TW200400194A - Cephalosporins - Google Patents

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200400194 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於諸如化合物7-{[(5_胺基-m。塞二嗤_3_ 基）-(氟化甲氧-亞胺）丙基]胺基卜3_[(亞胺基_丨_哌嗪甲基） 甲基亞肼]·•甲基-3-頭芽胞菌素-4-羧酸之頭孢子菌素，如尹 構式 '

炙化合物7-{[(5-胺基-1，2,4_嘧二唑_3_基）_(z)-(氟化甲氧_ 亞胺）丙基]胺基卜3(EH(亞胺基_丨_哌嗪甲基）甲基亞肼]_甲 基-3-頭芽胞菌素_4_羧酸。 【先前技術】 從如w〇98/43981已知結構式χ之化合物具有醫藥活性且 如用於治療因微生物（如細菌）所引起的細菌感染相關疾病 時可用來當抗微生物藥劑。根據W098/43981之實例i，鈐 構式I之化合物可以冷凍乾燥的單鹽酸鹽型式獲得，如藉 •沉澱三鹽酸鹽型式的結構式τ之化合物， 曰 -藉由用色層分析的方法轉換成單鹽酸鹽型式，並 -冷柬乾燥。 【發明内容】 83122 ^ 6 - 200400194 現在我們驚訝的發現結構式i之化合物可以結晶鹽的型 式獲得。結晶鹽型式的結構式I化合物是新穎的。 一方面本發明係提供結晶鹽型式的結構式I化合物。 結構式I化合物可以結晶型之鹽酸鹽的型式獲得，如包括 結構式I彳匕合物之單鹽酸鹽及雙鹽酸鹽。鹽酸結晶鹽型式的 結構式I化合物在此後便以依據）本發明之化合物’’或（依 據）本發明之（單或雙）鹽酸鹽’’命之。 另一方面，本發明提供了鹽酸結晶鹽型式的結構式I化合 物，如單鹽酸結晶鹽或雙鹽酸結晶鹽。 我們發現本發明之化合物可以溶合物的型式存在，例如 水合物。 另一方面，本發明提供 -溶合物型式之鹽酸結晶鹽型式的結構式I化合物，如水 合物，及 -溶合物型式之單鹽酸鹽型式的結構式I化合物，如三水 合物。 本發明之化合物可從含有HCI的水性溶液製備，視情況可 於植入晶核之後。該水性溶液包含結構式I之化合物、HCI 以及水當作溶劑，視情況可能有有機溶劑。視情況會加入 抗-溶劑。在此所用的抗-溶劑係指一種溶劑，本發明之化 合物在此溶劑中的溶解力比在水中較差。以使用酒精（如乙 醇或異丙醇）或是酮類（如丙酮）當作抗-溶劑較佳。更佳地該 抗-溶劑是酒精。其水與抗-溶劑之間的重量比率並不嚴 苛。當採用的是酒精時，本說明書顯示水與酒精的重量比 83122 200400194 率從4 : 1到1 00 ·· 75皆可採用。視情況（如為了增加產量）， 可能會加入另外的抗-溶劑（如酒精）。含有HCI的結構式I化 合物的水性落液包含至少1當量的HCI(以生產本發明之單 鹽酸鹽）或至少2當量的HCI (以生產本發明之雙鹽酸鹽”相 較於結構式I之化合物，更多當量的Hci(如2到1〇(於單鹽酸 鹽）或3到10(於雙鹽酸鹽））較佳，例如2到6 (於單鹽酸鹽）或3 到6 (於雙鹽酸鹽）當量的hci。 本發明的優點之一是可以從製造結構式j之化合物的製 備方法直接獲得本發明之化合物，意即不需分離 化合物。 丹飞i 結構式工之化合物可依據（如類似於）現有的方法（ 前技術中所述）來製備。較佳地，結構式！之化合物是依 下列反應方程式1來製備： 方程式1 83122

/〇CH2F N

HCI

200400194 依照方程式1的反應是在有機反應溶劑中及有水性HCI存 在下進行（混合）。在有機反應溶劑與水的混合物中便可獲 得鹽酸鹽型式之結構式〗化合物的溶液。為了獲得本發明2 化合物’將絕大部分的有機反應溶劑從該溶劑中移除，例 如藉由揮發或萃取方式。所得到的水性溶液含有HCI及伴隨 少里殘餘的有機反應溶劑之主要作為溶劑的水，其中為了 促進產里’该有機反應溶劑視情況會經水或抗-溶劑加以處 理本發明之化合物便會結晶起來，視情況是在植入晶核 之後。例如在預先試驗中便得到植核結晶。 另一万面，本發明提供一種製造結構式以匕合物之鹽酸結 晶鹽的方法，其包含從水、水與酒精的混合物、水=酮^ 的混合物、或水與酒精與酮類的混合物中在有鹽酸存在下 使結構式I化合物之鹽酸鹽結晶。 本發明的一個具體實施例中，本發明之單鹽酸鹽可藉由 將HCI加人結構式！化纟物之水性溶液中接著加X適當的驗 來調整PH值3到5.5來製備。適當的驗，舉例來說，是有機 驗類(如燒基胺類），像是(Ci鼻、雙_及三燒基胺類(以 (C丨·6)三烷基胺類（如三丁其亡 ^ ^ t 土胺）車乂佳），或無機鹼類，像是碳 酸鹽類或碳酸氫鹽類（如Na2C〇3或NaHc〇3)。 本發明的另-具體實施例中，本發明之單鹽酸鹽可製備 自將週當量的HCI加入結構式了化合物之水性溶液中以調整 pH低於3(如1及以下），傻菩抑 .ζτ ττ 仗PH —1到pH 3 (如從pH —1到pH 1);不需要加入鹼。 83122 200400194 本發明的較佳具體實施例中’本發明之雙鹽酸鹽是於方 程式1的步驟之後接著移除該反應溶劑及加入水及視情況 加入柷··落劑來分離。藉由如上所述調整其pH值，所獲得的 本發明 < 雙鹽酸鹽可於水性或水性/有機溶液中來分離及 轉換成本發明之單鹽酸鹽，例如在水中或水與酮類（如丙 酮）或酒精（如異丙醇）的調合物中。 口人已發現本發明之化合物（如本發明之單鹽酸鹽）可以 非i &化型式或以溶合物的型式（如水合物）獲得。依照本 發明所製造的單鹽酸鹽可以三水合物的型式獲得，其中'該 三水合物於適當乾燥後有約7%到10%的水含量，像是7 3% 到9.6% (理論上：8.2%)。三水合型式的單鹽酸鹽可乾燥（如 覆以P2〇5)至1.5%的水含量。在環境濕度存在下（如在壓力 測武下）’孩三水合物可能會吸收水，如達到相當於五水合 物(約12.9%到15.0%)的量。該三水合型式之單鹽酸鹽的氯 含ϊ是5%到6%之間（理論上：5.5%)。雖然三水合物型式之 本發明的單鹽酸鹽可能對潮濕敏感，但吾人顯示這是進一 步應用（如醫藥上投藥）的適當型式。 口人亦無現依據本發明之譬職赌職 A惑又鹽I鹽（如依據本發明之方 :::又得)也會以溶合物型式存在。本發明之雙鹽酸鹽(如 =希如貫例中所述的）可能含有殘餘少量的水（如從外到 ^ (W/W))，以從3%到i2%(w/w)較佳。若結晶作用是在含 可中進行，則在本發明之雙鹽酸鹽中 存在約〇.05到3%(W/W)的酒精（如、約3%(W/W)的乙 83122 200400194 依據本發明之單·及雙鹽酸鹽的晶體結構可用粉末x—射 線繞射圖譜來加以測定。 依據本發明的鹽酸鹽可以得到很高的純度。三水合物型 式 < 結構式I化合物的單鹽酸結晶鹽可以相當純型式獲得 (如超過99.9%的純度），像是約1〇〇%的純度（相當於858%根 據結構式I化合物的游離基）。藉依據本發明之鹽酸鹽的結 晶作用，在製備結構式〗化合物的方法便可得到高度純化的 作用，其在如上所述的條件下可令人驚訝地達成。因此便 可避免複雜的純化方法，如色層分析法。 此外，吾人發現鹽酸結晶鹽型式之結構式Ϊ化合物，無論 是固體型式或是在溶液中，皆具有高度穩定性（如投藥所 需）。例如吾人發現固體型式之本發明的單鹽酸鹽可以儲存 至少4週（如於5°C)而結構式I化合物幾乎沒有或只有輕微的 崩解。 吾人亦發現本發明之單鹽酸鹽於5 °C在pH值3-5的水性溶 液中亦能維持穩定至少一週。 此外，吾人發現本發明之單鹽酸鹽在用於醫藥投藥的水 性媒質中呈現適當的溶解力。例如本發明之化合物可能在 水中於5°C時具有2 2% (w/v)的溶解力，而在室溫時約1〇% (w/v)。於游離基型式之結構式I化合物的醫藥活性，舉例來 說像於W098/43 981中所述之抗生素活性，是可同等於本發 明之化合物的醫藥活性。因此，本發明之化合物是適於醫 藥投藥。 83122 -11 - 200400194 另一方面本發明提供將本發明之化合物當作藥品（如當 作抗生素）的用法。 再另一万面本發明提供一種製造用於治療抗微生物（如 抗細菌）感染之藥品的方法，其特徵為本發明之化合物是用 於製造該藥品。 本發明 < 化合物具有醫藥活性且非常低的毒性而因此當 作藥品是很有效的。特定而言，本發明之化合物呈現抗微 生物（如抗細菌）活性以對抗有氧及厭氧生長細菌（如革蘭氏 陰性及革蘭氏陽性細菌）像是腸產氣桿菌屬Enter〇bacter (如陰溝腸桿菌 Enterobacter cl〇cae);腸球菌屬 Enter〇c〇us (如糞腸球菌 Enterococcus faecalis);莫拉氏菌屬 M〇raxella (如黏膜炎莫拉氏囷Moraxella catarrhalis);啥血桿菌屬 Haemophilus (如流行性感冒嗜血桿菌Haem〇philus influenza);克雷伯氏桿菌屬Klebsiella (如艾得華西克雷伯 氏桿菌Klebsiella edwardsii、克雷伯氏肺炎桿菌Klebsiella pneumoniae);鏈球菌屬Streptococcus (如化膿性鏈球菌 Streptococcus pyogenes);葡萄球菌屬 Staphylococcus (如金 黃色葡萄球菌Staphylooccus aureus MSSA (甲氧苯青黴素 敏感株）、金黃色葡萄球菌Staphy loo ecus aureus MRS A (甲 氧笨青黴素耐受株））；大腸桿菌Escherichia coli ;變形菌屬 Pr〇teus (如奇異變形桿菌Proteus mirabilis);沙門氏菌屬 Salmonella (如鼠傷寒沙門氏菌 Salmonella typhimurium); 沙雷氏菌屬Serratia (如黏質沙雷氏桿菌Serratia marcescens);肺炎球菌屬Pneumococci (如肺炎雙球菌 -12- 83122 200400194

Streptococcus pneumoniae (盤尼西林耐受及多重藥物耐受 株））；活體外以用於細菌之瓊膠稀釋測試及/或微稀釋測 試，依據國家臨床實驗室標準委員會（National Committee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS) 1 993， -文件M7-A3，Vol. 13, No.25 ·· ’’用於有氧性生長細菌之稀 釋抗微生物易感性測試的方法一第三版，修正標準 ("Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobicallyff - Third Edition, Approved Standard)’’ ；及 -文件Mil-A3對於厭氧細菌 以濃度從約〇·〇〇 1到約50 μιη/ml (MIC)，例如使用菌株包 括金黃色葡萄球菌 Staphylooccus aureus (ATCC 29213 及 ATCC 9144);糞腸球菌 Enterococcus faecalis (ATCC 29212);流行性感冒嗜血桿菌 Haemophilus influenza (NTCC 49247及 NCTC 11931);大腸桿菌 Escherichia coli (ATCC 25 922及ATCC 35218);克雷伯氏肺炎桿菌Klebsiella pneumoniae (NCTC 1 1228);艾得華西克雷伯氏桿菌 Klebsiella edwardsii (NCTC 10896);及活體内以敗血症小 鼠模式，遵照方法說明Nr· 159 A-5 (經奥地利衛生局修正 (12-Oct-1995 之 MA 58, no. 2968/95))(如當以從約 〇·〇5 到 50 mg/kg體重的劑量給藥時），像是〇·ι到50 mg/kg體重（ED50 值）。如小鼠是以ED 95%之金黃色葡萄球菌Staphylooccus aureus (ATCC 4995)、化膿性鏈球菌 Streptococcus pyogenes (ATCC 29218)、大腸桿菌 Escherichia coli(A12NFI 培養集 83122 -13- 200400194 白）感‘並於感染後施以1 5及24小時。該ed 50%值範圍從 約〇·2到50 mg/kg體重是以該化合物投藥劑量之波比 (Probit)分析計算而得。其活性是以每劑量單位之每組8隻 小鼠於感染5天後存活的個體數來訂定。本發明之化合物展 現令人驚奇的全面性活性範圍。舉例來說，吾人已測定實 例2或化合物對抗如糞腸球菌Enter〇c〇ccus faecalisw MIC (pg/ml)是以約〇1到〇·8 ;對抗金黃色葡萄球菌 Staphyl〇occus aureus (MSSA)是以約 〇 2到 〇 8 ;對抗甲氧苯 再撤素耐义之至κ色葡萄球菌Staphyi〇occus aureus是以 0.8到1 2.6 ’對抗多重藥物耐受之肺炎球菌pne_^m〇c〇ccus* 以0·4到0.8。本發明之化合物因此是適合用於治療微生物 (如細菌）疾病’如細菌感染相關疾病之治療。治療包括於 人體及動物之治療及預防。 對於這項說明，其適當劑量當然是完全取決於例如所採 用的本發明之化合物、宿主、投藥模式及欲施用之情況的 本負及嚴重性。然而，一般來說，對於較大哺乳動物，（例 如人類），中的令人滿意結果，其所說明的每日劑量是以從 約0.05到5 g(例如，〇」到大約2·5 g)的範圍簡便地給以本發 明之化合物，例如以分次投藥一天達四次。 本發明之化合物可以任何現有的途徑給藥，例如腸外地 以可注射之溶液或懸浮液的型式（如類似於頭孢氨遠月亏 cefotaxime的方式）給藥，或口服地（如以錠劑或膠囊的型式） 給藥。 83122 -14 - 200400194 結構式i化合物之單鹽酸結晶鹽（以其三水合物的型式較 佳）是用來當抗微生物（如抗細菌）藥劑之較佳的本發明化合 物。 例如吾人已測定實例2或4之化合物對抗如陰溝腸桿菌

Enterobacter cloacae的 MIC (pg/ml)是約 0.025到 12.8而例如 頭孢氨噻肟則顯示約〇· 125到>256的MIC (pg/ml)。因此本說 明書顯示對於治療微生物疾病（如細菌疾病），像是細菌感 染相關疾病等，較佳之本發明化合物可用類似的給藥模式 以類似目前頭孢氨嘍肟所採用的劑量來給予較大的哺乳動 物，例如人類。 另一方面本發明係提供一種包含本發明之化合物伴隨至 少一種醫藥賦形劑（如載劑或稀釋劑）的醫藥組合物。 此類組合物可以現有的方式生產。 單位劑型可包含，例如】00 mg到約2 g、例如250 mg到約 1 g、例如250 mg到約500 mg，像是到約5〇〇 mg。 一當治療品時，其活性成分（即本發明之化合物）可單獨給 #或^適$的藥物型式（醫藥組合物）與一種或更多醫藥可 接雙之無機或有機賦形劑一同給藥。醫藥可接受之賦形劑 包括载劑及稀釋劑。舉例來說，本發明之化合物可使用= 注射或點滴製備品，其含有足以達到最佳血液濃的 ^ 化合物，每份是約100 mg到500 mg。以此申請案來 獍其給藥劑量需視所用之化合物及給藥的方式，如同治 療的方式。當投以每日劑量約〇.5到6 g時可獲得於較大哺乳 動物的令人滿意之結果。 83122 -15- 200400194 另方面本發明係提供本發明之化合物的用法或包本本 發明之化合物連同至少一種醫藥賦形劑當作醫藥品之合 物的用法。 又另一方面本發明提供了 -微生物疾病之治療的方法，像是細菌感染相關疾病㈠口 由下列之群中所選出之細菌所引起的疾病：腸產氣桿菌屬

Enter〇bacter、腸球菌屬 Enter〇c〇us、莫拉氏菌屬 M〇raxe以、 嗜血桿菌屬Haemophilus、克雷伯氏桿菌屬KlebsieUa、鏈球 菌屬Streptococcus、葡萄球菌屬Staphyl〇c〇ccus、大腸桿菌屬 Escherichia、變形菌屬 proteus 、沙門氏菌屬 Salm〇neiia 、 々运氏囷屬Serratia或肺炎球菌屬pneum〇c〇cci)之治療的方 法，其包含投以有效量之本發明化合物（如以依據本發明之 醫藥組合物的型式）給需要此類治療的個體（如人類或動 物），像是動物；及 -使用於製備治療微生物疾病（如治療細菌感染相關疾病） 用之藥劑的本發明化合物，其疾病例如是由下列之群中所 選出之細菌所引起的疾病：腸產氣桿菌屬Enter〇bacter、腸 球菌屬Enterocous、莫拉氏菌屬Moraxella、嗜血桿菌屬 Haemophilus、克雷伯氏桿菌屬Klebsiella、鏈球菌屬 Streptococcus、葡萄球菌屬Staphylococcus、大腸桿菌屬 Escherichia、變形菌屬 Proteus 、沙門氏菌屬 Salmonella 、 沙雷氏菌屬Serratia或肺炎球菌屬Pneumococcus。 在下列實例中，所有表示的溫度是。攝氏。下列為本文所 用的縮寫： 83122 -16- 200400194

AcCN ·乙猜（acetonitrile) DIMAC · N，N-二甲基乙酸月安（Ν,Ν-dimethylacetamide) EtOAc ·乙基贈酸鹽（ethyl acetate) MIC :最小抑制濃度 【實施方式】 實例1 7_{[(5_胺基-1，2,4-嚓二唑-3-基）-(Z)-(氟化甲氧亞胺）丙基】 胺基}-3-[(亞胺基-1-哌嗪甲基）τ基亞肼卜甲基_3-頭芽胞菌 素-4-叛酸 a)m4,5a，b 四氫-3-羥-1,7-二氣-31HL7H- Λ 鴯（2,1-b)咭 喃..(3,4-(1)(1，3)-違畊-6-基）-2-(5-胳篡-1,2.4-4 二唆- 3- 基„MZ)-2-(氟化甲氧亞胺）-醋酸醯脖(7-{[(5·胺基 -1，2,4-嘧二唑-3-基）-(Ζ)-(氟化甲氧亞胺）丙基]胺 基}-3 -甲酸基-3-頭芽胞菌素-4-羧酸之經基丙酮） 10 g之7-胺基-3-甲醯基-3-頭芽胞菌素-4-羧酸混合在220 ml 之CH2C12與80 ml之AcCN中的懸浮物在〇。與43 ml之N，0-雙 (三甲基矽烷基>乙醯胺攪拌。將15·7 胺基_丨，2,4-嘧 一吐-3-基）-(Z)-氟化甲氧亞胺-醋酸氯加入所得溶液。將所 得之混合物攪拌於約0。約1小時，以125〇 ml之含有7〇…水 的AcCN稀釋，加入12%氨水並調整pH值為3 5。將所得之混 合物以2·5 1的水稀釋及用EtOAc萃取。將所得之有機層乾燥 及;辰縮並將所得之濃縮物與1〇〇 ml之AcCN攪拌約1小時在 約20。。將來自該生成混合物的結晶的N_(1,4,5a，6_四氫-% 羥-1，7-二氧 _3H，7H-乙醯（2，l-b)呋喃（3,4-d)(l，3)-噻畊 _6-83122 -17- 200400194 基）-2-(5-胺基-1，2,4-嘧二唑-3-基）-(Z)-2-(氟化甲氧亞胺）- 醋酸醯胺沉澱物濾出並乾燥。 iN-NMR: 3·65 (m，2X AB四重學（quartet)，2H，SCH2); 5.18 (d，J= 5 Hz，1H，β-丙醯胺-H); 5.83 (d，J= 55 Hz，2H， CH2F) ; 6.03 (dd，J= 5及 8·3 Hz，1H，β-丙醯胺-H) ; 6.24及 6.30(8，111，〇-(：11-〇);8.25(寬單重峰，211，1^112);9.89及9.87 (d，J= 8, 3 Hz，1H，NH)。 b)l_{「（5_胺某-1·2,4-嚓二唑-3-基）-(ZV(氟化甲氣亞胺、 兩基1胺某卜3(E)-ΙΪ亞胺某-1-哌嗪甲基）甲基亞胼μ甲 基-3-頭芽胞菌素-4-#酸 將132.7 g之鹽酸鹽型式的甲基肼基）亞胺甲基）哌嗪 混合於 300 ml之2N水性HCI及516ml之DIMAC的溶液與154 g 之 N-(l，4,5a，6-四氫-3-羥-1，7-二氧-3H，7H_ 乙醯（2，l-b)呋 喃（3,4-d)(l，3)-嘧畊-6-基）-2-(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-(Z)-2-(氟化甲氧亞胺）_醋酸醯胺混合於約3。，將所得之 混合物攪拌約1天，加入3〇〇 ml的水而將DIMAC從該所得之 混合物移除。所得之水性混合物含有鹽酸鹽型式之{[(5 _ 胺基-1，2,4-遠二-峻-3-基）-(Ζ)-(氟化甲氧亞胺）丙基]胺 基}-3(Ε)-[(亞胺基-1-哌嗪甲基）甲基_亞肼]-甲基_3-頭芽胞 菌素-4-叛酸。 實例2 單鹽酸鹽型式且為三水合物型式的7_{[(5_胺基塞二 唑-3-基）-(Z)-(氟化甲氧亞胺）丙基】胺基卜3_【（亞胺基el_哌 嗪甲基）甲基亞肼卜甲基_3_頭芽胞菌素羧酸 83122 -18- 200400194 將么於600 ml異丙醇中之looo加的水、丨8〇 mi的異丙醇 及195 ml的二丁胺在劇烈攪拌及冷卻下（pH值從3到4)加入 冷卻之依據實例1所得的水性混合物中，再進一步加入225 ml之兴丙醇。將來自所得混合物的三水合物型式之單鹽酸 鹽型式的7-{[(5-胺基-1，2,4-嘧二唑_3_基）-(z)-(氟化甲氧亞 胺）丙基]胺基}-3-[(亞胺基_1_喊嗪甲基）甲基亞肼]-甲基_3_ 頭芽胞菌素-4-羧酸（視情況於植入晶核後，於冷卻時）濾 出，沖洗及乾燥。 水含量（卡耳費雪Kad Fischer) ·· 9.6%。水含量穩定（土 6%) 超過6週。 HCI (滴定濃度）：5.5%。異丙醇-含量·· 〇〇5%。結構 化合物之含里（根據其游離基）·· 84%。於水中1%溶液的 及[a]20D : pH : 4.3 ; [α]20589= - 1 67土 1〇。 實例3 雙鹽酸鹽型式的7-{[(5-胺基-1，2,4-遠二峻-3-基）-(Ζ)_(氟化 甲氧亞胺）丙基】胺基}-3_【（亞胺基-1-哌嗪甲基）甲基亞肼卜甲 基-3_頭芽胞菌素_4_羧酸 將600 ml的冰乙醇加入攪摔中之依據實例1所得的水性 混合物中。將雙鹽酸鹽型式之7-{[(5_胺基_丨，2，心嘍二唑-3_ 基HZH氟化甲氧亞胺）丙基]胺基卜3_[(亞胺基-丨_哌嗪甲 基）甲基亞肼]-甲基-3-頭芽胞菌素_4_羧酸的結晶（視情況是 在植入晶核後）遽出，沖洗及乾燥。水含量：4.5 %。HCI 滴 疋濃度）·· 10.5%。乙醇-含量·· 3%。結構式丨化合物之含量（根 據其游離基）：76.2%。 83122 -19- 200400194 實例4 單鹽酸鹽型式且為三水合物型式的7_{[(5_胺基·嘧二 唑-3-基）-(Z)_(氟化甲氧亞胺）丙基】胺基卜3_[(亞胺基-^哝 嗪甲基）甲基亞肼甲基-3 _頭芽胞菌素_4-幾酸 將11 ml之飽和NaHC〇3溶液及50 ml之異丙醇加入1〇 g雙 鹽酸鹽型式之7-{[(5-胺基-1，2,4-噻二唑-3·基Hz)_(氟化甲 氧亞胺）丙基]胺基卜3-[(亞胺基-1-喊嗔甲基）甲基亞耕]-甲 基-3-頭芽胞菌素-4-羧酸在90 ml水中的冷卻溶液中。將pH 值調整為3到4。將雙鹽酸鹽型式且為三水合物型式之 7-{[(5-胺基-1，2,4-嘧二唑-3-基）-(Z)-(氟化甲氧亞胺）丙基] 胺基卜3-[(亞胺基-1-哌嗪甲基）甲基亞肼]_甲基_3_頭芽胞菌 素-4 - 故的結晶（視情況是在植入晶核後）遽出，沖洗及乾 燥。水含量：9.3〇/〇。HCI (滴定濃度）：5.4%。異丙醇_含量： 〇·〇5%。結構式I化合物之含量（根據其游離基）：841%。 實例5 將雙鹽酸鹽型式的7-{[(5-胺基-l，2,4-p塞二嗅_3_基）_(Z)_(氟 化甲氧亞胺）丙基】胺基卜3-[(亞胺基-1-哌嗪甲基）甲基亞肼卜 甲基-3 _頭芽胞菌素-4-羧酸轉換為單鹽酸鹽型式 將10 g的雙鹽酸鹽型式之7-{[(5-胺基-1，2,4-嘍二唑-3- 基）-(ζ)-(氟化甲氧亞胺）丙基]胺基}-3-[(亞胺基_1_喊唤甲 基）甲基亞肼]-甲基-3-頭芽胞菌素-4-羧酸溶解於90 ml的冰 水中。將該所得之溶液的pH值調整為3.0到4·0並於攪拌時 加入異丙醇。在低於5。以下的溫度下持續攪拌隔夜。便可 獲得結晶型式之單鹽酸鹽型式的7-{[(5-胺基-1，2,4-喧二咬 83122 -20- 200400194 -3-基）-(z)-(氟化甲氧亞胺）丙基]胺基}-3-[(亞胺基-1-哌嗪 甲基）甲基亞肼]-甲基-3-頭芽胞菌素-4-羧酸。 依據實例2到5所得之化合物的晶體結構是以其射線粉 末繞射圖譜來加以確認。該X-射線粉末繞射圖譜是利用下 列裝置來測定 X-射線粉末繞射儀D-8 (AXS_BRUKER) Θ-Θ測角儀，樣本變換器 標革巴：銅，Κα1+Κα2λ = 1.50406埃 平行光束（接收沙勒soller_狹縫：〇 〇7mm) 閃爍計數器，標準樣本座。 下列表1、1 a 才目對強度。 2及2a中’’d’’表示其平面 間距而"Ι/ΙΓ表示其 下列表1與表U顯示依據實例3所 d和、·’（表la較表1為詳細）：叩鹽的

83122 -21 200400194 表la : d(人） I/I〇 21.02 100 10.94 8 10.48 8 10.03 12 9.392 27 7.883 6 7.274 9 6.846 3 6.090 9 6.025 11 5.673 5 5.456 7 5.379 6 5.172 6 5.005 6 4.879 2 4.574 19 4.468 10 4.367 8 4.181 6 4.056 4 3.914 6 83122 -22- 200400194 3.627 13 3.572 37 3.537 19 3.451 9 3.404 10 3.337 15 3.243 21 3.046 6 3.004 5 2.856 7 2.822 10 2.779 4 2.736 4 2.666 6 2.640 6 2.611 10 2.535 9 2.501 5 2.433 5 2.388 3 2.339 2 2.308 2 下列表2與表2a顯示依據實例2或4所獲得單鹽酸結晶鹽的 ”dn和f’I/I()’f(表2a較表2為詳細）： 83122 -23- 200400194 表2 : d(人） 1/1〇 10.18 68 6.257 100 4.961 61 4.110 68 3.594 56 3.576 63 表2a : d(A) I/I〇 12.75 21 10.18 68 8.253 40 6.990 26 6.845 11 6.599 11 6.257 100 5.875 30 5.495 16 5.418 23 5.087 26 4.961 61 4.757 21 83122 -24- 200400194 4.592 6 4.370 7 4.193 13 4.110 68 3.944 9 3.645 12 3.594 56 3.576 63 3.509 23 3.489 19 3.457 21 3.422 20 3.382 43 3.311 22 3.297 21 3.181 28 3.128 48 3.076 25 3.065 20 3.005 15 2.933 22 2.920 26 2.847 2 2.774 5 83122 -25- 200400194 2.737 10 2.705 18 2.697 17 2.638 4 2.589 9 2.584 9 2.574 6 2.544 27 2.503 9 2.465 5 2.429 4 2.394 5 2.370 9 2.361 9 2.329 10 83122 26-

Claims (1)

1. 200400194 拾、申請專利範園： 1. 一種如下化合物

   其為結晶鹽型式。 2·根據申請專利範圍第1項的化合物，其為鹽酸結晶鹽型 式。 3 ·根據申請專利範圍第1或第2項中任一項的化合物，其為 單鹽酸結晶鹽型式。 4·根據申請專利範圍第1或第2項中任一項的化合物，其為 雙鹽酸結晶鹽型式。 5 ·根據申請專利範圍第丨項中任一項的化合物，其為溶合 物型式。 6·根據申請專利範圍第2或第5項中任一項的化合物，其為 單鹽酸結晶鹽且為三水合物的型式。 7·種贸藥組合物，其包含申請專利範圍第丨項之化合物 連同至少一種醫藥可接受之賦形劑。 8.根據申請專利範圍第7项之醫冑組合物，其&含為單鹽 酸鹽且為三水合物型式之結構式〗的化合物。 83122 200400194 9. 一種申請專利範圍第1項之化合物用於製備治療品的用 法，其中該治療品是用於治療細菌感染相關疾病。 83122 200400194 柒、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 拍J、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 〇ch2f N

   C〇〇H

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