇%產率。lcms : ES+ = 3〇4l· 使4-(5-氯基冬環丙胺基嘧啶斗基）_苯甲酸甲酯（9〇毫克，〇·3〇 毫莫耳）溶於THF中，並添加已溶於水中之5〇毫克（1·2毫莫耳） 氫氧化鋰單水合物。將反應混合物加熱至5(TC，歷經5小時 ，冷卻至室溫，以1NHC1稀釋，並以醋酸乙醋萃取。使有機 層以破酸㈣水乾燥’並濃縮’而得4似基-2-環丙胺基喃 哫-4-基)-苯甲酸，為黃色固體，％毫克，㈣毫莫耳，產 率。 將4_(5_氯基環丙胺基喃咬冰基）_苯f酸、％毫克（O r毫莫 耳）、3-(S)_氯苯基甘胺醇鹽酸鹽（8〇毫克，〇·38毫莫耳）、EM _5克，㈣毫莫耳）及咖(62毫克，_毫莫耳）在卿中 87307 -145 - 200406388 合併。於此反應混合物中添加DIEA (0.2毫升），並在室溫下 將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋， 並以IN HC1、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉 脫水乾燥，並濃縮成油，將其以乙醚研製，而得4-(5-氯基-2-環丙胺基-嘧啶-4-基）-N-[l-(3-(S)-氯苯基）-2-羥乙基]-苯甲醯胺， 為黃色固體，75毫克，0.17毫莫耳，62%產率。（CDC13): 8.33 (s，1H)， 7.87 (s，4H)，7.28 (s，1H)，7.24 (m，3H)，6.95 (d，1H)，5_40 (s，1H)，5.18 (m，1H)， 3.93 (m，2H)，2·74 (m，1H)，2.23 (t，1H)，0·80 (m，2H)，0·50 (m，2H). LCMS : ES+ = 442.9. 實例13 4-(5-氣基-2-異丙基胺基-吡啶斗基）-N-[l-(3-氣苯基）-2-羥基-乙 基】"苯甲酿胺(1”-44) ·使5-氯基-2-氟基-4-蛾基p比淀（257毫克，1 毫莫耳）、4-羧甲基苯基二羥基硼烷（〇·2克，u毫莫耳），溶 於螺帽試管中之二甲氧基乙烷内，並添加1·5毫升2MNa2C03 ，接著是肆（三苯膦）免（5〇毫克，〇·〇44毫莫耳）。使氬起泡經 過反應混合物，歷經5分鐘，密封管件，然後將反應混合物 加熱至85°C過夜。將反應混合物倒入水中，並以醋酸乙酯萃 取。將有機層以鹽水洗條，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮成 油’使其在石夕膠上藉層析純化（EtOAc，在己垸中之〇至15% ) ，獲得90毫克（0.34毫莫耳，34%產率）4-(5-氣基_2·氟基吡啶_4_ 基）-苯曱酸曱酯。1H NMR 500 MHz (CDC13): 8·24 (s，1H), 8.10 (d，2H)， 7.48 (d，2H)，6.89 (d，1H)，3.91 (s，3H)_ LCMS : ES+ = 257.9. 使4-(5-氯基-2-氟基吡啶-4-基）-苯甲酸甲酯（9〇毫克，〇·34毫莫 耳）溶於螺帽管件中之DMSO内，並添加〇.5毫升異丙胺。密 87307 -146- 200406388 封f件，並加熱至90°C，歷經2天。將反應混合物以水稀釋 ’並以醋酸乙醋萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥’並濃縮成油，使其在矽膠上藉層析純化（Et〇Ac 〇至2〇 % /己烷），而得70毫克4-(5-氯基-2-異丙基胺基-吡啶斗基）-苯 甲酸甲酯，0.23 毫莫耳，67% 產率。iHNMR500MHz(CDCl3): S.08 (m? 3H)? 7.45 (d? 2H), 6.22 (s5 1H)5 4.37 (d? 1H), 3.88 (s5 3H)3 3.80 (m? 1H)5 1.17 (d? 6H). 使4-(5-氯基-2-異丙基胺基吡啶_4_基 >苯甲酸甲酯，7〇毫克， 0·23晕莫耳’溶於3毫升THF中。於此溶液中，添加1毫升水 中之氫氧化鋰單水合物（82毫克），並將反應混合物攪拌過夜 。將6Ν HC1 (0.5毫升）添加至反應混合物中，並使溶液濃縮， 而得羧酸，為固體。將此物質之一半與3-(S)-氣苯基甘胺醇鹽 酸鹽（80毫克，0.38毫莫耳）、EDC (80毫克，〇·42毫莫耳）及HOBt (44毫克，〇·33毫莫耳）合併，並溶於3毫升DMF中。於此反應 混合物中添加DIEA (0·5毫升），並在室溫下將反應混合物攪 拌3天。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以in HC1、飽和 碳酸氫鈉洗滌。使有機層乾燥，及濃縮成油，使其藉逆相HPLC 純化’而得12當克4-(5-氯基-2-異丙基胺基-ρ比淀-4-基）-N-[l-(3-氣苯基）-2-羥基-乙基]-苯甲醯胺，0.027毫莫耳，24%產率。 1H NMR 500 MHz (MeOH-d4); 8.02 (m，3H) 7.62 (d，2H)，7.43 (m，1H)，7.34 (m，2H)，7.30 (m，1H)，6.87 (s，1H)，5.21 (t，1H)，3.97 (m5 1H)，3.88 (d，2H)， 1.35 (d? 6H). LCMS ： ES+ = 444.0. 實例14 N-[l-(3-(S)-氯苯基)-2-羥基-乙基]-4-(5-氟基-2-異丙基胺基-嘧啶_ 87307 -147- 200406388 4基）-苯甲酿胺（j”_4l) ·於2,4_二氯-5-氟基嘧淀（〇·478克，2·86毫 莫耳）與4-羧基苯基二羥基硼烷甲酯（〇·516克，2·86毫莫耳）在 5笔升乙二醇二甲基醚中之溶液内，於氬氣下，添加 ，接著是2ΝΝ々0)3，並將所形成之混合物以氬滌氣2分鐘。 密封所形成之混合物，並於85°C下加熱過夜。18小時後，將 反應物以20毫升醋酸乙酯稀釋，並以洗滌。濃縮有機層 ，並藉層析純化（石夕膠’在己烷中之;[〇%醋酸乙酯），而得4-(2_ 氯基-5-氟基喃淀-4-基）-苯甲酸甲酯（〇·35克，46% )，為白色固 體。LCMS : ES+ = 267· 於4-(2-氯基-5-氟基ρ密淀-4-基）-苯甲酸甲酉旨（〇·3克，113毫莫耳） 在4毫升THF中之溶液内，添加Li〇H (0.378克，9.0毫莫耳）在4 毫升氐0中之溶液，並於室溫下攪拌3小時。將反應混合物 以醋酸乙酯（10毫升）萃取，以移除任何副產物。以6NHC1使 水層酸化至pH = 3，並過濾所形成之沉澱物。於此等固體在 5耄升DMF中之懸浮液内，添加EDC (0·26克，1.36毫莫耳）、HOBt (0.229克，1·70毫莫耳）及恥>^(〇.236毫升，1.70毫莫耳），並攪 拌10分鐘。添加（S)_(+)各氯苯基甘胺醇（0.353克，1.70毫莫耳） ，並將反應攪拌過夜。18小時後，將反應物以醋酸乙酯稀 釋，並以1NHC1、NaHC〇3、飽和NaCl洗滌。濃縮有機層，並 使殘留物藉層析純化（矽膠，在己烷中之4〇%醋酸乙酯），而 得4-(2-氣基-5-氟基嘧啶_4_基）-N-[l-(3-氣苯基）-2-輕乙基]-苯甲酿 胺（0.15 克，55% )，為白色固體。iHNMR(CDCl3,500 MHz): 8.40 (d，lH)，8.15(d，2H)，7.90-7.95 (m，2H)，7.32(s，lH)，7.22-7.29(m，2H)，7.05-7.08 (m，1H)，5.18-5.22 (m，1H)，3.95-4.00 (m，2H)，1·80 (s，2H)· LCMS : 87307 -148- 200406388 ES+ = 406. 於4-(2-氯基-5-氟基嘧啶-4-基）-N-[l-(3-氯苯基）-2-#基-乙基]-苯 甲醯胺（0.030克，0.074毫莫耳）在〇·5毫升DMSO中之溶液内， 添加異丙胺（0·20毫升，2.3毫莫耳），並於8〇°c下加熱2小時。 將反應物以10毫升醋酸乙酯稀釋，並以5毫升H2〇洗滌。使 有機層濃縮，並藉層析純化（矽膠，在己烷中之50%醋酸乙 酯），而得N-[l-(3-(S)-氯苯基）-2-羥基-乙基]-4-(5-氟基-2-異丙基 胺基-嘧啶-4-基）-苯甲醯胺（〇·〇2克，67% )，為白色固體。 1H NMR (CDC13 ? 500 MHz) ： 8.20 (d, 1H)5 8.20-8.22 (d? 2H)? 7.85-7.90 (m? 2H)，7·35 (s，1H)，7.22-7.29 (m，2H)，6.93-6.95 (m，1H)，5.20-5.25 (m，1H)， 4.08-4.12 (m，1H)，3.92-3.95 (m，2H)，1.20-1.22 (d5 6H). LCMS : ES+ = 429· 於4-(2-氯基-5-氟基嘧啶-4-基）-N-[l-(3-(S)-氯苯基）-2-經基-乙基]-苯甲醯胺（0.030克，0.074毫莫耳）在0.5毫升DMSO中之溶液内 ，添加環丙基胺（0.100毫升，1.44毫莫耳），並於110°C下加熱 2小時。將反應物以10毫升醋酸乙酯稀釋，並以5毫升H20 洗滌。使有機層濃縮，並藉層析純化（矽膠，在己烷中之50 %醋酸乙酯），而得N-[l-(3-(S)-氯苯基）-2-經乙基]-4-(2-環丙胺基 -5-氟基嘧啶-4-基）-苯甲醯胺（〇.〇1克，33% )，為白色固體。 1 H NMR (CDC13 5 500 MHz) ： 8.22 (d，1H)，8.10 (d，2H)，7·85 (d，2H)，7.30 (s，1H)，7.22-7.29 (m，2H)，6.92-6.95 (m，1H)，5.20-5.24 (m，1H)，3.92-3.98 (m， 2H)，2.70-2.78 (m，1H)，1.20 (s，4H)· LCMS : ES+ = 427. 實例15 N-[l-(3-(S)-氣苯基)_2-羥乙基】-4_[5-氟基-2-(2-(S)-羥基小甲基·乙 胺基）-嘧啶-4-基】-3_甲基-苯甲醯胺(I”-58):於4-(2-氯基-5-氟基嘧 87307 -149- 200406388 淀-4-基）-N-[l-(3-(S)-氯苯基）-2-經基-乙基]-3-甲基-苯甲醯胺（0.015 克，0.036毫莫耳）在0.5毫升DMSO中之溶液内，添加（s)-(+)-2-胺基小丙醇（0.05毫升，074毫莫耳），並於ii〇°c下，將所形成 之混合物加熱2小時。將反應物以1〇毫升醋酸乙酯稀釋，並 以5毫升％ Ο洗滌。使有機層濃縮，並藉層析純化（矽膠，在 己烷中之40%醋酸乙酯），而得標題化合物（0.010克，63% )， 為白色固體。1H NMR (CDC13，500 MHz): 8.15 (s，1H)，7.70 (s，1H)，7.65 (d，1H)，730-7.35 (m，3H)，7.20-7.25 (m，2H)，5·32 (d，1H)，5.09-5.12 (m，1H)， 4.00-4.08 (m，1H)，3.80-3.90 (m，2H)，3.65-3.71 (m，1H)，3.52-3.55 (m，1H)， 2.30 (s，3H)，1.21 (d，3H)· LC/MS : ES+ = 459. 實例16 4-[5_氣基_2-(2-羥基小甲基乙胺基）-嘧啶_4-基】-N-[1-(3_(S)-氯苯 基)-2-幾基-乙基】-3-曱基苯甲醯胺(I，，-45): 1H NMR (CDC13，500 MHz) :8.25 (s，1H)，7.70 (s，1H)，7·65 (d，1H)，7·30 (s，1H)，7.20-7.25 (m，3H)，6.92 (m，1H)，5.35-5.40 (m，1H)，5.10-5.15 (m，1H)，4.02-4.10 (m，1H)5 3.90-3.92 (m， 2H)，3.65-3.70 (m，1H)，3.55-3.60 (m，1H)，2.20 (s，3H)，1.25 (d，3H)· LCMS : ES+ = 475. 實例17 4-[5-氣基：(1-⑶-羥甲基丙胺基)-嘧啶-4-基】-N-[l-(3-(S)-氣苯基 )_2_羥乙基卜苯磺醯胺(i”_47):於3-(S)-氯苯基甘胺醇HC1鹽（416 毫克，2毫莫耳）在DCM (10毫升）中之懸浮液内，添加TEA (0.8 毫升，5.7毫莫耳）與氯化對碘苯磺醯（605毫克，2毫莫耳）。 在室溫下將所形成之反應物攪拌2小時。將反應混合物以 DCM (30毫升）稀釋，並以h20及鹽水溶液洗滌。使有機層以 87307 -150- 200406388
NaJO4脫水乾燥，並在真空中濃縮。將粗製N-[1_(3-(s)-氯苯基 )-2-經基-乙基]-4-蛾苯績酿胺直接使用。 於N-[l-(3-(S)-氯苯基基-乙基]-4-琪苯續醯胺（2毫莫耳）在 DMF (5 ^:升）中之落液内，在N2下，添加雙（品吶可基）二硼（6〇〇 毫克’ 2.4 φ莫耳）、1，1_雙（二苯基膦基）二環戊二稀鐵免⑽毫 克，0.1毫莫耳）及醋酸鉀（600毫克，6毫莫耳）。將所形成之 混合物於70 C下攪拌18小時，然後以EtOAc (30毫升）稀釋，以 鹽水洗滌（2x)，及以Na2S〇4脫水乾燥。使粗產物藉層析純化（ 矽膠，在己烷中之30% EtOAc )，而得400毫克N-[l-(3-⑻-氯苯 基）-2-羥乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯磺醯 胺。LCMS : ES+ = 437. 於 N-[l-(3-(S)-氣苯基）-2-經乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼 伍圜-2-基）-苯磺醯胺（390毫克，〇·9毫莫耳）、2,4,6-三氯基嘧淀 (200毫克’ 1.1¾莫耳）及肆三苯膦免（1⑻毫克，毫莫耳） 在THF (8耄升）中之混合物内，在&下，添加2 M Na2 C03溶液 (1·35毫升，2·7晕莫耳）。於8〇。〇下，將所形成之溶液攪掉π 小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物以Et〇Ac (3〇毫升）稀 釋，以鹽水洗滌（2x)，以無水Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中 濃縮。使粗製物藉層析純化（矽膠，在己烷中之3〇% Et〇Ac) ’而得N-[l-(3-(S)-氯苯基）-2-¾乙基]_4-(2,5-二氯^密啶-4-基）-苯磺 醯胺，為灰白色固體（270毫克）。LCMS : ES+ = 458. 將 N-[l-(3-(S)-氣苯基乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基 _[1，3,2]二氧硼 伍圜-2-基）-苯磺醯胺（30毫克）與⑸令)_2-胺基小丁醇（5〇微升） 在DMSO (0.5毫升）中之溶液，加熱至75艺，歷經4小時。使粗 87307 -151 - 200406388 產物藉預備之HPLC純化，而得15毫克褐色油，使其藉預備 之TLC進一步純化，而得7毫克4-[5-氯基-2-(l-(S)-羥甲基丙胺 基）-嘧啶-4-基]-N-[l-(3-(S)-氯苯基）-2-經乙基]-苯磺醯胺，為白色 固體。LCMS: ES+ = 511，ES- = 509. 實例18 N4H3-氣苯基）-2-(S)_^乙基】-4_(2-丙胺基_5_甲基-4-苯基）_苯甲 酿胺(1，，-62):於鐵（1·5克，27.6毫莫耳）與氯化銨（2·46克，46毫 莫耳）在水（50毫升）中之懸浮液内，慢慢添加3-溴基冬甲基+ 硝基苯（1_0克，4.6毫莫耳）在甲醇（25毫升）中之溶液。使所形 成之混合物回流2小時。趁反應混合物仍然熱時，經過矽藻 土過/慮所形成之固體’然後移除透明滤液之溶劑。使粗製 殘留物再溶於水中，以醋酸乙酯萃取，並以無水硫酸鈉脫 水乾燥。將粗製油吸著於矽膠上，並在矽膠上藉急驟式層 析純化（己烷/ EtOAc 95 : 5至50 : 50)。將產物3-溴基冰甲基苯 胺分離為淡紅色油（462毫克）。HPLC Rt3.425分鐘。 將2-破化丙燒（1.2毫升，12·4毫莫耳）添加至3_溴基斗甲基苯 胺（462毫克，2.48毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内。於環 境溫度下，將反應混合物攪拌過夜。將粗製混合物倒入水 中’並以醋酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉脫水乾燥後，移除 溶劑’並使粗製物吸著於矽膠上。於矽膠上藉急驟式層析 純化（己烷/ EtOAc 99 : 1至80 : 20)後，將產物N，N-(3-溴基冰甲 基苯基）異丙胺分離，為淡紅色油（177毫克）。FIA ES+ 228.0, 230.0. 於4-羧基苯基二羥基硼烷（517毫克，311毫莫耳）、3_氣气扑 苯基甘胺醇鹽酸鹽（713毫克，3.42毫莫耳）及DIEA (1.2毫升，6.84 87307 -152- 200406388 毫莫耳）在DMF (6毫升）中之溶液内，添加PyB0P (丨丨克，3 73 毫莫耳），並將所形成之混合物於環境溫度下攪拌24小時。 使反應混合物溶於醋酸乙酯中，並以水及鹽水洗滌。以無 水破酸鈉脫水乾燥後，移除溶劑，並使粗製油藉逆相HPLC 純化，產生4-[N-l>(3-(S>>氯苯基）-2_羥乙基胺基]幾基苯基二羥 基硼烷，為白色固體（620毫克）。FIA ES+ 320.3, ES- 318.0. 使N，N-(3-溴基-4-甲基苯基）異丙胺（肌5毫克，〇·39毫莫耳）溶 於DME (1.5毫升）中。然後添加4-[N-[l-(3-(S)-氯苯基）-2-羥乙基 胺基]幾基苯基二羥基硼烷（125毫克，0.3?毫莫耳），接著是LiCl (49·6毫克，1.17毫莫耳）及2MNa2C03溶液（0·5毫升）。添加 Pd(PPh3)4(45耄克，0.039毫莫耳），並密封小玻瓶。於85。(3下 ，將反應混合物加熱過夜。將反應混合物倒入水中，並以 酷酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉脫水乾燥後，移除溶劑，並 使粗製油藉逆相HPLC純化，產生N-[l-(3-氯苯基）-2-(S)-羥乙基 ]-4-(2-丙胺基-5-甲基-4-苯基）-苯甲醯胺，為白色固體（24.7毫克） 。LCMS 2.5 分鐘；ES+ 423.2, ES- 421.2_ 1H NMR 500 MHz (MeOH-d4) ;7·95 (d，2H)，7·5 (d，1H)，7.45 (m，3H)，7.3 (m，3H)，7.2 (m，2H)，5.2 (t，1H)， 3·85 (d，2H)，3.75 (m，1H)，2·3 (s，3H)，1.3 (d，6H). 實例19 4-(5-氯基·2-乙氧基胺基嘧啶-4-基)-N-[l-(3-(S)-氣苯基)-2_羥乙 基]-苯甲醯胺(T-72):於4-(2-氯基-5-氟基嘧啶-4-基)-N-[l-(3-(S)-氣 苯基）-2-輕基-乙基]各甲基-苯甲醯胺（50毫克，0.12毫莫耳）在2 毫升DMSO中之溶液内，添加〇-乙基羥基胺· HC1 (2當量，23 毫克，0.24毫莫耳），並將所形成之混合物於110°C下加熱5小 87307 -153- 200406388 時。使粗產物藉預備之HPLC純化，並獲得6.7毫克標題化合 物。1 H NMR 500 MHz (MeOH-d4): 8.4 (s，1H)，7.9-8.0 (dd，4H)，7.25-7.4 (m， 4H)，5.2 (m，1H)，4.0 (m，2H)，3.85 (m，2H)，1.3 (t，3H). LCMS : ES+ = 447.0, ES- = 445.1. 實例20 本發明之化合物係藉由實質上類似上文實例M9中所述， 於圖式I-VIII中所示之方法，及藉一般熟諳此藝者已知之方 法製成。對此等化合物之特徵鑒定數據係摘述於下表4中， 並包括LC/MS、HPLC及1 HNMR數據。除非另有指定，否則 iHNMR數據係在500MHz下，於CDC13中獲得，且所有報告之 化學位移均為ppm。 於本文中使用之nRtn —詞，係指關於化合物所獲得之滯留 時間，以分鐘表示，使用下列HPLC方法，除非另有指定： 管柱：YMC ODS AQ，3 X 100 毫米，C18, 5 毫米 梯度液：10%CH3CN—>90%CH3CN，於8分鐘内 HPLC方法B，若以Rt值表示，係相應於上述HPLC方法，其 中梯度液為 15% CH3 CN —> 90% CH3 CN。 化合物編號係相應於表1、2及3中列示之化合物編號。 表4.經選擇式I化合物之特徵鑒定數據 化合物編號 M+1 M-1 Rt ah nmr Γ-1 441.32 - 3.60 - Γ-2 441.30 • 3.40 - 87307 -154- 200406388
化合物編號 Μ+1 Μ-1 Rt 'HNMR Γ-3 425.31 - 4.00 - Γ-4 441.31 - 3.60 - Γ-5 411.33 - 3.90 - Γ-6 411.32 - 3.88 - Γ-7 391.35 3.88 - r-8 407.3! - 3.55 - Γ-9 377.36 3.65 - Γ-10 393.28 - 3.19 - Γ-11 486.30 - 3.71 - Γ-12 486.33 赠 3.70 - Γ-13 Ν - 3.32 - Γ-14 431.40 - 4.55 - Γ-15 487.34 - 3.85 - Γ-16 377.36 - 3.65 - Γ-17 391.36 - 3.93 - Γ-124 441.2 439.1 2.5 (CDC13) 8.42 (1Η, s);8.26(lH, d); 7.97 (1H, d); 7.88 (1H, d); 7.50 (1H, t); 7.3l(lH，s); 7.22 (3H,m); 6,98 (1H, d);5.30(lH, m);5.18(iH, m); 3.90 (3H，m); 3.79 (lH，m); 3.70 (1H, m); 1.53 (1H, m); Γ-125 529.3 - 5.2 - Γ-126 483.3 - 4.1 - Ι，，-1 481.3 - - 9.2 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.0 (2 H, d), 8.65 (2 H, d),7.3 (5 H, m),7.15 (1 H, m), 7.0(1 H, m), 6.9 (1 H, d), 6.32 (1H, m),3.95(lH, s), 3.70 (4 H, m), 2.50 (4 H, m) ppm. Ι，，-13 497.2 - - DMSO-d6 10.12(1 H, s), 8.58(1 h, d), 8.23(1 H, d), 8.09(1 H, s), 7.89 (2 H, d), 7.85 (2 H, d), 7.72(1 H, d), 7.54-7.41(5 H, m),7.03(lH, d), 5.88(1 H, s), 3.82(1 H, br s), 3.45(1 H, brs), 3.19(5 H, m), 2.80(1 H, br s) ppm.
87307 -155- 200406388 化合物編號 Μ+1 Μ-1 Rt lHNMR Ιπ-14 573 - - CD3〇D8,34(1 H，d)，8.10(2H，d), 8.04 (2 H, d), 7.91 (1 H, d), 7.40(1 H, m), 7.33 (5 H, m), 7.24 (2 H, m), 7,20(1 H，d), 7.06 (3 H，m)，6.85(l H,m), 6.60(1 H,m), 6.47(1 H, t),. 6.41 (2 H, m), 4.99(1 H, dd), 3.58(1 H, dd), 2.9 ΓΜ5 425.2 - - CD3OD 8.50 (1 H, d), 8.18 (3 H, m), 7.70, m), 7.48(1 H, t), 7.41 (1 H, d), 7.34 (5 H, m), 7.03 (1 R, d), 4.25 (1 H, t), 3.33(1 H, dd),3.19(lH, dd) ppm. Γ-16 573.2 - - CD3OD 8.50(1 H, d), 8.18(3 H, m), 7.70, m), 7.48(1 H, t),7.41 (1 H, d), 7.34(5 H, m), 7.03(1 H, d), 4.25(1 H, t),3.33(lH, dd),3.19(lH, dd) ppm. Ι’’-17 425.2 - - CD3OD 8.50 (1 H, d), 8.18 (3 H, m), 7.70(1 H, m),7.48 1 H, t), 7.41 (1 H, d), 7.34 (5 H, m), 7.03 (1 H, d), 4.25 (1 H, t),3.33(lH, dd), 3.19(1 H, dd), ppm. Γ'-18 555.2 - - DMSO-d6 10.39 (1 H, d), 9.64 (1 H, s), 8.50(1 H, d), 8.13(2 H, d), 7.84 (2 H, d), 7.78 (2 H, m), 7.50 (3 H, m), 7.32 (9 H, m), 6.95 (1 H, t), 4.38 (1H, m),3.55(2H),3.17(lH, m), 2.70 (1 H, m), 2.65 (1 H, m), 2.30 (2 H, m), 1.65 Ι，，-19 467.2 - - DMSO-d6 10.45 (1 H, s), 9.64 (1 H, s), 8.50 (1H, d), 8.15(2 H, d), 7.85 (4 H, m), 7.48 (2 H, m), 7.35 (6 H, m), 6.95(1 H, m),4.41 (1 H, s), 2.60 (2 H, m), 2.37 (2 H, m), 2.12(6 H, s) ppm. Ι，，-20 509.2 - - DMSO-d6 10.45 (1 H, s), 9.64 (1 H, s), 8.50(1 H,d), 8.15(2 H, d), 7.85 (4 H, m),7.48(2H, m), 7.35 (6 H, m), 6.95(1 H, m),4.41 (1 H, s),3.55 (4 H, m),2.65 (2 H, m), 2.12(6 H, 2.40 (6 H, m) ppm. Ι"-21 494.2 - - MeOD-d4 8.40 (1 H, d), 8.12 (2 H, d), 7.71 (3 H, m), 7.54 (1 H, d), 7.4-7.30 (3 H, m), 7.29 (2 H, t)，7.24(l H, d), 6.99 (1 H, t), 5.48 (1 H, s), 3.72 (2 H, m), 3.42 (3 H, m), 3.22 (2 H, m), 2.75(1 H, m), 1.79 (2 H, m), I. 65(2H，m) Ι’，-22 480.3 - - CD3OD8.40(1 H, d), 8.15(2 H, d), 7.78 (4 H, m), 7.47 (1 H, d), 7.4-7.30 (5 H, m), 7.26(1 H, d), 6.99(1 H, t), 5.49(1 H, s), 4.15(1 H, m), 3.99(1 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.15 (2 H, m), I. 90 (2 H, m)，1.65 (2 H，m)，1.50(2 H’m)
87307 -156- 200406388 化合物編號 Μ+1 Μ-1 Rt 'HNMR I’’-23 478.2 - - CD3OD 8.40(1 Η, d), 8.15(2 Η, d), 7.78 (4 Η, m), 7.47 (1 Η, d), 7.4-7.30 (5 Η, m), 7.26(1 Η, d), 6.99(1 Η, t), 4.57(1 Η, s), 3.62(1 Η, m), ),2.35(2 Η, m), 1.90-1.55 (10 Η, m) ppm. I,f-24 482.1 娜 - CD3OD 7.7-7.10 (16 H, m), 5.30(1 H，s)，3.70(4H，m)，2.77(4H，m) ppm. Γ-25 496.2 - - CD3OD8.40(1 H, d), 8.12(2 H, m), 7.72 (2 H, d), 7.53 (2 H, m), 7.5-7.30 (4Η，πι)，7.23(1Η，Γη)，7.20(2Η， m), 6.63(1 H, m), 3.95(1 H, s), 3.80 (3 H, s), 3.72 (4 H, m), 2.50 (4 H, m) ppm. Γ'-26 500.13 - - CD3OD 8.42 (1 H, m), 8.12 (2 H, d), 8.05(1 H, m), 7.72 (2 H, d), 7.55 (2 H, m), 7.4-7.20 (6 H, m), 6.93 (1 H, m),3.95(lH, s), 3.72 (4 H, m), 2.50 (4 H, m) ppm. Ιπ-27 482.2 - - 9.16 (1H, s), 8.35(1 H, d), 7.99 (2 H, d), 7.63 (2 H, d), 7.38 (1 H, s), 7.29 (5 H, m), 7.12(1 H, t),7.02 (2 H, t),6.45(lH, d),3.93(lH, s), 3.71(4 H, m),2.45 (4 H, m) ppm Γ-28 572.3 - - 9.16(1 H, s), 8.35(1 H, d), 8.00 (2 H, d), 7.63 (2 H, d), 7.52(1 H, m), 7.38(1 H, s),7.29 (9 H, m), 7.12(1 H, t),7.03 (2 H, t),6.60(l H, d), 5.03 (2 H, s), 3.92(1 H, s), 3.71 (4 H, m), 2.45 (4 H, m) ppm Ι，、29 - - - 9.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, d), 7.99 (2 H, d), 7.55 (2 H, d), 7.47(1 H, m), 7.33(1 H,m)，7.25-7.10(8¾ m), 7.04 (2 H, d), 6.55(1 H, d), 3.80 (4 H, m), 3.71 (2 H, m), 3.67 (2 H, m), 3.46(1 H,t), 3.32(1 H, dd), 3.15(4 H, m) Ι"-30 534.1 - - 8.39(1 H, d), 8.25(1 H, s), 8.02 (2 H, d),7.68 (2 H, d), 7.62 (1 H, d), 7·39-7.25(6Η，ιη)，7.21 (1 H，d), 7.11 (1H, d), 3.76 (5 H, m), 2.50 (4 H, m) ppm. Γ-31 524.2 - - 9.49 (1 H，s)，8.68 (lH，d)，8.30(1 H, s), 8.07 (2 H, d), 7.83 (1 H, d), 7.69 (2 H, d), 7.58 (1 H, d), 7.50-7.38 (6 H, m), 7.18(1 H, d),3.94 (4 H, m),3.75(lH, s), 3.61(2 H, m), 3.26 (2 H, m) ppm. ΙΜ·32 544.1 - - 9.29 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.06 (1 H, s), 7.99 (2 H, d), 7.67 (2 H, d), 7.40-7.22 (6 H, m), 7.11-7.07 (3 H, m),3.74 (4 H, m), 3.40(1 H, s), 2.52 (4 H, m) ppm.
87307 -157- 200406388 化合物編號 Μ+1 Μ-1 Rt ^NMR Γ-33 481.3 - - DMSO-d6 10.39(1 Η, s), 9.30(1 Η, s)，8.42(i H，d)，8.12(2H，d)，7.80 (2H，d)，7.55(2H，m)，7.38(2H， m), 7.30 (2 H, m), 6.90 (2 H, m), 6.20(1 H, m), 4.90(1 H, s),3.65 (4 H, m), 2.38 (4 H, m) ppm. Γ，-34 481.3 - - DMSO-d6 10.39(1 H, s), 9.30(1 H, s), 8.42(1 H, ¢1),8.12(2 H, d), 7.80 (2Η，ο1)，7.55(2Η，πι)，7.38(2Η， m), 7.30 (2 H, m), 6.90 (2 H, m), 6.20(1 H, m), 4.90(1 H, s), 3.65 (4 H, m), 2.38 (4 H, m) ppm. Γ-35 369 367.2 2.2 (DMSO-d6): 8.4 (d, 1H), 8.0-8.2 (dd, 4H), 7.5 (s, 1H) 7.2-7.4 (m, 4H), 5.15 (m, 1H), 3.7 (m, 2H). ΙΜ-42 427 425.2 3.5 8.22, 1H, d;8.10, 2H, d;7.85,2H, d; 7.30, 1H, s; 7.22-7.29, 2H, m; 6.92-6.95, 1H, m; 5.20-5.24, 1H, m; 3.92-3.98, 2H, m; 2.70-2.78, 1H, m; 1.20, 4H, s. Ι"-43 459.1 - 3.1 8.15, 1H, s;7.70, 1H, s; 7.65, 1H, d; 7.30-7.35, 3H, m; 7.20-7.25, 2H, m; 5.32, IH, d; 5.09-5.12, 1H, m; 4.00-4.08, 1H, m; 3.80-3.90, 2H, m; 3.65-3.71, 1H, m; 3.52-3.55, 1H, m; 2.30, 3H，s; 1.21，3H，d· Ι’，-48 511 509 3.4 CD3OD 8.3 (s, 1H); 7.7-7.8 (m, 4H); 7.0-7.2 (m, 4H);4.42 (t, 1H);4.0 (t, 1H); 3.6-3.7 (m, 4H); 1.5-1.8 (m, 2H); 1.0 (t, 3H) Ι，·-49 335.14 - 1.6/Β - Γ-50 349.2 - 1.86/Β - Ιπ-52 445 - - 8.25, lH，s; 7.79, 4H，s; 7.28, lH，s; 7.20, 3H, m;7.03, 1H, d;5.12, 1H, m; 5.03, 1H, m;4.02, 1H, m; 3.82, 2H, m;2.71, 1H, br s; 1.65, 1H, br s; 1.20, 6H, d. Γ-53 484.9 483 3.9 (CDC13/CD3〇D) 8.36, m, s; 7.98， 2H，m; 7.88, 2H，m; 7.62, lH，m; 7.38, iH, s; 7.26, 4H, m; 5.20, 1H, m; 4.17, 2H, m; 3.92, 2H, m. ΙΜ-54 409 407.1 2.5 (MeOH-d4): 8.9 (d, 1H), 8.4 (2 x d, 3H), 8.0 (d, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 5.2 (m, 1H), 3.85 (d, 2H),2.7 (m, 1H), 1.0 (m, 2H), 0.75 Cm, 2H). ΙΜ-55 427 425.2 2.4 (MeOH-d4): 8.3 (m, 3H), 8.0 (d, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H), 5.2 (m, 1H), 3.9 (d, 2H), 3.6-3.7 1.3 (d，3H).
87307 -158- 200406388 化合物編號 Μ+1 Μ-1 Rt lHNMR Γ-56 460 458.2 2.6 (CDC13/CD3〇D) 7.96, 1Η，s; 7.87, 2H, d;7.42, 2H, d; 7.30, 1H, s;7.18, 3H, m; 6.33, 1H, s; 5.13, 1H, m; 3.85, 3H, m;3.60, 1H, m; 3,52, 1H, m; 1.18, 3H, d.l.30,3H, d; Γ、57 441 439.1 3.1 8.18, 1H, s; 7.77, 2H,d; 7.70, 2H,d; 7.25, 5H, m;5.48, 1H, d;5.16, 1H, m; 3.88, 2H, m; 3.82, 1H, m; 3.59, 1H, m; 3.43, 1H, br m3.20, 1H, br m; 1.52, 2H, m;0.90, 3H, t. Γ-59 395.2 393.3 .3.5 8.18, 1H, m;8.10, 2H, d;7.85,2H, d; 7.30-7.35, 3H,m; 7.25-7.28, 1H, m; 6.90, 1H, d; 5.20-5.25, 1H, m; 5.10- 5.18, lH,s; 4.05-4.12, 1H, m; 3.92-4.00, 2H, m; 1.18-1.22, 6H, m ΙΜ-60 411.2 409 3.5 (CD3OD)8.30, 1H, s; 8.12-8.19, 2H, m;7.98,2H, d; 7.42, 1H, d; 7.32-7.35, 2H, m; 7.25-7.30, 2H, d; 5.20-5.25, 1H, m; 4.12-4.15, 1H, m; 3,82-3.85, 2H, m; 3.55-3.65, 2H, m; 1.28, 3H, d ΙΜ-61 393.2 391.1 3.1 8.30, 1H, s;8.20, 2H, d; 7.92, 2H, d; 7.30-7.40, 4H, m; 6.90, 2H, d; 5.28- 5.31, 1H, m; 4.05-4.10, 2H, m; 2.80-2.85, 1H, m; 0.85-0.92, 2H, m, 0.60-0.65, 2H, m Ι，、63 407.2 - 2.2 (CD3OD)8.28, lH,s;8.05,2H,d; 7.83, 2H, d; 7.44, 2H, d; 7.30, 3H, m; 5.23, 1H, m; 4.23, 1H, br s; 3.88, 2H, d;3.75,2H, m;2.26, 3H, s; 1.31, 3H, d. Ιπ-64 441.1 2.5 (CD3OD) 8.28, 1H, s; 8.04, 2H, d; 7.83, 2H, d; 7.42, 1H, s; 7.30, 3H, m; 5.22, 1H, m;4.23, 1H, brs;3.87, 2H, d; 3.68, 2H, m; 2.26, 3H, s; 1.28, 3H, d. Γ-65 441.1 439,2 3.3 8.25, lH，s; 7.70, lH，s; 7.60, lH，d; 7.30-7.35, 3H, m; 7.21-7.25, 2H, m; 6.80, 1H, m; 5.35-5.38, 1H, m; 5.20-5.22, 1H, m; 4.02-4.10, 1H, m; 3.90-3.95, 2H, m; 3.65-3.70, 1H, m; 3.50-3.58, 1H, m;2.20,3H, s; 1.25, 3H, d. Γ-66 441.1 439.5 2.6 8.26, 1H, d;7.66, lH,s;7.61, 1H, d; 7.37, 1H, d;7.24, 1H, s; 7.20-7.25, 2H, m; 6.98, 1H, d; 6.60, 1H, d; 5.30, 1H, d; 5.12-5.16, 1H, m; 4,05-4,12m 1H, m; 3.88-3.91, 2H, m; 3.65-3.70, 1H, m; 3.55-3.58, 1H, m; 2.35, 3H, s; 1.20,3 Ι"-67 407.2 405.6 2.2 (CD3〇D) 8.30, lH，d; 7.85, lH，s; 7.80, lH,d; 7.55, lH，d; 7.40, lH,d; 7.30-7.38, 3H, m; 7.22-7.28, 1H, m; 6.90, 1H, d; 5.20-5.22, IH, m;4.18-4.20, 1H, m; 3.85, d,2H; 3.62, 2H, d; 2.12, 3H, s; 1.25, 3H, d. 87307 -159- 200406388 化合物編號 M+l M-l Rt 'HNMR Γ-68 424.3 422.2 2.1 (CD3〇D) 7.97, 2H，d; 7.82, lH，s; 7.43, 3H, m; 7.33, 2H, m; 7.28, iH, m; 6.40, 1H, s; 5.20, 1H, t; 3.98, 1H, m;3.88,2H, d; 2.04, 3H, s; 1.21, 6H, d. Γ-69 440.2 438.2 - (CD3OD) 7.97, 2H} d;7.82, 1H, s; 7.43, 3H, m;7.33,2H, m; 7.28, 1H, m;6.41, 1H, s;5.21, 1H, t; 3 .98, 1H, m;3.88,2H, d;3.53,2H, m, 2.04, 3H, s; 1.22, 3H, d. Γ'-70 454.3 452.2 '2.1 (CD3OD)7.96, 2H, d;7.81, iH,s; 7.43, 3H, m;7.33,2H, m; 7.29, 1H, m;6.42, 1H, s;5.22, 1H, t;3.88,2H, d;3.73} 1H, m;3.53,2H, m2.04, 3H, s; 1.72, lH,m; 1.57, 1H, m; 1.22, 3H, t. Γ-71 422.15 420.3 2.13 (CD3OD): 8.0 (d, 2H),7.8(s, 1H), 7.25-7.6 (Μ, 6H), 5.2 (t, 1H), 3.85 (d, 2H),2.7 (m, lH),2.15(s, 3H), 1.0 (m, 2H), 0.7 (m, 2H). V，-4 455.20 3.20 - 8.24, lH，s; 7.78, 2H，brs; 7·52, 2H, brs;7.31,4H, m;,7.18, 1H, m; 5.89, 1H, br s; 5.32, 1H, m;,5. 15, 1H, br s; 4.28, 1H, brs;4.04, 1H, brs;3.89, 1H, brs;3.70, 1H, brs;3 V'-5 - - - 8.43(1 H, d),7.99 (2 H, d), 7.32(1 H, s),7.20 (3 H, m), 7.21-7.02 (6 H, m), 6.95(1 H, d), 6.34(1 H, d), 4.06 (1H, s),2.67 (4 H, m), 2.55 (4 H, m) ppm. ‘ 實例21 JNK3抑制檢測 化合物係藉由分光光度測定偶合酶檢測法，檢測JNK3之抑 制。在此項檢測中，係將固定濃度之經活化JNK3 (10 nM)與已 溶於DMSO中之不同濃度潛在抑制劑，在含有0.1 M HEPES緩 衝劑pH 7.5,含有10 mM MgCl2，2.5 mM丙酮酸磷酸烯醇酯，200 //Μ NADH，150微克/毫升丙酮酸激酶，50微克/毫升乳酸脫氫酶 及200 EGF受體肽之緩衝劑中，於30°C下培養10分鐘。EGF 受體肽為在JNK3-催化激酶反應中之磷醯基受體。藉由添加1〇 //Μ ATP引發反應，並將檢測板插入被保持在30°C下之分光 87307 -160- 200406388 光度計檢測板隔室中。監測340毫微米下之吸光率降低，作 為時間之函數。將作為抑制劑濃度函數之速率數據吻合至 競爭性抑制動力學模式，以測定ίς。 發現本發明化合物會抑制JNK3。 實例22 CDK-2抑制檢測 使用標準偶合酶檢測（Fox等人，（1998) 5W 7, 2249)，以下 述方式篩檢化合物，關於其抑制CDK-2之能力。 於含有 0·1 M HEPES 7.5, 10 mM MgCl2，1 mM DTT，25 mM NaCl， 2.5 mM丙酮酸磷酸烯醇酯，300 mM NADH，30毫克/毫升丙酮酸 激酶，10毫克/毫升乳酸脫氳酶，100 mM ATP及100 # Μ肽 (MAHHHRSPRKRAKKK，美國肽公司（Sunnyvale，CA))之檢測儲備 緩衝溶液中，添加本發明化合物之DMSO溶液，達最後濃度 為30 。將所形成之混合物於30°C下培養10分鐘。 藉由添加10微升CDK-2/環素A儲備溶液，引發反應，獲得 檢測中之最後濃度為25 nM。反應速率係藉由監測340毫微米 下之吸光率，於30°C下歷經5分鐘讀取時間，使用BioRad Ultramark板讀取器（Hercules，CA)獲得。Ki值係由速率數據作為 抑制劑▲度之函數而測得。 發現本發明化合物會抑制CDK2。 實例23 JAK抑制檢測 JAK之化合物抑制係藉由G.R. Brown等人，Med· CTzem· Z批_ 2000,第10卷，第575-579頁所述之方法，以下述方式檢測。 87307 -161 - 200406388 於先前在4°C下以聚（Glu，Ala，Tyi〇 6 : 3 : 1塗覆，然後以磷酸鹽 缓衝之鹽水0.05%與Tween (PBST)洗滌之Maxisorb板中，添加2 //Μ ATP，5 mM MgCl2及化合物在DMSO中之溶液。以JAK酵素 使反應開始，並將板在30°C下培養60分鐘。接著以PBST洗滌 板，添加100微升HRP-共軛之4G10抗體，並將板於30°C下培 養90分鐘。將板以PBST再一次洗滌，添加100微升TMB溶液 ，並使板在30°C下再培養30分鐘。添加硫酸（100微升，1M)， 使反應停止，且板係在450毫微米下讀取，以獲得供分析之 光學密度，以測定IC5〇值。本發明之化合物証實會抑制JAK3。 實例24 ERK2抑制檢測 化合物係藉由分光光度測定偶合酶檢測法（Fox等人， 尸ratezVz &/· 1998, 7, 2249)，檢測ERK2之抑制。在此項檢測中， 將固定濃度之經活化ERK2 (10 nM)以DMSO中不同濃度之本發 明化合物（2.5% )，於30°C下，在含有10 mM MgCl2，2.5 mM丙酮 酸磷酸晞醇酯，200 //M NADH，150微克/毫升丙酮酸激酶，50微 克/毫升乳酸脫氫酶及200 //M erktide肽之0.1 M HEPES緩衝劑 (pH 7.5)中，培養10分鐘。藉由添加65 //Μ ΑΤΡ引發反應。監 測340毫微米下吸光率之降低速率。&值係由速率數據作為 抑制劑濃度之函數而測得。 發現本發明化合物會抑制ERK2。 實例25 ERK2抑制：細胞增生檢測 化合物可藉由細胞增生檢測法，檢測ERK2之抑制。在此 87307 -162- 200406388 項檢測中，完全培養基係經由將10%牛胎兒血清與青霉素/ 鏈霉素溶液添加至RPMI 1640培養基（JRH生物科技）中而製成 。將結腸癌細胞（HT-29細胞系），在10,000個細胞/井/ 150微 升之接種密度下，添加至96井板之84井之每一個中。使細 胞經由在37°C下培養2小時，附著至板。待測化合物之溶液 係在完全培養基中製成，藉由連續稀釋，獲得下列濃度：20 "M、6.7 //M、2.2 “Μ、0.74 //M、0.25 及 0.08 //M。將待讲j 化合物溶液（50微升）添加至72個含細胞井之每一個中。於其 餘12個含細胞之井中，僅添加完全培養基（200微升），以形 成對照組，以度量最大增生。於其餘12個空井中，添加完 全培養基，以形成媒劑對照組，以度量背景。將板於37°C下 培養3天。將3H-胸：y：之儲備溶液（1 mCi /毫升，New England Nuclear，Boston，ΜΑ)在RPMI培養基中稀釋至20 //Ci /毫升，然後 將20微升此溶液添加至各井中。將此板於37°C下再培養8小 時，接著採集，並使用液體閃爍計數器分析3H-胸苷吸收。 實例26 ERK1抑制檢測 化合物係藉由分光光度測定偶合酶檢測法（Fox等人，（1998) /VoiezVz Sc/ 7, 2249)，檢測ERK1之抑制。在此項檢測中，將固定 濃度之經活化ERK1 (20 nM)，以DMS0中之不同濃度化合物（2.0 % )，在含有10 mM MgCl2，2·5 mM丙酮酸磷酸烯醇酯，200 /zM NADH，30微克/毫升丙酉同酸激酉每，10微克/毫升乳酸脫氫酉每及 150 "M erktide 肽之 0.1 M HEPES 緩衝劑 pH 7.6 中，於 30°C 下培養 10 分鐘。藉由添加140 //Μ ATP (20微升）引發反應。監測340毫微 87307 -163 - 200406388 米下吸光率之降低速率。Ki係由速率數據作為抑制劑濃度之 函數進行評估。 實例27 AKT-3抑制才余測 化合物係使用標準偶合酶檢測法（Fox等人，义/. 1998 7, 2249)，篩檢其抑制AKT之能力。檢測係在1〇〇 mM HEPES 7.5, 10 mM MgCl2，25 mM NaCl，1 mM DTT 及 3% DMSO 之混合物中進行 。在檢測中之最後受質濃度為170 //MATP (Sigma化學公司）與 200 //M肽（美國肽公司（Sunnyvale，CA))。檢測係在30°C與45 nM AKT下進行。偶合酶系統成份之最後濃度為2.5 mM丙酮酸磷 酸稀醇酿，300 //M NADH，30微克/毫升丙酮酸激酶及10微克 /毫升乳酸脫氫酶。 製備含有上文列示之所有試劑，惟AKT、DTT及吾人感興 趣之待測化合物除外之檢測儲備緩衝溶液。將55微升儲備 溶液置於96井板中，接著添加含有本發明化合物之2微升 1 mM DMSO儲備溶液（最後化合物濃度30 μΜ)。將板於30°C下 預培養約10分鐘，並藉由添加10微升酵素（最後濃度45 nM) 與1 mMDTT引發反應。反應速率係使用分子裝置SpectraMaxPlus 板讀取器，於30°C下，歷經15分鐘讀取時間而獲得。將相對 於含有檢測混合物與DMSO而未使用待測化合物之標準井顯 示大於50%抑制之化合物進行滴定，以測定IC5〇值。 發現本發明化合物會抑制AKT3。 實例28 極光體-2抑制檢測： 87307 -164- 200406388 化合物係使用標準偶合酶檢測法（Fox等人，PratoVzSd. 1998, 7, 2249) ’以下述方式，篩檢其抑制極光體-2之能力。於 含有 0.1 M HEPES 7.5, 10 mM MgCl2，1 mM DTT，25 mM NaCl，2.5 mM 丙 酮酸磷酸烯醇酯，300 mM NADH，30毫克/毫升丙酮酸激酶，l〇 毫克/毫升乳酸脫氫酶，40 mM ATP及800 //M肽（美國肽公司 (Sunnyvale，CA))之檢測儲備緩衝溶液中，添加本發明化合物之 DMSO溶液，達最後濃度為30 //M。使所形成之混合物於30°C 下培養10分鐘。藉由添加10微升極光體-2儲備溶液引發反應 ，在檢測中獲得最後濃度70 nM。反應速率係經由監測340毫 微米下之吸光率，於30 °C下歷經5分鐘讀取時間，使用 BioRad Ultramark板讀取器（Hercules，CA)而獲得。值係由速率 數據作為抑制劑濃度之函數而測得。 實例29 c-KIT抑制檢測 化合物係使用輻射過滤結合檢測，篩檢其抑制C_KIT活性 之能力。此項檢測係監測33p摻入基質聚（Glu，Tyr) 4 : 1 (pE4Y) 中。反應係在含有 100 HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2，25 mM NaCl， 1 mM DTT，0.01% BSA及2.5% DMS0之溶液中進行。在檢測中之 最後受質濃度為700 /zM ATP與0.5毫克/毫升pE4Y (兩者皆得 自Sigma化學公司（St Louis，M〇)）。化合物之最後濃度通常係介 於0.01與5 μ Μ之間。典型上’係經由從待測化合物之 10 mM DMSO儲備液製備連續稀釋液’進行12點滴定。反應 係在室溫下進行。
製備兩種檢測溶液。溶液1含有100mMHEPES (PH7·5)，10mM 87307 -165- 200406388
MgCl2,25mMNaCl，l毫克/毫升pE4Y及1.4mMATP(各反應物含 有 0·5 //Ci[r-33P]ATP)。溶液2 含有 100mMHEPES(pH7.5)，10mM MgCl2，25 mM NaCl，2 mM DTT，0.02 % BSA 及 25 nM c，KIT。檢測係 於96井板上，經由將33微升溶液1與1.65微升待測化合物混 合而進行。以33微升溶液2引發反應。在室溫下培養20分鐘 後，以含有0.2 mM ΑΤΡ之50微升10% TCA使反應停止。然後 ，將全部反應體積轉移至濾板，並藉由得自TOMTEC之採集 器 9600 (Hamden，CT)，以 5% TCA 洗滌。33P 摻入 pE4y 中之量， 係藉由Packard TopCount微板閃爍計數器（Meriden，CT)分析。將 數據使用Prism軟體吻合，以獲得IC5 〇或。 實例30 FLT-3抑制檢測 化合物係使用輻射過濾結合檢測法，篩檢其抑制FLT-3活 性之能力。此項檢測係監測3 3 P摻入基質聚（Glu，Tyr) 4: 1 (pE4Y) 中。反應係在含有 100 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2，25 mM NaCl， 1 mM DTT，0.01% BSA及2.5% DMSO之溶液中進行。在檢測中之 最後受質濃度為90 “Μ ATP與0·5毫克/毫升pE4Y(皆得自 Sigma化學公司（St Louis，MO))。本發明化合物之最後濃度通常 介於0.01與5 之間。典型上，係經由從待測化合物之 10 mM DMSO儲備液製備連續稀釋液，進行12點滴定。反應 係在室溫下進行。 製備兩種檢測溶液。溶液1含有1〇〇 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2，25 mMNaCl，1 毫克 / 毫升 pE4Y 及 180 //Μ ATP (各反應物 含有 0.3 /zCi[r_33P]ATP)。溶液 2 含有 100mMHEPES(pH7.5)， 87307 -166 - 200406388 10 mM MgCl2，25 mM NaCl，2 mM DTT，0.02 % BSA 及 3 nM FLT-3。檢 測係於96井板上操作，其方式是將50微升各溶液1與2.5毫升 本發明化合物混合。以溶液2引發反應。在室溫下培養2〇分 鐘後，以含有0.4 mM ATP之50微升20% TCA使反應停止。然 後，將全部反應體積轉移至滤板，並藉由得自y〇MTEc之採 集器9600 (Hamden，CT)，以5% TCA洗滌。療:入pE4y中之量 ，係藉由Packard TopCount微板閃爍計數器（Meriden，CT)分析。 使用Prism軟體使數據吻合，以獲得IC5〇或&。 發現本發明化合物會抑制FLT3。 實例31 GSK-3抑制檢測： 本發明化合物係使用標準偶合酶系統（Fox等人，6W. 1998,7,2249)，篩檢其抑制GSK-3/3(AAl-420)活性之能力。反應 係在含有 1〇〇 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2，25 mM NaCl，300 NADH，1 mM DTT及1.5% DMSO之溶液中進行。在檢測中之最 後受質濃度為20 /zM ATP (Sigma化學公司（St Louis，MO))與300 //M肽（美國肽公司（Sunnyvale，CA))。反應係於30°C與20 nM GSK-3 /3下進行。偶合酶系統成份之最後濃度為2.5 mM丙酮酸磷 酸烯醇酯，300 //MNADH，30微克/毫升丙酮酸激酶及1〇微克 /毫升乳酸脫氫酶。 製備含有上文列示之所有試劑，惟ATP與本發明待測化合 物除外之檢測儲備緩衝溶液。將檢測儲備緩衝溶液（175微升） 在96井板中，與5微升本發明之待測化合物，在最後濃度跨 越0.002 //M至30 下，於30°C下，培養10分鐘。典型上， 87307 -167- 200406388 係經由以本發明待測化合物之DMSO在子代板中製備連續稀 釋液（得自10 mM化合物儲備液），進行12點滴定。藉由添加20 微升ΑΤΡ (最後濃度20 μΜ)引發反應。反應速率係使用分子 裝置Spectramax板讀取器（Sunnyvale, CA)，於30°C下歷經10分鐘 而獲得。值係由速率數據作為抑制劑濃度之函數而測得。 發現本發明化合物會抑制GSK3。 實例32 MK2抑制檢測
化合物係使用標準偶合酶系統（Fox等人，5W. 1998, 7, 2249)，篩檢其抑制MK2活性之能力。反應係在含有100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2,25 mM NaCl, 300 β M NADH? 1 mM DTT 及1.5% DMSO之溶液中進行。在檢測中之最後受質濃度為30 /zM ATP (Sigma化學公司（St Louis，MO))與300 //M肽（美國肽公司 (Sunnyvale，CA))。反應係在30°C與30 nM MK2下進行。偶合酶系 統成份之最後濃度為2.5 mM丙酮酸磷酸晞醇酯，300 μ MNADH，30微克/毫升丙酮酸激酶及10微克/毫升乳酸脫氫 酶。 製備含有上文列示之所有試劑，惟ΑΤΡ與本發明待測化合 物除外之檢測儲備緩衝溶液。將檢測儲備緩衝溶液（175微升） ，在96井板中，與5微升本發明待測化合物，於跨越0.014 // Μ至30 //Μ之最後濃度下，在30°C下培養10分鐘。典型上， 係經由以本發明待測化合物之DMSO在子代板中製備連續稀 釋液（得自10 mM化合物儲備液），進行12點滴定。藉由添加20 微升ATP (最後濃度30 //M)引發反應。反應速率係使用分子 87307 -168 - 200406388 裝置Spectramax板讀取器（Sunnyvale，CA)，於30°C下歷經10分鐘 而獲得。IQ值係由速率數據作為抑制劑濃度之函數而測得。 實例33 PDK-1抑制檢測 化合物係使用放射性-磷酸鹽摻入檢測法（Pitt與Lee，
Screen. 1996, 7,47)，篩檢其抑制PDK-1之能力。檢測係在 100 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2，25 mM NaCl，2 mM DTT 之混合 物中進行。在檢測中之最後受質濃度為40 #MATP (Sigma化學 公司）與 65 //Μ 肽（PDKtide，Upstate，Lake Placid，NY)。檢測係在 30°C 及 25nMPDK_l 下，於〜27·5 nCi / 微升[r -3 2 P] ATP (Amersham Pharmacia Biotech，Amersham，UK)存在下進行。製備含有上文列示 之所有試劑，惟ATP與本發明待測化合物除外之檢測儲備緩 衝溶液。將15微升儲備溶液放置在96井板中，接著添加含 有本發明待測化合物之1微升0.5 mM DMSO儲備液（最後化合 物濃度25 //M，最後DMS0濃度5% )。使板於30°C下預培養約 10分鐘，並藉由添加4微升ATP (最後濃度40 /zM)引發反應。 10分鐘後，藉由添加100微升100 mM磷酸，0.01% Tween-20使 反應停止。在添加反應混合物（100微升）之前，將磷醯基纖 維素96井板（Millipore，目錄編號MAPHNOB50)以100微升1〇〇 mM 磷酸，0.01% Tween-20預處理。在洗滌步驟（4x200微升100mM 磷酸，0.01% Tween-20)之前，留置斑點，浸泡至少5分鐘。於 乾燥後，在閃爍計數（1450 Microbeta液體閃爍計數器，Wallac)之 前，將 20 微升 Optiphase ’SuperMix’ 液體閃爍藥液（Perkin Elmer)添 加至井中。將相對於含有檢測混合物與DMSO而未使用待測 87307 -169- 200406388 化合物之標準井顯示大於50%抑制之化合物進行滴定，以測 定IC5〇值。 實例34 PIM-1抑制檢測： 化合物係使用標準偶合酶檢測法（Fox等人，尸wtez>2&z·· 1998, 7, 2249)，篩檢其抑制PIM-1之能力。反應係在100 mM HEPES (pH 7.5)， 10mMMgCl2,25mMNaCl，lmMDTT，20 微克 / 毫升 BSA 及 1.5% DMSO中進行。在檢測中之最後受質濃度為120 //M ATP (Sigma 化學公司）與200 //Μ肽（美國肽公司（Sunnyvale，CA))。檢測係在 30°C與50nMPIM-l下進行。偶合酶系統成份之最後濃度為 2.5 mM丙酮酸磷酸晞醇酯，350 //M NADH，30微克/毫升丙酮酸 激酶及10微克/毫升乳酸脫氫酶。 製備含有上文列示之所有試劑，惟PIM-1、DTT、BSA及本 發明待測化合物除外之檢測儲備緩衝溶液。將56微升待測 反應物放置在384井板中，接著添加含有待測化合物之1微 升2 mM DMSO儲備液（最後化合物濃度30 /zM)。使板於30°C下 預培養〜10分鐘，並藉由添加DTT與BSA中之10微升酵素（最 後濃度：50 nM PIM-1，1 mM DTT及20微克/毫升BSA)引發反應 。反應速率係使用BioRad Ultramark板讀取器（Hercules，CA)，於30 °C下歷經5分鐘讀取時間而獲得。將相對於含有DMSO但沒 有化合物之標準井顯示〉50%抑制之待測化合物進行滴定， 並使用類似擬案測定IC50。 實例35 PKA抑制檢測 87307 -170- 200406388 化合物係使用標準偶合酶檢測法（Fox等人，外她//2义/,1998, 7, 2249)，篩檢其抑制PKA之能力。檢測係在100 mM HEPES (pH 7.5)， 10 mM MgCl2，25 mM NaCl，1 mM DTT 及 3% DMSO 之混合物中進行 。在檢測中之最後受質濃度為50 //M ATP (Sigma化學公司）與 80 μΜ 肽（Kemptide，美國肽公司（Sunnyvale，CA))。檢測係在 30°C 與18 nM PKA下進行。偶合酶系統成份之最後濃度為2.5 mM丙 酮酸磷酸缔醇酯，300 //MNADH，30微克/毫升丙酮酸激酶及 10微克/毫升乳酸脫氫酶。製備含有上文列示所有試劑，惟 ATP與本發明待測化合物除外之檢測儲備緩衝溶液。將55微 升儲備溶液放置在96井板中，接著添加含有本發明待測化 合物之連續稀釋液（典型上係自最後濃度5 開始）之2微升 DMSO儲備液。將此板在30°C下預培養約10分鐘，並藉由添 加5微升ATP (最後濃度50 /zM)引發反應。最初反應速率係以 分子裝置SpectraMax Plus板讀取器測定，歷經15分鐘時間過程 。IC50與&數據係計算自非線性回歸分析，使用Prism包裝軟 體(GraphPad Prism 版本 3.0a Macintosh，GraphPad 軟體，San Diego, California，USA) 〇 發現本發明化合物係為PKA之抑制劑。 實例36 P70S6K抑制檢測
化合物係使用Upstate生物技術之放射性-磷酸鹽摻入檢測 法，篩檢其抑制p70S6K之能力（Pitt與Lee，J·所6>mo/· Sere⑼· 1996, 7, 47)。檢測係在 8 mM MOPS (pH 7.0)，10 mM 醋酸鎂，0.2 mM EDTA 之混合物中進行。在檢測中之最後受質濃度為15 //M ATP 87307 -171 - 200406388 (Sigma化學公司）與100 "Μ肽（Upstate公司，Dundee，UK) 〇檢測係 在 30°C 下，並於 p70S6K (5-10 //，Upstate 公司，Dundee，UK)與[7 -3 3 P] ATP (比活性約 500 cpm / 微微莫耳，Amersham Pharmacia Biotech， Amersham，UK)存在下進行。製備含有上文列示所有試劑，惟 ATP與本發明待測化合物除外之檢測儲備緩衝溶液。將15微 升儲備溶液放置在96井板中，接著重複添加含有本發明待 測化合物之1微升40 //M或8 DMSO儲備液（最後化合物濃 度個別為2 或0.4 //M，最後DMSO濃度5% )。將此板於30 °C下預培養約10分鐘，並藉由添加4微升ATP (最後濃度15 //M)引發反應。 10分鐘後，藉由添加5微升3%磷酸溶液，使反應停止。在 添加反應混合物（20微升）之前，將磷醯基纖維素96井板 (Millipore，目錄編號 MAPHNOB50)以 100 微升 lOOmM 磷酸，0.01% Tween-20預處理。在洗滌步騾（4 X 200微升100 mM磷酸，0.01% Tween-20)之前，留置斑點，浸泡至少5分鐘。於乾燥後，在 閃爍計數（1450 Microbeta液體閃爍計數器，Wallac)之前，將20微 升Optiphase fSuperMixf液體閃爍藥液（Perkin Elmer)添加至井中。 發現本發明化合物會抑制p70s6k。 實例37 ROCK抑制檢測 本發明之化合物係使用標準偶合酶檢測法（Fox等人， 尸Sd· 1998, 7, 2249)，篩檢其抑制ROCK之能力。反應係在 100 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2，25 mM NaCl，1 mM DTT 及 1.5 % DMSO中進行。在檢測中之最後受質濃度為13 //M ATP (Sigma 87307 -172- 200406388 化學公司）與200克肽（美國肽公司（Sunnyvale，CA))。檢測係於30 °C及200 nM ROCK下進行。偶合酶系統成份之最後濃度為 2.5 mM丙酮酸磷酸烯醇酯，400 //M NADH，30微克/毫升丙酮酸 激酶及10微克/毫升乳酸脫氫酶。 製備含有上文列示所有試劑，惟ROCK、DTT及吾人感興 趣之本發明待測化合物除外之檢測儲備缓衝溶液。將56微 升待測反應物放置在384井板中，接著添加含有本發明待測 化合物之1微升2 mM DMSO儲備液（最後化合物濃度30 /zM)。 將此板於30°C下預培養約10分鐘，並藉由添加10微升酵素（ 最後濃度1〇〇ηΜ)引發反應。反應速率係使用BioRadUltramark 板讀取器（Hercules，CA)，於30°C下歷經5分鐘讀取時間而獲得 。將相對於含有DMSO但沒有化合物之標準井顯示>50%抑制 之本發明化合物進行滴定，並使用類似擬案測定IC50。 發現本發明化合物係為ROCK之抑制劑。 實例38 SRC抑制檢測： 本發明化合物係使用無論是放射性為基礎之檢測或分光光 度測定方式檢測，評估作為人類Src激酶之抑制劑。
Src j卬制檢測A :放身卜為基礎之檢測 本發明化合物係經檢測作為表現並純化自桿狀病毒細胞之 全長重組人類Src激酶（得自Upstate生物技術，目錄編號14-117) 之抑制劑。監測Src激酶活性，其方式是追蹤33P從ATP摻入 無規則聚Glu-Tyr聚合體受質之酪胺酸中，該聚合體組成為Glu :Tyr = 4 ·· 1 (Sigma，目錄編號P-0275)。檢測成份之最後濃度 87307 -173 - 200406388 為：0.05MHEPES(pH7.6)，10mMMgCl2,2mMDTT，0.25 毫克 / 毫 升BSA，10 #MATP(每個反應1-2 //Ci33P-ATP)，5毫克/毫升聚 Glu-Tyr及1-2單位之重組人類Src激酶。在一項典型檢測中， 將除了 ATP外之所有反應成份預混合，並分成數液份至檢測 板井中。使本發明化合物溶於DMSO中，並添加至井中，獲 得最後DMSO濃度2.5%。在以33P-ATP引發反應之前，將檢測 板於30°C下培養10分鐘。於20分鐘反應後，以含有10%三氯 醋酸（TCA)之150微升20mMNa3PO4使反應淬滅。然後，將已 淬滅之試樣轉移至安裝在滤板真空歧管上之96-井濾板 (Whatman，單漉器GF/F玻璃纖維濾器，目錄編號7700-3310)。將 濾板以含有10% TCA之20mMNa3PO4洗滌四次，接著以甲醇 洗滌4次。然後，將200微升閃爍流體添加至各井中。將板 密封，並於TopCount閃燦計數器上定量與此等過滤器結合之 放射活性量。將已摻入之放射活性繪圖，作為本發明化合 物濃度之函數。將數據吻合至競爭性抑制動力學模式，獲 得本發明化合物之值。
Src抑制檢測B :分光光度測定檢測 使用偶合酶檢測法（Fox等人，Pra/e/π 6W. 1998, 7, 2249)，將藉由 聚Glu-Tyr受質之人類重組Src激酶-催化磷醯化作用而自ATP 產生之ADP定量。在此項檢測中，對於在激酶反應中產生之 每個ADP分子，使NADH之一個分子氧化成NAD。NADH之消 失可合宜地在340毫微米下追蹤。 檢測成份之最後濃度為：0.025 M HEPES (pH 7.6)，10 mM MgCl2， 2 mM DTT，0.25毫克/毫升聚Glu-Tyr及25 nM重組人類Src激酶 87307 -174- 200406388 。偶合酶系統成份之最後濃度為2.5 mM丙酮酸磷酸烯醇酯， 200 //M NADH，30微克/毫升丙酮酸激酶及10微克/毫升乳酸 脫氫酶。 在一項典型檢測中，將除了 ATP外之所有反應成份預混合 ，並分成數液份至檢測板井中。將已溶於DMSO之本發明化 合物添加至井中，獲得最後DMSO濃度2.5%。以100 ATP 引發反應前，將檢測板於30°C下培養10分鐘。吸光率在340 毫微米下隨著時間之改變，係於分子裝置板讀取器上監測 。將數據吻合至競爭性抑制動力學模式，以獲得本發明化 合物之值。 發現本發明化合物係為SRC之抑制劑。 實例39 SYK抑制檢測： 化合物係使用標準偶合酶檢測法（Fox等人，Scz·. 1998, 7, 2249)，篩檢其抑制SYK之能力。反應係在100 mM HEPES (pH 7.5)， 10 mM MgCl2，25 mM NaCl，1 mM DTT 及 1.5% DMSO 中進行。在檢 測中之最後受質濃度為200 ATP (Sigma化學公司）與4 //M聚 Gly-Tyr肽（Sigma化學公司）。檢測係於30°C及200 nM SYK下進 行。偶合酶系統成份之最後濃度為2.5 mM丙酮酸磷酸烯醇酯 ，:300 //MNADH，30微克/毫升丙酮酸激酶及10微克/毫升乳 酸脫氫酶。 製備含有上文列示所有試劑，惟SYK、DTT及吾人感興趣 之本發明待測化合物除外之檢測儲備緩衝溶液。將56微升 待測反應物放置在96井板中，接著添加含有本發明待測化 87307 -175- 200406388 合物之1微升2 mM DMSO儲備液（最後化合物濃度30 //Μ)。將 板於30°C下預培養〜10分鐘，並藉由添加10微升酵素（最後濃 度25 nM)引發反應。反應速率係使用BioRad Ultramark板讀取器 (Hercules，CA)，於30°C下歷經5分鐘讀取時間而獲得，且本發 明化合物之值係根據標準方法測定。 發現本發明化合物係為SYK之抑制劑。 實例40 ZAP-70抑制檢測 化合物係使用標準偶合酶檢測法（Fox等人，5W. 1998, 7, 2249)，篩檢其抑制ZAP-70之能力。檢測係在1〇〇 mMHEPES (ρΗ7·5)，10 mM MgCl2，25 mM NaCl，2 mM DTT 及 3% DMSO 之混合物 中進行。在檢測中之最後受質濃度為100 //M ATP (Sigma化學 公司）與20 //Μ肽（聚-4EY，Sigma化學公司）。檢測係於30°C及 60 nM ZAP-70下進行。偶合酶系統成份之最後濃度為2·5 mM丙 酮酸磷酸烯醇酯，300 //MNADH，30微克/毫升丙酮酸激酶及 10微克/毫升乳酸脫氫酶。 製備含有上文列示所有試劑，除了 ZAP-70與吾人感興趣之 本發明待測化合物外之檢測儲備緩衝溶液。將55微升儲備 溶液放置在96井板中，接著，添加含有本發明待測化合物 之連續稀釋液（典型上自最後濃度15 //M開始）之2微升DMSO 儲備液。將此板在30°C下預培養約10分鐘，並藉由添加1〇微 升酵素（最後濃度60 nM)引發反應。最初反應速率係以分子 裝置SpectraMax Plus板讀取器測定，歷經15分鐘時間過程。Ki 數據係計算自非線性回歸分析，使用Prism包裝軟體 87307 -176- 200406388 (GraphPad Prism 版本 3.0a Macintosh，GraphPad 軟體 San Diego, California， USA)。 發現本發明化合物係為ZAP70之抑制劑。 實例41 化合物係使用無論是放射性為基礎之檢測或分光光度測定 方式檢測，評估作為人類Lck激酶之抑制劑。
Lck抑制檢測A :放射性為基礎之檢測 化合物係經檢測作為表現並純化自桿狀病毒細胞之全長牛 胸腺Lck激酶（得自Upstate生物技術，目錄編號14-106)之抑制劑 。監測Lck激酶活性，其方式是追蹤33P從ATP摻入無規則聚 Glu-Tyr聚合體受質之酪胺酸中，聚合體組成為Glu : Tyr = 4 : 1 (Sigma，目錄編號P-0275)。下列為檢測成份之最後濃度： 0.025 M HEPES，pH 7.6, 10 mM MgCl2，2 mM DTT，0·25 毫克 / 毫升 BSA， 10 ATP (每個反應 1-2 //Ci33P-ATP)，5 毫克 / 毫升聚 Glu-Tyr 及 1-2單位之重組人類Src激酶。在一項典型檢測中，將除了 ATP 外之所有反應成份預混合，並分成數液份至檢測板井中。 將已溶於DMSO中之抑制劑添加至井中，獲得最後DMSO濃 度2.5%。在以33P-ATP引發反應之前，將檢測板在30°C下培養 10分鐘。於反應20分鐘後，以150微升含有10%三氯醋酸（TCA) 之20mMNa3PO4使反應淬滅。然後，將已淬滅之試樣轉移至 安裝在濾板真空歧管上之96-井濾板（Whatman，單濾器GF/F玻 璃纖維濾器，目錄編號7700-3310)。將濾板以含有10% TCA之 20 mMNa3P〇4洗滌四次，接著以甲醇洗滌4次。然後，將200 微升閃爍流體添加至各井中。將板密封，並於TopCount閃爍 87307 -177- 200406388 計數器上定量與此等過濾器結合之放射活性量。將已掺入 之放射活性繪圖，作為抑制劑濃度之函數。將數據吻合至 競爭性抑制動力學模式，以獲得化合物之&值。
Lck抑制檢測B :分光光度測定方式檢測 使用偶合酶檢測法（Fox等人，（1998) 5W 7, 2249)，將藉由 聚Glu-Tyr受質之人類重組Lck激酶-催化磷醯化作用而自ATP 產生之ADP定量。在此項檢測中，對於在激酶反應中產生之 每個ADP分子，使NADH之一個分子氧化成NAD。NADH之消 失可合宜地在340毫微米下追蹤。下列為檢測成份之最後濃 度·· 0.025 MHEPES，pH7.6，10mMMgCl2,2mMDTT，5 毫克 / 毫升 聚Glu-Tyr及50 nM重組人類Lck激酶。偶合酶系統成份之最後 濃度為2.5 mM丙酮酸磷酸晞醇酯，200 //MNADH，30微克/毫升 丙酮酸激酶及10微克/毫升乳酸脫氫酶。 在一項典型檢測中，將除了 ATP外之所有反應成份預混合 ，並分成數液份至檢測板井中。將已溶於DMSO中之抑制劑 添加至井中，獲得最後DMSO濃度2.5%。在以150 //Μ ATP引 發反應之前，將檢測板在30°C下培養10分鐘。吸光率在340 毫微米下隨著時間之改變，意即反應速率，係於分子裝置 板讀取器上監測。將作為抑制劑濃度函數之速率數據吻合 至競爭性抑制動力學模式，以獲得&化合物。 發現本發明化合物係為LCK之抑制劑。 雖然吾人已提出許多本發明之具體實施例，但顯而易見的 是，本發明之基本建構可經改變，以提供利用本發明化合 物與方法之其他具體實施例。因此，應明瞭的是，本發明 87307 -178- 200406388 之範圍係欲被隨文所附之申請專利範圍，而非被已以實例 方式表示之特殊具體實施例所界定。 87307 179-

Claims (1)

  1. 200406388 拾、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物： r3(U)-nh
    或其藥學上可接受之鹽，其中： 環B為具有0-3個氮之6-員芳基環； Z1與Z2各獨立選自N或CH ; T與Q各獨立選自飽和或不飽和亞烷基鏈，其中： 該鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立被-C(O)-、 -c(o)c(〇)-、-conr-、-conrnr-、-co2-、-〇c(o)-、-nrco2- > -O- ^ -NRCONR- ^ -0C(0)NR- ^ -NRNR- ^ -NRCO- ^ -S-、-SO-、-S〇2_、-NR-、-S〇2NR-或 _NRS02_ 置換； 各R係獨立選自氫或視情況經取代之脂族基團，或： 於相同氮上之兩個R係與氮一起採用，以形成5-8員雜 環基或雜芳基環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之 雜原子； U 係選自^尺-、《^11(30-、以11(：(^11-、召11(：02-、-0-、-(：0徽- 、-CO-、-c〇2-、-〇c(〇)-、-nrso2-、-s〇2nr-、-nrso2nr-或-S〇2 -， m與n各獨立選自零或一； 87307 200406388 P係選自0、1或3 ; R1係選自R或Ar ; 各Ar為視情況經取代之環，選自6-10員芳基環，5_i〇員雜 芳基環，具有Μ個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或 3-10員雜環基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜 原子； R2 係選自-(CH2)yCH(R5)2 或-(CH2)yCH(R4)CH(R5)2 ; y 為 0-6 ; R3 係選自 R、Ar、_(CH2)yCH(R5)2 或 CN ; R4係選自 R、（CH2)wOR、（CH2)wN(R)piL(CH2)wSR; w 為 0-4 ; 各R5係獨立選自視情況經取代之（^-6脂族、Ar、OR、C02R 、（CH2)yN(R)2、N(Ar)(R)、SR、NRCOR、NRCON(R)2、CON(R)2 、S02R、NRs〇2R、COR、CN 或 S02N(R)2 ;及 各 R6 係獨立選自 R、F、a、N(R)2、OR、SR、NRCOR、NRCON⑻2 、CON(R)2、S02R、NRS〇2R、COR、CN 或 S02N(R)2。 2.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中： m為〇或1 ; T係選自-NR-或;及 R1為鹵素或視情況經取代之基團，選自氫、C1-6脂族或5- 6員芳基或雜芳基環，具有μ3個獨立選自氮、氧或硫 之雜原子。 3·根據申晴專利範圍第2項之化合物，其中： η為0或1 ; 87307 200406388 R3為氫、3-7員碳環基或視情況經取代之基團，選自Ci _4 脂族，3-6員雜環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之 _原子’或5-6員芳基或雜芳基環’具有1-3個獨立選 自氮、氧或硫之雜原子；且 U*-CH2-、-a、-NR-、-NHCO-或-NHC〇2-。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中： Q 係選自 C(O)、〇C(0)、C(0)NH、OC(0)NH、S02、S〇2NH 、NHC(〇）、NHC(0)0 或 NHS02 ; R2 為（CH2)yCH(R5)2 ;及 各R5係獨立為視情況經取代之基團，選自Cl _4脂族、q 6 環垸基、苯基，5-9員雜芳基環，具有1-2個獨立選自 氮、氧或硫之雜原子，或5_6員雜環，具有ι_2個獨立 選自氮、氧或硫之雜原子。 5·根據申凊專利範圍第3項之化合物，其中： Q 係選自 C(O)、〇C(〇)、C(0)NH、〇C(0)NH、S〇2、s〇2Nh 、丽C(O)、NHC(0)0 或 NHS02 ; R2 為-(CH2)yCH(R4)CH(R5)2 ; R4為R或OR;及 各R5係獨立為視情況經取代之基團，選自Cim脂族、C 環烷基、苯基、5-9員雜芳基環，具有丨_2個獨立選自 氮、氧或硫之雜原子，或5-6員雜環，具有u個獨十、 自氮、氧或硫之雜原子。 6·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合物為，、， 化合物： 87307 200406388
    或其藥學上可接受之鹽。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中環B係選自苯基 、外b淀基或喊症基。 8. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其具有下式II :
    或其藥學上可接受之鹽，其中： Z1與Z2各獨立選自N或CH ; T為飽和或不飽和亞烷基鏈，其中： 該鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立被-C(〇)-、 -c(〇)c(o)_、-conr-、-conrnr-、-co2-、-oc(o)-、-nrco2- 、-〇-、-NRC0NR-、-0C(0)NR-、-NRNR-、-NRC〇-、-S-、-SO-、-S〇2-、-NR-、-S02NR-或-NRS〇2-置換； U 係選自-NR-、_NRC0-、-NRC0NR-、-NRC02-、-〇-、-C〇NR-、-CO-、-C02-、-0C(0)-、-NRS〇2-、-S02NR·、-NRS02NR-或-S〇2 -， 87307 -4- 200406388 m與η各獨立選自零或一； Ρ係選自0、1或3 ; Rl係選自R或Ar ; R係獨立選自氫或視情況經取代之、脂族基團， 於相同氮上之兩個尺係與氮-起採用，以形成5_8 貝雜裱基或雜芳基環，具有1-3個獨立選自氮、氧或 硫之雜原子； 各Ar為視情況經取代之環’選自㈣員芳基環，㈣員雜 芳基環，具有M個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，:戈 WO員雜環基環，具有M個獨立選自氮、氧或硫 原子； y 為 〇-6 ; r3係選自 R、Ar、(CH2)yCH(R5)24CN ; 各R5係獨立選自視情況經取代之Ci_6脂族、炝、〇R、c〇2R 、（CH2)yN(R)2、N(R)2、SR、NRCOR、NRCON(R)2、CON(R)2 、S02R、NRS02R、C〇R、CN 或 S02N(R)2 ;及 各 R6 係獨立選自 R、F、c卜 N(R)2、OR、SR、NRCOR、NRCON(R)2 、CON(R)2、S02R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2。 9·根據申請專利範圍第6項之化合物，其具有下式III :
    87307 III 200406388 或其藥學上可接受之鹽，其中： Z1與Z2各獨立選自N或CH ; T與Q各獨立選自飽和或不飽和Ci-6亞烷基鏈，其中： 該鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立被-C(O)-、 -C(0)C(0)-、-CONR_、-CONRNR-、-C02 -、-〇C(0)-、-NRC〇2 -、-〇-、-NRCONR-、“〇C(〇)NR-、-NRNR-、-NRC〇-、-S-、-SO-、-S02-、-NR-、-S02NR-或-NRS02-置換； U係選自以11-、^110：0-、-服(：(^11-、-服(：02-、-(>、毛〇服- 、-CO-、-c〇2-、-oc(o)-、-nrs〇2-、-so2nr-、-nrso2nr- 或-S〇2 -， m與n各獨立選自零或一； p係選自0、1或3 ; R1係選自R或Ar ; 各R係獨立選自氫或視情況經取代之Ci_6脂族基團，或： 於相同氮上之兩個R係與氮一起採用，以形成5-8員雜 環基或雜芳基環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之 雜原子， 各Αι*為視情況經取代之環，選自6-10員芳基環，5-10員雜 芳基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或 3-10員雜環基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜 原子； R4 係選自 R、（CH2)wOR、（CH2)wN(R)2a (CH2)WSR，其中 w 為 0-4， y 為 0-6 ; 87307 200406388 R3 係選自 R、Ar、_(CH2)yCH(R5)2 或 CN ; 各R5係獨立選自視情況經取代之q_6脂族、Ar、OR、C〇2R 、（CH2)yN(R)2、N(R)2、SR、NRCOR、NRCON(R)2、CON(R)2 、S02R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2 ;及 各 R6 係獨立選自 R、F、Q、N(R)2、OR、SR、NRCOR、NRCON⑻2 、CON⑻2、S02R、NRS〇2R、COR、CN 或 S〇2N(R)2。 l〇·根據申請專利範圍第l項之化合物，其中該化合物為式r， 化合物：
    或其藥學上可接受之鹽。 ，其中環B係選自苯 11·根據申請專利範圍第10項之化合物 基、p比淀基或哺咬基。 12·根據申請專利範圍第10項之化合物，其具有下式IV ··
    或其藥學上可接受之鹽，其中： Z1與Z2各獨立選自N或CH ; Q 係選自 NRC(O)、C(0)NR、NRS02 或 S02NR ; 87307 200406388 τ為飽和或不飽和c! — 6亞燒基鏈，其中： 該鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立被-c(o)-、 -C(〇)C(〇)-、-CONR-、-CONRNR-、-C02-、-OC(O)〜NRC02-、-〇-、-NRCONR-、-〇C(0)NR-、-NRNR-、-NRCO-、-S-、-SO-、-S〇2-、-NR-、-S〇2 NR-或-NRS〇2 -置換； U係選自，11-、，11(30-、-爾(：€^11-、召11(：02-、-0-、-€0徽- 、-CO-、-co2-、-oc(o)-、-nrso2-、-so2nr-、-nrso2nr- 或-S〇2 -， m與n各獨立選自零或一； p係選自0、1或3 ; R1係選自R或Ar ; 各R係獨立選自氫或視情況經取代之C! - 6脂族基團，或： 於相同氮上之兩個R係與氮一起採用，以形成5-8員雜 環基或雜芳基環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之 雜原子； 各Ar為視情況經取代之環，選自6-10員芳基環，5-10員雜 芳基環’具有1-4個獨立選自氮 '氧或硫之雜原子，或 3-10員雜環基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜 原子； y 為 0-6 ; R3係選自 R、Ar、-(CH2)yCH(R5)2aCN ; 各R5係獨立選自視情況經取代之Q - 6脂族、Ar、OR、C〇2 R 、（CH2)yN(R)2、N(R)2、SR、NRCOR、NRCON(R)2、CON(R)2 、S02R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2 ;及 87307 200406388 各 R6 係獨立選自 R、F、α、N(R)2、OR、SR、NRCOR、NRCON(R)2 、C〇N(R)2、S〇2R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2。 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自 下表1化合物： r3(U)-nh N^Z1 "2^VrQR2 (R6)p 表1.式Γ化合物 Γ 9- 87307 200406388 編號Γ- R3Un Q-R2 1 苯基 Η Η ΟΗ 2 苯基 Η 人rcr Η 3 苯基 Η ^co Η 4 苯基 Η Η 〇Η 5 苯基 Η 0 γοη 々、S〇 6 苯基 Η 〇 r0H 7 苯基 Η ο r0H 8 苯基 Η o r0H ^sVEt H〇 9 苯基 Η o r0H v^N-y 87307 -10 - 200406388 編號I、 RJUn TJR1 Q-R2 10 苯基 Η 〇 r0H V^N^V0^ H 0 11 苯基 Η H 3h 12 本基 Η Λ^Χτν〇2 H OH 13 苯基 Η 〇 r0W0H H 14 苯基 Η v^X〇 H 15 苯基 Η vVCcr H OH 16 苯基 Η 〇 r0H ν^Ν、Ύ Η 1 17 苯基 Η 〇广 H Me 18 Η 甲基 0 /°H 19 Η 甲基 〇 /^〇H 20 Η 甲基 21 苯基 甲基 〇 ^OH h X； 87307 -11 - 200406388 編號Γ- RJUn TmR1 Q-R2 22 乙基 甲基 〇 ^ΟΗ H U 23 Η Η 〇 CH3 ch3 oh 24 苯基 甲基 25 甲基 甲基 〇 ^OH H Me 26 苯基 甲基 〇 <〇H vVQt Η N〆 27 甲基 甲基 0 ^OH 28 苯基 甲基 〇 ^OH 29 3-F-苯基 甲基 〇 /〇H 30 3-OMe-苯基 甲基 〇 /〇H 31 3-OH-苯基 曱基 〇 /〇H 32 甲基 O /〇H 34 4-S02NH2- 苯基 甲基 0 /OH 35 ααη. 0 甲基 0 /OH 87307 -12- 200406388 編號Γ- RJUn TJR1 Q-R2 36 苯基 甲基 〇 ^OH ^Me 37 3-F-苯基 曱基 〇 ^OH Me 38 3-CF3 -苯基 甲基 〇 /〇H 39 CH2苯基 曱基 〇 40 3,4-Me2 -苯基 曱基 0 /〇H | 41 CH(CH3)2 甲基 0 /OH 42 甲基 〇 /〇H 43 2-OMe-苯基 甲基 〇 44 4-OCF3 -苯基 甲基 〇 /〇H 45 CH2CH(CH3)2 甲基 〇 /〇H 46 ch2環丙基 甲基 〇 /〇H 47 苯基 CH2OCH3 0 /〇H 87307 -13- 200406388 雙 87307 編號Γ- RJUn TJR1 Q-R2 48 Η CH2OCH3 〇 /〇H 49 環丙基 甲基 〇 50 (CH2)2CH3 甲基 〇 /〇H 51 苯基 CH2OCH3 Η 52 苯基 ch2oh V^N人^〇Η Η 53 cy H〇r 甲基 〇 χΟΗ 54 乙基 甲基 Η ΟΗ 55 乙基 甲基 Η §Η 56 乙基 曱基 Η Ιη 57 乙基 曱基 58 乙基 曱基 Η〇Η 59 乙基 甲基 ΟΗ Ο ^ -14- 200406388 編號Γ- RJUn TmR1 Q-R2 60 乙基 甲基 OH 61 甲基 0 /OH 62 ch2ch2oh 甲基 〇 /〇H 63 ^h3 甲基 〇 /〇H 64 H Η H OH 65 H Η H OH 66 H Η v^N-〇0 ch3 §h 67 H Η Me 〇H 68 H Η Me OH 69 乙基 ch2〇ch3 。9 H 70 乙基 甲基 。9 V^N^s/0H 71 乙基 ch2oh H 87307 -15 - 200406388
    編號Γ- RJU„ TJR1 Q-R2 72 乙基 曱基 :υ Η 73 乙基 甲基 ν^ΝΛ^〇Η Η 74 2,3-Me2 -苯基 甲基 。9 Η 75 OCH2CH3 甲基 V^n^oh 76 甲基 V^N-\x0H Η ΊΊ 環丙基 甲基 0L 0 ^N^-OMe H 78 環丙基 甲基 V^n-^oh 79 環丙基 甲基 〇〇rCH3 \ΑνΛ^〇Η H 80 O-Me 甲基 。9 ν\Λ^〇Η 81 〇-環丙基 甲基 。9 83 2-OH-苯基 甲基 V^N又^〇H H 87307 -16- 200406388 編號Γ- RJUn TmR1 Q-R2 84 2,3-Me2 -苯基 甲基 V^n 上^〇H Η 85 2-Me-苯基 曱基 ν^ΝΛ^〇Η Η 86 吡啶-3-基 甲基 。9 Η 87 甲基 。9 \ANi^〇H Η 88 ζλ/乂 甲基 V^N人^〇Η Η 89 CH2吡啶-3-基 甲基 90 ν^〇Λ 甲基 。(？ H 91 異呤唑-3-基 甲基 。9 V^N^OH 92 Μθ^Λ HO〆 甲基 〇grCH3 93 2-Me-苯基 甲基 〇〇rCH3 V^is^OH 94 2-Me-苯基 甲基 87307 -17- 200406388 編號Γ- RJUn TnJR1 Q-R2 95 0(CH2)20H 甲基 。9 ν^ΝΛ^〇Η Η 96 N(Me)2 甲基 〇0 V^Nis^〇H Η 97 2-CF3 -苯基 甲基 Η 98 〇0^ 曱基 Η 99 ch3-^n^ 甲基 。9 V^n^/OH Η 100 Cl HO〆 甲基 V^N^OH Η 111 苯基 曱基 。(/ Η 122 HO〆 甲基 V^n-^〇h Η 123 ch3 HO〆 甲基 〇CrCH3 V^N-^v/0H 124 ch3 , 、〇H Η V^n*^^oh 125 3,5-Me2 -苯基 Η/且R6為〇Me 87307 -18 - 200406388 編號Γ- R"Un τ^1 Q-R2 126 3,5-Me2 -苯基 Η /且R6為〇Me 八CO 14.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自 下表2化合物：
    表2.式I”化合物
    Γ-3
    87307 -19- 200406388 NH〇
    ΝΗ ΝΗ
    ΝΗ
    ΓΜΟ Ι"-11 Ι，，-12
    Α^νη2
    87307 20- 200406388
    87307 -21 - 200406388
    Ι，，-28 Γ，-29 Γ，-30
    Ι，，-34 Ι，，-35 Γ-36
    87307 -22- 200406388
    87307 -23 - 200406388
    〇
    Γ，-61 Γ，-62 Ι”-63
    87307 -24- 200406388
    15. —種式V化合物： N人Z1
    或其藥學上可接受之鹽，其中： 環B為具有0-3個氮之6-員芳基環；
    87307 -25- 200406388 Z1與Z2各獨立選自N或CH ; T為飽和或不飽和(^-6亞烷基鏈，其中： 該鏈之至高兩個亞甲基單位係視情況且獨立被-C(〇)-、 -C(0)C(0)-、-CONR-、-CONRNR-、-C02 -、-OC(O)-、-NRC02 -、-0-、-NRC0NR-、-0C(0)NR-、-NRNR-、-NRC0-、-S-、-SO-、-S02-、-NR-、-S02NR-或-NRS02-置換； 各R係獨立選自氫或視情況經取代之脂族基團，或： 於相同氮上之兩個R係與氮一起採用，以形成5-8員雜 環基或雜芳基環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之 雜原子； Q’為飽和或不飽和心^亞烷基鏈，其中： 該鏈之一或兩個亞甲基單位係視情況且獨立被-CONR’-、-NRfC〇2-、-〇C(0)NR，-、-NR’CO-、-NR，-、-S02NRf-或-NR；S02- 置換； 各R’係獨立選自Ci-6脂族基團，其中該脂族基團係被一個 Ar取代，及視情況被1-2個其他基團取代，該其他基團 係獨立選自鹵素、-OR、-SR、-N〇2、-CN、-N(R)2、-NRC(0)R 、-NRC(0)N(R)2、-NRC02R、-NRNRC(0)R、-NRNRC(0)N(R)2、 -NRNRC〇2 R、-C(0)C(〇)R、-C(〇)CH2 C(0)R、-C0211或-C(0)R ; U 係選自^11-、*^1^0-、-獄0：(^11-、^110：02-、-(>、-(：0皿- 、-co-、-co2-、-oc(o)-、_nrso2-、-so2nr-、-nrso2nr-或-so2-; m與n各獨立選自零或一； p係選自0、1或3 ; 87307 -26- 200406388 R’係選自R或Ar ; 各心為視情況經取代之環，選自6-10員芳基環，5-10員雜 方基環’具有1_4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或 3_10員雜環基環，具有Μ個獨立選自氮、氧或硫之雜 原子； y 為 0-6 ; Rx 為-(ch2 )y r5 ; R3 係選自 R、At、-(CH2)yCH(R5)2 或 CN ; w 為（Μ ; 各汉5係獨立選自視情況經取代之C卜6脂族、Ar、OR、C02R 、（CH2)yN(R)2、N(Ar)(R)、SR、NRCOR、NRCON(R)2、CON(R)2 、S〇2R、NRS〇2r、c〇R、CNas〇2N(R)2 ;及 各 R6係獨立選自 、C〇N(R)2、S02R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2。 16.根據申請專利範圍第15項之化合物，其中： m為〇或1 ; T係選自-NR-或;及 R1為视情況經取代之選自氫、Ci_6脂族，或孓6員芳基或 1 娘方基環，具有丨_3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。 17·根據申請專利範圍第16項之化合物，其中： n為〇或1 ; 為氫、3_7員碳環基或視情況經取代之基團，選自a 脂族，3-6員雜環，具有μ個獨立選自氮、氧或硫之 碓原子，或5-6員芳基或雜芳基環，具有丨_3個獨立選 87307 -27- 200406388 自氮、氧或硫之雜原子；及 U 為-CH2-、-0-、-NR-、-NHCO-或-NHC〇2-。 18. 根據申請專利範圍第17項之化合物，其中： Qf係選自-C0NRf-、-NRfC〇2-、-〇C(0)NR’-、-NR’C0-、-S〇2NR，-或-NR’S02-;及 各尺’係獨立選自<^_4脂族基團，其中： 該脂族基團係被一個Ar取代，及視情況被另一個基團 取代，此另一個係選自鹵素、-OR、-SR、-N02、-CN 、-N(R)2、-NRC(〇)R、-NRC(0)N(R)2、-NRC02R、_ NRNRC(0)R、-NRNRC(0)N(R)2、-NRNRC02R、-C(0)C(0)R 、-C(0)CH2C(0)R、-C02R 或-C(0)R。 19. 根據申請專利範圍第18項之化合物，其中： Rx為-(CH2)yR5 : y為一或二： R5為Ar，其中： Αι*為3-6員雜環基環，具有1-2個獨立選自氮、氧或硫 之雜原子，或視情況經取代之苯基或5-6員雜芳基環 ，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。 20. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中環B係選自苯 基、p比淀基或喊淀基。 21. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中該化合物為式V’ 化合物： 87307 -28- 200406388
    或其藥學上可接受之鹽。 22·根據申請專利範圍第21項之化合物，其中該化合物為式VI 化合物：
    或其藥學上可接受之鹽，其中： 丁為飽和或不飽和（^-6亞烷基鏈，其中 孩鏈之至高兩個亞曱基單位係視情況且獨立被-C(〇)_、 -C(〇)C(0)-、-CONR-、-CONRNR-、-C02〜〇C(0)-、-NRC02- ^ ^ -NRCONR- ^ -0C(0)NR- ^ -NRNR- > -NRCO- ^ -S- 、-so-、_s〇2_、-NR-、_s〇2NR_ 或-NRS〇2 置換； 各R係獨立選自氫或視情況經取代之Ci_6脂族基團，或： 於相同氮上之兩個R係與氮一起採用，以形成5_8員雜 環基或雜芳基環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之 雜原子； 各R’係獨立選自 Ci - 6脂族基團，其中該脂族基團係被一個 87307 -29- 200406388 Ar取代，及視情況被1-2個其他基團取代，該其他基團 係獨立選自鹵素、-OR、-SR、-N02、-CN、-N(R)2、-NRC(0)R 、-NRC(0)N(R)2、-NRC02R、-NRNRC(0)R、-NRNRC(0)N(R)2、 -NRNRC02R、-C(0)C(0)R、-C(0)CH2C(0)R、-C〇2R或-C(〇)R; U 係選自^11-、"^11(：0-、^11(：(^11-、召11(：02-、-0-、-0：0撒- 、-CO-、-c〇2-、-〇c(〇)-、-nrs〇2-、-s〇2nr-、-nrs〇2nr-或-so2-; m與n各獨立選自零或一； p係選自0、1或3 ; R1係選自R或Ar ; 各Ar為視情況經取代之環，選自6-10員芳基環，5-10員雜 芳基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或 3-10員雜環基環，具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜 原子； y 為 0-6 ; Rx為-(CH2)yR5 ; R3 係選自 R、Ar、-(CH2)yCH(R5)2 或 CN ; w 為 0-4 ; 各R5係獨立選自視情況經取代之（：卜6脂族、Ar、OR、C〇2R 、（CH2)yN(R)2、N(R)2、SR、NRCOR、NRCON(R)2、C〇N(R)2 、S02R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2 ;及 各 R6 係獨立選自 R、F、Q、N(R)2、OR、SR、NRCOR、NRC〇N(R)2 、C〇N(R)2、S〇2R、NRS02R、COR、CN 或 S02N(R)2。 23·根據申請專利範圍第15項之化合物，其中該化合物係選 87307 -30- 200406388 自下列化合物：
    V-3 V-l V、2
    項之化I其包含根據申請專利範園第1或15項中任 25根及藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。 :據申請專利範圍第24項之組合物，其另外包含一種 一卜選自抗增生劑、消炎劑、免疫調節劑、神經營 因：、治療心與血管疾病之藥劑、治療肝病之藥劑、 届母劑、治療血液病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑或 療免疫不全病症之藥劑。 26·根據中請專利範圍第24項之組合物，其係用於在生物 樣中抑制蛋白激酶活性。 27.根據申請專利範圍第26項之組合物，其中該蛋白激酶 ERK2、ΑΚΤ3、GSK3、p70s6k、PDIG、極光體-2、ROCK、S 87307.doc 31- 200406388 、SYK、ZAP70、JNK3、JAK3、TEC、LCK、FLT3 或 CDK2。 28·根據申請專利範圍第24項之組合物，其係用於治療或減 輕炎性疾病、自身免疫性疾病、破壞性骨質病症、增生 揭症、傳染病、神經變性疾病、過敏反應、於中風中之 再灌 >王/絕血、心臟病發作、血管原病症、器官缺氧、 血盲増生、心臟肥大、凝血酶所引致之血小板凝集或與 預發炎細胞活素有關聯症狀之嚴重性。 29·根據申凊專利範圍第28項之組合物，其中該組合物係用 以治療或減輕炎性疾病之嚴重性，該炎性疾病係選自急 性胰腺炎、慢性胰腺炎、氣喘、過敏反應或成人呼吸困 難徵候簇。 3〇·根據申請專利範圍第28項之組合物，其中該組合物係用 以治療或減輕自身免疫性疾病之嚴重性，該自身免疫性 疾病係選自絲球體性腎炎、風濕性關節炎、全身性紅斑 狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷武司氏病、自身免 疫胃炎、糖尿病、自身免疫溶血性貧血、自身免疫嗜中 性白血球減少症、血小板減少症、異位性皮炎、慢性活 性肝炎、重症肌無力、多發性硬化、炎性腸疾病、潰瘍 性結腸炎、克隆氏病、牛皮癖或移植物抗宿主疾病。 31·根據申請專利範圍第28項之組合物，其中該組合物係用 以治療或減輕增生疾病之嚴重性，該增生疾病係選自急 性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑色素瘤 、卡波西氏肉瘤或多發性骨髓瘤。 3 2.根據申請專利範圍第28項之組合物，其中該組合物係用 87307.doc 588 以治療或減輕神經轡 又陡疾涡之嚴重性，該神經變性疾病 係k自阿耳滋海默氏疾病、 一 、’生氏病、肌萎縮性侧索 硬化、亨丁頓氏疾病，因外傷性 劳知傜、中風、麩胺酸酯 神‘母性或缺氧所造成 p 大細、，、巴血或神經變性疾病。 33.根據申請專利範圍第2 # ^ 、、 ，、心上口物，其中琢組合物係用 以治療或減輕於中中 n 、Y風T又絶血/再灌注或心肌絕血、腎 、’，巴血、心臟病發作、哭官 、b 、 F w自缺虱或喊血酶所引致之血小板 凝集之嚴重性。 34.根據申請專利範圍第28項之組合物，其中該組合物係用 以治療或減輕與丁·細胞活化作用或病理學免疫回應有關 聯症狀之嚴重性。 1根據中請專利範圍第28項之組合物，其中該組合物係用 以治：或減輕血管原病症之嚴重性，該血管原病症係選 自固怨腫瘤、眼睛新血管形成或婴兒血管瘤。 3MMf申請專利範圍第28項之組合物，其中該組合物係用 以^療或減輕自身免疫性疾病、過敏反應、風濕性關節 炎或白血病之嚴重性。 37·根據申請專利範圍第28項之組合物，其中該組合物係用 以治療或減輕過敏性或類型I過敏性反應、氣喘、移植排 斥、移植物對宿主疾病、風濕性關節炎、肌萎縮性側索 硬化、多發性硬化、家族性肌萎縮性側索硬化（FALS)、白 血病或淋巴瘤之嚴重性。 3 8.根據申請專利範圍第28項之組合物，其包含另一種治療 劑’該治療劑係選自抗增生劑、消炎劑、免疫調節劑、 87307.doc 200406388 神經營養因子、治療心與血管疾病之藥劑、治療肝病之 某4、抗病毒劑、治療血液病症之藥劑、治療糖尿病之 I別或治療免疫不全病症之藥劑，其中： 為另—種治療劑係適合被治療之疾病；且 孩另一種治療劑係與該組合物一起投藥，作為單一劑 !形式，或與該組合物分開投藥，作為多重劑量形式之 一部份。 39·根據申請專利範圍第24項之組合物，其係用於在有需要 之病患中治療或減輕黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、神經 胚細胞瘤或選自結腸、乳房、胃、卵巢、子宮頸、肺臟 中樞神經系統（CNS)、腎、前列腺、膀胱或胰之癌症之 嚴重性。 4〇·根據申請專利範圍第39項之組合物，其中該組合物係用 以治療或減輕黑色素瘤或癌症之嚴重性，該瘤或癌症係 選自乳房、結腸或胰。 4 1.根據申請專利範圍第39項之組合物，其中該組合物係用 以冶療或減輕癌症之嚴重性，該癌症係選自前列腺、卵 巢或騰。 42·根據申請專利範圍第24項之組合物，其係用於在有需要 又病患中治療或減輕自身免疫性疾病、炎性疾病、新陳 代謝病症、精神病學病症、糖尿病、血管原病症、牛膽 酸病、神經病或神經變性病症、脊髓損傷、青光眼、禿 髮或心與血管疾病之嚴重性。 43·根據中請專利範圍Μ項之組合物，其中該疾病、病症 87307.doc 200406388 或症狀係選自過敏反應、氣喘、糖尿病、阿耳滋海默氏 疾病、亨丁頓氏疾病、巴金生氏病、與AIDS有關聯之癡呆 症、肌萎縮性側索硬化（ALS，LouGehrig氏疾病）、多發性硬化 (MS)、由於頭部外傷所致之損傷、精神分裂症、焦慮、兩 極病症、牛膽酸病、脊髓或末梢神經損傷 '心肌梗塞、 心肌細胞肥大、青光眼、注意力不足病症（ADD)、抑鬱、 睡眠病症、再灌注/絕血、中風、血管原病症或禿髮。 44·根據申請專利範圍第43項之組合物，其中該疾病、病症 或症狀為中風。 45 ·根據申請專利範圍第43項之組合物，其中該疾病、病症 或症狀為阿耳滋海默氏疾病。 46·根據申請專利範圍第42項之組合物，其中該病症為神經 病或神經變性病症。 47’根據申請專利範圍第％項之組合物，其係用於在男性病 患中降低精蟲能動性。 M·根據申請專利範圍第24項之組合物，其係用於在有需要 之病患中治療或減輕粗隆硬結嚴重性。 、據申明專利範圍第24項之組合物，其係用於在有需要 之病患中治療或減輕氣喘或鼻炎嚴重性。 5〇·根據申請專利範圍第％項之組合物，其係用於在有需要 <病患中治療或減輕糖尿病嚴重性。 51.根據申請專利範圍第24項之組合物，其係用於在有需要 、病心中/口療或減輕高血壓、絞痛、動脈硬化或視網膜 病嚴重性。 87307.doc 200406388 52·根據申請專利範圍第24項之組合物，其係用於在有需要 7揭患中治療或減輕血鈣過高症、骨質疏鬆症、骨關節 ：貝轉移之欲狀治療或風濕性關節炎嚴重性。 53.根據申請專利範圍第％項之組合物，其係用於在有需要 =鋦患中治療或減輕癌症嚴重性，其包括藉由抑制一或 多種極光體-1、極光體_2及極光體_3使癌細胞之有絲分裂 瓦解。 ”刀衣 、據申w專利範圍第24項之組合物，其係用於在有需要 '^病患中治療或減輕癌症嚴重性，其包括藉由 阻斯癌細胞轉變至其增生期。 其係用於在有需J 其係用於在有需^ 其係用於在有需J 55.根據申請專利範圍第24項之組合物 之病患中加強糖原合成。 6 ·根據申凊專利範圍第24項之組合物 之病患中降低血液葡萄糖含量。 7·根據申凊專利範圍第24項之組合物_〜 、病心中抑制過向鱗酿基化r蛋白質產生， 58·根據申請專利範圍第24項之組合物’其係用於在有需 义蜗患中抑制/3 _連環素磷醯化作用。 種根據申凊專利範圍第24項之組合物在藥劑製造上 用途，邊藥劑係用於治療疾病，選自炎性疾病、自身 =性疾病、破壞性骨質病症、增生病症、傳染病、神 變性疾病、過敏反應、於中風中之再灌注/絕血、心 届：作、血管原病症、器官缺氧、血管增生、心臟肥 夫疋血酉母所致之血小板凝集或與預發炎細胞活素有1 87307.doc 200406388 聯症狀。 根據申凊專利範圍第59項之用*，其中該疾病為炎性疾 病，選自急性胰腺炎、慢性胰腺炎、氣喘、過敏反應或 成人呼吸困難徵候簇。 61·根據申請專利範圍第59項之用途，其中該疾病係選自自 身免疫性疾病，選自絲球體性腎炎、風濕性關節炎、全 身性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷武司氏病 、自身免疫胃炎、糖尿病、自身免疫溶血性貧血、自身 免疫嗜中性白血球減少症、血小板減少症、異位性皮炎 、又丨生活性肝炎、重症肌無力、多發性硬化、炎性腸疾 病頃瘍性結腸炎、克隆氏病、牛皮癖或移植物抗宿主 疾病。 62.根據申請專利範圍第59項之用途，其中該疾病為增生疾 病，選自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移 故二、色素瘤、卡波西氏肉瘤或多發性骨髓瘤。 63·根據中請專利範圍第分項之錢，其中該疾病為神經變 性疾病，選自阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、肌萎縮 性側索硬化、亨丁頓氏疾病，因外傷性損傷、中風、麩 月*酸酯神經毒性或缺氧所造成之大腦絕血或神經變性疾 病。 64.根據申請專利範圍第分項之用途，其中該疾病為於中風 中之絕血/再灌注或心肌絕血、腎絕血、心臟病發作、 ^ ^缺氧或凝血酶所引致之血小板凝集。 65 ·根據申請專利範圍第分項之用途，其中該疾病為與丁-細胞 87307.doc 200406388 活化作用或病理學免疫回應有關聯之症狀 66·根據中請專利範圍第59項之料，其中該疾病為血管原 病症，選自固態腫瘤、眼睛新血管形成或嬰兒血管瘤。 67·根據中請專利範圍第59項之料，其中該疾病為自身免 疫性疾病、過敏反應、風濕性關節炎或白血病。 68.根據中請專利範圍第59項之料，其中該疾病為過敏性 或類型Ϊ過敏性反應、氣喘、移植排斥、移植物對宿主疾 病、風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化、 家族性肌萎縮性側索硬化（FALS)、白血病或淋巴瘤。 69·種根據申請專利範圍第24項之組合物在藥劑製造上之 用途，該藥劑係用於治療疾病，選自黑色素瘤、白血病 、淋巴瘤、神經胚細胞瘤，或癌症，選自結腸、乳房、 胃、卵巢、子宮頸、肺臟、中樞神經系統（CNS)、腎、前 列腺、膀胱或胰。 7〇·根據申請專利範圍第69項之用途，其中該疾病為黑色素 瘤，或癌症，選自乳房、結腸或胰。 7 1 ·根據申請專利範圍第69項之用途，其中該疾病為癌症， 選自前列腺、卵巢或胰。 種根據申睛專利範圍第24項之組合物在藥劑製造上之 用途’咸藥劑係用於治療疾病，選自自身免疫性疾病、 炎性疾病、新陳代謝病症、精神病學病症、糖尿病、血 管原病症、牛膽酸病、神經病或神經變性病症、脊髓損 傷、青光眼、禿髮或心與血管疾病。 73 ·根據申請專利範圍第72項之用途，其中該疾病係選自過 87307.doc 200406388 敏反應、氣喘、糖尿病、阿耳滋海默氏疾病、亨丁頓氏 疾病、巴金生氏病、與AIDS有關聯之癡呆症、肌萎縮性側 索硬化（ALS，LouGehrig氏疾病）、多發性硬化（MS)、由於頭部 外傷所致之損傷、精神分裂症、焦慮、兩極病症、牛膽 酸病、脊髓或末梢神經損傷、心肌梗塞、心肌細胞肥大 、青光眼、注意力不足病症（ADD)、抑鬱、睡眠病症、再 灌注/、纟巴血、中風、血管原病症或禿髮。 74·根據申請專利範圍第72項之用途，其中該疾病為中風。 75·根據申請專利範圍第72項之用途，其中該疾病為阿耳滋 海默氏疾病。 76·根據申请專利範圍第72項之用途，其中該疾病為神經病 或神經變性病症。 77· —種根據申請專利範圍第24項之組合物在藥劑製造上之 用途，遠藥劑係用於治療粗隆硬結。 7 8 · —種根據申请專利範圍第24項之組合物在藥劑製造上之 用途，該藥劑係用於治療氣喘或鼻炎。 79· —種根據申凊專利範圍第24項之組合物在藥劑製造上之 用途，該藥劑係用於治療糖尿病。 8 0 · —種根據申凊專利範圍第24項之組合物在藥劑製造上之 用途，該藥劑係用於治療高血壓、絞痛、動脈硬化或視 網膜病。 8 1 · —種根據申請專利範圍第24項之組合物在藥劑製造上之 用途，該藥劑係用於治療血鈣過高症、骨質疏鬆症、骨 關節炎、骨質轉移之徵狀治療或風濕性關節炎。 87307.doc 200406388 82. —種用於塗覆可植入裝置之組合物，其包含根據申請專 利範圍第1項之化合物，與適用於塗覆該可植入裝置之載 劑。 83. —種已塗覆根據申請專利範圍第82項之組合物之可植入 裝置。 87307.doc 200406388 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: r3(U)-nh r3(叫、nh N^Z1 N^Z1
    87307 200406388 第09212376號專A申請案 中文說明書替換頁(92年12月） (共6人） ! ; : . :r 參、發明人 姓名：（中文/英文） 1. 約翰寇奇瑞 JOHN COCHRAN 2. 傑若米葛林 JEREMY GREEN 3. 麥克R.海爾 MICHAEL R. HALE 4. 布萊恩萊佛爾德 BRIAN LEDFORD 5·法蘭索瓦馬泰 FRANCOIS MALTAIS 6·素岡思尼南哈庫瑪 SUGANTHININANTHAKUMAR 住居所地址：（中文/英文） 1. 美國麻薩諸塞州馬須菲爾德市菲利普農場路4號 4 PHILIPS FARM ROAD, MARSHFIELD, MASSACHUSETTS 02050, U.S.A. 2. 美國麻薩諸塞州博林頓市灰石廣場21號 21 GREYSTONE COURT, BURLINGTON, MASSACHUSETTS 01803, U.S.A. 3. 美國麻薩諸塞州貝佛爾德市日落路42號 42 SUNSET ROAD，BEDFORD，MASSACHUSETTS 01730， U.S.A. 4·美國麻薩諸塞州亞特雷巴洛市洛爾得街66號 66 LORD STREET, ATTLEBORO, MASSACHUSETTS 02703, U.S.A. 5·美國麻薩諸塞州提克思貝瑞市藍道夫道24號 24 RANDOLPH DRIVE, TEWKSBURY, MASSACHUSETTS 01876, U.S.A. 6.美國麻薩諸塞州紐頓市思皮爾路253號 253 SPIERS ROAD, NEWTON, MASSACHUSETTS 02459, U.S.A. 87307.doc -2-
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