TW200403994A - Oral administration of EPOTHILONES - Google Patents

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200403994 (1) 玖、發明說明 本申請案相關參考資料 ' 本申請案之優先權文件爲暫時申請案編號 60/370104，2002年4月4日申請，倂入本文爲參考資 料。 【發明所屬之技術領域】 ) 本發明係關於以口服方式將伊波司酮投服至一病人以 增加生物利用性之方法。本發明進一步關於藥學組成物， 藥學劑型，及用於本發明方法之套組。特別地，本發明係 關於伊波司酮之固態口服劑型。 【先前技術】 伊波司酮爲16員環狀大環內酯分子，其係用於藥學 領域上。例如，伊波司酮A及B爲天然發生化合物，其 ) 自某些微生物中單離出，這兩種化合物具有下列結構：

伊波司酮A R=H 伊波司酮B R = Me 發現伊波司酮後，很多群體已經設計、合成及測試這 (2) (2)200403994 天然發生伊波司酮以發展有用之藥物（見例如，D. S chinzer e t a 1.5 A n g e w . Chem. I nt. Ed. Engl. 5 1997，36, No. 3，523-524; K.C. Nicolaou，et a]·，J. Amer. Chem. Soc.，1 9 9 7，119，7 9 74 - 7 99 1; K . C . Nicaloau e t a 1.5 A n g e w. Chem. Int· Ed. Engl·，1 9 9 6，35，No. 20，23 99-240 1; A· Balog et al·，Ange w. Chem. Int. Ed. Engl. 5 1996，3 5 5 No. 23/24, 2801-2803)。 已知伊波司酮顯示類似於紫杉醇（Taxol®)之穩定微 管的效果，因此顯示對抗快速增生細胞（如發生於癌症及 其他高增生細胞疾病）之細胞毒素活性（見Angew. Chem Int. Ed. Engl·，Vol. 35，No. 1 3/1 4, 1 996 及 D.M. Bollag， Exp. Opin. Invest. Drugs, 6(7): 8 67- 8 73，1 997 ) o 伊波司酮用於治療病人疾病之前，需先配製成可投服 於病人之藥學組成物，配製成用於口服、黏膜（例如鼻、 舌下、陰道、口、或直腸）、非經腸（例如靜脈內、藥九 注射、肌肉內、或動脈內）或者經皮投服之劑型。用於口 服之配方係特別佳的，因爲很方便且比其他配方都更容易 投服。並且，口服路徑可避免非經腸投服之疼痛及不舒 服。因此，對於病人而言，口服配方係較佳的，以及口服 配方會讓病人更容易配合服藥時間表。 然而，口服配方需要活性劑爲生物可利用的。口服藥 物之生物可利用性受到不同因素影響，例如，經由胃腸道 之藥物吸收、藥物在胃腸道內之穩定性、以及第一次通過 之效果。因此，活性劑之有效口服是需要活性劑在胃及腸 -6- (3) (3)200403994 腔內具有足夠穩定性以通過腸壁。然而，很多藥物傾向於 在腸道內快速降解或者在腸道內之吸收差，因此口服對於 投服該藥物而言並非有效方法。 用於口服之藥學組成物典型地爲固態劑型（例如錠 劑）或液態製劑（例如溶液、懸浮液、或酏劑）。然而， 固態劑型會造成活性劑之藥學使用上之限制，因爲有一些 病人於呑服固態口服劑型時不論在生理及心理上係有困難 的。若有液態劑型，這些病人會更願意藉由喝或鼻胃管服 用所需活性成份劑量之口服液態製劑。因此，液態口服劑 型係令人滿意的。 液態口服藥學組成物需要適當溶劑或載劑系統以將活 性劑溶解或分散，以使得所得組成物可投服至病人。溶劑 系統必須與活性劑相容，以及對於病人而言係無毒性的。 通常，用於液態口服配方之溶劑爲以水爲主之溶劑。 除了 一般問題外，某些伊波司酮之配方會呈現酸易變 性及/或在不易溶於水性介質之問題，其中水性介質爲口 服溶液之首選介質。然而.，本發明克服這些問題，及提供 用於口服伊波司酮之方法及藥學組成物，其中伊波司酮係 有足夠生物利用性，因而具有藥學效果。 發明摘要 本發明包含將伊波司酮經口投服至哺乳動物並同時減 少或避免伊波司酮於胃腸系統中（特別是因胃中之胃、液） 之降解、分解或減活作用。在一具體例中，該方法包括投 -7- (4) (4)200403994 服藥學上可接受酸中和緩衝劑中之伊波司酮。在一較佳具 體例中，該投服包括使用兩種溶液，一種僅包含活性伊波 司酮，或者於藥學上可接受載劑中之活性伊波司酮，及另 一種包含藥學上可接受中和緩衝劑。 因此，本發明包括包含伊波司酮之藥學組成物，該伊 波司酮爲適合用於調配或再調配（當爲凍乾的）成藥學上 可接受溶液之固態形式，或者爲預先製成之溶液。本發明 亦包括水性藥學組成物。本發明進一步包括包含藥學上可 接受中和緩衝劑之藥學組成物，該藥學上可接受中和緩衝 劑爲適合用於調配或再調配（當爲凍乾的）成藥學上可接 受溶液之固態形式，或者爲預先製成之溶液。 在一更明確具體例中’本發明係關於增加口服伊波司 酮之生物可利用性之方法。該方法包括口服一或多種式I 之伊波司酮：

其中

(5) (5)200403994 P-Q是C，C雙鍵或者爲環氧化物； G是

R是選自Η、烷基、及經取代烷基； R1是選自

G1是選自Η、鹵素、CN、烷基、及經取代烷基； G2是選自Η、烷基、及經取代烷基； G3是選自Ο、S及ΝΖ1 ; G4是選自 Η、烷基、經取代烷基、ΟΖ2、ΝΖ2Ζ Z2C = 0、Z4S02、及選擇性經取代葡基（glycosy 1)； G5 是選自鹵素、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z】）3 雜芳基； G6是選自Η、烷基、經取代烷基、CF3、ΟΖ5、SZ: NZ5Z6 ； G7 是 CZ7 或 N ; G8是選自 H、鹵素、烷基、經取代烷基、OZ1 SZ]0、NZ】0Z】】； G9 是選自 0、S、-NH-NH-及·Ν = Ν·; (6) (6)200403994 G1 G 是 N 或 CZ]2 ; G】1是選自經取代Η"、院基、經取代烷基、 芳基、及經取代芳基； Z1、Z6' 29及zll分別選自H、烷基、經取代烷基' 醯基、及經取代醯基； Z2是選自Η、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳 基、及雜環基； ζ 、ζ 、Ζ8及Ζ1G分別選自Η、烷基、經取代烷基、 醯基 '經取代醯基、芳基、及經取代芳基； Ζ4是選自烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、 及雜環基； Ζ7是選自Η、鹵素、烷基、經取代烷基、芳基、經取 代芳基、ΟΖ8、SZ8、及ΝΖ8Ζ9 ;以及 Ζ12是選自Η、鹵素、烷基、經取代烷基、芳基、及 經取代芳基； 先決條件爲當R 1是

G1、G2、G3及G4不可同時具有下列意義： G】及 G2 = Η，G3 = 〇，G4 = Η 或 Z2C = 0，其中 Ζ2 爲 院基， 以及先決條件爲當R 1是 -10- (7) 200403994

G2

G1、G2或G5不可同時具有下列意義：Gl及〇2 = Η， 及 G5 = F ; 或者其藥學上可接受鹽、溶劑化物、水合物、包封化 合物（clathrate)或前藥； 以及選擇性經口投服一或更多藥學上可接受酸中和緩 衝劑。

R

其中符號的意義如下： P-Q爲c，c雙鍵或環氧化物， 汉爲Η原子或甲基， 爲Η原子、烷基、經取代烷基、或鹵素原子， G2爲Η原子、烷基、或經取代烷基， G3爲0原子、S原子或ΝΖ]基團，其中爲Η原 子、j：兀基、經取代烷基、醯基、或經取代醯基，以及 • 11 ^ (8) 200403994 G4爲Η原子、院基、經取代院基、〇z2基團I# 基團、Z2C = 0基團、z4S〇2基團 '或選擇性經取代葡基， 其中Z、 Η原子、院基、經取代院基'芳基、經取 代芳基、或雜環基， ζ爲Η Μ子、烷基、經取代烷基、醯基、經取代醯 基，以及 ❿ Ζ4爲烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、或雜 環基， 先決條件爲G1、G2、G3及不可同時具有下列意 義：G]及G2 = Η原子’ G3 = 〇原子及g4 = Η原子或 Z2C = 0，其中Z2爲烷基。 式la之較佳化合物爲下式Ib >物：

* 12- (9) (9)200403994

Ic 在投服一或多種所需伊波司酮的同時、之前或之後投 服藥學上可接受酸中和緩衝劑。當投服活性伊波司酮前， 藥學上可接受酸中和緩衝劑係在伊波司酮投服前不超過1 小時投服。當藥學上可接受酸中和緩衝劑係在伊波司酮投 服後投服，則藥學上可接受酸中和緩衝劑係在伊波司酮投 服後不超過1小時投服。 藥學上可接受酸中和緩衝溶液，其可爲液態配方及其 可在投服前立即調配，其包括一或多種可中和酸溶液之成 份（特別是胃液）。緩衝成份包括，但不限於，藥學上可 接受弱酸，弱鹼，或其混合物。較佳地，緩衝成份爲水溶 性物質，如磷酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、乙 酸、抗壞血酸、門冬胺酸、鹽酸、硫酸、谷胺酸、及其 鹽° 藥學上可接受酸中和緩衝劑的投服量係足以中和胃中 之胃酸及增加伊波司酮被胃腸系統吸收之量。藥學上可接 受酸中和緩衝劑可以具有pH在約5至9間之水溶液投服 之。藥學上可接受酸中和緩衝劑可以無水二價磷酸鈉、檸 -13- (10) 200403994 檬酸鈉二水合物、及無水檸檬酸之水溶液投服之。 相對於無中和緩衝劑下口服伊波司酮，本發明可顯著 地增加口服伊波司酮之生物可利用性。在一具體例中，一 或多種伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化 合物、水合物或前藥之生物可利用性至少爲20%。一或多 種伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合 物、水合物或前藥可爲丙二醇及乙醇（例如丙二醇：乙醇 丨 約80:20)中之溶液加以投服。 較佳伊波司酮爲[1S-[1R*,3R*(E)，7R*，10S*， llR*，12R*516S*]]-3-[2-[-(胺基甲基）-4-噻唑基]-1-甲基乙 烯基]-7 511·二羥基-8,8，10,12,16-五甲基-4,17-二噁雙環 [14.1.〇]十七碳烷-5,9-二酮（式Ic之伊波司酮，化合物 A ) 本發明亦包括套組，其包括所需伊波司酮及一可溶性 緩衝組成物。本發明包括一套組，其包括（a ) —包含適 ) 合口服之伊波司酮的藥學組成物，及（b) —包含適用於 口服之酸中和緩衝劑的藥學組成物。 在一具體例中，套組包括： (i)第一組份，其包括一或多種式I、la、lb或Ic 之伊波司酮： -14 - (11)200403994

> 15- (12) (12)200403994 其中 G 、 G】、G2 、 G3 、 G4 、 G5 、 G6 、 G7 、 G8 、 G9 、 G】〇 、 G]】、P 、 Q 、 R 、 R1 、 R2 、 Z 、 Zl 、 & 、 Z3 、 Z4 、 Z5 、 z6 、 z7、z8、z9、及z1 G係如上所定義’以及 (i i )第二組份，其包括一藥學上可接受酸中和緩衝 劑， 其中第一組份及第二組份爲液態口服劑型或可以溶劑 調配或再調配以提供液態劑型之固態藥學組成物。 可被溶劑再調配之藥學組成物可爲錠劑。第一組份或 第二組份可爲無水的。套組可選擇性地包括用於再調配第 一或第二組份之溶劑。用於再調配第一組份之溶劑可*爲丙 二醇及乙醇之混合物，其中丙二醇：乙醇爲約8(^2 〇 ° 本發明進一步關於一種藥學組成物，其包括： (0 —或多種式1 ' Ia ' lb或Ic之伊波司酮：

- 16 -

I 200403994

Me

其中 G、Gi、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、G】〇、 G"、P、Q、R、Ri、R2、Z、Z]、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、 z7、z8、z9、及z1()係如上所定義，或者爲固態形式之其 藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物或前 藥；以及 (ii)用量足以降低一或多種伊波司酮之分解的固態 - 17- (14) (14)200403994 藥學上可接受酸中和緩衝劑，或其藥學上可接受鹽、溶劑 化物、包封化合物、水合物或前藥，當此藥學組成物係以 一溶劑再調配以提供液態口服劑型時。 【實施方式】 發明詳細說明 根據伊波司酮之藥理效益而言，需要有用於投服這些 化合物之劑型及方法使之爲足夠生物可利用性以具有藥理 功效。特別地，需要可輸送一足夠量之伊波司酮以治療疾 病之口服劑型，更特別是液態口服劑型。本發明部分地係 根據發現到式I、la、lb或Ic之伊波司酮：

200403994

其中 G 、 G】、G2 、 G3 、 G4 、 G5 、 G6 、 G7 、 G8 、 G9 、 G】〇 、 、 P 、 Q 、 R 、 Ri 、 R2 、 Z 、 Z] 、 Z2 、 Z3 、 Z4 、 Z5 、 Z6 、 z7、z8、z9、及ZIG係如上所定義； 及其藥學上可接受鹽、溶劑化物、水合物、包封化合 物或前藥，當與藥學上可接受酸中和緩衝劑組合口服時， 可有足夠生物可利用性因而具有藥理功效。因此，本發明 -19- (16) (16)200403994 係關於增加口服式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可 接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥之生物 可利用性的方法，其係經由口服一或多種式I、Ia、lb或 I c伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合 物、水合物或前藥，以及口服組合於其中之藥學上可接受 酸中和緩衝劑。本發明亦關於用於本發明方法中之藥學組 成物、藥學劑型、套組。 用於本發明方法、組成物及劑型之較佳伊波司酮爲下 式之[lS-[lR'3R*(E)57R*，10S*5llR*，12R'16S*]]-3-[2- [2-(胺甲基）-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，1 1-二羥基_ 858，10,12,16·五甲基-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七碳燒_ 5,9 -二酮（式Ic伊波司酮，化合物A，BMS-310705):

定義 述於下之各名詞定義係用於說明本發明。這些定義用 於本說明書之全文，除非另外加以說明。 此處“烷基”係指1 一 2 0碳原子（較佳1 一 7碳原 子）之直鏈或支鏈之未經取代烴基。 -20- (17) 200403994 此處“經取代烷基，，係指，例如，經1 - 4取代基取代 之垸基’該取代基如鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、經 基、烷氧基、環烷氧基、雜環氧基、酮基、烷醯基、芳氧 基、院醯氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、芳烷胺基、環院 胺基、雜環胺基、二經取代胺基（其中胺基上之2取代基 係選自院基、芳基或芳烷基）、烷醯胺基、芳醯胺基、芳

院醯胺基、經取代烷醯胺基、經取代芳胺基、經取代芳院 醯胺基、硫經基（thi〇i)、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、 環院硫基、雜環硫基、烷硫羰基（alkylthiono)、芳硫鐵 基、芳院硫羰基、烷磺醯基、芳磺醯基、芳烷磺醯基、磺 醯胺基（如S 〇 2 N H 2 )、經取代磺醯胺基、硝基、氰 基、殘基、胺甲酿基（如c〇N H 2 )、經取代胺甲釀基 (如C0NH烷基、C〇NH芳基、C〇NH芳烷基或者 在氮上有選自烷基、芳基或芳烷基之二取代基）、烷氧羰

基、芳基、經取代芳基、胍基及雜環基（如吲哚基、咪唑 基、夫南基、、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶 基等）。上述所示該取代基被進一步取代者係被_素烷 基、烷氧基、芳基或芳烷基進一步取代。 此處齒素，，或“ _基”係指氟、氯、 此處“芳基，，係指在環上具有6至 雙環芳族烴基，如苯基 溴及碘。 12碳原子之單環或 萘基、聯苯基、及二苯基，其中 任一 取代 者係可被取代的。 此處“經取佧苦# , ^ ' 方基”係指芳基經，例如，1至4取代基 弋基如烷基、經取代烷基、苯基、經取代苯 -21 - (18) 200403994 基、雜環基、鹵基、三集甲氧基、甲基、㈣、院氧 基、環烷氧基、雜環氧基、烷醯基、烷醯氧基 '胺基、烷 胺基、芳烷胺基、環烷胺基、雜環胺基、二烷胺基 '烷醯 胺基、硫醇基、院硫基、環院硫基、雜環硫基、脲基、硝 基 '氨基、殘基ϋ：完基、胺甲醯基、丨完氧幾基、烷硫鑛 基、方硫羰基 '烷磺醯基、磺醯胺基、及芳氧基。該取代 基可進一步經鹵基、羥基、烷基、烷氧基、芳基、經取代 芳基、經取代烷基或芳烷基取代。

此處‘壞烷基係指選擇性經取代、飽和環狀烴環系 統，較佳包含1至3環及每環3至7碳原子，其可進一步 與未飽和C3 - C7碳環稠合。其實例包括環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二 院基及金剛烷基。其取代基之實例包括如上所述之一或更 多烷基或如上所述作爲烷基取代基之一或更多基團。

此處“雜環基”係指選擇性經取代、全部飽和或未飽和 之芳族或非芳族環狀基’例如，4至1 5員系統，或4至 7員單環、7至1 1員雙環或1 〇至1 5員三環系統，其 在至少一包含碳原子之環上有至少一雜原子。雜環基上之 每一環上可包含選自氮原子、氧原子及硫原子之1、 2或 3雜原子’其中氮及硫雜原子可選擇性被氧化及氮雜原子 可選擇性被四級化（quaternized )，雜環基可經由任何的 雜原子或碳原子連接。 單環雜環基之實例包括，但不限於，吡咯烷基、吡咯 基、吲哚基、吡唑基、氧雜環丁院基、吡唑啉基、咪唑 -22- (19) 200403994 基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉 基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑 基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑 基、哌啶基、哌嗪基、2 -酮基哌嗪基、2 -酮基哌啶 基、2—酮基吡咯烷基、2-氧氮雜箪基、氮雜箪基、4 一哌啶酮基、吡啶基、N -酮基一吡啶基、吡嗪基、嘧啶 基、噠嗪基、四氫Dl±喃基、四氫硫代吡喃基、四氫硫代d比 ) 喃基硕基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞硕基、硫 代嗎啉基碾基、1 ，3 -二氧戊環及四氫—1 ，1 一二酮 基噻吩基、二噁烷基、異噻唑烷基、硫雜環丁烷基、硫雜 環丙院基、三嗦基及三卩坐基。 雙環雜環基的實例包括，但不限於，苯並噻唑基、苯 並噁唑基、苯並噻吩基、崐啶基、D奎啉基、喹啉基一 N -氧化物、四氫異喹啉基、異D奎啉基、苯並咪唑基、苯並吡 喃基、吲哄基、苯並呋喃基、色酮基、氧雜萘鄰酮基、鄰 ) 二氮雜萘基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃並 吡啶基（如呋喃並〔2，3 - C〕吡啶基、呋喃並〔3， 1 一 b〕吡啶基或呋喃並〔2，3 - b〕吡啶基）、二氫 異吲哚基、二氫d奎唑啉基（如3，4 —二氫-4 一酮基一 喹唑啉基）、苯並異噻唑基、苯並異噁唑基、苯並二嗪 基 '苯並D夫咱基（benzofuranzanyl)、苯並硫代Dtt喃基、 苯並三π坐基、苯並吡唑基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻 吩基、二氫苯並硫代吡喃基、二氫苯並硫代吡喃基碾基、 二氫苯並吡喃基、吲哚啉基、異色滿酮基、異吲哚啉基、 -23- (20) (20)200403994 萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶並吡啶基、D奎唑 啉基、四氫喹啉基、噻吩並呋喃基、噻吩並吡啶基、噻吩 並噻吩基等。 取代基的實例包括，但不限於，如上所述一或更多如 上所述之烷基或者如上所述作爲烷基之取代基之一或更多 之基團。亦包括較小雜環基，如環氧化物及氮雜環丙烷 (aziridine ) 〇 此處“雜原子”包括氧、硫及氮。 此處“低級”之詞頭表示具有高至7，較佳高至4， 之碳原子。 此處“生物可利用性”係指藥物吸收至活系統內， 並可在活系統之循環血液中被利甩。決定藥物之生物可利 用性之方法對於熟悉此項技藝人士爲已知的。 此處“足夠生物可利用性以具有藥理功效”係指伊 波司酮大於20%生物可利用性，較佳大於30%生物可利用 性，及更佳大於50%生物可利用性。 此處“藥學上可接受鹽”係指用藥學上可接受無毒 之無機或有機酸自具有鹼官能基（如胺）之式I、la、lb 或Ic伊波司酮製備一鹽。適當無毒酸包括，但不限於， 醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反 丁烯二酸、葡糖酸、谷胺酸、氫溴酸、氫氯酸、依斯塞尼 酸（isethionic )、乳酸、順丁烯二酸、羥基丁二酸、苯 乙醇酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、潘母酸 (pamoic )、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、及對 -24- (21) (21)200403994 甲苯磺酸。可製得與酸所形成鹽，例如，用具有驗官能基 之式I、la、lb或Ic伊波司酮與等量之無毒酸則形成酸加 成鹽。典型地反應係在一介質中進行，其中沉澱出酸加成 鹽，接著將水性介質蒸發。“藥學上可接受鹽，，亦指從具 有酸官能基（如羧基酸官能基）之式I、la、lb或Ic伊波 司酮與藥學上可接受無毒之無機或有機鹼所製得之鹽。適 當無毒鹼包括鹼金屬（如鈉、鉀、及鋰）之氫氧化物；驗 土金屬（如鈣及鎂）之氫氧化物；其他金屬（如鋁及鋅） 之氫氧化物；氨；及有機胺，如未經取代或經羥基取代之 單-、二-或三院基胺；二環己基胺；三丁基胺；卩比卩定；N -甲基，N -乙基胺；二乙胺；三乙胺；單-、雙-或三-(2-羥 基-2-低級烷基胺），如單-、雙-或三-(2-羥基乙基）胺、2-羥基-第三丁基胺、或三-(羥基甲基）甲基胺；N，N-二-低級 烷基-N-(羥基低級烷基）-胺，如Ν，Ν·二甲基-N-(2-羥基乙 基）胺、或三-(2-羥基乙基）胺；N-甲基-D-葡糖胺；及胺基 酸，如精胺酸、賴胺酸等。可製得與鹼所形成之鹽，例 如，用具有酸官能基之式I、la、lb或Ic伊波司酮與等量 無毒鹼反應形成。典型地反應在介質中進行，其中鹽沉澱 出，接著將水性介質蒸發。 本發明亦包括兩性離子。 此處“藥學上可接受酸中和緩衝劑”係指藥學上可 接受無毒酸及酸之藥學上可接受無毒鹽之組合物，當將其 加至一溶液，提供一對pH改變更具抵抗力之溶液，相對 於一無緩衝劑之溶液（此溶液加有酸或鹼）而言。“藥學 -25- (22) 200403994 上可接受酸中和緩衝劑”亦包括化合物，如鹼性化合物， 當加至酸性溶液可中和酸及使溶液pH增加。 此處“包封化合物（clathrate ) ” 係指藉由“主人” 化合物之數個分子所形成似鳥籠凹陷空間將“客人”化合 物之分子包裹於其內所形成之包封化合物。 此處“前藥”係指在生物條件下（活體外或活體 內）可進行水解、氧化或其他反應以提供式I、la、lb或

1 c伊波司酮之化合物衍生物。例如，酯化羧酸官能基所形 成之羧酸酯；若式I、la、lb或Ic伊波司酮包括酸官能 基，其可酯化形成一前藥。各種前藥在技藝中係已知的

(前藥之實例，見：Design of Prodrugs，H. Bundgaard， Elsevier，1 9 8 5; Methods in Enzymology，V o 1. 42，p . 3 0 9 -3 9 6，K. Widder et al.，Academic Press，1 9 8 5; A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen 及 H， Bundgaard 編輯，chapter 5，“Design and Application of Prodrugs’’，H. Bundgaard 5 p. 113-191，19 9 1; H. Bundgaard， Advanced Drug Delivery Reviews, p. 1-38， 1 9 92; H.

Bundgaard et a 1.5 Journal of Pharmaceutical Sciences, 77， 2 8 5, 1 9 8 8;及 N. Kakey a et al·，C h e m . P h a r. Bull., 32， 692，1 984 ) ° 此處“酸中和容量”係指可使pH變至3.5所用1N HC1 之量，如 U.S. Pharmacopeia，301 所定義。 此處“溶液”係指包含溶於一溶劑中之一或多種可 溶活性成份之液態製劑。 -26- Λ V； ^ (23) 200403994 此處“懸浮液”係指微細分割、懸浮於溶劑中之未 溶解活性成份。 此處“酏劑”係指活性成份於包含水及醇之溶劑中 之溶液。 此處“糖漿”係指糖（蔗糖）於水或其他水性液體 (選擇性包含多醇，如丙三醇或山梨糖醇以阻止糖之結晶 或增加所加入成份之溶解度）中之濃縮溶液。

用於本發明方法、組成物及劑型之伊波司酮

任何伊波司酮可用於本發明方法、組成物及劑型。較 佳地，伊波司酮爲酸不穩定性及在水中溶解性差，因此口 服不易有生物可利用性。在一具體例中，式I、la、lb或 I c伊波司酮係用於本發明方法、組成物及劑型中。式I伊 波司酮可用述於2001年7月17日公告之USP 6262094中 所述方法加以製備，其內文倂入此處說明之。熟習此項技 藝者亦知式I、la、lb或Ic伊波司酮亦可藉由述於例如下 列文獻中之方法的適當修正版加以製備：K.C. Nicolau et a 1.5 “An Approach to Epothilones Based on Olefin Metathesis，’，An g e w. Chem Int. Ed. Engl., 3 5 (20): 2399-240 1 ( 1 996); K.C. Nicolau et al.，“The Total Synthesis of Epothilone A: The Macrolactonization Approach’％ Angew. Chem Int. Ed. Engl” 3 6 (5 ): 5 2 5 -5 2 7 ( 1 99 7); K.C. Nicolau et a 1.5 “Designed Epothilones: Combinatorial Synthesis, Tubulin Assembly Properties, and Cytoxic Action Against - 27- (24) 200403994 T a χ ο 1 Resistant Tumor Cells”， Angew. Chem Int. Ed. Engl·，3 6( 1 9): 2097-2 1 03 ( 1 997); K.C. Nicolaou et al.? “The Olefin Metathesis Approach to Epothilone A and its Analogues”， J. Am. Chem. S o c. 5 119(34): 7960-7973

(1 9 9 7); K.C. Nicolaou et al·， “Total Syntheses of Epothilones A and B via a Macrolactonizati on-Based Strategy，，，J. Am. Chem. Soc.? 119(34); 7974-799 1 ( 1 997); K.C. Nicolaou et al.，“Synthesis of Epothilones A and B in Solid and Solution Phase”，Nature，3 87: 268 -272 ( 1 997); 及 D. M e n g et al·， “Remote Effects in Macrolide Formation Through Ring-Forming Olefin Metathesis: An Application to the Synthesis of Fully Active Epothilone Congeners”，J. Am. Chem. Soc.，V o 1. 119，No. 11，2733-2734 (1997)°

較佳地，伊波司酮爲結晶的及無水的。選擇性地，伊 波司酮在用於本發明組成物前先加以消毒。 伊波司酮或其組成物之用途 本發明伊波司酮爲微管穩定劑，因此可用於治療各種 癌症及其他不正常細胞增生性疾病。本發明方法特別用於 將式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑 化物、包封化合物、水合物、或前藥至患有癌症或其他高 增生細胞疾病之病人。此處“癌症”包括，但不限於， 固著性腫瘤及血液產生之腫瘤。癌症係指皮膚、組織、器 -28- (25) 200403994 官、骨骼、軟骨、血液及血管之疾病。“癌症”進一步包 括初期及轉移性癌症。可用本發明方法治療之癌症實例包 括，但不限於，癌，其包括膀胱、乳房、結腸、腎、肺、 卵巢、胰臟、胃、頸、甲狀腺及皮膚之癌，皮膚癌包括鱗 狀細胞癌；淋巴系造血腫瘤，包括，但不限於，白血病、 急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B -細胞性淋巴瘤、T -細胞性淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、 非Hodgkin氏淋巴瘤、毛細胞性淋巴瘤及Burkett氏淋巴 ) 瘤；骨髓系造血腫瘤，包括，但不限於，急性及慢性骨髓 性白血病及前骨髓細胞性白血病；間充質起端之腫瘤，包 括，但不限於，纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、及骨肉瘤；其它 腫瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、四聯生育瘤 (tet rat 〇 carcinoma )、神經母細胞瘤及神經膠質瘤；中 央及周圍神經系統之腫瘤，包括，但不限於，星形細胞 瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及其它腫 瘤，包括，但不限於，皮膚色素瘤 （xenoderma pigmentosum)、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡瘤及四聯生育 瘤(tetratocarcinoma ) 〇 本發明方法用於治療先前已加以治療之癌症病人或者 先前未接受過癌症治療之病人。實在地，本發明方法及組 成物用於第一線及第二線癌症治療。 本發明方法與已知抗癌療法，包括放射療法，組合使 用。本發明方法特別用於與包括將作用於細胞循環之不同 相（如S相）之第二藥物的抗癌療法組合使用，其中式 -29- (26) 200403994 I ' la、lb或Ic伊波司酮係作用於G2-M相。 式I、la、lb或Ic伊波司酮亦可抑制腫瘤血管生成， 因此可影響不正常細胞增生。所以，本發明方法可用於治 療相關於視網膜血管形成之某些形式的失明、關節炎（特 別是炎症性關節炎）、多發性硬化、再狹窄及牛皮癬。 式I、la、lb或Ic伊波司酮亦可引發或抑制脫噬作 用，其爲正常發展及穩態中重要的生理細胞死亡程序。脫 , 噬路徑之改變會導致各種不同疾病之發病機制。所以，本 發明方法可用於治療因脫噬作用改變之各種不同人類疾 病，包括癌（特別是，但不限於，濾泡性淋巴瘤、P5 3突 變之癌，乳房、前列腺及卵巢之荷爾蒙相關腫瘤，及癌前 期病變，如家族性腺體息肉症）、病毒性傳染病（包括， 但不限於，痕疼病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、 Si nd bis病毒及腺病毒）、自身免疫疾病（包括，但不限 於，全身性紅斑性狼瘡、經免疫調節的腎小球性腎炎、類 ) 風濕性關節炎、牛皮癬、炎症性腸病及自身免疫糖尿 病）、神經變性病症（包括，但不限於，Alzheimer氏 病、A IDS相關的癡呆症、Parkinson氏病、肌萎縮性 脊髓側索硬化、視網膜色素變性、脊髓性肌萎縮及小腦退 化）、A I D S、脊髓發育不良徵候群、再生障礙性貧 血、缺血性損傷相關的心肌梗塞、中風及再灌注損傷、心 律不整、動脈粥樣硬化、毒素引發的或酒'精引發的肝病、 血液上的疾病（包括，但不限於，如慢性貧血及再生障礙 性貧血）、肌及骨銘系統的變性疾病（包括，但不限於， -30- (27) 200403994 骨質疏鬆症及關節炎）、阿司匹林敏感的鼻竇炎、胰囊性 纖維變性、多發性硬化、腎臟病及癌症病痛。 式Ϊ、la、lb或Ic伊波司酮可加以調配或者與其他藥 劑共投服，該其他藥劑係特別選用以用於上述病症有關之 治療上。例如’式I、la、lb或Ic化合物之任一者可與藥 劑調配，以避免噁心、過敏及胃刺激，該藥劑如抗嘔吐 劑、及Η〗與H2抗組胺劑。上述治療劑，當與式I、la、 ,lb或Ic伊波司酮組合使用時，其用量可參考Physicians’ Desk Reference ( PDR )或者如熟習此項技藝者所決定 的。 用於本發明方法、組成物及劑型之緩衝劑 本發明方法中所用緩衝劑之目的爲暫時中和胃酸因而 降低伊波司酮在病人胃中降解。此外，在包含一或多種式 I、la、lb或 Ic伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化 i 物、包封化合物、水合物、或前藥之水性及部分水性液態 口服調配物中，緩衝劑可降低式I、la、lb或Ic伊波司酮 之分解。申請人驚訝地發現到包含一或多種式I、la、lb 或I c伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化 合物、水合物、或前藥、以及緩衝劑之液態口服劑型比不 含緩衝劑之液態口服劑型更穩定。 用於本發明方法、·組成物及劑型之緩衝劑可藉由將一 或多種酸以及一或多種酸之鹽以一比例混合使得所得混合 物溶於水溶液時可提供具有P Η在約5及9間之溶液。典 -31 - (28) (28)200403994 型地，一或多種酸具有pKa在約4及1 〇間。熟習此項技 藝人士可輕易知道製備提供具有所需pH値之緩衝劑。此 外，本發明考量使用緩衝化合物，如鹼性化合物，其當用 於酸性溶液係可增加溶液之pH。 熟悉此項技藝人士輕易知道可用於本發明方法、組成 物及劑型之多種緩衝劑。典型地緩衝劑包括，但不限於， 藥學上可接受弱酸、弱鹼、或其混合物。較佳地，緩衝成 份爲水溶性物質，如碟酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬 酸、乙酸、抗壞血酸、門冬胺酸、谷胺酸、及其鹽類。較 佳地，藥學上可接受酸中和緩衝劑爲二價磷酸鹽-單價磷 酸鹽緩衝劑或者二價磷酸鹽緩衝劑-檸檬酸-檸檬酸鹽緩衝 劑。這些緩衝劑係可購得，或者熟習此項技藝人士可使用 購得緩衝劑，如上所述，而輕易地製備。 口服酸不穩定性之式I、I a、I b或I c伊波司酮之方法 本發明包括增加口服伊波司酮生物可利用性之方法， 其錯由口服式I、la、lb或ic伊波司酬或其藥學上可接受 鹽、溶劑化物、包封化合物 '水合物、或前藥，以及口服 藥學上可接受酸中和緩衝劑而達成。本發明特別適合於酸 不穩定性之伊波司酮’亦可用於在鹼性條件下水解敏感性 之伊波司酮’以及用於水解不敏感性之伊波司酮。另外， 本、發明可用於在水性介質中溶解度差之伊波·司酮。 需了解本發明伊波司酮可非經腸投服，則避免腸胃道 系統及克服任何生物可利用性之問題。然而，此種投服對 •32- (29) 200403994 於病人而言係不方便的及不舒服的，且會有其他潛在不利 作用。本發明組成物及方法使用口服路徑，其係爲顯著的 優點，特別是對於人類病患而言。

投服一或多種式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上 可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥，與 藥學上可接受酸中和緩衝劑之組合物，係可增加一或多種 式I、la、lb或Ic伊波司酮之生物可利用性。不受限於理 論下，相信生物可利用性之增加至少有顯著部分係因爲緩 衝劑降低式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可接受 鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥在胃之酸性 環境中之分解速率。某些伊波司酮，包括較佳之式Ic伊 波司酮，在酸性水溶液環境中係不穩定的及會分解，推測 是環氧環之酸催化水解的開環作用。例如，化合物A水 溶液37(>0：下5%藥物損失〇95)的時間於13117下爲約14 小時，但在pH 2.5則<0.2小時。

因此，當口服式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上 可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥時， 其在病患胃中分解，則藉由胃腸道之吸收量很小或者沒被 吸收。 當一或多種式Ϊ、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可 接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥與藥學 上可接受酸中和緩衝劑組合投服至病患時，緩衝劑中和病 患胃酸，則一或多種式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學 上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥之 -33- (30) 200403994 分解速率充分地降低，使得一或多種式I、la、lb或Ic伊 波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水 合物、或前藥有足夠時間留在腸胃道中而被吸收。 在本發明另一具體例中，抗酸劑，如鋁及鎂之氫氧化 物’碳酸鹽，如碳酸鈉及碳酸鈣，矽酸鹽，及磷酸鹽，可 在伊波司酮投服時或之後，用於中和胃酸。 當根據本發明方法口服時，式I、I a、I b或I c伊波司 ( 酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合 物、或前藥中至少約2 0 %爲生物可利用性，較佳至少約 4 0 %爲生物可利用性，及更佳爲至少約5 〇 %爲生物可利用 性。 在本發明之一具體例中，一或多種式I、la、lb或Ic 伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、 水合物、或前藥及藥學上可接受酸中和緩衝劑係提供於一 單一劑型中，及被同時投服。包括一或多種式I、Ia、Ib 或Ic伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化 合物、水合物、或前藥及藥學上可接受酸中和緩衝劑之組 合的單一組成物係以固態劑型（如錠劑、膠囊、或粉末） 投服或者液態劑型（如溶液、懸浮液或酏劑）投服。溶液 或懸浮液可在正要投服前藉由使用適當溶劑或共溶劑以溶 解伊波司酮及緩衝劑成份而調配該溶液或懸浮液。 例如，一或多種式I、I a、I b或I c伊波司酮或其藥學 上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥及 藥學上可接受酸中和緩衝劑可以式I、Ia、Ib或Ic伊波司 -34 - (31) 200403994 酮溶於包括比例約分別爲5 8 : 1 2 : 3 0丙二醇：乙醇：碟酸 鹽緩衝劑（例如在1 Μ，約ρ Η 8 )中之溶液同時投服。 在本發明另一具體例中，式I、la、lb或Ic伊波司酮 及藥學上可接受酸緩衝劑係以分開之藥學組成物方式提 供，及分開投服。其任一者以固態劑型或液態劑型投服。 一或多種式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可接 受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥，及藥學 , 上可接受酸中和緩衝劑係分開投服，藥學上可接受酸中和 緩衝劑可在所需式I、I a、I b或I c伊波司酮投服之前或之 後口服。較佳地，藥學上可接受酸中和緩衝劑係均在所需 式I、la、lb或Ic伊波司酮投服之前或之後口服。當藥學 上可接受酸中和緩衝劑係在一或多種式I、la、lb或Ic伊 波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水 合物、或前藥之前投服時，則在所需式I、I a、I b或I c伊 波司酮投服之前約5小時內，較佳約3小時內，更佳約1 ) 小時內，最佳約1〇分鐘內，投服藥學上可接受酸中和緩 衝劑。當藥學上可接受酸中和緩衝劑係在一或多種式I、 I a、I b或I c伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、 包封化合物、水合物、或前藥之後投服時，則在所需式 I、la、lb或Ic伊波司酮投服之後約5小時內，較佳約3 小時內，更佳約1小時內，最佳約〗〇分鐘內，投服藥學 上可接受酸中和緩衝劑。 ‘· 在另一具體例中，式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥 學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥 -35- (32) 200403994 係以腸衣藥九或膠囊投服，以延長伊波司酮之釋放，直到 藥學上有效酸中和緩衝劑投服後才釋放。腸衣錠及膠囊爲 塗覆可對抗胃液但在腸中分解之物質。 在一具體例中，緩衝劑係以可分散錠劑投服。 式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶 劑化物、包封化合物、水合物、或前藥所需之治療劑量典 型地係視特定疾病及疾病之嚴重性而定。劑量及投服頻率 ) 係根據年齢、體重、反應、及病人病史而不同。熟習此項 技藝人士可根據這些因素輕易選定適當劑量。典型地，式 I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化 物、包封化合物、水合物、或前藥之口服劑量爲約 〇. 〇 5 至約200 mg/kg/天，較佳約5至約100 mg/kg/天，更佳低 於約100 mg/kg/天，單次劑量或者分成約2至4次。 本發明包括之藥學劑型中包含所需伊波司酮5 m g/單 位、10 mg/單位、15 mg/單位、20 mg/單位、25 mg/單 ) 位、50 mg/單位、及1 〇〇 mg/單位。同樣地，本發明中液 態單位劑量包括，但不限於，2 · 5 m g / m L及1 0 m g / m L。 此處“總量”係指式I、I a、I b或I c伊波司酮或其 藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前 藥之組合量，如果不只一種式I、la、lb或Ic伊波司酮或 其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或 前藥，則爲單一劑型或者投服於病人。 再者，藥學上可接受酸中和緩衝劑的投服量是足夠傳 送至少約20毫當量酸中和容量，較佳至少約3 〇毫當量酸 - 36- (33) 200403994 中和容量，更佳至少約4 0毫當量酸中和容量，及最佳至 少約5 0毫當量酸中和容量。 本發明亦包含所需緩衝劑之藥學劑型，其包括約5至 1 0 0 m g /單位，較佳約2 2 · 5 m g /單位，及更佳約2 2.5 m g / 單位。同樣地，本發明所包括之緩衝劑的液態劑型包括約 5至1 0 0 m g /單位，較佳約2 2 · 5 m g /單位，及更佳約2 2.5 mg/單位，其溶於約 50至 3 00 mL溶劑，較佳約1〇〇至 } 2 0 0 m L溶劑，更佳約1 5 0 m L溶劑。 典型地，藥學上可接受酸中和緩衝劑以具有pH在約 5至9間’較佳約6至8 · 5間’更佳約7至8間之水溶液 投服。任何可提供溶液在所需範圍之藥學上可接受酸中和 緩衝劑都可用於本發明方法中。較佳地，藥學上可接受酸 中和緩衝劑爲二價磷酸鹽-單價磷酸鹽緩衝劑或者二價磷 酸鹽緩衝劑-檸檬酸-檸檬酸鹽緩衝劑。 在本發明之一具體例中，病人先投服藥學上可接受酸 )中和緩衝劑，其爲包含無水二價磷酸鈉（約0.2 M)、檸 才家酸鈉一水合物（約0 · 0 7 Μ )、及無水檸檬酸（約〇 . 〇 〇 8 Μ )之pH約7.4的1 50 mL水溶液；接著口服一或多種式 I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化 物、包封化合物、水合物、或前藥，其爲在比例約8 〇 : 2 〇 之丙二醇：乙醇中之液態劑型；接著口服另一種p Η約 7.4之約150 mL水溶液，其包括無水二價磷酸鈉（約〇.2 M )、檸檬酸鈉二水合物（約〇 · 〇 7 Μ )、及無水檸檬酸 (約 0 · 0 0 8 Μ )。 -37- (34) (34)200403994 本發明方法使用式丨、la、lb或Ic伊波司酮，其投服 標準模式如一天一次投服1至7天’較佳投服3至7天， 每1至1 0星期，較佳每1至5星期’其中沒治療週期爲 1至3星期，較佳1星期。較佳具體例中，每隔3星期投 服式I、I a、I b或I c伊波司酮1星期，也就是，治療週期 爲投服伊波司酮1星期，接著3星期沒治療。 本發明使用式I、I a、I b或Ic伊波司酮之方法’亦包 括如下之投服方式，如一天一次投服2至1 0天，較佳投 φ 服3至9天，更佳投服4至8天’最佳投服5天。在一具 體例中，週期之間沒治療時間爲3天至5星期，較佳4天 至4星期，最佳5天至3星期·，最佳1星期至2星期。在 另一具體例中，可口服式I、la、lb或Ic伊波司酮一天一 次口服3天，而週期之間沒治療時間較佳爲1至3星期。 在另一具體例中，可口服式I、la、lb或Ic伊波司酮一天 一次口服5天，而週期之間沒治療時間較佳爲1至3星 期。 _ 在一較佳具體例中，投服式I、la、lb或U伊波司酮 之治療週期爲一天一次連續3天，治療週期之間沒治療時 間爲2天至3星期，較佳1星期。 在另一較佳具體例中，投服式I、la、lb或Ic伊波司 酮之治療週期爲一天一次連續5天，治療週期之間沒 '治療 時間爲2天至3-星期，較佳1星期。 在另一較佳具體例中，投服式I、I a、I b或IC伊波司 酮之治療週期爲一天一次連續7天，治療週期之間沒治療 -38- (35) (35)200403994 時間爲2天至3星期，較佳1星期。 亦可口服式I、la、lb或Ic伊波司酮每1至丨〇星期 一次，較佳每2至8星期一次，更佳每3至6星期一次， 更佳爲每3星期一次。 組成物、單位劑型及套組 本發明亦關於套組，其包括第一組份及第二組份，該 第一組份包括一或多種式I、I a、I b或I c伊波司酮或其藥 學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前 藥，該第二組份包括藥學上可接受酸中和緩衝劑。第一組 份及第二組份係以分開投服之不同之藥學組成物提供。第 一及第二組份可以適用於口服藥學劑型提供，或者以可與 液體組合或再調配而形成液態口服劑型之固態藥學組成物 提供。較佳地，式I、I a、I b或IC伊波司酮係以經保護之 輕的小玻璃瓶包裝。 用於口服之藥學組成物及劑型可做成個別分開劑型， 如，但不限於，錠劑（如可咀嚼錠劑）、塗覆了易吞劑的 橢圓形藥錠、膠囊、裝於小袋之粉末、腸衣錠、腸衣粒、 塗覆腸衣之軟凝膠膠囊、及液體（如調味糖漿）。這些劑 型包括預定量活性成份，即可用熟悉此項技藝人士所知方 法加以製備（見 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th et.5 Mack Publishing, Easton PA (1900)) o 典型口服劑型係將活性成份與至少一種賦形劑根據習 知藥學混合技術緊密混合。賦形劑可有多種形式，視用於 -39- (36) 200403994 投服所需製劑之形式而定。例如，用於固態口服劑型（如 粉末、錠劑、膠囊、及塗覆了易吞劑的橢圓形藥錠）賦形 劑包括，但不限於，澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、粒 化劑、潤滑劑、黏合劑、及崩解劑。用於口服液態劑型之 賦形劑之實例包括，但不限於，水、二醇類、油、醇類、 調味劑、防腐劑及染色劑。 錠劑及膠囊爲方便之藥學組成物及口服劑型，其中使 、 用固態賦形劑。若需要，錠劑可用標準水性或者非水性技 術加以塗覆。此種劑型可用任何藥學上方法加以製備。一 般而言，藥學組成物及劑型之製備方式如下：均勻地及緊 密地混合活性成份與液態載劑、微細分割固態載劑，然後 將產物定型成所需形式，若需要。 例如，錠劑可用擠壓或模製加以製備。擠壓錠劑之製 備如下：在適當機器中擠壓自由流動形式（如粉末或顆 粒）之活性成份，及選擇性地與一賦形劑混合。模製錠劑 ) 之製備如下：在一適當機器中模製經由惰性液態稀釋劑濕 潤之粉狀化合物。 用於本發明口服劑型之賦形劑之實例包括，但不限 於’黏合劑、塡料、崩解劑、及潤滑劑。適用於藥學組成 物及劑型之黏合劑包括，但不限於，玉米澱粉、馬鈴薯澱 粉、或其他澱粉、明膠、天然及合成樹膠，如阿拉伯膠、 藻朊酸鈉、藻朊酸、其他藻朊酸鹽、粉狀特拉加康斯膠、 咕耳膠（guar gum )、纖維素及其衍生物（如乙基纖維 素、醋酸纖維素、羧酸甲基鈣纖維素、羧酸甲基鈉纖維 - 40- (37) 200403994 素）、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、明膠化澱粉、羥基 丙基甲基纖維素（如2208、2906、2910號）、微晶纖維 素、及其混合物。 適當微晶纖維素包括，但不限於，下列物質，如 AVICEL-PH-1 0 1、A V I C E L - Ρ Η -1 0 3、AVICEL RC-581、 AVICEL-PH-105 (可購自 F M C 公司、A m e ri c an V i s c o s e Division、Avicel Sales、Marcus Hook，PA)、及其混合 } 物。特定黏合劑爲微晶纖維素與羧酸甲基鈉纖維素之混合 物，其爲 AVICEL RC-581。適當無水或低溼度賦形劑或 添加劑包括 AVICEL-PH-103™及 Starch 1 5 00 LM。 適用於此處藥學組成物及劑型之塡料之實例包括，但 不限於，滑石粉、碳酸鈣（如顆粒或粉末）、微晶纖維 素、粉狀纖維素、葡聚糖黏合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽 酸、山梨糖醇、澱粉、明膠化澱粉、及其混合物。用於本 發明藥學組成物及劑型之黏合劑或塡料典型地爲藥學組成 j 物或劑型之約50至99重量％。 崩解劑用於本發明藥學組成物及劑型係可使錠劑暴露 於水性環境中時會崩解。包含太多崩解劑之錠劑會在存放 時崩解，而若包括太少崩解劑則無法以所需速率崩解或在 所需條件下崩解。因此，必須使用足夠量崩解劑，其不會 太多或太少而破壞性地改變活性成份之釋放，以形成本發 明藥學組成物及劑型。崩解劑使用量係視調和物類型而 定，而熟悉此項技藝人士可輕易決定。典型的藥學組成物 及劑型包括約〇 · 5至1 5重量％崩解劑，較佳約1至約5重 -41 - (38) 200403994 量％崩解劑。 用於本發明藥學組成物及劑型之崩解劑包括，但不限 於，瓊脂 '藻朊酸、碳酸鈣、微晶纖維素、果卡美羅鈉 ( croscarmellose sodium ) 、 果 普 米 酮 (crospovidone )、葡酪果琳鉀（polacrilin potassium )、乙醇酸鈉澱粉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他

澱粉、明膠化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻膠、其他纖 維素、樹膠、及其混合物。

用於本發明藥學組成物及劑型之潤滑劑包括，但不限 於，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、丙三醇、 山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇類、硬脂酸、 月桂基硫酸鈉、滑石粉、氫化蔬菜油（如花生油、棉子 油、向日葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆 油）、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯（ethyl laureate )、瓊脂、及其混合物。另外潤滑劑包括，例 如，希絡型（syloid) 5夕膨（AEROSIL 200，購自 W.R· Grace Co· of Baltimore，MD)、合成二氧化矽之凝結氣溶 膠（購自 Degussa Co· of Plano，TX ) 、CAB-0-SIL (熱解 二氧化ϊ夕產品，購自Cabot Co. of Boston, ΜΑ)、及其混 合物。若使用潤滑劑，典型地用量爲低於藥學組成物之約 1重量％。 藥學組成物及劑型可進一步包括一或多種化合物，其 用於降低活性成份之分解速率。此種化合物，在此處被稱 爲“穩定劑”，其包括，但不限於，抗氧化劑，如抗壞血 -42- (39) (39)200403994 酸及鹽類緩衝劑。 用於口服之溶液代表口服劑型，其中使用一溶劑。液 態口服劑型之製備如下：於適當溶劑中混合活性成份以形 成活性成份於液體中之溶液、懸浮液、糖漿、或酏劑。 溶液、懸浮液、糖漿、及酏劑可選擇性包括其他添加 劑，包括，但不限於，丙三醇、山梨糖醇、丙二醇、糖、 調味劑、及穩定劑。 本發明之套組可包括製成可服用之液態口服劑型之第 一及/或第二組份，或者，可包括需以溶劑再調配以提供 液態口服劑型之固態藥學組成物的第一及/或第二組份， 該套組可選擇性包括再調配溶劑。 組合或再調配溶劑與活性成份混合以提供活性成份之 液態口服劑型。較佳地，活性成份溶於溶劑中及形成一溶 液。溶劑可爲水、非水性液體、或者非水性組份及水性組 份之混合物。適當非水性組份包括，但不限於，油、醇 (如乙醇）、丙三醇、及二醇（如聚乙二醇、及聚丙二 醇）。 本發明藥學上可接受酸中和緩衝劑較佳爲水溶性的。 因此，用於藥學上可接受酸中和緩衝劑之較佳溶劑爲水或 者以水爲主之系統，包括鹽水溶液或右旋糖溶液。 一些式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可接受 鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥在水中係不 溶解的。因此，對於此種式I、I a、I b或I c伊波司酮或其 藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前 -43 - (40) 200403994 藥’非水性液體或者可混溶水性組份及非水性組份之組合 物的液體爲較佳的，非水性液體爲最佳的。 對於式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可接受 鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥之較佳非水 性液體爲表面活性劑，如丙二醇及乙醇，較佳比例爲約 8 0 ·· 2 0。適當非水性液體或表面活化劑包括，但不限於， 聚乙二醇、聚山梨糖醇酯、丙二醇、丙三醇酯、聚氧乙烯 、 化箆麻油（Cremophor )、脂肪酸酯及醇、聚氧化乙烯、 及脂肪醇酯及醚。 當用於式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可接受 鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥之溶劑包括 水性組份時，較佳水性組份係經緩衝的，以降低一或多種 式I、la、lb或Ic伊波司酮之分解。於水性或者部分水性 溶劑中包括一或多種式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學 上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥之 ) 液態口服劑型所提供之液態口服劑型比不含緩衝劑之液態 口服劑型穩定。明確言之，發現到一或多種式I、la、lb 或Ic伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化 合物、水合物、或前藥在經緩衝之液態口服調配物中之分 解速率比在未經緩衝液態口服調配物中低。在不受限於理 論下，相信式I、I a、I b或I c伊波司酮在酸性及鹼性介質 中爲不穩定的，推測是酸性或鹼性催化水解環氧環開環之 結果。然而，藉由緩衝液態口服調配物可將液態口服調配 物之pH維持在一値而使得式I、la、lb或Ic伊波司酮之 -44 * (41) 200403994 分解速率足夠低到投服至病人前式I、la、lb或Ic伊波司 酮不分解。水性或部分水性液態劑型較佳將之緩衝至pH 在約5至9間，較佳約6至8.5，更佳約7至8。 當所提供活性成份可以溶劑調配或再調配而提供一液 態口服劑型之固態藥學組成物時，典型地爲粉末形式及在 投服至病人前立即以液體調配。粉末藥學組成物可包裝 成，例如，可加入溶劑之一小玻璃瓶。或者，小玻璃瓶之 ; 內容物可在另一容器中加至溶劑中。本發明粉狀活性成份 可包裝成一小袋，如箔包裝，其可被打開而將內容物加至 溶劑中。本發明粉狀活性成份可被調配成一錠劑，其加至 溶劑中可被溶解。通常錠劑包括崩解劑以加速錠劑之溶 解。 本發明亦關於包括固態形式之一或多種式I、la、lb 或I c伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化 合物、水合物、或前藥，及藥學上可接受固態酸緩衝劑， 當藥學組成物以液態再調配以提供液態口服劑型時，該酸 緩衝劑的量足夠降低一或多種式I、I a、I b或IC伊波司酮 或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、 或前藥之分解。 除了提供一更穩定液態劑型外，本發明藥學組成物提 供一液態劑型，其中伊波司酮於口服至病患中時更具生物 可利用性。因此，本發明亦關於液態口服劑型，其包括一 或多種式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可接受鹽、 溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥，及溶於或分散 -45 - (42) 200403994 於溶劑中之固態藥學上可接受酸中和緩衝劑。較佳地，一 或多種式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可接受鹽、 溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥，及固態藥學上 可接受酸中和緩衝劑，係溶於一液態中以形成一溶液。 較佳地，緩衝劑存在於藥學組成物中因而提供p Η約 5至9間（較佳約6至8.5間，更佳約7至8間）之液態 口服調配物。典型地，藥學上可接受酸中和緩衝劑於以一 I 液態再調配以提供液態劑型時，其存在量係足夠輸送至少 約20毫當量之酸中和容量，較佳至少約30毫當量之酸中 和容量，更佳至少約4 0毫當量之酸中和容量，更佳至少 約5 0毫當量之酸中和容量。任何可提供ρΗ在此範圍內 之藥學上可接受酸中和緩衝劑可用於本發明組成物中。較 佳地，藥學上可接受酸中和緩衝劑爲二價磷酸鹽·單價磷 酸鹽緩衝劑或者磷酸鹽緩衝劑-檸檬酸·檸檬酸鹽緩衝劑。 典型地，本發明藥學上組成物包括一或多種式I、 la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、 包封化合物、水合物、或前藥，其總量約 0.0 5至約 2 0 0 m g ’較佳約5至約1 〇 〇 m g，及更佳約1 0至5 0 m g。 本發明進一步關於一套組，其包括（i)固態形式之一或 多種式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶 劑化物、包封化合物、水合物、或前藥，及固態藥學上可 接受酸中和緩衝劑之組合物的藥學組成物，以及（ii)用於 再調配該藥學組成物以提供液態口服劑型，其中當用溶劑 再調配組合物以提供液態口服劑型時，藥學上可接受酸中 -46 - (43) 200403994 和緩衝劑的存在量係足夠降低一或多種式I、la、lb或Ic 伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、 水合物、或前藥之分解。 再調配溶劑與活性成份混合以提供活性成份之液態口 服劑型。液態口服劑型可爲溶液或懸浮液。較佳地，活性 成份係溶於溶劑中以形成溶液。溶劑可爲水、非水性液 體、或者非水性組份及水性組份之組合物的液體。適當非 } 水性成份包括，但不限於，油、醇（如乙醇）、丙三醇、 及二醇（如聚乙二醇及丙酸醇）。用於本發明套組之適當 溶劑爲比約 5 8 : 1 2 : 3 0之丙三醇：乙醇：磷酸鹽緩衝劑 (0·1-1Μ，ρΗ7-8) 〇 溶劑可進一步包括一或多種額外添加劑，如，但不限 於，丙三醇、山梨糖醇、丙二醇、調味劑、及防腐劑，以 改良液態口服劑型之美味。 本發明進一步包括無水藥學組成物及劑型，其包括活 ) 性成份，即一或多種式I、la、lb或Ic伊波司酮或其藥學 上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥， 及/或藥學上可接受酸中和緩衝劑。無水藥學組成物及劑 型爲有利的，因爲水會促進一些化合物之降解。例如，額 外的水（如5 % )係廣泛地用於藥學技藝中，以作爲模擬 長時間存放’以決定置架壽命（s h e 1 f -1 i f e )或調配物於額 外時間之穩「定性的特徵（見，如，Jens T. CarstAnsen， Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed.5 Marcel Dekker，NY，NY，1 995，pp. 3 7 9- 8 0 )。實際上，水及熱會 (44) (44)200403994 加速一些化合物之分解。因此，水在調配物中之效果係非 常重要的，因爲水分及/或濕氣係在製造、處理、包裝、 存放、運送及使用調配物時通常會遇到的。無水藥學組成 物及劑型對於包括一或多種式I、la、lb或Ic伊波司酮或 其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或 前藥之藥學組成物及劑型係.特別有利的，因爲這些化合物 對於水分係敏感的。 無水藥學組成物及劑性可被製備及存放，以使得其無 水本質可被維持。本發明無水藥學組成物及劑型可使用無 #或者所包含成份爲低水分的及低水份或低濕氣之條件下 Μ備。無水藥學組成物及劑型可較佳地使用已知可避免暴 露於水之物質加以包裝，使得其可包含於適當調配之套組 中。適當包裝之實例包括，但不限於，密封箔、塑膠、單 位劑型容器（如小玻璃瓶）、起泡塑料包裝、及帶狀包 裝。 實例 本發明某些具體例以及本發明一些優點係下列非限制 用實例說明之。 實例1 :藥理學：藥物投服 將化合物Α投服至齧齒目動物，使用兩種不同賦形 片!1 · (1)乙醇/水（1:9，v/v )及（2)聚氧乙烯化蓖麻油 (Cremophcn.)⑧/ 乙醇 /水（wv)。化合物 a 先 (45) 200403994 溶解於乙醇或聚氧乙烯化蓖麻油®/乙醇（5 0 : 5 0 )或混合 物中。於藥物投服前1小時將之稀釋至所需劑量濃度。對 於非經腸投服（靜脈注射（IV ))，則用水稀釋，以使所 投服溶液包含如上所述之明確的賦形劑組成。對於經口投 服（P 0 )，用〇 · 2 5 Μ磷酸鈉緩衝劑（p Η = 8 · 0 )以3 0 / 7 0 (ν/ν )比例稀釋之。太平洋紫杉醇溶於5 0/5 0之乙醇與 聚氧乙烯化蓖麻油⑧之混合物中及在4。(：存放。太平洋紫 杉醇之最終稀釋係在以NaCl 0.9%投服藥物前立即製備。 新鮮製備之太平洋紫杉醇係必須藉由沉澱的。所有注射化 合物之體積對於小鼠爲〇.〇1 ml/gm，及對於大鼠爲0.005 m 1 / g m 〇 實例2 :藥理學：化學品及供給

用於細胞培養之化學品及溶液係得自 GIBCO/BRL， 另外說明除外。無菌組織培養係得自 C 〇 r n i n g, N Y。所有 其他試劑係得自S i g m a或F i s h e r，最高等級者。 實例3 :藥理學：腫瘤細胞株 HCT116人類癌細胞株及 HCT1 16/VM46細胞、MDR 變體係維持在McCoy’s 5A介質（GIB CO )及10%熱鈍化 胎牛血淸（GIBCO )中。得自 Dr. Antonio Fojo ( NCI， Bethesda，MD>,之A27 8 0人類卵巢癌細胞及A27 8 0Tax创 胞係維持在IMEM ( GIBCO )及10%胎牛血淸（GIBCO ) 中。對太平洋紫杉醇有抗藥性之細胞株不會過度表現於 -49- (46) (46)200403994 ρ·醣蛋白上’但在β -微管蛋白2之M40同型上會有點突 變。從這些抗藥性細胞中單離出純化之微管蛋ό對於太平 洋紫杉醇下之聚合作用有著頑抗性，因此被認爲對此藥物 有抗藥性，及對於微管聚合劑（如長春花鹼）有感受性。 實例4 :藥理學：細胞毒素分析 用四唑鑰爲主之色度分析進行腫瘤細胞內之活體外細 胞毒素分析’以四π坐鎩爲主之色度分析係利用Μ T S ( 3 -(4,5-二甲基噻唑-2-基）-5-(3-羧基甲氧基苯基）-2-(4-磺醯 基）-2 H-四唑鎰，內鹽）之新陳代謝轉變成還原形式會吸 收4 92 nm之光。在加入藥物前値入細胞24小時。接著在 3 下將一系列稀釋化合物，MTS，與電子偶合劑吩嗪 甲基硫酸鹽之組合物加至細胞內培養細胞72小時。持續 培養3小時，然後用分光光度計測量介質在4 9 2 nm的吸 收，以得到相對於控制組之存活細胞。結果以中間細胞毒 素濃度表示（IC5G値）。 實例5:藥理學：微管蛋白聚合分析 化合物A及自牛腦單離出之太平洋紫杉醇聚合微管 蛋白的效力以下列文獻所述方式評估（Long，B.H.及 Fairchild，C.R·，Cancer Res·，1 9 94，54，43 5 5 -4 3 6 1 ;及 Williams, R.C·及 Lee，J.C·，Method i Enzymology，1982, 85， 376-385)。 -50- (47) (47)200403994 實例6 :藥理學：動物 所有醫齒目動物係得自Harlan Sprague Dawley Co. (India n polis，Indiana)及置於無氨之環境下之—有界限 之無病原體之菌落中 。Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute 之動物照顧計劃係被 American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC)所認可。 實例7 :藥理學：活體內抗腫瘤試驗 使用之人類腫瘤如下：A2 7 8 0卵巢癌、A27 8 0卵巢癌 (從得自 Dr· Antonio Fojo，Medicine Branch，NCI， Bethesda，MD 之細胞建立）、HCT116/VM46 結腸癌、 Pat-7卵巢癌（從得自抵抗紫杉醇之病人的腫瘤切片所建 立，由 Dr. Thomas Hamilton，Fox Chase Cancer Center, Philadelphia，PA提供）及Pat-26胰臟癌（得自肝臟轉移 切片，由 D r. John Hoffman，Fox Chase Cancer Center, Philadelphia，PA 所提供）。 人類腫瘤維持在Balb/c nu/nii無毛鼠中。使用得自供 應鼠之腫瘤片段將腫瘤經由皮下移植至適當鼠中。所有用 於效力試驗之腫瘤移植物均爲皮下移植。 將用於偵測有意義反應之所需動物數放在一起及於實 驗開始時每隻均以/ .. .1 3規格套針進行皮下移植腫瘤片段（《 50 mg)。對於前期腫瘤之治療，先將動物放在一起，之 後，動物分配至不同治療及控制組。對於發展階段疾病之 -51 - (48) (48)200403994 動物的治療上，使腫瘤成長至預定尺寸（超過範圍之腫瘤 切除），即將動物平均分配至不同治療及控制組中。每隻 動物之治療係根據不同體重。對於所治療動物，每天查看 與治療相關之毒性/死亡率。每組動物在治療前秤重 (Wtl )及在最後劑量治療接著秤重（Wt2 )。體重差 (Wt2-Wtl )提供治療相關毒性之測量。 每星期兩次使用卡尺測量腫瘤以測得腫瘤反應，直到 腫瘤達到預定尺寸 1 gm。以下列公式估計腫瘤重量 (mg)： 腫瘤重量 ^ (長度X寬度2)+2 抗腫瘤活性係在最大耐受劑量（MTD )下評估，最大 耐受劑量爲緊接著低於過度毒性（即超過1個死亡）之下 的劑量。MTD通常等於OD。當發生死亡時，紀錄死亡那 天。所治療鼠在腫瘤達到預定尺寸前死亡者被視爲因藥物 毒性而死亡。控制組中之鼠沒有在腫瘤小於預定尺寸下死 亡。治療組中因藥物毒性而導致之超過1個死亡被視爲過 度毒性治療，且其數據不會用於化合物抗腫瘤效力之評 估。 腫瘤反應終點係以腫瘤生長延遲（T-C値）表示，腫 瘤生長延遲（T-C値）定義成所治療腫癖.（T )達到預定 尺寸相對於控制組（C )達到預定尺寸所需時間差 (天）。 -52- (49) 200403994 爲測量腫瘤細胞死亡，腫瘤體積加倍時間係以下$計 算： TVDT =控制腫瘤而達到預定尺寸之平均時間（天} - 控制腫瘤而達到預定尺寸之一半尺寸之平均日寺_ (天）

Log 細胞死亡=T-C + (3.32xTVDT) 數據之統計分析係用 Gehan’s generalized Wilcoxon 測試加以評估。 實例8 :藥理學：靜脈注射

使用 L-CATH® Neonatal Catheter System ( Luther Medical Products，Inc.，Tustin，CA)經由靜脈以固定速率 注入藥物。將28 Ga ( 0.4 mm O.D·)導管插入，離基部約 5 cm及將 4 cm深入靜脈。導管以 Nexaband Liquid (Henry Schein Inc.)穩定，然後以 Tegaderm( Henry Schein，Inc·)固定。所有尾部及導管插入護套，然後綁 至轉環上。在整個注射:過程，老鼠可自由移動。 實例9 :藥理學：化合物A藉由HPLC/MS/MS之定量分析 -53- (50) 200403994

血漿樣品（25 μΐ)以三個包含5 pg/ml 2BMS-2 6 3 9 6 6爲內部標準（I S )之乙腈溶液加以去蛋白質。離 心移除沉澱之蛋白質後，將1 〇 μΐ澄淸上淸液進行 HPLC/MS/MS分析。HPLC係由具有自動樣品模型G1313A 之 Hewlett Packard model 110 0 HPLC 構成。使用之管柱 爲 Phenomenex Luna C18-ODS(3)，2mm X 50mm，3μΜ 顆 粒，維持於 6 0 ^ C及流速爲 0.5 m 1 / m i η。移動相由在 .ρΗ = 5·0之5 mM醋酸銨於90%水/ 10%乙腈（A )之溶液 及5 mM醋酸銨於10%水/ 90%乙腈（B )之溶液組成。起 始移動相組成爲1 〇〇%A/ 0%B。注射樣品後，移動相在1 分鐘期間改變至30%A/70%B，然後固定在該組成另外4 分鐘。移動相然後返回至起始條件，及管柱進行再平衡。 HPLC接合至操作在正電子飄移之Finnigan LCQ離子捕捉 質譜儀（全M S / M S模式）。對於化合物A，m / z 5 2 3之碎 片產生m/z在335、417及435上之定量分析之子離子。 對於內部標準，m/z 5 94之碎片所產生子離子係用於m/z 4 〇 6定量分析。氦爲碰撞氣體。化合物a及IS停留時間 分別爲3.2及5.0。標準曲線範圍1 〇nM至40 μΜ，及以濃 度倒數（1/x )加以二次回歸。本分析目的下之LOQ爲 25ηΜ。QC樣品在標準曲線範圍之二水平係被用於接受個 別分析組。 實例1 〇 :藥理學：活體外安全藥理學 穩定地以人類ethei.-a-go-go相關基因（HERG ) -54- (51) 200403994 cDNA轉感之人類胎兒腎臟（HEK2 93 )細胞用於HERG分 析。兔子P u r k i n j e纖維用於P u r k i n j e纖維作用之潛在分 析。 實例1 1 :藥理學結果：活體外對抗癌細胞之細胞毒素 化合物 A具有對抗活體外腫瘤細胞株之寬範圍活 性。八種細胞株測試（圖1 )中，七種之IC5G値在0.9-3·5 nM間。高度多種藥物抵抗性（MDR)之結腸腫瘤株 HCT116/VM46之IC5G爲11·9 nM。需注意化合物A並非 實質上“克服” HCT/VM46細胞所具有之多種藥物抵抗 性。因此，.對於太平洋紫杉醇，在此抵抗性細胞株中所需 抑制細胞生長 50%對感受性HCT1 16株所需者之濃度比 (R/S，或抗性比）爲1 5 5。在此比較中，化合物之R/S 比僅爲1 2.8。 i 實例12:藥理學結果：微管蛋白聚合作用 伊波司酮（像紫杉烷類）細胞毒素活性係相關於微管 之穩定性，其造成抑制在G2/M轉變上之有絲分裂。在此 方面，化合物A之效力與二天然類似物（伊波司酮A及 B )以及式Id (化合物B )類似，其中化合物B爲現今臨 床發展上所用之伊波司酮類似物，見下表1。 (52) 200403994 表1 .四種伊波司酮相對於太平洋紫杉醇之 微管蛋白聚合作用效力 類似物 聚合作用 類似物/太平 效力，EC〇.(n 洋紫杉醇之聚 _( μΜ) 合作用效力比 化合物A 7.4 1 .7 化合物B 3.5 0.4 BMS-212188(伊波司酮 A) 2.0 0.4 BMS-205 5 3 5 (伊波司酮 B) 1 .8 0.3

化合物 Β 爲[1 S-[1R*，3R*(E)57R*510S*51 1R*，16S*]]-7,11-二經基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[卜甲基-2-(2 -甲基-4-噻唑基）乙烯基-17 -氧雜氮雜雙環Π4·1』]十七烷- 5,9 -二 酮（BMS-24 7 550)，示於下式：

實例1 3 :藥理學結果：非經腸投服至鼠之抗腫瘤活性 化合物A在一種所選太平洋紫杉醇抵抗性之五種人 (53) (53)200403994 類腫瘤異種移殖中進行評估（表1 2)。在下述模型中比較 化合物A與伴隨之測試靜脈注射（IV )化合物B之抗腫 瘤效力。化合物B，示於上’係相關之伊波司酮B類似 物，其用於現今臨床實驗I。 表2 · 腫瘤模型特性 腫瘤 組織 太平洋紫 抵抗機轉 杉醇感受性 人類. Pat-7 卵巢 抵抗性] MDR，MRP2 A2780Tax 卵巢 抵抗性 微管蛋白突變 HCT1 1 6/VM46 結腸 抵抗性 MDR Pat-2 1 乳房 抵抗性] 未知 Pat-26 胰臟 頑抗性 未知 臨床上對於紫杉醇之抵抗性 M RP =多藥物抵抗性相關蛋白質 -57- 1 · Pat-7臨床衍生紫杉醇抵抗性卵巢癌模型 2 此腫瘤模型係從卵巢癌病患（Pat-7 )之腫瘤切片所 建立，該卵巢癌病患起初對於紫杉醇治療有反應，但在 之後用單純用紫杉醇之治療的九個階段中最後發展成具 有抵抗性。在用紫杉醇治療前，Pat-7亦接受多種其他化 療藥劑，包括碳鉑、西朵申（cytoxan) 、VP-16、伊佛發 米（i f 〇 s f a m i d e )及歐脫塔彌（a 111. e t a m i n e )。腫瘤切片 (54) 200403994 進行下述紫杉醇抵抗性之發展。 將化合物A投服至使用4天X 3 ( Q4D X 3 )計劃而 帶有腫瘤之無毛鼠中。在最適合劑量下（8 mg/kg/inj ) ’ 高度活性誘出2.4 (表3及圖2A)。伴隨之評估靜脈注射 化合物B產生1.8 LCK。需注意化合物A在此太平洋紫杉 醇抵抗性模型中顯示強的活性，在相當低於MTD之劑量 下產生活性結果（即 > 1 LCK)。 ) 2· A27 8 0 Tax人類卵巢癌異種移植（突變之微管蛋白） A2 7 8 OTax爲太平洋紫杉醇抵抗性人類卵巢癌模型。 其衍生自感受性母體 A 2 7 8 0株，係藉由細胞與太平洋紫 杉醇及維拉帕米（verapamil ) ( MDR逆轉劑）共培養而 得之。其抵抗機轉顯示與MDR無關，而應歸因於 β-微管 蛋白蛋白質之基因序列的突變。 化合物Α投服至進行Q4D X 3計劃而帶有腫瘤之鼠 ) 中，在其 MTD(10 mg/kg/inj)產生 3.6 LCK。比較下， 靜脈注射化合物B在其MTD產生3.5 LCK (表3及圖 3 ) 〇 3· HCT1 16/VM46人類結腸癌異種移植（多藥物抵抗性） HCT116/VM4 6爲自感受性HCT11母體系發展之MDR 抵抗性結腸癌。活體內，生長於無毛鼠中，HCT1 1 6/.VM46 對於太平洋紫杉醇9顯示持續之高度抵抗性。 用化合物 A治療進行 Q4D X 3計劃而帶有 -58- (55) 200403994 HCT1 1 6/VM46腫瘤之鼠，產生顯著抗腫瘤效果。在其最 適合化合物A使用劑量下，產生1 · 5 LCK。伴隨測試靜脈 注射化合物B在其MTD產生1.3LCK (表3)。 4. Pat-21，臨床上衍生太平洋紫杉醇抵抗性乳房癌模型

Pat-21爲自患乳房癌病患之腫瘤切片所建立之先期太 平洋紫杉醇抵抗性腫瘤模型，該乳房癌病患具有轉移疾病 1 及對於由5週期紫杉醇與多藥物抵抗性逆轉劑德維拉帕 米（dexverapamil )所組成之治療無反應。紫杉醇治療 前，該病患亦接受由德利米希（adriamycin)、西朵申 (cytoxan )、美梭替撒（m e t h o t r e x at e )及 5 - F U 所組成 之化療。停止紫杉醇治療後，取得腫瘤切片。

Pat-21在無毛鼠中以相當緩慢速度生長，約每3星期 體積變成兩倍。對於抗腫瘤效力評估，進行化合物A或 化合物B約1〇〇 mg投服至帶有Pat-2;[腫瘤之鼠的二計 ) 劃。此二計劃相隔3星期間隔。每個計劃由4天每天3劑 量所組成。化合物 A係高度活性的，在對抗此模型下於 其MTD 9 mg/kg/inj產生 > 4 · 1 L C K。在比較上，化合物 B亦爲高度活性的，在其最適劑量下產生LCk値爲3.9 LCK (表 3 ) 〇 5· Pat-26胰臟癌模型

Pat-26爲人類胰臟癌異種移植模型，係從病患有轉移 性膜臟癌之病患的肝轉移所建立的。於診斷後取得切片， (56)200403994 且之前該 病患沒有加以治療。化 合物A 及化合物 B的活 性一樣， 均在其MTD 下產生1 • 2 LCK (10 mg/kg/inj 5 4 天每天3 劑量）（表3 )0 表： ; 化合物A 及太平洋紫杉醇相 對於太平 洋 紫杉醇抵 抗性腫瘤之臨床前 抗腫瘤活 性 化合物 太平洋 化合物A B 紫杉醇 腫瘤 Rt.，計劃. 0D1 LCK2 LCK2 LCK2 (mg/kg) 人類腫瘤- 在無毛小鼠中 Pat-7 IV，QDx3 8 2.4 1.8 0.83 A2780Tax ;IV，QDx3 10 3.6 3.5 0.83 HCTVM46 IV，QDx3 7.5 1.5 1.3 0.553 Pat-2 1 IV， 9 >4.1 3.9 0.33 QDx3 ;37,66 Pat-26 IV,QDx3 10 1.2 1 _23 0.4 ]〇ει5最適劑量或最大 耐受劑量（MTD)。 2lck，總 log細胞死亡5用於MTO,或無活性時爲最高測試 劑量。 3此結果 係得自與所記載用於化 ,合物A 之不同硏 究而得 之。 •,, 實例1 4 : 藥理學結果： 調配物的 功效 -60- (57) (57)200403994 化合物A爲化學穩定伊波司酮類似物，其亦爲高度 水溶性。基於這些理由，化合物A係被調配成用於非經 腸投服之整個爲水性賦形劑系統。爲了知道不同劑型載劑 對於化合物A抗腫瘤活性之影響，將化合物調配成聚氧 乙烯化蓖麻油/乙醇/水（10:10:80，v/v/v )或醋酸鈉緩衝 劑（30 mM，pH 5.0 )進行抗腫瘤效力比較。化.合物A調 配成上述二載劑所得活性相同，分別產生3.3及3.4 LCK。 實例1 5 :藥理學結果：口服之抗腫瘤活性 在化合物A在中性下係顯著地比低pH高穩定，因而 評估化合物A於pH緩衝載劑下（0.25 Μ磷酸鈉，pH 8 · 0 ) 口服效果。使用Q 4 D X 3計劃，化合物A 口服對抗 Pat-7人類卵巢癌模型係高度活性的，在其MTD產生2.4 LCK (圖4及表4 )。比較上，伴隨測試靜脈注射化合物 B在其最適劑量及計劃中產生1.9 LCK。 -61 - (58) (58)200403994 表4 口服化合物A 及靜脈注射化合物B之抗腫瘤活性 化合物 A(口服） 化合物B (靜脈注射） 腫瘤 實驗 Rt.，計劃 0D】 LCK2 LCK2 編號 (mg/kg)(治療/總數） Pat-7 18 PO，QDx3 90 2.4 1 .9 kD，最適劑量或最大耐受劑量 [(MTD)。 2LCKJ| ! log 細胞死亡 〇 實例1 6 :藥理學結果：非經腸投服至鼠之抗腫瘤活性 評估化合物 A對抗無毛鼠中所生長人類卵巢癌 xenograft A27 8 0 之活性。化合物 A 在其 MTD ( 3 mg/kg/inj.，靜脈注射，每8天X 2 )只顯示中等活性 (0.7 LCK )。比較中，化合物在其 MTD(2.4 mg/kg/inj， 靜脈注射，每8天 x 2 )產生3.3 LCK。 實例17 :藥理學結果：化合物A對抗統計控制之Pat-7 人類卵巢癌之最小有效注入劑量 在統計控制之Pat-7模型中進行實驗以得知達到抗腫 瘤活性所須之最小化合物A有效注入劑量。在此硏究 中，帶有P at - 7腫瘤之鼠進行定速投服靜脈注射1 0小 時，化合物A有4種不同劑量（2，4, 8，1 6 m g / k g )。在 這些劑量中，所觀察抗腫瘤活性範圍（其係與劑量相關 -62 - (59) 200403994 的）如下：腫瘤生長延遲相當於 LCK値爲〇·1 ( P = 0.79，不顯著），0·7(Ρ 二 0.019，顯著），：ι·ι(Ρ = 0.004，顯著），及1.7 ( Ρ = 0·〇〇1，顯著），分別對應於 2、4、8、及16 mg/kg (圖5 )。從這些數據，所得結論 爲化合物A (產生0·5 LCK)之最小有效劑量（MED )在 2 及 4 mg/kg 間。 類似地，可得知每一劑量下之對應血漿表觀穩定態濃 、 度（C s s )，見圖5 B。從這些數據，估計化合物 A之 MEC在35-60 nM之範圍內。 實例1 8 :藥理學結果：活體外安全藥理學 1 . HERG ( Ikr電流）分析 在非-GLP硏究7中，評估化合物A在鉀通道電流於 濃度10及30 μΜ下之功效。人類ethe卜a-go-go相關基因 (HERG)將心臟中快速活化經延遲矯正器鉀通道（ikr) ) 編碼。在劑量相關方式中，化合物A微弱阻斷ikr電流於 濃度3 0 μ Μ下最大抑制爲1 3 · 5 %。根據這些發現，知化合 物Α在QT間隔中於預期治療血漿濃度下不太可能使ikr 仲介增加。 2·兔子Purkinje-纖維模型 在非GLP硏究7中，在活體外兔子Purkinje纖維模 型中評估化合物A在濃度3、10及30 μΜ之功效。發展 此模型以得知一化合物是否會影響purkinje纖維之作用· -63- $ .3 (60) (60)200403994 可能的持續時間或其他作用-可能的參數。化合物A在濃 度3 0 μ Μ下使P u r k i n j e纖維A P D 9 0降低最小’低於 1 0 %。基於這些發現，化合物A不可能在活體內誘導臨床 相關心電描記功效。 參考資料（對於實例1 -1 8 ) 1. Long， B.H.， Wang, L·， Lorico， A. ? et al· Mechanisms of resistance to etoposide and teniposide in acquired resistant human colon and lung carcinoma cell lines. Cancer Res·, 1 99 1. 5 1: 5 27 5 -5 2 84. 2. Giannakakou, P. ? Sackett，D. L. ? Kang, Υ·Κ·5 et al· Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells have mutant b eta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization. J. Biol. Chem.，1 997. 272: 17118-25 . 3 . Riss, T. L. and Moravec, R. A. Comparison of MTT， XTT ? and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and c h e m o s e n s i t i v i t y assays . Mol. Biol. Cell， 1 992. 3 (suppl): 1 84a. 4. Long, B.H. and Fairchild, C.R. Paclitaxel inhibits progression of mitotic cells to G (1) phase by interference with spindle formation without affecting other microtubule functions during anaphase and telephase. Cancer Res·，1994. 54: 4355-4361. -64 - (61) (61)200403994 5 . Wi 11 iams , R. C . and Lee, J . C . Preparation of tubulin from brain. Methods in Enzymology,1982. 8 5: 3 7 6 - 3 8 5. 6 . G e h an ? G . A . A generalized W i 1 c ο x ο n test for comparing arbitrarily singlycensored samples.

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無毛小鼠中，化合物A之CLT爲152 mL/min/kg，其比肝 血漿流量大約54 mL/min/kg。VSS値爲38 L/kg，其比全 部體中水高約0.7 L/kg，顯示顯著血管外分布。T-HALF 値在靜脈注射及口服後均爲3 .3小時。在小鼠中化合物A 之絕對口服生物可利用性爲2 1 %。 實例2 1 :藥物動力學：在大鼠中 1 ·單劑量藥物動力學硏究 禁食Sprague-Dawley大公鼠中單劑量動脈內（IA) 投服（2 mg/kg ; 10分鐘注射）及口服（8 mg/kg)，之後 進行化合物A之藥物動力學分析。將共8隻鼠分成4組 (3組IA，1組口服），每一組兩隻鼠。3組IA中，化合 物 A製備成3種不同溶液：載體1，乙醇：水（1 0 : 90 );載體2，聚氧乙烯化蓖麻油：乙醇：水（1 0 : 1 0 : 80 );以及載體3，丙二醇：乙醇：磷酸鹽緩衝劑，0.05 Μ，pH 7.4 ( 40 : 5 : 5 5 )。用於口服之載體爲丙二醇：乙 醇：磷酸鹽緩衝劑，1 Μ，pH 8 ( 5 8 : 1 2 : 3 0 )。投服後 10、15、30及45分鐘及1、2、4、6、8及10小時測量 化合物A血漿濃度。用載體1、2及3進行IA投服所得 平均AUC値分別爲1 33、7 0 8及210 h.ng/mL，建議在調 配物中聚氧乙烯化蓖麻油的存在會在全身暴露中產生顯著 的增加（比載體1及3高約3.4及5.3倍）。此以聚氧乙 烯化蓖麻油爲主之調配物在全身暴露中之增加主要是因爲 聚氧乙烯化蓖麻油會使化合物A陷入其中而形成膠質粒 -67- (64) 200403994 子，此與包含聚氧乙烯化蓖麻油之太平洋紫杉醇調配物類 似。化合物A在大鼠中之絕對口服生物可利用性爲2 8 % (使用之劑量係以載體3爲參考値）。 在另一藥物動力學硏究中，禁食 Sprague-Dawley大 公鼠分成2組IA(2 mg/kg)及1組口服（8 mg/kg) (n = 3/組），投服單劑量化合物A。用於ΙΑ投服之化合 物Α係製備於兩種不同載體中··載體1，聚氧乙烯化蓖麻 、 油：乙醇：水（10:10:80);及載體2，乙醇：磷酸鹽 緩衝劑，〇·〇5 M，pH 7.4 ( 6 : 94 )。用於口服載體爲乙 醇：磷酸鹽緩衝劑，0.3 Μ，pH 8 ( 18 : 82 )。投服後 10、15、30 及 45 分鐘及 1、2、4、6、8、10、24 及 48 小時，收集樣品。IA投服中，載體1及2所得平均AUC 値分別爲2 8 8 9及717 h.ng/mL，則可確定IA調配物中聚 氧乙烯化蓖麻油的存在在全身暴露中會產生顯著增加（約 4倍），此係因爲倂入化合物A而形成膠質粒子。在此硏 ) 究中，大鼠中化合物A之絕對口服生物可利用性爲34% (使用之劑量係以載體2爲參考値）。 2 .單劑量毒物學硏究 評估大鼠中化合物A之單劑量靜脈注射之毒物動力 學爲毒物學硏究之一部分。製備於5 0 mM檸檬酸鹽緩衝 劑（pH 5 )之化合物A係經由靜脈內分別將1、5及7 mg/kg之劑量投服至3隻鼠中，記下鼠之性別/劑量。投 服後3、1 5及3 0分鐘及1、3、6、12及2 4小時，收集血 -68- .r? h4- (65) (65)200403994 液樣品。使用標準曲線範圍 2-5 00 ng/mL之有效 L C / M S / M S分析測量化合物A之血獎濃度。不同劑量及性 別下，CMAX値爲183至3914 ng/mL及AUC値爲159至 1 9 3 8 h.ng/mL。對於劑量比爲1 : 5 : 7，在公鼠及母鼠中 化合物A之平均CMAX値之比分別爲1 : 10 : 19及1 : 1 1 : 19，以及AUC値之比分別爲1 : 4.2 : 7.8及1 : 8 : 1 2。全身暴露在公鼠及母鼠間係合理地類似。結論，在全 身暴露於化合物A中，觀察到與劑量有關之增加，而此 增加比劑量之增加量多。再者，公鼠及母鼠間化合物 A 之毒物動力學並沒有呈現出不同。 實例22:藥物動力學：在狗中 1 ·單劑量藥物動力學硏究 禁食小型公米格魯犬（b e a g 1 e d 〇 g ) ( η = 3 )在靜脈注 射（0.5 mg/kg，10分鐘注射）及口服（1 mg/kg)化合物 A後，於混合的設計中進行化合物A之藥物動力學硏究。 靜脈注射及口服所用載體均爲丙二醇：乙醇：磷酸鹽緩衝 劑（pH 7.4- 8.0 ) ( 40:5:5 5 )。投服後 10、15、30 及 45分鐘及1、2、4、6、8、12及24小時收集血漿樣品， 及測量化合物A濃度。靜脈注射後，狗中化合物A之 CLT爲約25.7 mL/min/kg’其比狗中肝血紫流量局約 19 m L / m i n / k g。靜脈注射後，V S S値爲4 · 7 L / k g，其比所紀 錄之狗中全身之水多〇·6 L/kg，其顯示化合物A之血管外 分布。靜脈注射及口服後，化合物A之T-HALF分別爲 -69-

ΛA (66) (66)200403994 3.9及3 . 1。狗中化合物A之平均絕對口服生物可利用性 爲 4 0%。 2 .單劑量毒物動力學硏究 評估狗中化合物A之單劑量靜脈注射之毒物動力學 爲毒物學硏究之一部分。製備於5 0 mM檸檬酸鹽緩衝劑 (pH 5 )之化合物A係經由靜脈注射（約2-3分鐘期間） 分別將〇·〇7及0.35 mg/kg之名義劑量（實際劑量分別爲 0.05 5及0.27 mg/kg)投服至2隻狗中，記下狗之性別/ 劑量。投服後5及3 0分鐘及1、3、6、12及24小時，收 集血液樣品。使用標準曲線範圍 2-5 00 ng/mL之有效 LC/MS/MS分析測量化合物A之血漿濃度。對於0.05 5及 0.2 7 mg/kg劑量，平均CMAX値分別爲104及664 ng/mL 及AUC値分別爲48.3及3 62 h.ng/mL。對於實際劑量比 爲1 : 4.9，化合物A之平均CMAX及AUC値之比分別爲 1 : 6.4及1 : 7.5。沒做性別間之比較，因爲每種性別之 樣品數有限。然而，在全身暴露至化合物A下，公狗與 母狗間沒有呈現顯著差異。總結，在全身暴露於化合物 A，觀察到與劑量有關之增加，而此增加比劑量之增加量 多〇 實例23 :人類中口服生物可利用性 藉由靜脈注射及口服路徑將化合物A投服至人類病 患（n=10 )，劑量爲40 mg/m2，及測量口服生物可利用 (67) 200403994 性。化合物A經由口服可被良好吸收’提供有利的藥物 暴露曲線，其與臨床前癌症模型中之有效暴露一致。 人類中化合物A之藥物動力學 ___ 個體數（ι〇 10 — Tm ax，hr 1.0 ( 0.5 ， 1.5 ) * Cmax，ng/mL ( SD) 1 77 ( 1 04 ) AUC?ng.hr/mL ( SD) 63 1 ( 478 ) Half-Life?hr ( SD ) 29.8 ( 16.2) 生物可利用性，％ ( SD) 27 ( 1 3 ) * *

*中間値（最小，最大）。* n = 9，1病人未接受靜脈注射 下不評估生物可利用性。 實例2 4 :藥物動力學：活體外硏究 1 . C a c 〇 - 2滲透性 使用C a c 〇 - 2單層進彳了化合物A之渗透性硏究。在 105000 ng/mL( 200 μΜ)下，化合物 A之滲透性係數 (Pc)爲60 nm/sec。具有Pc値〜50 nm/sec之化合物在人 類中之吸收範圍廣，從1 5 %至9 5 % (甘露糖醇，P c = 3 2 nm/sec，1 5% 被吸收；塞皮醇（acebutalol ) ，Pc = 48 nm/sec，40%被吸收·，西迷梯定（cimetidine) ，Pc = 49 n m / s e c，9 5 %被吸收）。因此，對於人類中化合物A之口 服吸收無法做出可信賴之預測。 -71 - (68) (68)200403994 2.活體外新陳代謝 (a )微粒體培養 用以N A D P Η加強之小鼠、大鼠、狗、及人類肝微粒 體培養化合物A( 10500 ng/mL; 20 μΜ)，化合物Α氧 化性代謝之速率分別爲0.3、0.05、0.07、及〇·21 nmol/min/mg蛋白質。在小鼠、大鼠、及狗微粒體中之主 要代謝物之分子量比母體化合物高16(M+16)及18 (M+ 1 8 )單位。在人類微粒體中，主要代謝物分子量比 母體化合物高16 ( M+16 )。 (b )肝S 9培養 用小鼠、大鼠、狗、及人類肝S 9部分培養化合物A 後，化合物 A氧化性代謝之速率分別爲 〇· 06、0.04、 〇·03、及0.06 nmol/min/mg蛋白質。所有物種顯示具有主 要代謝物爲M+ 1 6及M+ 1 8之類似的新陳代謝曲線。 (c )抑制人類CYP酶 使用重組人類C YP同功體評估活體外化合物A抑制 主要人類細胞色素P4 5 0s ( CYPs )(負責藥物之新陳代 謝）之能力。發現到化合物A爲人類CYP2C19 ( IC5G = 2.4 μΜ ) 、CYP3A4 ( IC5〇 = 7.1 μΜ )及 C Υ Ρ 2 C 9 ( IC 5 〇 = 1 0 · 6 μΜ )之中等有效抑制劑。此顯示與CYP1A2及CYP2D6 (IC5〇〉70 μΜ)間交互作用微弱。CYP2C19、CYP3A4 及CYP2C9之活體外IC5G値顯示此化合物有改變高度經 (69) (69)200403994 CYP2C19、CYP3A4及CYP2C9代謝之藥物的代謝性淸除 之潛力’但是無法顯著地改變經CYP1 A2及CYP2D6代謝 之藥物的代謝性淸除。 (d )經特定C YP酶之新陳代謝 化合物A以人類肝微粒體與用於抑制同時參與藥物 新陳代謝織個別細胞色素P 4 5 0 s之特定化合物培養。所用 抑制劑爲福沉來（f u r a f y 1 i n e ) ( C Y P 1 A 2 )、莎法紛氏 (sulfaphenazole ) ( CYP2C9 ) 、 得 賽普麥 (tranylcypromine ) ( CYP2C19 )、奎尼定（qU i n i d i n e ) (CYP2D6 )、朵寧都麥西（t r ο 1 e an d o m y c i n ) (CYP3A4 )、及凱都 口那唑（ketoconazole ) (CYP3 A4 )。顯著之抑制作用僅在使用 CYP3 A4抑制劑 時會觀察到，二者均可完全抑制化合物 A之生物轉化。 因此，在人類，化合物A可爲CYP 3 A4之受質。 實例25 :藥物動力學：活體內新陳代謝硏究 靜脈注射（2 mg/kg )及口服（8 mg/kg )化合物 A 後，硏究化合物A在大鼠中之新陳代謝。收集24小時期 間之尿。另一硏究係在大鼠膽管插管（BDC )下進行’其 中化合物A經由靜脈注射（2 mg/kg )及口服（8 mg/kg ) 投服後，收集9小時期間之膽汁。用LC/MS/MS分析’分 析樣品中母體化合物及用於代謝物之解釋。在9小時期間 收集之膽汁中沒有偵測到不相關之藥物。在24小時期間 -73- (70) 200403994 收集之尿中，所回收到爲化合物A佔劑量％在靜脈注射及 口服後分別約爲1 8 %及2 · 4 %。在尿中沒有偵測到其他相 關藥物之譜峰。化合物A之低回收係假設相關於僅收集 投服後2 4小時之尿。此外’需注意到並不淸楚化合物a 在大鼠之尿中的穩定性。 實例26 :藥效學硏究 , 在帶有皮下Pat-7腫瘤之小鼠中測量以固定速率1 〇_h 靜脈注射下，化合物A之最小有效劑量。經由靜脈注射 單劑量化合物A(2、4、8及16 mg/kg) 。2、4、8及16 mg/kg劑量下，分別之腫瘤生長延遲，相當於i〇g細胞死 亡 値爲 〇·1(Ρ = 〇·79，不顯著）、0·7(Ρ = 0.019，顯 著）、1·1(Ρ = 0·004，顯著）、及 1·7(Ρ = 0·001，顯 著）。因此，顯然的1 〇 - h靜脈注射下，化合物Α最小有 效劑量在2及4 mg/kg間。在劑量2及4 mg/kg下化合物 )A之顯然恆穩態濃度約在18-31 ng/mL( 3 5-60 nM)之範 圍內。 實例2 7 :化合物A之合成 合成化合物A之方法述於USP 6262094，於2001年 7月1 7日獲准專利，其全文倂入本文爲參考資料。

伊波司酮B轉換至伊波司酮F •74- (71) 200403994

(i) 1.98 g (3.90 mmol)伊波司酮B置於氬氣中及溶 於60 mL乾CH2C12中。至此溶液加入0.720 g之mCPBA (4.17 mmol，1.07當量）。在2 5 ° C下攪拌混合物5.5小 > 時。反應混合物以60mLNaHCO3驟冷，及以3x75mL之 CHC13萃取。有機相以100 mL淸洗，接著以70 mL之5% Na2S03(acn及然後70 mL鹽水淸洗。然後以Ns2S04乾燥有 機相。粗反應產物使用矽膠中以2% MeOH於CHC13中之 溶液洗提而層析之，產生0.976 g之白色蓬鬆固體之N-氧 化物（4 8 % )。

(ii) 在氬氣中，於可再密封之試管中加入溶於35 mL 乾 CH2C12、2,6-二甲基吡啶（1 .73 mL，14.88 mmol，8 當 量）、及（CF3CO)2〇 ( 1 .84 mL，1 3.02 mmol，7 當量）中 之 0.976 g之N-氧化物（1.86 mmol)。密封試管及在 7 〇°C下加熱25分鐘。使混合物冷卻及在氬氣流中移除溶 劑，接著在真空中濃縮成一些mL之深黃色溶液。反應以 2 5 m L M e Ο Η 稀釋及加入 2.9 m L 之 2 8 % N Η 4 Ο H (a q)。混合 物加熱至45^(:歷時20分鐘，然後冷卻至室溫。粗產物在 旋轉蒸發器中濃縮，及在矽膠中以4 % M e Ο Η於C H C13中 之溶液洗提而進行層析，產生 0 · 8 1 5 g之伊波司酮 F (8 4%) ° -75- (72) 200403994 合成21-疊氮基-伊波司酮 實例：[lS-[lR*，3R*(E)，7R*，l〇S*5llR*，12R*，16S*]；M-[2-[2-(疊氮基甲基）-4-噻唑基卜1-甲基乙烯基卜7，11-二羥基-858，10，12，16-五甲基-4，l7-二氧雜雙環[14·l·0]十七烷-5,9- 二酮

Ο OH Ο 將得自上述實例之伊波司酮 F ( 9 5 7 mg，1.83 mmol )於20· 0 mL四氫呋喃中之經攪拌溶液加入0.47 mL 二苯基磷醯基疊氮化物（ 604 mg，2.19 mmol，1.2當 量）。攪拌混合物約3分鐘，然後加入1，8 -二氮雜雙環 [5.4.0]十一·碳-7-嫌（0.27 mL，278 mg，1.83 mmol, 1 當 量），及在0°C下攪拌混合物。2小時後，混合物溫熱至 25 Y及攪拌20小時。反應混合物以150 mL醋酸乙酯稀 釋，即以50 mL之HbO淸洗。水層以35 mL醋酸乙酯萃 取。混合的有機層以Na2S04乾燥及在真空下濃縮。粗物 質在砂膠中以5 0%醋酸乙酯於己烷中之溶液洗提而進行 層析’產生913 mg ( 9 1%)澄淸無色油之21-疊氮基-伊波 司酮B。 MS ( ESI+ ) : 5 49.3 ( M + H ) + -76- (73) (73)200403994 CDC13 ) ；δ = 6.59 ( bs，1 7 - Η ) ，7 · 0 4 ( s，1 9 - Η ) ，4 · 6 3 (s，2卜H2) ;HRMS ( DCI) ;C27H4〇N406S : [M + ]計算値 549.2747，實驗値 549.2768。 合成21-胺基-伊波司酮 實例：[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，1 lR*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(胺基甲基）-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10,12,16-五甲基-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 -琳達樂（Lindlar )催化劑，1 8 mg，懸浮於5 00 pL乙 醇於Η 2環境中及被飽和。然後將溶於乙醇-甲醇混合物中 得自上述實驗之15.9 mg(29.0 μηιοί) 21-疊氮基-伊波司 酮Β加入。在室溫下攪拌3 0分鐘後，懸浮液經由塞理塑 料過濾，及以醋酸乙酯淸洗。將有機相之溶劑移除，及在 高真空下乾燥。粗產物經由PSC (溶劑：CH2C12/甲醇 90:10 )醇化，製得 12.3 mg ( 81% ) 21-胺基-伊波司酮β 及1 m g ( 6 % )離析物。 W-NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) ;δ = 6·58 ( bs，1 7-H ) ，7.05 (s，19-H) ? 4.15 ( s ^ 21-H2) ;HRMS ( DCI)； C27H42N206 S : [M + H + ]計算値 5 22.2764，實驗値 522.2772 ° 合成21-胺基-伊波司酮（替代方式） [1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]小[2-[2-(胺 (74) 200403994 基甲基）-4_噻唑基]-1-甲基乙烯基]H b二經基 8,8, 10,12,16-五甲基-4,17-二氧雜雙環[14· 1〇]十七院-5,9 二酮

在氬氣中將 0.22 mL三甲基膦（0.163 g，2.145 m m ο 1，1 · 1當量）力p至上述實例所得2 1 -疊氮基-伊波司酮 B( 1.070 g，1.950 mmol)於30.0 mL四氫呋喃中之經攪 拌溶液。然後加入Η 2 Ο ( 5 . 5 m L )，混合物在2 5。C下攪 拌。3小時後，疊氮化物完全消耗，及加入3 mL之2 8 % ΝΗ4〇Η(Μ)水溶液以將碟醯基亞胺完全轉換成胺。在25°C 下攪拌1小時後，在真空下移除溶劑。粗物質在矽膠中以 )Et3N、2.5% MeOH於CHC13中之溶液洗提而進行層 析，產生924 mg ( 91% )白色固體之2卜胺基-伊波司酮 B。MS ( ESI+ ) : 5 2 3.3 ( M + H ) +。 實例2 8 :化合物A調配物 化合物A溶於檸檬酸鹽緩衝劑及葡聚糖40之1280 mL水溶液（其預先冷卻至5。(：）。一旦藥物粉末完全溶 解，將溶液pH調整，及藉由加入用於注射用之178 mL 水以完成批次製造。 -78- (75) 200403994 上述所形成溶液在Virtis Genesis凍乾器中於-15°C 下些微保護劑之條件下迅速凍乾歷時3 4小時。所得凍乾 物進一步在25 °C高真空下乾燥24小時。在這些程序中， 沒有偵測到藥物降解。在無菌條件下將凍乾物包裝成1 5 mL管形瓶，每一瓶包含10 mg藥物以及標準過量以容許 管形瓶/針頭/注射之損失。 凍乾物以用於注射之5.4 mL無菌水（USP )再調 '配，而得到最終藥物濃度2 mg/ml。一旦開始溶解則緩和 地旋轉管形瓶，藉由每m L組合之藥物產物加入2 0 m L之 0.9%氯化鈉注射液稀釋所得溶液則得到濃度〇.1 mg/mL。 實例2 9 :化合物A之凍乾調配物 1 .穩定性 先測量不同緩衝劑及添加劑（b u 1 k i n g a g e n t )在化合 物 A調配物之溶液及凍乾物之穩定性。對於凍乾產物， ) 目標是使得化合物A之自由水的量最少，此係藉由選擇 可使產物成爲多孔餅而可促進水自凍乾物上之散佈損失之 賦形劑’或者藉由選用足夠吸濕之賦形劑以自活性化合物 吸收殘餘水分而達成。緩衝劑係用於將pH維持約6。可 用緩衝劑包括碳酸氫鹽、檸檬酸鹽及丁二酸鹽，可用添加 劑包括甘露糖醇、葡聚糖40、組胺酸、賴胺酸、及氯化 鈉。這些經凍乾標準調配物之穩定性數據示於表5。根據 這些穩定性硏究結果，較佳爲包含葡聚糖40之經檸檬酸 鹽緩衝之調配物。 -79- (76)200403994 表5凍乾化合物A調配物之穩定性 溫度 星期 調配 物 調配物 :藥物 調配物：： 藥物和 (°c ) 只含 藥物 和葡聚 :糖 40 葡聚糖4 0和檸 檬酸鹽緩衝 劑 留存 之 總雜質 留存之 總雜質 留存之 總雜質 開始 效 指 數 開始效 指 數 開始效 指 數 力1 % 力％ 力0/〇 0 100.0 0. .68 100.0 0.75 100.0 0, ,5 1 5 2 99. .3 0. ,85 100.2 0 ‘ .99 100.1 0, .64 4 99. .7 0. .86 100.2 0_ .62 100.0 0. .37 25 2 97. .2 1 . .6 1 98.8 1 . .22 99.6 0_ .77 4 97. .6 2. ,65 99.2 1.40 99.7 0. .80 40 2 9 1 . .1 6.53 94.3 4. .75 97.2 1 . ,87 4 90, .7 7. .47 90.4 7. 86 95.8 2. ,33

-80- (77) 200403994 溫度 (°C ) 星期 調配物： 藥物和甘 露糖醇 調配物：藥物 和琥珀酸鈉 調配物：藥物 和L -賴胺酸 留存之 總雜質 留存之 總雜質 留存之 總雜質 開始效 指數 開始效 指數 開始效 指數 力％ 力％ 力％ 0 100.0 2.68 100.0 1.74 100.0 2.71 25 2 98.5 4.61 104.8 3.10 104.5 3.07 50 2 55.2 43.0 8 1.9 20.2 8 1.9 22.4

2.調配物之組成 化合物A調配物，1 0 mg/瓶，爲一無菌、非火成之經 凍乾產物，其呈現出白色至灰白色’整個或者碎片餅。除 了活性成份外，每瓶凍乾藥物產物包含1 3 ·9 m §檸檬酸及 1 1 0 mg葡聚糖。凍乾前，整體溶液之PH係以氫氧化鈉及 /或氫氯酸調整至P Η 6 · 0。調配物之定量組成示於表6。 每瓶中提供足夠過量藥物以容許移取時之損失。藥物產物 包裝成型I玻璃瓶，備有2 0 之塞子作爲關閉用，及以 銨密封物密封之。 -81 _ (78)200403994 表6 化合物A調配物之定量組成 成份 成份編碼 每mL含量 每瓶含量 BMS-31 0705-01 N /A 5.0 m g 1 1 . Omg ( 1 ) 葡聚糖40USP RM2002 5 0.0 m g 1 1 0 m g 檸檬酸U S P 3 006 1 6.3 m g 1 3 · 9mg 氫氧化鈉NF/ 40230/ 適量及p H 6 · 0 適量及ΡΗ6·0 鹽酸NF 1 0704 注射U S P用之水 20445 適量及1 . 〇mL 適量及2.20 mL ( 2 ) (1)在10 0%純度及彌補VNS損失之10%過量 (2 )在凍乾期間移除 -82· (79) (79)200403994 力分別損失3 %及1 〇%，及這些損失伴隨著總雜質之增 加。穩定性數據亦顯示藥物產物對於光暴露係敏感的。根 據這些穩定性結果，化合物A調配物應該儲存在2°C及 8°C，並不讓光照到。

-83- 200403994 ζ漱 HI AC (每瓶計數） >25μ 寸 CN Ο 寸 CO CO 103 3344 T- CO >1〇μ 301 233 266 206 234 236 568 1250 3841 9255 7 4943 總雜質 g 0.47 0.37 0.37 0.41 0.55 0.70 T— Csl x— 1.18 2.05 4.34 4.71 固定 時間 g LO d LO 〇 1〇 〇 ΙΟ ο LO Ο ΙΟ ο l〇 o l〇 ό l〇 CD l〇 o in d (%w/w) 1.62 1.82 1.36 1.32 1.74 1.58 1.42 1.58 2.39 1.29 1.47 6.09 6.04 6.16 6.17 6.11 6.05 6.17 6.14 6.02 6.16 6.09 開始效 力之％ 100.0 96.5 100.4 99.3 99.8 94.6 98.5 96.7 94.1 93.9 90.1 效力 (mg/vial) 10.76 10,38 10.8 10.68 10.74 10.18 10.6 10.41 10.12 10.1 9.69 凍乾物1及 所調配溶 液2外觀 符合 符合 符合 符合 符合 符合 符合 符合 符合 符合 I_ 符合 時間 S 〇 ^— CO CD ΙΟ d X— CO CO x— CO CD 溫度 P IT) o 。^駿<111^^&({|«^,髮键«]壊，舷_賴卜窸110衾鼷^燦铤囡||跎~ -84- (81) (81)200403994 4. 再調配 使用前，化合物A調配物（1 0 mg/瓶）在注射時以無 菌水（USP ( SWFI))調配之。藉由緩慢地將5.4 mL之 SWFI注射至注射用之BMS- 3 1 0 7 0 5 - 0 1管形瓶中以調配藥 物產物（1 0 mg/瓶）。管形瓶緩和地旋轉直到凍乾物完全 溶解。當凍乾物完全溶解，管形瓶包含化合物A濃度2 mg/mL之5.5 mL溶液。來自於凍乾物之調配所得之此溶 液必須進一步以0.9%氯化鈉注射液、USP稀釋至於投服 至病患前化合物A濃度爲0.05 mg/mL至0.5 mg/mL之範 圍。此注射經由內管線爲5微米之增設過濾器的器材（B. Braun Medical Inc” Product Code FE-5010Y))進行，及 必須在凍乾物調配之24小時內完成。 5. 化合物A調配物之儲存 使用前，將化合物A調配物冷藏（2°C至8°C )及不 讓光照到。先使用用於注射之無菌水、USP調配後，所得 調配產物可在5°C或室溫及室內光下儲存於管形瓶最多 24小時。此外，以0.9%氯化鈉注射液、USP稀釋後所得 化合物A溶液可存放於5°C或室溫及室內光下最多24小 時，在此條件下爲穩定的。之後調配凍乾藥物產物，所有 調配的及/或稀釋溶液必須在24小時內使用。 上述本發明之具體例係用於示範用，在使用不超過常 態實驗、及使用特定化合物、物質及程序之各種改變下， 熟悉此項技藝人士可瞭解或達成上述具體例。所有這些改 -85- (82)200403994 變係被認爲 內。 【圖式簡單 圖1示 細胞毒素的 値（上至下 圖2 . | 式Ic及Id 所示劑量投 天（Q4D X 中間値。圖 劑量-反應 圖3示 波司酮及靜 ) 合物依所示 次共4天（ 瘤重量中間 圖4示 酮及靜脈注 依所示劑量 4 天（Q4D 量中間値。 圖5 : | 在本發明之範圍內及包含在所附申請專利範圍 說明】 在1組8種腫瘤細胞株中，式Ic伊波司酮之 範圍。條狀圖（右邊）示左邊所示細胞株1C 50 )° 圖2(A)示在Pat-7人類卵巢癌模型中靜脈注射 之IV伊波司酮之比較抗腫瘤活性。化合物依 服，腫瘤移植1 0天後開始每天投服3次共4 3 ; 1 0 )。每點數據代表8隻小鼠之腫瘤重量 2(B)示在Pat-7腫瘤模型中式Ic伊波司酮之 關係。 在A2780Tax人類卵巢癌模型中，口服式Ic伊 脈注射式Id伊波司酮之比較抗腫瘤活性。化 劑量投服，腫瘤移植1 3天後開始每天投服3 Q4D X 3 ; 1 3 )。每點數據代表8隻小鼠之腫 値。 在pat-7人類卵巢癌模型中，口服式Ic伊波司 身寸式Id伊波司酮之比較抗腫瘤活性。化合物 投服’腫瘤移植1 0天後開始每天投服3次共 x 3 ; 1 〇 )。每點數據代表8隻小鼠之腫瘤重 5(A)示在統計控制下Pat-7腫瘤生長下，式

-86- (83) 200403994

Ic伊波司酮不同注射劑量之效果。式Ic伊波司酮經由1 〇 小時注射期間而投服，所給5%劑量爲負載劑量。圖 示於不同劑量之式Ic伊波司酮注射治療後，式Ic伊波司 酮之血漿濃度。誤差棒代表1標準偏差。 圖6:圖6(A)及圖6(B)示在臨床前硏究中化合物 a 之平均藥物動力參數。 -87-

Claims (1)

1. (1) 200403994 拾、申請專利範圍 1 · 一種用於增加口服伊波司酮（epothilone )之生物 可利用性之方法中的套組，其包括： (i) 一第一組份，其包括一或多種式I、la、lb或Ic 之伊波司酮： R

   其中 P-Q是C，C雙鍵或者爲環氧化物； G是

   R是選自Η、烷基、及經取代烷基； R1是選自 •88- (2) 200403994

   〇 G1是選自Η、鹵素、CN、烷基、及經取代烷基； G2是選自Η、院基、及經取代院基； G3是選自Ο、S及ΝΖ1 ; G4是選自 Η、烷基、經取代烷基、ΟΖ2、ΝΖ2Ζ3、 Z2C = 0、Z4S02、及選擇性經取代葡基（glycosyl)； G5 是選自鹵素、N3、NCS、SH、CN、NC、l^Z1)/及 雜芳基； G6是選自Η、烷基、經取代烷基、CF3、OZ5、SZ5及 nz5z6 ; G7 是 CZ7 或 N ; G8是選自 Η、鹵素、烷基、經取代烷基、0Z1()、 szio、ΝΖι〇ζι ]; G9 是選自 Ο、S、_NH_NH-及-N = N-; G1G 是 N 或 CZ12 ; G]1是選自H2N、經取代H2N、烷基、經取代烷基、 芳基、及經取代芳基； Z1、Z6、Z9及Z11分別選自Η、烷基、經取代烷基、 醯基、及經取代醯基； -89- (3) 200403994 Z2是選自 Η、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳 基、及雜環基； Ζ3、Ζ5、Ζ8及Ζ1()分別選自Η、烷基、經取代烷基、 醯基、經取代醯基、芳基、及經取代芳基； Ζ4是選自烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、 及雜環基； Ζ7是選自Η、鹵素、烷基、經取代烷基、芳基、經取 代芳基、OZ8、SZ8、及ΝΖ8Ζ9;以及 Ζ12是選自 Η、鹵素、烷基、經取代烷基、芳基、及 經取代芳基； 先決條件爲當R1是

   G1、G2、G3及G4不可同時具有下列意義： G1 及 G2 = Η，G3 = 0，G4 = Η 或 Z2C = 0，其中 Ζ2 爲 烷基， 以及先決條件爲當R1是

   G2

   G1 G1、G2或G5不可同時具有下列意義：G】及G2 = Η， -90- 200403994 \—/ F II 5 G 及 G4 2 G

   Η ο la 其中： Ρ-Q爲C，C雙鍵或環氧化物， R爲Η原子或甲基， G1爲Η原子、烷基、經取代烷基、或鹵素原子， G2爲Η原子、烷基、或經取代烷基， G3爲Ο原子、S原子或ΝΖ1基團，其中Ζ1爲Η原 子、烷基、經取代烷基、醯基、或經取代醯基，以及 G4爲Η原子、烷基、經取代烷基、ΟΖ2基團、ΝΖ2Ζ3 基團、Z2C = 0基團、Z4S02基團、或選擇性經取代葡基， 其中Z2爲Η原子、烷基、經取代烷基、芳基、經取 代芳基、或雜環基， Ζ3爲Η原子、烷基、經取代烷基、醯基、或經取代 醯基，以及 Ζ4爲烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、或雜 環基， 先決條件爲、G2、G3及G4不可同時具有下列意 義：G1及G2 = H原子，G3 = 0原子及G4 = H原子或 -91 - 200403994

   -92- (6) (6)200403994 2 .如申請專利範圔第1項之套組’其中至少所^E供之 第一組份或第二組份中之一者爲固態口服劑型。 3. 如申請專利範圍第2項之套組’其中至少所提供之 第一組份或第二組份中之一者爲無水物。 4. 如申請專利範圍第1項之套組’其中至少所提供之 第一組份或第二組份中之一者爲可用溶劑再調配以提供液 態口服劑型之藥學組成物。 5 ·如申請專利範圍第4項之套組，其中至少所提供之 第一組份或第二組份中之一者爲錠劑。 6 ·如申請專利範圍第4項之套組，其中至少所提供之 第一組份或第二組份中之一者爲無水物。 7 ·如申請專利範圍第4項之套組，其進一步包括用於 再調配第一或第二組份之溶劑。 8 ·如申請專利範圍第7項之套組，其中用於再調配第 一組份之溶劑爲丙二醇及乙醇之混合物。 9·- ® Μ用於口服至哺乳動物之藥學組成物，其包括 (i ) ~或多種式I、la、lb或Ic之伊波司酮： -93- (7)200403994 R

   其中 P-Q是C，C雙鍵或者爲環氧化物； G是

   R是選自Η、烷基、及經取代烷基；

   G1是選自Η、鹵素、CN、烷基、及經取代烷基； G2是選自Η、烷基、及經取代烷基·， G3是選自Ο、S及ΝΖ1 ; -94- (8) 200403994 G4是選自H、院基、經取代院基、〇z2 、 Z2C = 〇、Z4、SC)2、及選擇性經取代葡基（glyeGSyl ): SH、CN、NC、Ν(ζι)广及 G5是選自_素、N3、NCS、 雜芳基； G6是選自H、烷基、經取代烷基、CF3、〇 nz5z6 ； sz ^ G7 是 CZ7 或 N ; G疋进自H、鹵素、烷基、經取代烷基、、 SZ10、NZ10Z】1 · 9 G9 是選自 Ο、S、-NH-NH-及 _N = N_; G10 是 N 或 cz12 ; G"是選自H^、經取代IN、烷基、經取代 芳基、及經取代芳基； Z1、Z6、以及Z"分別選自H、烷基' 經取代烷基、 醯基、及經取代醯基； Z2是選自Η、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳 基、及雜環基； 方 ζ3、Ζ5、Ζ8及Z1G分別選自Η、烷基、經取代院基、 醯基、經取代醯基、芳基、及經取代芳基； Z4是選自院基、經取代院基、芳基、經取代芳基 及雜環基； Z7是選自Η、鹵素、烷基、經取代烷基、芳基、終取 代芳基、ΟΖ8、SZ8、及ΝΖ8Ζ9 ;以及 Ζ12是選自Η、鹵素、烷基、經取代烷基、芳基、 -95 - (9) 200403994 經取代芳基； 先決條件爲當R1是 G· G1、G2、G3及G4不可同時具有下列意義： G1 及 G2 = Η，G3 = Ο，G4 = Η 或 Z2C = 0，其中 Z2 爲 烷基 以及先決條件爲當R1是

   -96- (10) 200403994 R爲Η原子或甲基， G1爲Η原子、烷基、經取代烷基、或鹵素原子， G2爲Η原子、烷基、或經取代烷基， G爲0原子、S原子或ΝΖ1基團，其中y爲η原 子 院基、經取代院基、醯基、或經取代酿基，以及 G4爲Η原子、烷基、經取代烷基、〇ζ2基團、νζ2ζ3 基團、z2c = o基團、Z4S〇2基團、或選擇性經取代葡基， 其中Z2爲Η原子、烷基、經取代烷基、芳基、1取 代芳基、或雜環基， I Ζ3爲Η Μ子、烷基、經取代烷基、醯基、或經 醯基，以及 A Ζ4爲烷基、經取代烷基、芳基、經取代 万基、或雜 環基， 先決條件爲G1、G2、G3及G4不可同時具有下列处 義：G1及G2 = Η原子，& = 〇原子及> 題 1:1原子或 Z2c = 0，其中Z2爲烷基；

   -97« (11) (11)200403994 其中G1、G2、G3、G4、Z1、Z2及Z3係如上所定義；

   或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合 物、或前藥，爲固態形式·，以及 (i i ) 一種當藥學組成物以溶劑再調配以提供一液態 口服劑型時，其量足以降低一或多種伊波司酮或其藥學上 可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合物、或前藥之分 解的固態藥學上可接受酸中和緩衝劑。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該藥 學上可接受酸中和緩衝劑提供具有pH約5至9間之液態 口服劑型。 1 1 ·如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該藥 學上可接受酸中和緩衝劑存在量係足夠提供至少約20毫 當量之酸中和能力。 1 2 ·如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該藥 學上可接受酸中和緩衝劑爲二價磷酸鹽-檸檬酸-檸檬酸鹽 緩衝劑。 -98- (12) (12)200403994 1 3 .如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該一 或多種伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化 合物、水合物、或前藥之存在量在約〇.05及200 mg間。 1 4 .如申請專利範圍第9項之藥學組成物’其中伊波 司酮爲[13-[111*，311*(£)，711*，1〇3*，111^*，1211*，163*]]-3-[2-[2-(胺基甲基）-4-噻唑基]-卜甲基乙烯基]-7，1卜二羥基· 8,8,10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七碳烷-5,9 二酮。 1 5 . —種包含如申請專利範圍第9項之藥學組成物及 用於再調配藥學組成物之溶劑以提供口服劑型之套組。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之套組’其中該溶劑包含 丙二醇、乙醇及磷酸鹽緩衝劑（1M，pH 8 )。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之套組，其中丙二醇：乙 醇：磷酸鹽緩衝劑之比約5 8 : 1 2 : 3 0。 1 8 · —種適用於口服至哺乳動物之液態口服劑型，其 包括： (i ) 一或多種式I、la、lb或Ic之伊波司酮： -99- (13)200403994 R O OH O I 其中 P-Q是C，C雙鍵或者爲環氧化物； G是

   R是選自Η、院基、及經取代院基； R1是選自

   〇 G1是選自Η、鹵素、CN、烷基、及經取代烷基； G2是選自Η、烷基、及經取代烷基； G3是選自Ο、S及ΝΖ1 ; G4是選自 Η、烷基、經取代烷基、ΟΖ2、ΝΖ2 -100- (14) 200403994 Ο 2、及运擇[生經取代葡基（g 1 y C 〇 s y 1 ); 疋进自® 素、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z】）3 +及 雑方基； 疋进自Η、烷基、經取代烷基、cf3、OZ5、SZ5及 NZDZ° ； 或N ; g7 是 cr G8 是：& 自Η、鹵素、烷基、經取代烷基、〇 ζ】〇、 SZ】〇、ΝΖ^ζ1]. ) G9 是選自 n c XTtJ 曰 O、S、_νη-νη^_ν = Ν-; G 疋 N 或 cz12 ; 、院基、經取代院基 G是選自H2N、經取代H，N、 方基、及經取代芳基； mΛ 2及ζ分別選自Η、烷基、經取代院基、 醯基、及經取代醯基； 基、經取代芳 Ζ2是選自Η、院基、經取代院基 '芳 基、及雜環基； ζ 、ζ 、ζ8及Z1G分別選 自Η、烷基、經取 醯基、經取代醯基、芳基、及經取代芳其. η丨兀基 是選自院基、經取代院 2， 搭宜. 基方基'經取代芳 基 及雜環基； Ζ7是選自η、鹵素、焓 ^基、經取代烷其、 一 代芳基、ΟΖ8、SZ8、及Νζ8 9 土方基、經取 乙，以及 Ζ12是選自 Η、鹵素、 經取代芳基； 烷基、經取代烷基、 芳基、及 (15)200403994 先決條件爲當R]是 ga—gI G1、G2、G3及G4不可同時具有下列意義： G1 及 G2 = Η，G3 = Ο，G4 = Η 或 Z2C = 0，其中 Z2 爲 烷基 5 以及先決條件爲當R1是

   -102- (16) 200403994 R爲Η原子或甲基， G1爲Η原子、烷基、經取 取代烷基、或鹵素原子， G2爲Η原子、烷基、或經取代烷基， 子 G3爲〇原子、S原子或Νζ，基團，其中汐爲Η原 院基、經取代院基、醒基、或經取代醯基，以及/' G4爲Η原子、院基、經取代院基、〇ζ2基團' νζ2ζ3 基團、Z2C = 〇基團、Z4S〇2基團、或選擇性經取代葡基， 其中Z2爲Η原子、烷基、經取代烷基、芳基、經取 代芳基、或雜環基， 厂爲Η原子、院基、經取代院基、醯基、或經取代 醯基，以及 Ζ4爲院基、經取代垸基、芳基、經取代芳基、或雜 環基 先決條件爲GI、G2、G3& G4不可同時具有下列意 義：G1及G2 Z2C = 0，其中Ζ2爲烷基； 1甘H原子，G3 = 〇原子 原、于及G = η原子或

   其中G G 係如上所定義 103- (17) (17)200403994

   或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合 物、或前藥；以及 (i Ο —種藥學上可接受液態載劑。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之液態口服劑型，其中伊 波司酮爲[lS-[lR*，3R*(E)，7R*，10S*，UR*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(_胺基甲基）-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七碳烷-5,9 二酮。 2 0 .如申請專利範圍第1 8項之液態口服劑型，與不含 緩衝劑之藥學組成物相較下，其進一步包括一種量足以降 低一或多種伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包 封化合物、水合物、或前藥之分解的藥學上可接受酸中和 緩衝劑。 2 1 .如申請專利範圍第2 〇項之液態口服劑型，其中液 態口服劑型之p Η約5至9間。 22·如申請專利範圍第2()項之液態口服劑型，其中緩 衝劑之存在量係足夠提供至少約2 〇毫當量之酸中和能 -104- (18) (18)200403994 力。 23. 如申請專利範圍第1 8項之液態口服劑型，其中 該溶劑包含丙二醇、乙醇及經ρ Η約8之磷酸鹽緩衝劑緩 衝之水。 24. 如申請專利範圍第23項之液態口服劑型，其中丙 二醇：乙醇：經磷酸鹽緩衝劑緩衝之水的比約5 8 : 1 2 : 3 0。 25·如申請專利範圍第23項之液態口服劑型，其中伊 波司酮爲[lS_[lR*，3R*(E)，7R*，10S*，llR*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(胺基甲基）-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，ll-二羥基-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環[14·l·0]十七碳烷-559二酮。 2 6 ·如申請專利範圍第1 8項之液態口服劑型，其中該 一或多種伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封 化合物、水合物、或前藥的存在量在約 〇.〇5及200 mg 2 7 .如申請專利範圍第2 0項之液態口服劑型，其中該 緩衝劑爲二價磷酸鹽-檸檬酸-檸檬酸鹽緩衝劑。 2 8 . —種製造物件，其包括： (a )適用於承裝液態或固態藥物之可密封容器； (b ) —或多種伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑 化物、包封化合物、水合物或前藥；以及 (c )適用於輸送口服之伊波司酮的藥學上可接受載 劑。 2 9 . —種可分散經緩衝錠劑，其包括： -105- (19)200403994 (i ) 一或多種式I、la、lb或Ic之伊波司酮： R

   O OH 0 I 其中 P-Q是C，C雙鍵或者爲環氧化物； G是

   G1是選自Η、鹵素、CN、烷基、及經取代烷基； G2是選自Η、烷基、及經取代烷基； -106- (20) (20)200403994 G3是選自Ο、S及NZ】； G4是選自 Η、烷基、經取代烷基、OZ2、NZ2Z3、 Z2C = 0、Z4S02、及選擇性經取代葡基（glycosyl )； G5 是選自鹵素、N3、NCS、SH、CN、NC、Ν(Ζ])3 +及 雜芳基； G6是選自Η、烷基、經取代烷基、CF3、OZ5、SZ5及 NZ5Z6 ； G7 是 CZ7 或 N ; G8是選自 Η、鹵素、烷基、經取代烷基、OZ1()、 S Z 10、N Z 1 0 Z 1 1 ; G9 是選自 Ο、S、-NH-NH-及-N = N-; G1G 是 N 或 CZ12 ; G11是選自 H2N、經取代H2N、烷基、經取代烷基、 芳基、及經取代芳基； Z1、Z6、Z9及Z11分glj選自Η、烷基、經取代烷基、 醯基、及經取代醯基； Ζ2是選自 Η、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳 基、及雜環基； Ζ3、Ζ5、Ζ8及ΖΙ()分別選自Η、烷基、經取代烷基、 醯基、經取代醯基、芳基、及經取代芳基； Ζ4是選自烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、 及雜環基； Ζ7是選自Η、鹵素、烷基、經取代烷基、芳基、經取 代芳基、OZ8、SZ8、及ΝΖ8Ζ9;以及 -107- (21) 200403994 z12是選自 Η、鹵素、烷基、經取代烷基、芳基、及 經取代芳基； 先決條件爲當R1是 G1、G2、G3及G4不可同時具有下列意義： G1 及 G2 = Η，G3 = Ο，G4 = Η 或 Z2C = 0，其中 Ζ2 爲 烷基 以及先決條件爲當R1是

   其中： -108- (22) 200403994 P - Q爲C，C雙鍵或環氧化物， R爲Η原子或甲基， G1爲Η原子、院基、經取代烷基、或鹵素原子， G2爲Η原子、烷基、或經取代烷基， 子 G3爲〇原子、S原子或ΝΖι基團，其中21爲η原 烷基、經取代烷基、醯基、或經取代醯基，以及 G4爲Η原子、烷基、經取代烷基、〇ζ2基團、 基團、Z2C = 0基團、Z4S〇2基團、或選擇性經取代葡其， 其中Z2爲Η原子、烷基、經取代烷基、 方基、經取 代芳基、或雜環基， Ζ3爲H原子、烷基、經取代烷基、 醯基，以& *或經取代 Ζ4爲院基、經取代院基、芳基、經取 環其， 方基、或雜 義：G1及G2 = Η原子，G: Z2C = 〇 ,其中Ζ2爲烷基； 先決條件爲G1、G2、G3及G4不可同 ^ ^ ， . _ _ , ~具有下列意 Η原子或 〇原子及G4

   G4-G3

   -109- (23)200403994 其中G1、G2、G3、G4、Z1、Z2及Z3係如上所定義； h2n

   或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、水合 物、或前藥；以及 (Π)適用於中和胃液一段時間以使得該伊波司酮被 吸收之緩衝組份。 3 0 ·如申請專利範圍第1項之套組，其中所提供之該 第一及第二組份爲液態口服劑型。 3 1 ·如申請專利範圍第3 0項之套組，其中該一或多種 伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑化物、包封化合物、 水合物或前藥之存在量在約0.05及200 mg間，以及藥學 上可接受酸中和緩衝劑之存在量係足夠提供至少約20毫 當量酸中和能力。 3 2 ·如申請專利範圍第1項之套組，其中所提供第一 及第二組份爲可用溶劑再調配以提供液態口服劑型之藥學 組成物；該一或多種伊波司酮或其藥學上可接受鹽、溶劑 化物、包封化合物、水合物或前藥之存在量在約〇 · 〇 5及 200 mg間，以及藥學上可接受酸中和緩衝劑之存在量係 -110- (24) 200403994 足夠提供至少約20毫當量酸中和能力。 3 3 .如申請專利範圍第1項之套組，其中該伊 爲 [lS-[lR*，3R*(E)，7R*，10S*，llR*，12R*，16S*]]-3 (胺基甲基）-4 -噻唑基]-1 -甲基乙烯基]-7，1 1 -二 8,8,10,12,16-五甲基-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七 5，9二酮，以及該藥學上可接受酸中和緩衝劑包括 酸鈉、檸檬酸鈉、及無水檸檬酸。 波司酮 -[2-[2- 羥基-:碳垸-二價磷 -111 -