TW200305416A - Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of diseases - Google Patents

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Thomas Victor Magee
Anthony Marfat
John Paul Mathias
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Sandra Marina Monaghan
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Description

200305416 (1) 玖、發明說明 本發明關於下列通式所示之菸醯胺衍生物： 〇
其中Ri、R2、R3、R4 ' X、Y和Z具下述意義， 與一種噻托胺（tiotropium )鹽，也就是溴化噻托胺 之組成物，並關於這類組成物之用途。 3f，5’一環形核苷酸磷酸二酯酶類（PDEs)包含一大類 可區分成至少1]個不同族群的酶，這些酶彼此在構造、 生化及藥學上均不相同。在各族群內之酶通常稱爲同功酶 (isoenzymes或isozymes)。在此類酶中共包括超過 15 種基因產物，以及更多由那些基因產物之差別DNA剪接 及後轉譯處理所產生的變化。本發明主要係關於第四族 PDEs的四種基因產物，也就是，PDE4A' PDE4B、PDE4C 和PDE4D。這些酶共同稱爲PDE4同功酶族群之異構型或 亞型。 PDE4s之特徵在於第二傳訊者環形核苷酸、腺嘌呤核 苷3’，5’一環形單磷酸酯（cAMP)之選擇性、高親和力水 解降解作用，及對羅利普蘭（rolipram)之抑制作用的敏 感性。最近幾年已發現多種PDE4s之選擇性抑制劑，且 由該抑制作用所造成之有益的藥效已顯示在多種疾病模型 中(見，如：Torphy，等之 Environ.Health Perspect.， (2) (2)200305416 1 994，102 Suppl. 10，p . 7 9 - 8 4; D u p 1 a n t i e r，等之 J . Med. Chem·，1996，3 9, p. 1 2 0- 1 2 5; Schneider，等之 Pharmacol. Biochem. Behav.，1 9 9 5,50, p.211 - 217; Banner and Page » B r . J . Parmacol.，1 9 9 5，114，p · 9 3 - 9 8 ; B ar n e 11 e，等之 J . Pharmacol. Exp.Ther，1 9 9 5，2 7 3，p . 6 7 4 - 6 7 9; Wright，等之 Can. J. Physiol. Pharmacol., 1997,75,p. 1001- 1 008;
Manabe，等之 Eur.J.Pharmacol.，1997，332，p. 97- 107;和
Ukita，等之 J.Med.Chem.，1999,42, P.1088- 1099)。因此 ，本領域中對於發現PDE4s之其它選擇性抑制劑仍持續 維持著相當的興趣。 隨著選擇性PDE4抑制劑的發現和發展，本領域中已 取得成功的結果。在活體內試驗中，PDE4抑制劑可減少 進入接受過敏原-挑戰之動物肺內的嗜伊紅白血球，並同 時減輕支氣管縮小，且提高過敏原挑戰後之支氣管反應性 。PDE4抑制劑亦可壓抑免疫細胞（包括CD 4+ T —淋巴球 、單核細胞、肥大細胞和嗜鹼白血球）之活性，減輕肺水 腫，抑制刺激性之非腎上腺素激導性、非膽鹼激導性的神 經傳導（eNANC )，促成抑制性之非腎上腺素激導性、非 膽鹼激導性的神經傳導（iNANC )，減少呼吸道平滑肌發 生有絲分裂，並誘導支氣管擴張。PDE4抑制劑亦可壓抑 許多與COPD之病理生理學相關的發炎細胞（包括：單核 細胞/巨噬細胞、CD4 + T -淋巴球、嗜伊紅白血球和嗜中 性白血球）的活性。PDE4抑制劑亦可減少血管平滑肌發 生有絲分裂，並可能干擾氣道上皮細胞產生前發炎調節素 -8- (3) (3)200305416 的能力。嗜中性白血球可透過從其顆粒中釋出中性蛋白酶 及酸性水解酶，並產生反應性氧類，而造成與慢性發炎相 關的組織破壞，且進一步涉及如肺氣腫之類的病理狀況。 因此，PDE4抑制劑特別適合用來治療多種發炎、呼吸和 過敏疾病、失調或狀況，並可用於治療傷口，且有些 PDE4抑制劑在臨床發展中主要係用來治療氣喘、COPD、 支氣管炎和肺氣腫。 PDE4抑制劑對不同發炎細胞反應的效果可做爲設計 進一步硏究和選擇抑制劑的基礎。這些效果包括提高 cAMP及抑制嗜伊紅白血球、嗜中性白血球和單核細胞中 過氧化物之製造、去顆粒化、趨化性、和釋出腫瘤壞死因 子（TNFot )。 現已合成某些具PDE4抑制活性之菸醯胺衍生物。如： 專利申請案N。WO 9 8/4 5 26 8中揭示具有作爲PDE4D同功 酶之選擇性抑制劑之活性的菸醯胺衍生物。這些選擇性 PDE4D抑制劑係由下式代表：
其中r可等於0，（人）111可爲氧且（6)11可爲&gt;1：»， 〇可等於〇或1， R2和R3可一起與其所連接之碳形成一 (C3— C7)環烷基環，（D)p可不存在或可爲一 NH —或 (4)200305416 一 N(Ci— C6) ί 可代表一羧基， )焼基’ （C3 - )飽和（C3— C7 基可隨意地被一 專利申請案 發炎性過敏及 下式之PDE4抑^ 冗土 一，q可等於〇或1，R4可不存在或 Rl可選自多種取代基，其中有：（Ci— ο G)環烷基，（C6— ClQ)芳基，或（未 )雜環基，其中各該環烷基、芳基或雜環 至二個取代基所取代。 N。WO 0 1 /5 7 03 6中亦揭示可用來治療不 呼吸疾病和狀況的菸醯胺衍生物，其係具 則劑： _
中：η爲1或2，m爲0至2，γ爲 〔&gt;^~&gt;(〇)〕一，貿爲一〇一， 尤其是，其 ( Re ) -或-/ s ( =〇 ) t —或 瓌形（C 5 — C 7 ) _ c ( =〇 ) Ri2 ^ 基、環焼基、苯 毒蕈鹼受體 戶斤造成的影響。 ，經傳導素乙醯膽 帛!J乙醯膽鹼之作 一 N(R3) -，Q代表不同環，其中有單 環烷基的部分，Z爲一 〇R12， $ CN，且R12係選自下列群體：烷基、烯 基、苯甲基及單環形雜環部分。 拮抗劑可預防透過副交感神經傳遞之脈衝 此作用係由於毒蕈鹼受體拮抗劑可阻斷神 鹼連接毒蕈鹼膽鹼激導性受體，而藉此抑 用。毒蕈鹼受體至少有三種亞型。Mi受 -10- (5) (5)200305416 體主要係在腦部和其它中樞神經系統的組織中發現，M2 受體係在心臟和其它心血管組織中發現，而M3受體係在 平滑肌和腺體組織中發現。毒蕈鹼受體係位於如：平滑肌 上之神經作用器部位，尤其是M3毒蕈鹼受體係位在氣道 平滑肌中。因此，抗-膽鹼激導劑亦可稱爲毒覃鹼受體拮 抗劑。 副交感神經系統在調節支氣管舒縮運動張力中擔任主 要角色’而支氣管縮小大多是由不同組之刺激依次引起副 交感神經活性中的反射增加所造成。使用抗一膽鹼激導劑 來治療其特徵爲部分可逆之氣道狹窄的慢性氣道疾病（如 :C OPD和氣喘）已有很長的時間，且在腎上腺素出現前係 以其作爲支氣管擴張劑。之後，其便被β2 -腎上腺素激 導劑和甲基黄嘌呤所取代。然而，由於最近引入溴化異丙 托品，而使得抗-膽鹼激導劑再度被用來治療呼吸疾病。 然而，由於在周圍器官系統（如：唾腺和腸線）上有毒蕈 鹼受體，所以，系統活性之毒蕈鹼受體拮抗劑受到口乾和 便祕的限制。因此，理想上，毒蕈鹼受體拮抗劑之支氣管 擴張作用和其它有益的作用最好由那些在肺中之活性比在 周圍器室中具較高之治療指數的吸入劑來產生。 抗-膽鹼激導劑亦可部分拮抗由組織胺、緩激肽或前 列腺素F2 α所引發之支氣管縮小，此支氣管縮小之情形被 視爲係反映副交感傳出性神經參與由這些作用劑所引發之 支氣管反射作用的現象。 抗-膽鹼激導性噻托胺在構造上爲一種季銨化合物， -11 - (6) 200305416 而此作用劑通常對中樞系統沒有作用，這是因爲此作用劑 無法很容易地通過血液-腦屏障。當吸入具這些特徵之作 用劑時，其作用幾乎完全侷限在嘴巴和氣道。即使吸入數 次建議之劑量，這些作用劑對心臟速率、血壓、膀胱功能 、眼內壓或瞳孔直徑也只造成很少或沒有改變。此種選擇 性係由於這些作用劑在肺部或腸胃道中的吸收效率很差。 噻托胺之臨床前和臨床略圖完全符合這些特徵，但有一極 大不同之處爲：由於噻托胺從毒覃鹼M3受體分離出之速度 較慢，因而使其作用期延長。 EP 0 4 1 8 7 1 6 B1中所揭示之噻托胺及其衍生物構成 具式（1 )構造的季氮化合物：
-12- (7) (7)200305416 然而’吾人對其它顯示出與噻托胺或其衍生物組合時 ’可顯現出改良之治療指數，且可能具較少之副作用（如 :嘔吐）的具改良效力及較佳耐受性的PDE4抑制劑仍非常 需要。 本案中，本發明係關於新穎之菸醯胺族群的PDE4抑 制劑與噻托胺或其衍生物（也就是溴化噻托胺）的組成物 因此，本發明之新穎PDE4抑制劑爲通式（1 )所示 之菸醯胺衍生物：
其中： ♦ R!和R2各爲一獨立地選自如下群體的成員：氫原子 、鹵素、氰基、（G— c4)烷基和（C!— C4)烷氧基，
♦ R3係一選自如下群體的成員： (a)苯基、萘基、雜芳基、和（C3 — c8)環烷基， 其各隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基 所取代：鹵素、氰基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基 、三氟乙氧基、（Ci— c4)烷基、（（^一（：4)烷氧基、（ Cl- c4 )硫院基、—C(=〇) NH2、- c ( =0 ) NH ( ( Cl —C4)烷基）、羥基、—0-C(=0) (Ci— C4)烷基、 —C(=〇) -0一 CG— c4)烷基、羥基（Cl — C4)烷基 -13- (8) 200305416 (c 3 C 8 )環纟兀基和（C 3〜c 8 )環烷氧基，或 (b)符合下列構造（丨〗）至（丨4)其中之一的二 環基團：
(1.3) (1.4) (1.1) (1.2)
其中，符唬”表示各部分式（】])至（〗4 )連接式 (1 )之剩餘部分的連接點， ♦ Y係一選自由部分式（丨5 )至（〗8 )所組成之群體 的成員：
(1.7) (1·8) Η
(1·5) (1.6)
其中付號表不各部分式（])至（丨.8 )連接式（ U之剩餘部分-NH-的連接點，而符號”**”表示各部分 式（1 . 5 )至（1.8 )連接式（1 )之剩餘部分z的連接議占 且其中R5係—選自如下群體的成員：（Cl—C4)烷基 和（CrC4)㈣一苯基，其中該苯基係隨意地被！至3 個各自獨1地選自如下群體之取代基所 1似代：鹵素、氰基 、（Ci 一 C4)院基、（Ci—Cd)院氣其 w
4)沅_基 '羥基、羥基（C -14- (9) 200305416 —C4)烷基、羧酸（—C〇〇H) 、— C(=0) — Ο— ( Cl -c4)燒基、（Ci 一 C4)鹵院基和—¢(=0) NH2’ ♦ Z係一選自由部分式（1 .9 )至（]· 15 )所組成之群 體的成員：
(1.9) (1.10) (1.11)
(1.12)
丫_ 〇
(1.13) (1.14) 0-15) 其中，符號” 表示各部分式（1.9 )至（1 . 1 5 )連接 式（1 )之剩餘部分γ的連接點，而&quot;* * ”表示各部分式（ 1 . 9 )至（1 . 1 5 )連接式（】）之剩餘部分R4的連接點， ♦或者，Y—Z 一起代表式（I.16)所不之基團：
(1.16) 其中，符號” &quot;表示部分式（1 . 1 6 )連接式（1 )之剩 餘部分一 NH -的連接點，而&quot;表示部分式（1 · 1 6 )連接 式（1 )之剩餘部分一 R4的連接點’ ♦且R4係一選自如下群體的成員： (a)苯基、萘基、雜芳基、和（C3— C8)環烷基， 其各隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基 -15- (10) (10)200305416 所取代：羧酸（―COOH) 、- C ( =0 ) 一 〇-（Ci— C4) 烷基、—（Cl— c4)烷基—COOH、—（Ci—Cq)院基 —C ( = Ο ) — O- （Ci— C4)院基、歯素、氣基 —c(=0) nh2、— (G — C4)院基、一 (Cl- C4)烷氧 基'一（Ci—CO鹵烷基、羥基、和羥基（c! 一 C4)烷基 ，或 (b )隨意地被1或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（C】—C6 )烷基：羥基、羧酸、 —C(=0) — 〇-（C!— c4)烷基、苯基、萘基、雜芳基 或（C 3 - C8 )環烷基，其中該苯基、萘基、雜芳基和（c3 - C8 )環烷基係各自隨意地被1至3個各自獨立地選自如 下群體之取代基所取代：錢酸（_COOH)、 C(=0) _〇— (Cl〜C4)烷基、鹵素、氰基、 一 C ( =0 ) NH2、（（^一（：4)烷基、（Ci—CO 烷氧基、 (C!— c4)鹵院基、經基和經基（c!—c4)院基， 或者，若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或其異 構物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和代謝物， 其先決條件爲： 1)當： ♦ 1^係選自如下群體：氫原子、鹵素和甲基， ♦R2係氫原子， ♦ X 係—0 -， ♦ R3係一本基’該苯基在其一 3或一 4位置中被一（ -16- 200305416
1 C4)硫烷基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之 取代基所 取代：鹵素、（C】—C 3 )烷基和（C ! 一 C 3 )烷氧 基， 係 部分式（1 · 5 )或（1 · 8 ):
(1.5) (1.8) 其中符號” ”表示各部分式連接式（1 )之剩餘部分一 的連接點’而γ&quot;表不各部分式連接式（1 )之剩餘 部分Ζ的連接點， 且其中R5係一選自如下群體的成員：（Ci— C4)烷基 和（Ci C4)燒基—本基，其中該苯基係隨意地被鹵素、 (Cl— C3)烷基、（Cl— c3)烷氧基或羥基所取代，且 ♦z 係基團—c(=o)—， 則R4不能是 a) 隨意地被（Ci—C3)院基所取代之（c3— c8)環 院基， b) —苯基或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜 原子的5 -或6 —員雜環：N、〇和S，該苯基和雜環係各 自隨意地被如下群體所取代：羥基、鹵素、（C i — C3 )院 基或（Cl — C3)院氧基’或 C ) 一（ C i 一 C6 )烷基，其隨意地被羥基所取代，或 其被一苯基，或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原 -17- (12) 200305416 子的5〜或6 一員雜環所取代：N、〇和S，該苯基和雜環 係各自隨意地被如下群體所取代：羥基、鹵素、（Ci-Cs )院基、或（Cl — C3 )烷氧基， 2 )及，當： ♦Ri係選自如下群體：氫原子、鹵素和甲基， ♦R2係氫原子， ♦ X 係一 〇 —，
♦R3係一苯基，該苯基在其一 3或-4位置中被一（ ^ 1 ~ C4 )硫烷基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之 耳又代基所取代：鹵素、（C i 一 C 3 )烷基和（C ! — C 3 )烷氧 @ ’且 ♦γ — Z代表部分式（1.16): 〇
其中符號&quot;* ”表示部分式（1 · 1 6 )連接式（1 )之剩餘 邬分 一 NH —的連接點，而” ”表示部分式（1 . 1 6 )連接式 (1 )之剩餘部分一 R4的連接點， 則R4不能是 a) —（C3— Cs)環院基，或 b ) —隨意地被如下群體所取代之（C】一 C6 )烷基：苯 基、或倂入i至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5 一 -18- (13)200305416 或6 —員雜環：n、 如下群體所取代： 一 C 3 )院氧基， 〇和 羥基 s ’該苯基和雜環係各自隨意地被 、鹵素、（Cl _ C3)烷基、或（Cl 3 )及，當： ♦ Ri係選自如下 ♦ R2係氫原子， ♦ X 係一Ο —， 群體：氣原 子、鹵素和甲基， 口〆本基在其一 3或一 Η，丨乂區甲被一 q - C4)硫烷基所取件 ^ R ’且亦隨意地被1或2個各自獨 地選自如下群體之取仔s &amp; 似代基所取代：鹵素、（Cl— c3)焼
和（C 1 一 c 3 )院氧基，且 &gt; Y代表部分式 .6 )
(1.6) 其中符號表示各部分式連接式（】）之剩餘部分— NH -的連接點，而&quot;表示各部分式連接式（〗）之剩餘 部分Ζ的連接點’ 且 ♦ z 係基團一 C(=0)—， 則R4不能是一隨意地被羥基，或被一倂入1至3個 獨立地選自如下群體之雜原子的5 一或6 一員雜環所取代 之（Cl 一 C6)烷基：N、〇和 S。 -19- (14) (14)200305416 現已發現這些菸醯胺衍生物爲PDE4同功酶之抑制劑 ，其特別適合用來治療發炎、呼吸及過敏疾病和狀況，及 用來治療傷口，因其顯示出優良之治療效用和治療指數。 在本文上述之通式（1)中，鹵素代表選自如下群體 之鹵素原子：氟、氯、溴和碘，尤其是氟或氯。 (Cl— C 4 )院基或（Cl— C6)院基代表分別包含1至 4和1至6個碳原子之直鏈型或支鏈型基團。此亦適用在 若其帶有取代基或爲其它基之取代基時，如，在下列情况 中：（^-(34)烷氧基、（C!— C4)硫烷基、（C!— C4) 鹵烷基、羥基（c!—c4)烷基、c(=o) 〇(&amp;—c4)烷 基，等。合適之（G - C4 )烷基和（C! 一 c6)烷基的實例 有：甲基、乙基、正一丙基、異一丙基、正—丁基、異— 丁基、第二一丁基、第三一丁基、戊基、和己基。合適之 (C! - C4 )烷氧基的實例有：甲氧基、乙氧基、正一丙氧 基、異-丙氧基、正一丁氧基、異一丁氧基、第二一丁氧 基和第三-丁氧基。合適之（c】-c4)硫烷基的實例有： 硫甲基、硫乙基、硫一正-丙基、硫一異一丙基、硫-正 —丁基、硫一異一丁基、硫一第二一丁基和硫-第三-丁 基。（q- c4)鹵烷基係被鹵素所取代之烷基。若未另外 指出，其可包含1、2、3、4、5、6或7個鹵素原子。該 鹵素宜爲氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯。例如：在一經 氟取代之烷基中，甲基可以三氟甲基之型式存在。此亦適 用於羥基（G — C4 )烷基，但其爲被一羥基（一 OH )所 取代之烷基。根據該發明之較佳實施例，這類基包含一羥 -20- (15) (15)200305416 基取代基。合適之羥基（c】-c4 )烷基的實例有：羥甲基 、1 一羥乙基或2一羥乙基。 (C3 - Cs )環烷基代表3 -員至8 —員之飽和單環。 特別合適之（C 3 - C 8 )環烷基的特殊實例有：環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。這些基團可依 R3之定義中的描述被隨意取代。經取代之（C 3 - C 8 )環 烷基的實例有，如：2 —甲基環己基、3 一甲基環己基、4 一 甲基環己基、5 —甲基環己基、6 —甲基環己基、2 —經基 環己基、3 -羥基環己基、4 -羥基環己基、5 -羥基環己 基、6 -羥基環己基、2-氟環己基、3_氟環己基、4 一氟 環己基、5-氟環己基、6-氟環己基、2 -甲基一 3 —經環 己基、2 —甲基一 4一羥環己基、2—羥基一 4 一甲環己基， 等。 在本文上述之通式（1)中，雜芳基係一具5至14個 環貝之單環或多環芳系，其根據全部環員數之數目和性質 而含有1、2、3' 4或5個雜原子。雜原子之實例有：氮（ N)、氧（0)和硫（S)。當包含數個雜原子時，其可爲 相同或相異。根據本發明上述通式（1 )中之和r4的 定義，雜芳基亦可爲未經取代、單經取代或多經取代。較 合適的爲’雜芳基係一含有1、2、3或4，尤宜是1、2 或3個雜原子的單環或二環芳基，且這些雜原子係選自n 、〇和S之相同或相異的雜原子。特別合適的爲，雜芳基 係一具有5至1 0個環員的單環形或二環形芳環，尤其是 5 -員至6 —員之單環芳基，其包含：（i)從1至4個氮雜 -21 - (16) (16)200305416 原子，或（i i ) 1或2個氮雜原子和1個氧雜原子，或1 個硫雜原子’或（i i i ) 1或2個氧或硫雜原子。合適之雜 芳基的實例爲從如下群體衍生之基團：吡咯、呋喃、呋咕 、噻吩、咪唑、吡唑、噚唑、異噂唑、噻唑、異噻唑、四 唑、三畊、吡啶、吡畊、嘧啶、嗒畊、吲畊、吲哚、異吲 哚、吲唑、嘌呤、暸啶、呔畊、嗤啉、異喹啉、鸣喏啉、 喹唑啉、哮啉，及這些雜芳基之苯並稠合的衍生物，如： 苯並呋喃、苯並噻吩、苯並哼唑，和苯並噻唑。特別合適 的爲選自如下群體之雜芳基：吡咯基、吡唑基、1，2,3 -三 唑基、1，2，4 一三唑基、四唑基、噚唑基、異Df唑基、噻 唑基、異噻唑基、]，2，4 一噚二唑基、1，3，4 —噚二唑基、 呋喃基、噻吩基、吡啶基、嗒啡基、嘧啶基、和吡啡基。 氮雜芳基亦可以N-氧化物或季鹽之型式存在。 在根據本發明之通式（1)中，當一基團被單取代或 多取代時，該取代基可位在任何所需之位置處。再者，除 非另外指出，否則當一基團被多取代時，該取代基可爲相 同或相異。 式（1 )之菸醯胺衍生物可利用如下列說明之方法的 習知步驟製備，除非另外指出，其中Rl、 r2、 r3 . h ' X ' Y和Z係如前述爲通式（1 )之菸醯胺衍生物所 做之定義。 其中在通式（1)中，Z代表部分式（1.9)至（1·15 )之基團，式（1 )之菸醯胺衍生物可從式（2. 1 )之化合 物開始製備： -22- (17) (17)200305416
其中R!、 R2、X、 R3和Y係如前述爲通式（1 )之 菸醯胺衍生物所做之定義。 其中Z代表部分式（1.11) 、（1.12)或（1.14)所 示之基團時，式（2· 1 )之化合物可在至室溫（約20 °C )之範圍內，且在一種有機鹼（如：三乙胺）的存在下 ，與在合適之溶劑（如：二氯甲烷）中之相對應的R4 -磺醯氯衍生物（R4S02C1或R4NHS02C1或 R4C ( =0 ) NHS02C1 )反應。 其中z代表部分式（1 . 9 ) 、 （ 1 . 1 3 )或（1 . 1 5 )所示 之基團時，式（2. 1 )所示之化合物可在室溫下，於一種 合適之溶劑（如：二甲基甲醯胺）和有機鹼（如：N -甲基 嗎啉）的存在下，利用一活化劑，與相對應的R4 —羧酸 衍生物（R4COOH 或 R4S02NH- CH2— COOH 或 r4c ( =0 )NH - CH2 — COOH )反應。酸可利用如下群體來活化： a) 1-羥苯並三唑和1— (3—二甲胺丙基）一 3 一乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽，或 b) 幾基二咪D坐，或 c )草醯氯和二甲基甲醯胺（以二氯甲烷作爲溶劑） -23- (18) 200305416 ，或 d)鄰一（7—氮雜苯並三唑一 基）—n，n，n，，n，— 四甲基鋸六氟磷酸酯（HATU試劑。） 其中Z代表部分式（1 . 1 〇 )之基團時，式（2. 1 )所 示之化合物可與在合適之溶劑中（如：二氯甲烷）的羰化 二亞胺反應或與一光氣當量（如：三光氣）反應，且所得 之中間體係與帶有取代基r4的胺反應。 必須強調的是：當通式（1 )之菸醯胺衍生物中的R3 φ 和 R4係代表經烷氧基取代的苯環時，這些構造可利用某 些本領域之技術熟習人士所熟知的去保護條件轉化成羥基 類似物。類似地，當R4含有一酯官能時，這些構造可很 容易地利用本領域之技術熟習人士所熟知的鹼金屬氫氧化 物’藉由簡單之皂化反應轉化成羧酸。 通式（2 . 1 )所示之化合物可藉由本領域之技術熟習 人士所熟知的方法，從通式（3 . 1 )所示之化合物移除保 護基團&quot;Prot&quot;來製備： 籲
(3.1) r3 其中Ri、 R2、 X、R3和Y係如先前爲式（1 )之菸 醯胺衍生物所做之說明，而Prot係一合適之保護基，其 包括但不限於苯甲基或一胺基甲酸酯（如：丁氧羰基）。 式（3.1)之化合物可根據二種合成途徑製備。第一 -24- (19) 200305416 種合成途徑顯示於圖表]中：
圖表1 其中Ri、 R2、X、 R3、γ和Prot係如前述，且r， 代表一（Cr C4)烷基。 Φ 在一種典型之步驟中，式（6)之菸鹼酸酯可於室温 至100°C的温度範圍內，與在含有一種鹼（如：碳酸鉋）之 合適溶劑（如：二甲基甲醯胺或環氧己烷）中的式R3XH ( 7 )之合適的醇、硫醇或胺反應，以產生式（5 · 1 )之化合 物。此化合物可以一鹼-氫氧化物皂化，以產生式（4 · 1 )之酸，然後，利用一活化劑，如：於前述之活化方法之 一中所描述者（也就是，a ) 1 -羥基苯並三唑和1 — ( 3 一二甲胺丙基）-3 —乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽，或b) -25 - (20) 200305416 羰基二咪唑，或c )草醯氯和二甲基甲醯胺，或d ) HATU 試劑，以二氯甲烷作爲溶劑），將式（4. 1 )之酸與式 NHs - Y - Prot之經單保護的二胺進行反應，以將此酸轉 化成式（3 )之化合物。 根據另一種替換法，式（3 . 1 )之化合物可依顯示於 圖表2中之合成途徑來製備：
其中 R】、R2、X、 R3、Y、R，和Prot係如前述之
說明。 在一典型之步驟中，式（6)之菸鹼酸酯可利用一鹼 金屬氫氧化物水解成式（5.2 )之菸鹼酸，其可利用前述 之活化方法之一，與式NH2 — Y - Prot之經單保護的二胺 進行反應來水解。然後，可將前述步驟中所得之式（4.2 )的氯吡啶於室温（約20 °C )至1〇〇°C的温度範圍內，與 -26- (21) 200305416 在含有一種鹼（如：碳酸鉋）之合適溶劑（如：二甲基甲g| 胺或環氧己烷）中的式RsXH ( 7 )之合適的醇、硫醇或胺 反應。 式（6)和（7)之化合物與式NH2— Y—pr〇t之經單 保護的二胺可購買到，或可藉本領域之技術熟習人士所熟 矢口的習知步驟來製備。 其中在通式（1)中，Y— Z —起代表部分式（1.16) 之基團，式（1 )之菸醯胺衍生物可從式（2·2 )之化合物 開始：
.COOH
r3 (2.2) 其中R!、 R2、X和 R3係如前述爲式（1 )之菸醯 胺衍生物所做之說明， 經由利用先前略述之活化方法之一，與帶有R4取代 基之胺反應來製備。 式（2.2 )所示之化合物可從相對應之式（3.2 )的酯 開始來製備： ,C00R” (3.2)
3 丨R
0 /
-27 - (22) 200305416 其中R】、R2、X和 R3係如前述爲通式（1 )之菸 醯胺衍生物所做之說明，且R η代表一（C! - C 4 )烷基或 苯甲基。若R”代表一（C! — C4 )烷基，則式（2 2 )之化 合物係根據標準步驟經由皂化反應取得，否則，式（2.2 )之化合物可根據本領域之技術熟習人士所熟知的標準步 驟，經由氫化反應取得。 式（3.2)之化合物可根據二種合成途徑製備。第一 種合成途徑顯示於圖表3中：
Ri
OR，
R
Cl (6)
alky 卜 4-amino cyclohexyl carboxylate
〇
COOR” 圖表3 其中R!、 R2、X、 R3、R，和R”係如先前之描述。 在一種典型之步驟中，式（5.2)之菸鹼酸（其係依 前述，從式（6 )之化合物取得）可利用先前槪述之活化 -28- (23)200305416 方法之一， 後’式（4. 温度範圍內 (如：二甲| 適的醇、硫 根據另 ’從式（4 .] 與一烷基- 4 -胺環己基羧酸酯進行反應。然 ;)之氯吡啶可於室温（約201：)至loot：的 ，與在含有一種鹼（如：碳酸鉋）之合適溶劑 甲醯胺或環氧己烷）中的式R3XH ( 7 )之合 醇或胺反應。 一種替換途徑，式（3.2 )之化合物可依前述 )之化合物開始：
利用先 環己基羧酸 依本文上述 根據最 依前述，利 酸： 前槪述之活化方法之一，與一烷基一 4 一胺基 酯反應來直接製備。該式（4 . 1 )之化合物可 已說明之方法來製備。 後一種替換途徑，式（1 )之菸醯胺衍生物可 用先前槪述之活化方法之一，將式（4 · 1 )之
與式（ 該式（4 . 1 ) r3 ):nh2— y — z- r4之胺衍生物反應來製備。 之化合物可依本文上述已說明之方法來製備 -29- (24)200305416 式（8 )之胺衍生物可根據下列圖表4來製備： Η HO R4 (1〇)
Pro”
Prot/N、Y’Z、R4 (9) Y R4 (8) 圖表4
其中R4、Z和Y係如前述爲通式（1 )之菸醯胺衍生 物所做之說明，而Prot係一合適之保護基，其包括但不 限於苯甲基或胺基甲酸酯（如：丁氧羰基）。 在一種典型之步驟中，該經保護之胺 Prot — NH - Y 可利用先前槪述之活化方法之一，與式（〗〇 )之酸進行反 應。藉本領域之技術熟習人士所熟知的方法，將所產生之 式（9 )化合物去保護可產生式（8 )之胺。
式（1〇)之化合物與式Y— Prot - NH - Y之經單保護 的胺可購買到，或可藉本領域之技術熟習人士所熟知的習 知步驟來製備。 所有上述反應及用於前述方法中之新穎起始物質的製 備方法均爲傳統所知，且用於其執行或製備方法中之試劑 和反應條件，以及用來分離所需產物之步驟對本領域之技 術熟習人士而言，在參考文獻前例及本文之相關實例和製 備方法後均可熟知。 在本文上述式（1 )之菸醯胺衍生物的製備方法的某 些步驟中’有需要對不希望反應之可能的反應官能基進行 保護。在這類情況中，可使用任何適合之保護基。尤其是 -30- (25) (25)200305416 ，可使用那些由 T.W.Greene ( Protective Groups in Organic Synthesis，A.Wiley- Interscience Publication， 19 8 1 )或 McOmie ( Protective Groups in Organic
Chemistry，Plenum Press，1973)所說明的那些方法。 還有，式（1 )之菸醯胺衍生物以及用於製備它們之 中間體可根據多種爲人熟知之方法，如：結晶作用或色層 分析法，來純化。 根據第一種觀點’特佳之式（])的菸醯胺衍生物爲 其中： ♦R!和R2各爲一獨立地選自如下群體的成員：氫原子 歯素、氰基、（h—c4)烷基和（Cl—c4)烷氧基， ♦ X 爲一 〇 —， ♦ R3係一選自如下群體的成員： (a )隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之 取代基所取代之苯基：鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 ^ (Cl〜C4)烷基或（Cl— C4)烷氧基、（C】—c4)硫 烷基、 C ( =0 ) NH2、— c(=0) NH( (Cl— c4)烷基） 、羥基、 C(-0) ( Ci~ C 4 )院基' —c(=0) - 0—( c 1〜C4)燒基、羥基（Cl—C4)烷基' (c3 一 c8)環烷基 和（C3〜c8)環烷氧基、或 )付σ下列構造（1.1)至（14)其中之一的二 環基團： -31 - (26) 200305416 ★
(1·1) · (1.2)
其中符號π * 表示各部分式（1 I )至（1 4 )連接式（ 1 )之剩餘部分的連接點， ♦ Y係選自由部分式（1 . 5 )至（1 · 8 )所組成之群體的 一員：
r5
(1.7) (1.8) (1.5) (1.6)
其中符號”&quot;表示各部分式（至（〗8)連接式（ 1 )之剩餘部分-NH—的連接點，而&quot;**&quot;表示各部分式（ 1 · 5 )至（1 . 8 )連接式（1 )之剩餘部分z的連接點， 且其中I係一選自如下群體的成員：（I— C幻烷基 和（Cl-C4)院基—苯基，其中該苯基係隨意地被】至3 個各自獨立地選自如下群體之取代基所取代:鹵素、氰基 、（C! — C4 )烷基 C 1 — C 4 ) 烷氧基 、羥基、羥基
C1 一 c4)烷基、 —C4)院基、錢酸、—c(=〇) — 0〜 CCi— C4)鹵烷基和一 c(=0) nh2， -32- (27) (27)200305416 ♦ Z係選自由部分式（1 . 9 )至（1 . 1 1 )和（1 . 1 5 )所 組成之群體的一員：
其中符號” ”表示各部分式（1 . 9 )至（1 . 1 1 )和（ 1 . 1 5 )連接式（1 )之剩餘部分Y的連接點，而” ”表示 各部分式（1 . 9 )至（1 · 11 )和（1 . 1 5 )連接式（1 )之剩 餘部分R4的連接點， ♦或者，Y — Z —起代表式（1.16)之基團··
(1.16) 其中符號” * π表示部分式（].1 6 )連接式（1 )之剩餘 部分 一 ΝΗ -的連接點，而” ”表示部分式（1 . 1 6 )連接式 (1 )之剩餘部分一 R4的連接點， ♦ R4係一選自如下群體的成員： (a )苯基、萘基、雜芳基、和（C3 - C8 )環烷基， 其各隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基 所取代：羧酸（—COOH) 、— C ( =0) —0— ( Ci — C4) 院基、（Ci— C4)院基—COOH、 （Ci— C4)院基—C( (28) 200305416 =〇) — ο- （c〗一C4)烷基、鹵素、氰基、—c(=〇) nh2、（c】—c4)烷基、（Cl—C4)烷氧基、（Cl〜C4) 鹵烷基、羥基、和羥基（C1—C/I)院基’或
(b )隨意地被1或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（Cl 一 C6)焼基：經基、续酸、— 〇（=0)〜 〇-（Ci— C4)院基、苯基、萘基、雜芳基或（c3〜C8) 環院基，其中該苯基、奈基、雜方基和（C；3— C8)環燒基 係各自隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代 基所取代：羧酸、C ( =〇 ) 〇 ( c! — c4)烷基、鹵素、氛 基、—C ( =0 ) NH2、（Ci-CO 烷基或（Ci—c4)院氧 基、（Ci—C#)鹵烷基、羥基和羥基（G—C4)院基， 或者，若合適時’其藥學上可接受之鹽類及/或其里 構物 '互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和代謝物， 其先決條件爲：
1 )當 ♦R!係選自如下群體：氫原子、鹵素和甲基， ♦R2係氫原子， ♦ X 係—〇 -， ♦r3係一苯基， C4 )硫院基所取 代基所取代：鹵素 該苯基在其- 3或-代’且亦隨意地被~ 、（C1 — C3)烷基和 4位置中被一（ 選自如下群體之 ^ C ! — C 3 )院氧 -34- (29) 200305416
(1.5) r5
(1.8) 其中符遗’，* n表示各部分式連接式（1 )之剩餘部分- NH-的連接點，而，，**&quot;表示各部分式連接式（〇之剩餘 鲁 部分Z的連接點， 且其中Rs係一選自如下群體的成員：（Ci — c4)烷基 和（G — C4 )燒基—苯基，其中該苯基係隨意地被如下群 體所取代：鹵素、（Cl— C3)烷基、（Ci— C3)烷氧基或 羥基，且 ♦Z 係基團— C(=〇)—， 貝1J R4不能是 Ο隨意地被（Ci— C3)院基所取代之（C3—C8)環 修 烷基， b) —苯基或倂入]至3個獨立地選自如下群體之雜 原子的5 —或6 -員雜環：N、〇和S，該苯基和雜環係各 自隨意地被如下群體所取代：經基、鹵素、（q—c3)院 基或（Ci— c3)院氧基，或 〇 一（ Cl — C：6)烷基，其隨意地被羥基所取代，或 被一苯基，或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子 的5 -或6 -員雜環所取代.w π ς _ 似代·Ν、〇和S，該苯基和雜環係 -35- (30) 200305416 各自隨意地被如下群體所取代：羥基、鹵素、（c i — c3 } 烷基、或（Ci—Cs)烷氧基， 2)及，當： ♦ 1^係選自如下群體：氣原子、鹵素和曱基， ♦ R2係氫原子， ♦ X 係-0 —，
♦ R3係一苯基，該苯基在其—3或一 4位置中被〜（ C】〜C4 )硫烷基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之 取代基所取代：鹵素、（C! — C3 )烷基和（C! — (：3 )院氧 _，且 ♦ Y — Z代表部分式（1 . 1 6 〇
其中符號π表示部分式（1 . 1 6 )連接式（1 )之剩餘
部分 一 ΝΗ -的連接點，而” &quot;表示部分式（1 · 1 6)連接式 (1 )之剩餘部分一 R4的連接點， 則R4不能是 a) —（C3— C8)環院基，或 b ) —隨意地被如下群體所取代之（C〗一 C6 )烷基：苯 基、或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6 -員雜環：N、0和S，而該苯基和雜環係各自隨意地 -36- (31) (31)200305416 被如下群體所取代：羥基、鹵素、（C1 — C3)烷基、或（ Cl — C3)院氧基， 3 )及，當： ♦R!係選自如下群體：氫原子、鹵素和甲基， ♦R2係氫原子， ♦ X 係—Ο —， ♦ R3係一苯基，該苯基在其—3或一 4位置中被一（ C】—C4 )硫焼基所取代，且亦隨意地被1或2個各自獨立 地選自如下群體之取代基所取代：鹵素、（C!-C3)烷基 和（C 1 — C 3 )燒氧基，且 ♦ Y爲部分式（1 . 6 ):
(1.6) 其中符號” ”表示各部分式連接式（〇之剩餘部分_ NH -的連接點，而” ”表示各部分式連接式（1 )之剩餘 部分Z的連接點， 且 ♦ Z 係基團一 c(=0)—， 貝(J R4不能是一隨意地被羥基，或被倂入1至3個獨 立地選自如下群體之雜原子的5一或6一員雜環所取代之 (Cl - c6 )烷基：Ν、Ο 和 S。 尤其是’更佳之式（1 )的菸醯胺衍生物爲其中： ♦ 1^和R2各爲一獨立地選自如下群體之成員：氬原子 -37- (32) 200305416 和鹵素， ♦ X 爲—Ο —， ♦R3係一選自如下群體之成員： (a) 隨意地被1或2個各自獨立地選自如下群體之 取代基所取代的苯基：鹵素、（Cl— C4)院基、（Cl 一 C4 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、（c3—c8)環烷基、 (C 3 — C 8 )環院氧基和（Cl— C4)硫院基，或 (b) 符合下列（1.1) 、 （1.3)或（1.4)其中一種 構造的二環基團： ★ ★
(1.1) (1.3) (1·4) 其中符號” &quot;表示各部分式（1 . 1 ) 、 （ 1 . 3 )或（1.4 )連接式（1 )之剩餘部分的連接點， Φ ♦ Y係一選自由部分式（1 . 5 )至（1 . 8 )所組成之群體 的成員：
(1.5) (1.6)
(1.8) 其中符號” ”表示各部分式（1 · 5 )至（1. 8 )連接式（ 1 )之剩餘部分一 NH -的連接點，而” ”表示各部分式（ -38- (33) 200305416 1 . 5 )至（1 · 8 )連接式（1 )之剩餘部分Z的連接點， 且其中r5係棊團（Cl 一 C4)院基一苯基’其中該苯 基係隨意地被I至3個各自獨立地選自如下群體之取代基 所取代:羥基、羧酸、c(=0) -〇_ (c丨-C4)烷基和羥 基（Ci—C4)院基 ♦ z係一選自由部分式（^)至（丨·11)，和（]·15
)所組成之群體的成貢：
其中符號，，*，，表示各部分式（1.9)至（1 ·11) U5)連接式（D之剩餘部分Y的連接點，而&quot;**，，表示 各部分式（1.9)至（1.11) ’和（1.15)連接式（1)之
剩餘部分R4的連接點， ♦或者，Y—Z —起代表式（〗.16)之基團： 〇 其中符號
連接式（1 )之剩餘 部分 一 NH -的連接點，而，· * * &quot;表示部分式（1 . 1 6 )連接式 (Ο之剩餘部分- R4的連接點’ -39- (34) (34)200305416 ♦且R4係一選自如下群體之成員 (a)本基、奈基、雜芳基、和（C3— Cg)環院基’ 其各隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基 所取代：羧酸（―C〇〇H) 、- C ( =0 ) — 0— ( C1 - C4 ) 院基、（C!— C4)烷基一 c〇〇H、（Ci—CO 烷基 — C(=〇) — 〇— (C!— C4)烷基、鹵素' (Ci — C4)焼 基、（C! 一 C4 )烷氧基、羥基（Cl — c4 )烷基和羥基，或 (b )隨意地被1或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（Q — C6 )烷基：羥基、羧酸、一 c ( =0 )— 〇〜（Ci—c4)烷基、苯基、萘基、雜芳基或（C3—c8) 環烷基，其中該苯基、萘基、雜芳基和（C3 — c8)環烷基 係各自隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代 ® 所取代：羧酸（―COOH) '(MsCOOCCi— c4)院基 _素、（Ci— C4)院基、（Ci— c4)院氧基、經基（Ci s C4)烷基和羥基， 或者，若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或其異 構物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和代謝物， 其先決條件爲： 1 )當 ♦ I係選自如下群體：氣原子和鹵素， ♦ R2係氫原子’ ♦ X 係—0 —， ♦ R3係一苯基’該苯基在其一 3或一 4位置中被一( -40- (35) ^0305416
Ci - C l院基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之 取代基所取代.南 素和（Cr c3)烷基， 1‘5)或（1·8 ♦ γ係〜部分式
其中知^虎，’ * ”表示各部分式連接式（1 )之剩餘部分-ΝΗ —的連接點’而&quot;* * &quot;表示各部分式連接式（1 )之剩餘 部分Ζ的連接點， 且〃、中及5係（C】—C4)焼基一苯基，其中該苯基係 隨意地被羥基所取代，且 ♦Z 係基團—c (==〇)_， 則R4不能是
a) 隨意地被（Cl 一 c3 )烷基所取代之（C3 — C8 )環 烷基， b) —苯基或倂入〗至3個獨立地選自如下群體之雜 原子的5 —或6 -員雜環：N、〇和s，該苯基和雜環係各 自隨意地被如下群體所取代：羥基、鹵素、（Ci—c3)焼 基或（G — C3)烷氧基，或 c) 一（Cl— C6)烷基，其隨意地被羥基所取代，或 被一苯基，或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子 的5 -或6 —員雜環所取代：N、Ο和S，該苯基和雜環各 自隨意地被如下群體所取代：羥基、鹵素、（C 1 一 C 3 )燒 -41 - (36) 200305416 基、或（（^一 C3)烷氧基， 2 )及，當： ♦R!係選自如下群體：氫原子和鹵素， ♦R2係氫原子， ♦ X 係—〇 —，
♦R3係一苯基，該苯基在其—3或一 4位置中被一（ C】—C 4 )硫院基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之 取代基所取代：鹵素和（c 1 — C 3 )烷基，且 ♦Y — Z代表部分式（: 〇
部分
一 NH -的連接點，而” * *，，表示部分式（1 . 1 6 )連接式 (1 )之剩餘部分一 R4的連接點， 貝〇 R4不能是 a) —（c3-c8)環院基，或 b )—隨意地被如下群體所取代之（C, 一 C6 )燒基：苯 基、或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5_ 或6 -員雜環：N、Ο和S，該苯基和雜環係各自隨思地被 如下群體所取代：羥基、鹵素、（Cl—c3)烷基、或（C] 〜C3)烷氧基， -42- (37) 200305416 3 )及，當： ♦ R1係選自如下群體：氫原子和鹵素， ♦R2係氫原子， ♦ X 係-〇 —， ❿ ♦R3係一苯基，該苯基在其一 3或—4位置中被一（ C !〜C 4 )硫烷基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之 取代基所取代：鹵素和（c 1 一 C3 )烷基，且 ♦Y代表部分式（16) ·
(1.6) 其中符號” ”表示各部分式連接式（1 )之剩餘部分一 ΝΗ-的連接點’而，，**”表示各部分式連接式（1)之剩餘 部分Ζ的連接點， 且 ♦z 係基團— c(=〇) 一， 則JU不能是一隨意地被羥基，或被倂入1至3個獨 且地選自如下群體之雜原子的5 一或6 一員雜環所取代之 (Ci— C6)烷基：n'O 和 s。 再更合適之式（1)的菸醯胺衍生物爲其中： ♦Rl係一氫原子或氟，且R2係一氫原子， ♦ X 爲—〇 —， ♦ R3係一選自如下群體之成員： -43- (38) (38)200305416 (〇隨意地被1至2個各自獨立地選自如下群體之 取代基所取代的苯基：氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基 、Η氟甲基'三氟甲氧基、環丙基、環丁氧基、和甲硫基 5或 (b)符合下列（1.1) 、（Ι·3)或（1.4)其中一種 橇造的二環基團：
(1.1) (1.3) (1·4) 其中符號” *，，表示各部分式（1丨）、（1 .3 )或（1 )連接式（1 )之剩餘部分的連接點， ♦ Y係一選自由部分式（1. 5 )至（1 . 8 )所組成之群體 的成員：
(1.5) (1.6) (1.7) (1·8) 其中符號&quot;* ”表示各部分式（1 . 5 )至（1 . 8 )連接式（ 1 )之剩餘部分一 NH -的連接點，而&quot;* * &quot;表示各部分式（ 1.5 )至（1.8 )連接式（1 )之剩餘部分z的連接點， 且其中Rs係—在環上被經基取代基所取代的苯甲基 -44- (39) (39)200305416 ♦ Z係一選自由部分式（1 . 9 )至（1 . 1 1 )，和（1 . I 5 )所組成之群體的成員：
其中符號” ”表示各部分式（1 · 9 )至（1 . 1 1 )，和（ 1 . 1 5 )連接式（1 )之剩餘部分Y的連接點，而” ”表示 各部分式（1.9 )至（1 . 1 1 )，和（1 . 1 5 )連接式（1 )之 剩餘部分R4的連接點， ♦或者，Y— Z —起代表式（1.]6)所示之基團：
(1.16) 其中符號” π表示部分式（1 . 1 6 )連接式（1 )之剩餘 部分 一 ΝΗ -的連接點，而” &quot;表示部分式（1 . 1 6 )連接式 (1 )之剩餘部分一 R4的連接點， ♦且R4係一選自如下群體之成員 (a)隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之 取代基所取代的苯基：羧酸、—C ( =0 ) — Ο -甲基、氟 、氯、甲基、異丙基、甲氧基和羥基，或 (b )隨意地被一羥基所取代之萘基， (c )隨意地被一羥基或一 C ( =0 ) ◦甲基團所取代 -45- (40) 200305416 之吡啶基， (d )隨意地被選自如下群體之取代基所取代的（c3 一 C8)環烷基：羥基、一 C ( =0 ) — 0 — ( — c4)烷基 和（Ci—C#)烷基一 C(=〇) - (Cl 一 C4)烷基， (e )隨意地被]或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（Ci— C6)院基.經基、翔®^ 〜C(=〇) 〇 甲基、 —c(=0)0乙基’ （C3— c8)環烷基和苯基，其中 該苯基係隨意地被1或2個各自獨立地選自如下群體之取 代基所取代：氟、氯、甲基、甲氧基和經基， 或者，若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或其異 橇物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和代謝物， 其先決條件爲： 1 )當 ♦ 1係選自如下群體：氫原子和氟’ ♦R2係氫原子’ ♦ X 係一 Ο -， ♦ R3係一苯基’該苯基在其一 3或一 4位置中被一 S — 甲基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之取代基所取 代：氟、氯、甲基和乙基， ♦ Y係一部分式（1.5 )或（1.8 ):
(1.8) -46- (41) 200305416 其中符號&quot;* ”表示各部分式連接式（1 )之剩餘部分一 NH -的連接點，而&quot;* * ”表示各部分式連接式（1 )之剩餘 部分Z的連接點， 且其中R5係隨意地被羥基所取代之苯甲基，且 ♦ Z 係基團— c(=0)—， 則R4不能是 a)未經取代之（C3 — C8)環烷基， b )隨意地被如下群體所取代之苯基：羥基、氟、氯 φ 、甲基、異丙基或甲氧基，或（山―C3)烷氧基， c)隨意地被一羥基所取代之吡啶基，或 d ) —（ G — C6 )烷基，其隨意地被羥基所取代，或 被一苯基所取代，該苯基係隨意地被如下群體所取代：羥 基、氟、氯、甲基或曱氧基， 2 )及，當： ♦R!係選自如下群體：氫原子和氟， ♦R2係氫原子， 肇 ♦ X 係—Ο —， ♦ R3係一'苯基，該苯基在其一 3或—4位置中被—S — 甲基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之取代基所取 代：、氯、甲基和乙基，且 ♦ Y— Z代表部分式（1.16): 〇
(1.16) -47- (42) (42)200305416 其中符號表示部分式（1.10)連接式（1)之剩餘 部分一 NH—的連接點，而&quot;**&quot;表示部分式（116)連接式 (1 )之剩餘部分一 IU的連接點， 則R4不能是 a) —（ C3— C8)環烷基，或 b) —隨意地被苯基所取代之（Ci — c0)烷基，而該 苯基係隨意地被如下群體所取代：羥基、贏、氯、^ s % 甲氧基， 3 )及，當： ♦ I係選自如下群體：氫原子和氟， ♦ R2係氬原子， ♦ X 係—0 -， ♦ R3係一苯基，該苯基在一3或—4位置中被〜s—甲 基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之取代基所取代 :氟、氯、甲基和乙基，且 ♦ γ爲部分式（I·6): (1.6) 其中符號，，*&quot;表示各部分式連接式（1 )之剩餘部分〜 NH -的連接點，而Π * * Π表示各部分式連接式（1 )之剩餘 部分Ζ的連接點， -48 - (43) (43)200305416 且 ♦z 係基團—c ( =0 )—， 則R4不能是一隨意地被羥基所取代之（C i - c6)烷 特佳之式（1 )的菸醯胺衍生化合物的實例係如下列 部分之實施例中所描述者。 式（1 )的菸醯胺衍生物亦可隨意地以轉化爲藥學上 可接受之鹽類。尤其是，這些式（1 )之菸醯胺衍生物的 藥學上可接受之鹽類包括其酸加成鹽和鹼性鹽。 合適之酸加成鹽係從可形成非毒性鹽類之礦物酸，或 有機非毒性酸形成。這些酸加成鹽之合適實例有：氫氯酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、硝酸鹽、 磷酸鹽、磷酸氫、醋酸鹽、順式-丁烯二酸鹽、反式-丁 烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥 珀酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯 磺酸鹽、對—甲苯磺酸鹽、和巴諾酸鹽（Pamoate)。 合適之鹼性鹽類係從那些可形成非毒性鹽類之鹼形成 者，如：鹼金屬鹽類、鹼土金屬鹽類，或與氨和生理學上 可耐受之有機胺類形成加成鹽。這些鹼性鹽類 之合適實例有：鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅或銨之鹽類 ，以及與下列群體形成之加成鹽：三乙胺、乙醇胺、二乙 醇胺、三甲胺、甲胺、丙胺、二異丙胺、N，N —二甲基乙 醇胺、苯甲胺、二環己胺、N-苯甲基—β —苯乙胺、n，N* 一二苯甲基乙二胺、二苯二胺、奎寧、膽鹼、精胺酸、賴 -49- (44) (44)200305416 胺酸、白胺酸、二苯甲基胺、三（2 -羥乙基）胺，或 α,α，α—三（羥甲基）甲胺。 含有酸性和鹼性二種基團之化合物亦可以內鹽或內銨 鹽之形式存在，其亦包含在本發明內。合適之鹽類可參考 Berge，等之 J.Pharm.Sci.，66，l — 19，1977 〇 一般而言，鹽類可根據本領域之技術熟習人士所已知 之常用步驟，從式（1 )之菸醯胺衍生物取得，例如：可 經由合倂一有機或無機酸或鹼性溶劑或分散劑來取得，或 者，可藉陰離子交換或陽離子交換，從其它鹽類取得。此 鹽可從溶液中沈澱下來，並經由過濾法收集，或者，可經 由將溶劑蒸發來回收。 式1 ( 1 )之菸醯胺衍生物亦可以立體異構物之型式存 在。若式（1)之菸醯胺衍生物含有一或多個不對稱中心 ，則其可彼此獨立地具有（S )構型或（R )構型。本發 明包括所有可能之式（1 )菸醯胺衍生物的立體異構物， 如：鏡像體或非鏡像立體異構物，及二或多種立體異構型 之混合物，例如：以所有比例混合之鏡像體及/或非鏡像 立體異構物的混合物。因此，本發明關於下列型式之鏡像 體：鏡像體上之純型，包括爲左旋性和右旋性對躕物，外 消旋型，和二種鏡像體之所有比例的混合物型式。 同樣的，本發明關於爲非鏡像立體異構上純型，及以 所有比例混合之混合物型式的非鏡像立體異構物。當有順 式/反式異構物存在時，本發明關於順式和反式二種型式 ，以及這些型式之所有比例的混合物。若需要時，可在合 (45) (45)200305416 成方法中，利用立體化學上均勻之起始物質，藉立體選擇 性合成法，或依照習知方法（如：色層分析法、結晶化， 或對掌相進行色層分析法），將混合物分離，來製備個別 的立體異構物。若合適時，可在分離立體異構物前先進行 衍生作用。立體異構物之混合物可在式（1 )之菸醯胺衍 生物的階段分離，或可在合成過程中之起始物質，或中間 體階段分離。 根據本發明之式（1 )化合物還可包含移動性氫原子 ’也就是，可以不同之互變異構體型式存在。本發明亦關 於式（1 )化合物之所有互變異構體。 本發明還包括其它型式之式（1 )菸醯胺衍生物的衍 生物，例如：溶劑化物，如·.水合物和多晶型物，也就是， 根據本發明之菸醯胺衍生物的多種不同結晶構造。 本發明亦包括所有合適之式（1 )之菸醯胺衍生物或 其藥學上可接受之鹽的同位素變異體。式（1)之菸醯胺 衍生物或其藥學上可接受之鹽的同位素變異體的定義爲： 其中至少有一原子被一具相同原子序，但其原子量與自然 中常見之原子量不同的原子所取代的化合物。可倂入式（ 1 )之菸醯胺衍生物，及其藥學上可接受之鹽類中的同位 素實例包括下列群體之同位素：氫、碳、氮、氧、硫、氟 和氯，如：分別爲 2 Η、3 Η、13 C、14 C、15 N、17 0、18 〇、3 5 S 、up和36 Cl。某些式（1)之菸醯胺衍生物和其藥學上可 接受之鹽類的同位素變異體（如：那些其中倂有如：3 Η或 14C之放射性同位素者）可用於藥物及或受質組織分佈之 -51 - (46) (46)200305416 硏究中。三重氫，也就是3H，和碳一 14，也就是14C同 位素由於容易製備和偵測，，因此爲特別合適者。再者， 以同位素，如：重氫，也就是2 Η取代時，可因較大之代謝 穩定性，而產生某些治療上的優點，例如：增加活體內之 半生期，或減少劑量需求，因此，在某些情況中較有利。 本發明之式（1)的菸醯胺衍生物或其藥學上可接受之鹽 的同位素變異體，通常可經由習知步驟，如：在以下實施 例和製備方法部分中所描述之說明性方法或製備方法，利 用合適試劑之適當的同位素變異體來製備。 若合適時，本發明亦關於式（1 )之菸醯胺衍生物的 活性代謝物，也就是，在細胞代謝期間形成，且對有機體 具活性的衍生，物。例如：這類代謝物可爲式（1 )之化合物 的葡萄糖苷酸衍生物，Ν -氧化物衍生物或磺酸化物衍生 物。 根據另一觀點，本發明關於式（1 )之菸醯胺衍生物 的混合物，以及式（1 )之菸醯胺衍生物加上其藥學上可 接受之鹽類、溶劑化物、多晶型物、異構物、代謝物，及 /或同位素變異體的混合物，或這些物質的混合物。 根據本發明，所有上述這些式（1 )之菸醯胺衍生物 的型式，除了藥學上可接受之鹽類外（也就是，該溶劑化 物、多晶型物、異構物型、代謝物和同位素型），係如下 文中式（1 )之菸醯胺衍生物的”衍生型”之定義。 本發明之組成物可利用一般技術人士所熟知的方法學 來製備。當本發明之組成物爲單純的水溶液及/或其它溶 -52- (47) (47)200305416 劑溶液時，全部組成物之不同成分可主要依方便性的考量 ’以任何實用之順序加在一起。那些水溶解度低，但在與 水相同之潛溶劑中具足夠溶解度的成分則可全部先溶於該 潛溶劑中，然後，再將該潛溶劑溶液加入載體之水的部分 ，此時，其中之溶質將可溶於水中。此分散/溶液之過程 可使用表面活性劑來協助進行。 式（1 )之菸醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽類及/ 或衍生型與噻托胺或其衍生物的組成物可適合用來治療和 預防多種其中牽涉到PDE4酶和毒蕈鹼受體的失調，尤其 是發炎性失調、過敏性失調和呼吸性疾病。上述之式（1 )之菸醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽類及衍生型與噻 托胺或其衍生物的組成物可作爲用於治療或預防之藥物， 而根據本發明投給動物（宜爲哺乳動物，尤其是人類）。 其可本身以能投予欲治療之哺乳動物的藥品製劑型式投予 ，並可另外含有習知之藥學上無毒的賦形劑及/或添加劑 〇 因此，本發明亦關於如下述之藥學組成物：其除了含 有習知之藥學上無毒的賦形劑及/或添加劑外，還包含一 有效劑量之由至少一種式（1 )之菸醯胺衍生物及/或其藥 學上可接受之鹽類及/或衍生型，與噻托胺或其衍生物所 組成的組成物。這類組成物係根據爲人熟知之可與標準之 製藥工作相容的方法製備。該組成物通常含有從〇 . 5重量 % — 60重量％之活性化合物及從40重量％ — 9 9.5重量％之 賦形劑及/或添加劑。根據本發明，該賦形劑及/或添加劑 (48) (48)200305416 係本領域之技術人士所熟知之用來提供最終藥學組成物中 的良好性質的試劑。典型之賦形劑及/或添加劑包括，但 不限於：酸化和鹼化劑、噴霧推進劑、抗微生物劑（包括： 抗細菌劑、抗真菌劑、和抗原蟲劑）、抗氧化劑、緩衝劑 、螯合劑、皮膚活性劑、分散劑、懸浮劑、軟化劑、乳化 劑、滲透劑、保存劑、多價螯合劑、溶劑、安定劑、硬劑 、糖類、表面活性劑和調味劑。再者，該組成物所製成之 型式爲可與欲用於任何指定之患者的投藥途徑相容，並適 合任何欲治療之指定患者的疾病、失調或狀況。可用之合 適的投藥途徑包括鼻內和肺部途徑。 式（1)之菸醯胺衍生物，其藥學上可.接受之鹽類及/ 或其衍生型，與噻托胺或其衍生物的組成物宜經鼻內或吸 入途徑投給，且此可很方便地以來自加壓容器、啷筒、噴 射器、噴霧器、噴散器之乾燥粉末吸入劑型式，或霧化滴 噴霧之型式遞送，遞送畤可利用或不利用合適之推進劑， 如：二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，一種氫 氟烷，如：1，1，1，2 -四氟乙烷（HFA 134A〔商標〕，或 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷（11?人227丑人〔商標〕）、二氧 化碳或其它合適氣體。在加壓之霧化滴的情況中，服用量 單位可經由提供遞活門來決定，以送一計算量。該加壓之 容器、啷筒、噴射器、噴霧器、噴散器中可含有活性化合 物之溶液或懸浮液，如：利用乙醇和推進劑之混合物做爲 溶劑’且溶劑中可另外含有一潤滑劑，如：三油酸山梨糖 醇酐酯。用於吸入器或吹藥器中之膠囊及藥筒（由，如： -54- (49) (49)200305416 明膠製成）可調配成含有式（1 )之菸醯胺衍生物和合適 之粉末基質（如：乳糖或澱粉）的粉末混合物。 霧化滴或乾燥粉末配方宜經過安排，以使每一計量之 劑量或”吹氣”含有從1微克至4000微克之供遞送至患者 的式（1 )菸醯胺衍生物。加上霧化滴之總每日劑量將在 1微克至20毫克間，此劑量可在一整天中，以單一劑量 ，或更常是，以分割劑量投給。 本文上述中之不同的製藥配方亦詳細說明於A.Lehir 之”？1^1*111&amp;(：16名&amp;101^9116”（£(1.]\^8〇11，1992，第二版）中。 在任何情況中，臨床醫師將決定最適合任何個別患者 的確實服用量，而此服用量將根據下列因素而有所不同： 患者的年齡、體重、健康狀態及性別，和欲治療之疾病、 失調或狀況的嚴重性，與其它治療之理想組合、特殊患者 的反應，以及一般來說，該相關疾病、失調或狀況所獨具 的任何因素，以及患者所獨具的任何因素。因此，在人類 中的每日劑量可通常含有50毫克至5克之活性化合物， 並依合適情況供單一投藥，或在一段時間內分成二或多次 投藥。當然，當較高或較低之服用量可取得較佳成效時， 仍可有個別情況，且此亦在本發明之範圍內。 根據本發明，本發明之組成物亦可與環糊精組合使用 。已知，環糊精可與藥物分子形成包含及非-包含複合物 。形成藥物-環糊精複合物可修改藥物分子之可溶性、溶 解速率、生物效性及/或穩定性。一般而言，藥物一環糊 精複合物可用於大部分劑型和投藥途徑。環糊精可作爲輔 -55- (50) (50)200305416 助添加劑，如：作爲載體、稀釋劑或助溶劑，以作爲與藥 物直接複合的替換法。α -，β -和γ -環糊精爲最常用者 ’而合適之貫例描述於 WO — Α - 91/11172、WO — Α — 94/025 1 8 和 WO- A- 98/5 5 1 48 中。 本文所使用之”與…組合”一詞係指，且包括下列內容： •當菸醯胺衍生物和治療劑這類成份被一起配製成單 一劑型時，將這類組成物同時投給需要治療之患者，而此 種單一劑型可在投給患者後，大體上同時釋出該成分， •當菸醯胺衍生物和治療劑這類成份係彼此分別被配 製成分開之劑型時，將這類成分之組合大體上同時投給需 要治療之患者，以讓患者大體上同時攝取這些分開之劑型 ，且在這種情況中，該成分亦大體上同時釋入患者體內， •當菸醯胺衍生物和治療劑這類成份係彼此分別被配 製成分開之劑型時，將這類成分之組合依序投給需要治療 之患者，以讓該患者連續攝取這些分開之劑型’並在各次 投藥之間有明顯的時間間隔，且在這種情況中’該成分係 大體上在不同的時間釋入患者體內，及 •當菸醯胺衍生物和治療劑這類成份係一起被配製成 單一劑型時，將這類成分之組合依序投給需要治療之患者 ，當將此單一劑型在同一時間及/或分次地同時、連續及/ 或重疊投給該患者時，其係以受控制之方式釋出該成分。 吾人需知，本文所有涉及的治療方法包括治癒性、緩 和性和預防性治療方法。 由於PDE4 —族之同功酶在所有晡乳動物之生理學中 (51) 200305416 扮演不可或缺的角色，而式（1 )之菸醯胺衍生物可抑制 PDE4同功酶，因此，其可應用在如下述之廣範圍的治療 方法中。PDE4同功酶所執行之酶的角色爲在前一發炎性 白血球中之腺苷酸3’，5’一單磷酸酯（cAMP)的胞內水解 反應。換言之，cAMP係負責調節體內多種激素之作用， 因此，對PDE4之抑制在許多生理過程中扮演著重要角色 。本領域中有大量文獻係描述PDE抑制劑對不同發炎細 胞反應之作用，除了增加cAMP外，這些反應還包括：抑 制嗜伊紅白血球、嗜中性白血球和單核細胞中之過氧化物 的製造、去顆粒化、趨化作用和腫瘤壞死因子（TNF )的 釋出。 因此，本發明的另一觀點係關於本發明之組成物在治 療其中牽涉到PDE4同功酶和毒蕈鹼受體之疾病、失調和 狀況中的用途。更特別的是，本發明亦關於本發明之組成 物在治療選自下列群體之疾病、失調和狀況中的用途： •屬於任何型態、病原學、或發病原理之氣喘，尤其 是選自下列群體之氣喘：異位性氣喘、非異位性氣喘、過 敏性氣喘、由IgE傳介之異位性支氣管氣喘、支氣管氣喘 '自發性氣喘、真實氣喘、由病原生理學之紊亂所引起之 內生性氣喘、由環境因子所引起之外生性氣喘、未知或不 明原因之自發性氣喘、非異位性氣喘、支氣管炎性氣喘、 氣腫性氣喘、由運動所引發之氣喘、由過敏原所引發之氣 喘、由冷空氣所引發之氣喘、職業性氣喘、由細菌、真菌 '原蟲或病毒感染所引發之感染性氣喘、非過敏性氣喘、 -57 - (52) (52)200305416 初發性氣喘和哮喘嬰兒症候群， •慢性或急性支氣管縮小、慢性支氣管炎、小氣道阻 塞，和肺氣腫， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之阻塞性或發 炎性氣道疾病，尤其是選自下列群體之阻塞性或發炎性氣 道疾病：慢性嗜伊紅白血球性肺炎、慢性阻塞性肺病（ COPD )，包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與此相關之呼吸 困難的COPD，以不可逆轉之進行性氣道阻塞爲特徵之 COPD、成人呼吸窘迫症候群（ARDS )和因其它藥物治療 所導致之氣道過度反應加劇， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之肺沈著病， 尤其是選自下列群體之肺沈著病：鋁礦砂工人病、碳末沈 著病或礦工氣喘、石棉沈滯病、蒸汽裝配匠氣喘、石末沈 著病或打火石病、由吸入來自鴕鳥羽毛之灰塵所引起的睫 毛脫落、由吸入鐵粒所引起的鐵質沈著病、矽土沈著病或 硏磨者病、棉屑沈著病或棉-塵氣喘及滑石粉肺沈著病， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之支氣管炎， 尤其是選自下列群體之支氣管炎：急性支氣管炎、急性喉 氣管支氣管炎、花生支氣管炎、黏膜性支氣管炎、哮吼性 支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘性支氣管炎、多痰 性支氣管炎、葡萄球菌或鏈球菌支氣管炎及肺泡性支氣管 炎， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之支氣管擴張 症’尤其是選自下列群體之支氣管擴張症：圓柱狀支氣管 -58- (53) (53)200305416 擴張症 '曲張性支氣管擴張症、梭形支氣管擴張症、細支 氣管擴張症 '囊狀支氣管擴張症、乾性支氣管擴張症和濾 泡性支氣管擴張症， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之季節性過敏 性鼻炎’或常年之過敏性鼻炎，或鼻竇炎，尤其是選自下 列群體之鼻竇炎：膿性或非膿性鼻竇炎、急性或慢性鼻竇 炎、和篩骨、額骨、上頜骨或蝶骨鼻竇炎， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之與嗜伊紅白 血球相關的失調，尤其是選自下列群體之與嗜伊紅白血球 相關的失調：嗜伊紅白血球增多症、肺浸潤性嗜伊紅白血 球增多症、洛夫勒氏（Loffler’s )症候群、慢性嗜伊紅白 血球性肺炎、熱帶性肺部嗜伊紅白血球增多症、肺支氣管 麴菌病、麴菌瘤、含嗜伊紅白血球之肉芽腫、過敏性肉芽 腫性血管炎或變應性肉芽腫病、多動脈炎結節（PAN )和 系統性壞死化血管炎， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之肺高壓症， 包括：原發性肺高壓症/特發性肺高壓症、在充血性心臟衰 竭後續發之肺高壓症、在慢性阻塞性肺病後續發之肺高壓 症、肺靜脈高壓症、肺動脈高壓症和由缺氧所誘發之肺高 壓症， •感染，尤其是由下述病毒所造成之感染：其中這類 病毒會增加其宿主體內之TNF - α的製造，或其中這類病 毒對其宿主體內之TNF - α的正調節具感受性，如此， 其複製或其它生命活性會受到負面衝擊，這類病毒包括選 -59- (54) 200305416 自如下群體之病毒：HIV— 1、HIV — 2和HIV - 3，巨細胞 病毒（CMV )、流行感冒病毒、腺病毒和疱疹病毒，包括 帶狀疱疹和單純性疱疹。 本發明還有另一觀點亦關於本發明之組成物在製備具 PDE4抑制活性和抗-毒覃鹼活性之藥物方面的用途。尤 其是’本發明關於本發明之組成物在製備用來治療發炎、 呼吸和過敏之疾病、失調和狀況，更確實的說，用於治療 上列之疾病、失調和狀況的藥物方面的用途。 φ 因此’本發明提供一種以PDE4抑制劑和噻托胺之組 成物來治療哺乳動物（包括人類）之特別有用的方法，其 包括以一有效量之本發明的組成物來治療該哺乳動物。更 確實的說’本發明提供一種治療哺乳動物（包括人類）之 特別有用的方法，以治療發炎、呼吸、過敏和瘢痕形成之 疾病、失調和狀況，此方法包括以一有效量之式（1 )的 蘇釀胺衍生物’其藥學上可接受之鹽及/或衍生型與噻托 胺或其衍生物的組成物來治療該哺乳動物。 · 下列實施例說明式（1 )之菸醯胺衍生物的製備方法： 實施例 實施例1:抗—2-（苯並〔1，3〕二噚茂一 5 一基氧基 )—N- 〔4一（2一羥基—苯甲醯胺基）一環己基〕一菸 醯胺 -60- (55) 200305416
Ο.767毫莫耳）、1—羥基苯並三唑水合物（155 1.15毫莫耳）和1 一（3-二甲胺丙基）—3 —乙基 亞胺氫氯酸鹽（220毫克，1.15毫莫耳）在N，N — 甲醯胺（5毫升）中攪拌1 .5小時。然後，加入技 (4 一胺基一環己基）一 2-（苯並〔1，3〕二Df茂-氧基）一菸醯胺氫氯酸鹽（0.3克，0.767毫莫耳 製備方法2)和N—甲基嗎啉（0.167毫升，0.767 )，並將反應混合物在室温下再攪拌1 8小時。然 混合物分佈在二氯甲烷（1〇毫升）和10%檸檬酸 升）之間。將有機層分離出，並將其通過疏水性玻 在真空中移除溶劑，並以曱醇（5毫升）碾製殘質 生抗—2—(苯並〔1，3〕二聘茂一 5 -基氧基）一 一（2—經基一苯甲醯胺基）一環己基〕一菸醯胺 毫克），此爲一白色固體。 lK NMR ( 400MHz ? CDCI3) : ^ = 12.30 ( 1 ，8.57 - 8.61 ( 1H，d) ’ 8·01— 8.05 ( 1H’ d) ’ 7.79 (lH，d) ，7·33— 7.40 ( lH’d) ’7.12—7. 毫克， 毫克， 碳化二 二甲基 L - N--5 —基 )(見 毫莫耳 後，將 (10毫 璃料。 ，以產 N - 〔 4 (160.7 Η，s ) 7.74 — 17 ( 1Η -61 - (56) 200305416 ，m) ，6.93-6.99 (lH，d) ，6.78— 6.84 (2H，m)， 6.69— 6.70 ( 1H，d) ，6.59-6.63 ( 1H，d) ^ 6.19-6.23 (lH，d) ，6.02(2H，s) ，3.96— 4.09 (2H，m) ，2.14-2.26 (4H，m) ，1.39 — 1.50 (4H，m) ppm。 L RMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+476。 實施例2 - 1 0 藉由類似於實施例1之方法，利用合適之羧酸和胺作 爲起始物質來製備通式所示之下列表列之實施例（表1 ) 的化合物： Η R·
R
實施例編號： 起始胺製備 方法編號 R， R 2 2 Η ΟΗ -62- (57) 200305416 3 2 Η 岸6 ΟΗ 4 2 Η ΟΗ 51 39 F ΟΗ 61 39 F χτΟΗ T 39 F ΟΗ 81 39 F Me ΟΗ 9Ί 39 F 众 10Ί 39 F ΟΗ
1這些實施例係在矽膠上，先以溶劑混合物二氯甲烷： 戊烷（1 : 1，以容積計），再改以二氯甲烷：甲醇（5 0 : 1， 以容積計）作爲洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化 ，然後再以二乙醚碾製。 實施例2 : lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ = 12.08 ( 1H，s ) -63- (58) (58)200305416
，8·57— 8.61( lH，d) ，8.20— 8.24 ( lH，d) ，7.74 — 7.79( lH，d) ，7.10-7.20(3H，m) ^ 6.81 - 6.89 ( 2H ，m) ，6.69(lH，s) ，6.59— 6.63(lH，d) ，6.13 — 6.18 (lH，d) ，6.02(2H，s) ，3·96— 4.09 (2H，m) ，2.31 (3H，s) ; 2.09— 2.29(4H，m ) ，1.3 9 - 1.5 3 ( 4 H，m ) p p m o L RMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+490 實施例3 : lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) ·· δ = 12.23 ( 1H，s)
，8.73— 8.78 ( lH，d) ，8.18— 8.22( lH，d) ，7.67-7.76(lH，d) ，7·14— 7.20(lH，d) » 7.05-7.12 (1H ，m) ，6.79-6.82( lH，d) ，6.77( lH，s) ，6.64( lH，s) ，6.56— 6.62 (2H，m) ，6.00— 6.04 ( lH，d) ，5.99(2H，s) ，3.90— 4.05(2H，m) ，2.30(3H，s )；2.05— 2.22 (4H，m ) ，1.36 - 1.49 (4H，m ) ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 490 實施例4 : lU NMR ( 400MHz » CDC13) : 5 = 11.68 ( 1H，s) ，8.53-8.58(lH，d) ，8·17— 8.19(lH，d) ，7.93( 1H，s) ，7.70— 7.78 ( 2H，m) ，7.62— 7.66 ( 1H，d) ，7.38-7.44 (lH，t) ，7.23— 7.28 (2H，m) » 7.03- 7.08 ( 1H ^ m ) ，6.79— 6.83(lH，d) ，6.64(lH，s) -64- (59) (59)200305416 ，6.52-6.60 (2H，m) ，6.00(2H，s) ，3.97-4.05 ( 2H，m) ，2.17-2.23 (4H，brt) ，1.39 - 1.58 (4H，m )p p m o LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 526 實施例5 : JH NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ = 13.24 ( 1H，s) ，8.34— 8.38( lH，m) ，8.05-8.07( lH，d) ，7.73 — 7.99 ( 1H，d) ，7.25 - 7.32 ( 1H，m，被塗劑部分遮蓋） ，6.88-6.96 (lH，m) ，6.83— 6.87 ( lH，d) ，6.76 — 6.81 (lH，d) ，6.66( lH，s) ，6.53— 6.63 (2H，m) ，6.03(2H，s) ，3.95-4.15 (2H，m) ，2.12-2.26( 4H，m) ，1.39 — 1.54 (4H，m) ppmo LCMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+510 實施例6 : ι¥ί NMR (400MHz， CDC13 ) :δ =8 .28 - 8.35 ( 1H， m ) ，8.03 — 8.08 ( 1H ，d ) 7.73 一 7. 84 ( 1H， d )， 7.57 ~ 7.71 ( 2H，d ) ， 6.76 - 6. 91 ( 3H， m) ，6.67 (1H ，s ) ，6.57- -6.62 ( 1H ，d )， 6 .16( 1H ，s ) ，6 · 02 (2H ，s ) ，5.83 -5.92 ( 1H ，d ) 3.90 一 4. 08 ( 2H， m )， 2.08 -2.23 ( 4H，m ) 1.35 — 1 · 50 ( 4 Η ，m ) ppm 0 LCMS (電噴霧）：m/z〔 Μ- Η〕+ 492 -65- (60) 200305416 實施例7 : lH NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5= 8.30-8.36 (
m ) ，8.04— 8.08 ( 1H，d) ，7.73— 7.82 ( 1H，d 7.29 — 7.4 1 ( 2H，m ) ，6 · 9 3 — 6 · 9 8 ( 1H，d ) ，6. 6.87(2H，m) ，6.66( lH，s) ，6.57 — 6.63 ( 1H ，6.11—6.20(lH，d) ，6.03(2H，s) ，3.93—4 2H，m) ，2.10-2.29 (4H，m) ，1·39 — 1.57 (4H， p p m o LRMS (電噴霧）·· m/z〔 M-H〕+ 492 實施例8 : 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ = 8.27 - 8.3 6 ( m ) ，8.01-8.07 (lH，m) ，7.73— 7.82 ( lH，m 7.15— 7.22( lH，m) ，6.78-6.90 (2H，m) ，6. 6.67 (lH，m) ，6.54— 6.62 ( lH，m) ，6.05—6.15 ，m) ，6.02(2H，s) ，3.88-4.09(2H，m) ，2· 3H，s) ，2.09-2.26 (4H，m) ，1.37 — 1.49 (4H， p p m o LRMS (電噴霧）：m/z〔 Μ- Η〕+ 506 實施例9 : !H NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 = 8.03 — 8.09 ( d ) ，7.93-7.99(lH，m) ，7.17-7.27 (3H，m 6.87— 6.93 ( 1H，m) ，6.77-6.84 ( 1H，d) ，6· 1H， )， .79 -，d ) • 10 ( m) 1H， )， 63 -(1H 29 ( m) 1H， )， 70 - -66- 200305416 (61) 6.73 ，3. 1.63 實施 ，8. 7.82 ，d : 6.12 ，2. 4H， 胺基 (lH，d) ，6.57-6.62( lH，d) ，5.97(2H，s) 80— 3.98( 2H，m ) ，1.96— 2.18 (4H，m ) ，1.41- (4H， m) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔 Μ- Η〕+ 492 例1 0 :
lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ = 12.26 ( 1H，s) 30— 8.36 ( lH，m) ，8.04— 8.07 ( lH，d) » 7.74-(lH，d) ，7.17-7.22(lH，d) ^ 6.8 3 - 6.86 ( 1 H )，6.77( lH，s) ，6·55— 6.67(3H，m) » 6.03- (lH，d) ，6.02(2H，s) ，3.92— 4.08 (2H，m) 33 (3H，s ) ，2.12— 2.25 (4H，m) ，1.36- 1.51 ( m ) p p m o LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+506 實施例11 :抗—N—〔4一（2-氟j — 6 -翔基一苯甲驢 )—環己基〕一 2— (4 —氟—苯氧基）一菸醯胺
在氮氣、室温下，將2-氟一 6 —羥基苯甲酸（128毫 -67- (62) (62)200305416 克，0.82毫莫耳）、i —羥基苯並三唑水合物（166毫克 ，1.23毫莫耳），1 一（3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化 二亞胺氫氯酸鹽（204毫克，1.07毫莫耳），抗一 N -（4 一胺基一環己基）一 2_ (4-氟一苯氧基）一菸醯胺氫氯 酸鹽（3 00毫克，0.82毫莫耳）（見製備方法4)和N-甲基嗎啉（0.18毫升，1.04毫莫耳）在Ν,Ν—二甲基曱醯 胺（5毫升）中攪拌18小時。然後，將混合物分佈在二 氯甲烷（6毫升）和1 〇%醋酸（6毫升）之間，並將有機 層分離出。將有機層在無水硫酸鎂上乾燥，並在真空中濃 縮。以二乙醚（5毫升）碾製殘質，以產生抗一 Ν-〔4一 (2 —氟—6-羥基一苯甲醯胺基）一環己基〕一 2— (4 -贏一苯氧基）—薛醯胺（110毫克），此爲一白色固體。 lH NMR ( 400MHz &gt; DMSO- d6 ) ： δ 10.95 ( 1H， brs ) ，8.23-8.28 (lH，d) ，8.19-8.22 (lH，d)，
8.04 — 8.18 ( 1H，m) ，7.98-8.03 ( 1H，d) ，7.15 — 7.28(5H，m) ，6·60 - 6.75(2H，m) ^ 3.70 - 3.80 ( 2H ，m) ，1.80— 2.00 (4H，m) ，1.31— 1.49 (4H，m) p p m o LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 468 實施例12 — 40 藉由類似於實施例Π之方法，利用合適之羧酸和胺 作爲起始物質來製備通式所示之下列表列之實施例（表2 )的化合物： -68- (63)200305416
Rf
R 〇 F Ύ
表2 實施例編號 起始胺製備 方法編號 R, R 12 4 Η OH 13 4 Η Me OH 14 4 Η OH 151 7 F OH 16Ί 7 F OH 17Ί 7 F OH -69- (64)200305416
18Ί 7 F ΟΗ 191〆 7 F ΟΗ 20Ί 「7 F CI ΟΗ 21Ί 7 F XC 22ί 7 F ΟΗ 23ί 7 F OH 24Ί 7 F 双 25Ί 7 F 26Ί 7 F OH 27Ί 7 F OH 281 7 F y^〇H
-70- (65)200305416 291 7 F ^Τ〇Η ΟΗ 30Ί 7 F -V ΟΗ 31Ί 7 F 方 ΟΗ 321 7 F ΟΗ 331 7 F Me OH r- 341 7 F Μχι OH 351 7 F Me 36ί 7 F ^αΐ 37Ί 7 F 〇σ0Η 381 7 F XC 39Ί 9 F 〇/ ΝΗ
-71 - (66)200305416
401 9 F HXs O^NH 1這些實施例係分佈在醋酸乙酯和水之間，而；^ 係以氯化鈉之飽和水溶液淸洗之。 2這些實施例係在矽膠上，以二氯曱烷：甲醇（箱 度從1 00 : 0改爲9 5 : 5，以容積計）作爲洗提液，藉閃 柱色層分析法進行純化，以產生最終化合物。 實施例1 2 :
4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ = 12.29 ( lH ，8.56-8.60(lH，d) ，8.18-8.21 (lH，d) ，7 7.72 (lH，d) ，7.36-7.40 ( 2H，m) J 7.12-7.18 ，d) ，6·96- 6.99( lH，d) ，6.78-6.83(lH，d 6.17- 6.22( lH，d) ，3.96-4.12 (2H，m) ，2, 2.29 (4H，m) ，1.40 - 1.53 (4H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 45〇 實施例1 3 : lH NMR ( 400MHz » CDC13) ·· ^ = 12.05 ( lH ! ，8.58- 8.62(lH，d) ，8.18- 8.22(lH，d) ，7· 7.75 (lH，d) ，7.09— 7.20 (6H，m) &gt; 6.83-6.88 ，d) ，6.15— 6.19( lH，d) ，3·94 -（ll(2H，m 2.29 (3H，s ) ，2.13— 2.24 (4H，m) ’ 1.40- 1 · 55 機相 劑梯 蒸管 丨s) 66 — (4H )J 12 —
s ) 68 -(1H )， (4H -72- (67) (67)200305416 ，m ) p p m 〇 LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 464 實施例1 4 : 4 NMR ( 400MHz，DMSO — d6 ) ： δ 12.26 ( 1H，s )，8.58— 8.62(lH，d) ，8.18-8.22(lH，m) » 7.68 —7.73( lH，d) ，7.20-7.24 (lH，d) ，7.10-7.19( 4H，m) ，6.78(lH，s) ，6.61-6.67(2H，d) ，6.04 —6.10(2H，d) ，3.92-4.10(2H，m) ，2.32(3H，s )，2.15-2.23 (4H，m ) ，1.40 — 1.55 (4H，m ) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 464 實施例1 5 : lR NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6 ) ： δ 12.55 ( 1H，s )，8.43— 8.49(lH，d) ，8.24-8.30(lH，d) ，8.08 —8.14( lH，d) ，7.84— 7.90( lH，d) ，7.22-7.35 ( 1H，t) ，7.08— 7.20 (4H，m) ，6.74— 6.83 (2H，d) ，3.60-3.80 ( 2H，m) ，1.76 — 1.90 (4H，m) ，1.20 — 1.50 (4H，m ) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔 Μ- Η〕+ 466 實施例1 6 : NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6) ： 5 12.28 ( 1H，s )，8·50— 8.57( lH，m) ，8.02— 8.06( lH，d) ，7.70 -73- (68) (68)200305416 -7.78 (lH，d) ，7.10-7.20 (4H，m) ，6.68(lH，s )，6.62— 6.67( lH，d) ，6.12— 6.21( lH，d) ，3.85 —3.95(2H，m) ，2.33(3H，s) ，2.00—2.28 (4H，m )，1.40 — 1.50 (4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 482 實施例1 7 : lU NMR ( 3 00MHz » CDC13 ) : δ = 13.25 ( 1H，s) ，8.33-8.40 (lH，m) ，8.03-8.07( lH，d) ，7.70-7.79 ( 1H，d) ，7.25— 7.35 ( 1H，m，被溶劑部分遮蓋） ，7.12-7.20(4H，m) ，6.85-7.00( lH，dd) ，6.75 —6.83( lH，d) ，6.50—6.63 (lH，dd) ，3.87— 4.12( 2H，m) ，2.13-2.26 (4H，m) ，1.41- 1.52 (4H，m) p p m 0 LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 503 實施例1 8 : lH NMR ( 3 00MHz，DMSO - d6 ) ： δ 8.5 5 - 8.63 (
lH，d) ，8.32— 8.38 ( lH，d) ，8.19-8.23 (lH，d) ，7.92— 7.99 ( lH，m) ，7.70-7.80 (lH，d) » 7.17-7.28(5H，m) ，6.88-6.96(lH，m) ^ 3.69-3.85 ( 2H ，m) ，1.83— 2.00 (4H，m) ，1·33 — 1.53 (4H，m) ppm LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+503 -74 - (69) (69)200305416 實施例1 9 : lH NMR ( 3 00MHz » DMSO- d6 ) ： δ 9.69 ( 1H，s )，8.23— 8.34(lH，d) ，8.18(lH，s) ，7.90—7.98 (2H，m) ，7.15-7.28 (5H，m) ，6.98-7.07 (lH，t )，6.66-6.80 ( 2H，m) ，3.61-3.78 (lH，m) » 3.40 —3.60 ( 1H，m ) ，3.35 ( 2H，s，被溶劑遮蓋），1·75 — 1.95 (4H，m) ，1.22 — 1·46(4Η，m) ppmo LRMS (熱噴霧）·· m/z〔 M+ Η〕+ 482 實施例2 0 : lU NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6 ) ： δ 8.63 — 8.69 ( lH，d) ，8.32— 8.37 ( lH，d) ，8.17— 8.21( lH，d) ，7.92-7.99(2H，m) ，7.37— 7.42( lH，m) ，7.16 —
7.27 (4H，m) ，6.86-6.93 (lH，d) ，3.70-3.86 (2H ，m) ，1.85-2.01 (4H，m) ，1.30 - 1.52 (4H，m) p p m o LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 5 02，504 實施例2 1 : lH NMR ( 3 00MHz » DMSO- d6) ： δ 10.72 ( 1H，s )，8.29-8.36(lH，m) ，8.17-8.22(lH，m) ，8.05 —8.15(lH，m) ，7.92-7.98(lH，m) ，7.85(lH，s )，7.63— 7.68 ( lH，d) ，7.15-7.26 (4H，m) ，6.92 (70) (70)200305416 —6.99(1H，d) ，3·63— 3.82 (2H，m) ，1.76- 1.98 ( 4H，m ) ，1.28 — 1.48 (4H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 5 02，504 實施例22 : NMR ( 3 00MHz » DMSO- d6 ) ： δ 14.67 ( 1H，s )，8.63— 8.76(lH，m) ，8,34— 8,43(lH，d) ，8.16 —8.32(2H，m) ，7.83— 8.03 (3H，m) ，7.59-7.69( lH，t) ，7.32—7.40 (lH，d) ，7.17-7.31 (4H，m) ，6.88-6.96 ( 1H，m) ，3.69-3.85 (2H，m) ，1.83 — 2.00 (4H，m) ，1.33 - 1.53 (4H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+518 實施例2 3 : lH NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6 ) ： δ 13.08 ( 1H，s )，8.28— 8.36(2H，t) ，8.18-8.22( 1H，d )，7.91-7.97 (lH，m) ，7.77-7.82 (lH，d) ，7.15-7.31 (4H ，m) ，6.40— 6.44( lH，d) ，6.38( lH，s) ，3.65 —
3.88(2H，m) ，1·78— 2.04(4H，m) ，1.30-1.60(4H ，m ) p p m o LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 498 實施例2 4 : lU NMR ( 3 00MHz » DMSO- d6 ) ： δ 9.76 ( 1H，s -76- (71) 200305416 )，8·29— 8.35 ( lH，d) ，8.18— 8.21( lH，d) 一 7.96(lH，m) ，7.83-7.89( lH，d) ，7.58( )，7·45— 7.52 ( lH，d) ，7.16— 7.23(4H，m) —6.78( lH，d) ，3.63-3.83 (2H，m) ，2.11( )，1.80 - 1.98 (4H，m) ，1.30 - 1.52 (4H，m) LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 482 實施例2 5 : lH NMR ( 3 00MHz » DMSO- d6 ) :5 9.24 ( )，8.25-8.32( lH，d) ，8.20( lH，s) » 7.84 (2H，t) ，7·17— 7.27(4H，m) ，6.99-7.10( )，6.54— 6.68(3H，m) ，3.60-3.77(2H，m) (2H，s，被溶劑遮蓋），1.74 — 1.95 ( 4H，m )， 1.42 (4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 482 實施例2 6 : lU NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6) ： δ 11.68 ( )，8.96( lH，s) ，8.45-8.50( lH，d) ，8.32 (lH，d) ，8·18— 8.22( lH，d) ，7.92— 7.99 ( )，7.16-7.32(5H，m) ，6.81— 6.87( lH，m) —6.74( 1H，d) ，3.67-4.06(2H，m) ，1.78 — 4H，m) ，1.35 — 1.56 (4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 484 ，7.90 1H，s ，6.72 3H，s p p m o 1H，s -7.99 1H，t ，3.3 5 1.12- 1H，s -8.37 1H，m ，6.68 1.98( -77- (72) 200305416 實施例2 7 : lU NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6 ) ： δ 12.59 ( 1H，s )，8·89— 8.97(lH，d) ，8.32-8.38(lH，d) » 8.19 -8.22( lH，d) ，8.13-8.17(lH，m) ，7.93— 8.01( lH，m) ，7.93-8.01 (lH，m) ，7.48-7.53 (lH，m) ，7.38— 7.42( lH，d) ，7.16— 7.36(4H，m) ，3.67 —
3.90(2H，m) ，1.79—2.02(4H，m) ，1·48— 1·77(2Η ，m) ，1.32 — 1.47 (2H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）·· m/z〔 M+ Η〕+ 469 結果發現 C，60.94; Η，4.79; N，11.83。 C24H22F2N4O4.0. 1 莫耳 CH2C12 需要 C，60.69 ; Η， 4.6 9 ; N， 1 1 · 7 5 % 。 實施例2 8 :
lH NMR ( 3 00MHz » DMSO- d6 ) ： δ 9.19 ( 1H，s )，8.23— 8.31(lH，d) ，8.18— 8.21(lH，m) ，7.91 —7.96( lH，d) ，7.65-70 (lH，d) ，7.16—7.25 (4H ，m) ，6.98— 7.09( lH，m) ，6·51— 6.62(3H，m)， 3.56— 3.77 (2H，m) ，2.61-2.47 (2H，m) ^ 2.23 - 2.33 (2H，m) ，1.72 - 1.93 (4H，m) ，1.18 - 1.40 (4H ，m ) p p m o LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 496 -78- (73) (73)200305416 實施例2 9 : lU NMR ( 3 00MHz » DMSO- d6 ) ·· δ 12.96 ( 1H，s )，10.04 (lH，s) ，8.18-8.42 (3H，m) ，7.90-8.10 (lH，m) ，7.63— 7.76 ( lH，d) ，7.07-7.45 (4H，m )，6.13— 6.40(2H，m) ，3.60— 3.90(2H，m) ，1.72 —2.15( 4Hj m) ，1.28— 1.60 (4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 484 結果發現 C，60.11 ; Η，4.99; N，7.95。 C25H23F2N3O5.0.25 莫耳 CH2C12 需要 C，60.09; Η， 4.64 ; N， 8.33% 。 實施例3 0 : lH NMR ( 3 00MHz » DMSO- d6) : δ 14.27 ( 1H，s )，8.33— 8.38(lH，d) ，8.19— 8.23(lH，d) » 7.92 -8.01 (lH，m) ，7.17— 7.37(5H，m) ，6.12( lH，s )，6 · 0 8 ( 1 H，s ) ，3 · 6 0 - 4.0 0 ( 8 H，被溶劑部分遮蓋 )，1.82— 2.03 (4H，d ) ，1.24 - 1.60 (4H，m ) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 528 實施例3 1 : lH NMR ( 3 00MHz，DMSO— d6) ： δ 12.08 ( 1H， brs ) ，8.80— 8.86(lH，d) ，8.51(lH，s) ，8.35-
8.42(lH，d) ，8.20— 8.24(lH，d) ，7.92— 7.99(1H ，m) ，7.84— 7.89( lH，d) ，7·72— 7.78 ( lH，d)， -79- (74) 200305416 7.44— 7.52 ( 1Η，〇 ，7.28-7.36 (lH，t) ，7.19 - 7.24 (5H，m) ，3.72-3,93 (2H，m) ，1，93-2_06(4H，d )，1.36 — 1.62 ( 4H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 5 1 8 實施例3 2 : lH NMR ( 3 00MHz » DMSO- d6 ) ： δ 12.77 ( 1H，s
)，8.50-8.58(lH，d) ，8·33— 8.38(lH，d) ^ 8.18 -8.23 ( 1H，d) ，7.92-8.02( 1H，m) ，7.42— 7.48( lH，d) ，7·16— 7.38(4H，m) ，7.07-7.14 (lH，d) ，6.73-6.83 (lH，t)，3.70-3.92 (5H，m)，1.80-2,08(4H，m) ，：1.23 — 1.58 (4H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 498 實施例3 3 :
JH NMR ( 3 00MHz，DMSO — d6 ) ： δ 8.26 - 8.3 8 ( lH，d) ，8.19— 8.22( lH，m) ，7.92-8.08 (2H，m) ，7.16— 7.36(4H，m) ，6.96-7.05 (lH，d) » 6.68-
6.75 (lH，d) ，3.62— 3.83 (2H，m) ，2.80-2.95 (1H ，m) ，2.16(3H，s) ，1.78— 2.02(4H，m) ，1.23 — 1.48(4H，m ) ，1.08-1.16(6H，d ) ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔 Μ- Η〕+ 522 實施例3 4 : -00 - (75) 200305416 lR NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6) ： 5 13.43 ( 1H，s )，8.32— 8.39(2H，m) ，8.22— 8.25 ( lH，d) ^ 7.92 —8.02( lH，m) ，7，18— 7,37(5H，m) ，6.54-6.60( lH，d) ，6.47— 6.53(lH，d) ，3.89(3H，s) » 3.73 -3.88(2H，m) ，1.89— 2·04(4Η，d) ，1.37— 1.43( 4 H，m ) p p m o
LCMS (電噴霧）：m/z〔 Μ- Η〕+ 496 實施例3 5 : lR NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6 ) ： δ 9.41 ( 1H，s )，8.32— 8.38(lH，d) ，8·08 — 8.10(lH，d) » 7.96 —8.04(2H，m) ，7.20— 7.30(4H，m) ，6.96— 7.02( lH，t) ，6.78-6.83 (lH，d) ，6.64-6.70( lH，d)， 3.61-3.78(2H，brs) ，2.08(3H，s) ，1.80-1.98( 4H，m) ，1.30 — 1.44 (4H，m) ppmo
LCMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 482， 〔M+ NH4〕+ 499。 實施例3 6 : iH NMR ( 3 00MHz，DMSO - d6 ) ·· δ 9·42 ( 1H，s )，8·32— 8.38(lH，d) ，8.18— 8.20(lH，d) » 8.00 —8.05(lH，d) ，7.93— 8.00(lH，m) ，7.15 - 7.26( 6H，m) ，7.08— 7.13( lH，d) ，3.66— 3.80 (2H，brs )，2.14(3H，s) ，1.80— 1·97(4Η，m) ，1.27 — 1.50 -81 - (76) (76)200305416 (4H， m) ppmo LCMS (熱噴霧）：m/z〔M+NH4〕+499。 實施例3 7 : lU NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6 ) ： δ 9.18 ( 1H，s )，8.28—8.33 (lH，d) ，8.18-8.20(lH，d) » 7.93 —7.99( lH，m) ，7.83-7.89 ( 1H，d) ，7.17— 7.28( 4H，m) ，6.98-7.05 (2H，d) ，6.63— 6.67 ( 2H，d) ，3.60— 3.80 (2H，brs) ，3.30 (2H，s，被溶劑遮蓋） ，1.73 — 1.93 (4H，m) ，：1.19 - 1.40 (4H，m) ppm。 LCMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 482， 〔M+ NH4〕+ 499。 實施例3 8 : 1ηΗ NMR ( 3 00MHz，DMSO - d6 ) ： δ 9.08-9.13 ( 1H，brs ) ，8.3 2 - 8.3 7 ( 1H，d ) ，8.09—8.11 ( 1H，m )，7.94— 8.00 (2H，m) ，7.19— 7.32(6H，m) ，6.91 -6.96(lH，d) ，3.64-3.84 ( 5H，s+brs) ，1.80- 1.98 (4H，m) ，1.30— 1.50(4H，m) ppmo LCMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+498。 實施例3 9 : lU NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6 ) ： δ 9.18- 9.28 ( lH，brs) ，8.28-8.34 (lH，d) ，8.19— 8.21( lH，d) -82, 77) 200305416
，8.02— 8.08 ( lH，t) ，7.95-7.99( lH，m) ，7.67 — 7.71 (lH，d) ，7·18— 7.29(4H，m) ，7.00-7.08 (2H ，d ) ，6.65— 6.70 (2H，d ) ，3.60— 3.79 (3H，brs+ d )，3.35— 3.59 (3H，m，被溶劑遮蓋），1.74 — 1.96 ( 4H，m) ，1.19 — 1.42 (4H，m) ppmo LCMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+539。
實施例4 0 : lH NMR ( 3 00MHz » DMSO- d6 ) ： δ 9.63 ( 1H，s )，8.25-8.35(lH，d) ，8.19— 8.21(lH，d) ^ 8.00 —8.07( lH，t) ，7.93-7.98 (lH，m) ，7.58-7.63 ( lH，d) ，7.15-7.30 (4H，m) ，7.00— 7.14(2H，m) ，6.77— 7.82 ( 1H，d ) ，6.70-6.76( 1H，t ) ，3.60- 3.80(3H，m+ d) ，3.41-3.58(3H，m+ s) ，1.69-1_99(4H，m) ，1.20 — 1.44 (4H，m) ppm。
LCMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+539。 實施例41:抗—5 — - 2-（3,4 — 一氟J —苯氧基）一 N - 〔4 一 （2 -氟—6-羥基一苯甲醯胺基）一環己基〕
F -83- (78) (78)200305416 在氮氣、室温下，將2—氟一 6-羥基苯甲酸（115毫 克，〇.736毫莫耳）、1 一羥基苯並三唑水合物（149毫克 ，1.11毫莫耳），1 一（3 —二甲胺丙基）—3—乙基碳化 二亞胺氫氯酸鹽（184毫克，0.957毫莫耳），抗—N〜（ 4 —胺基一環己基）一 5-氟—2 -（3,4 一二氟一苯氧基） 一菸醯胺氫氯酸鹽（2%毫克，0.736毫莫耳）（見製備 方法11)和N-甲基嗎啉（0.16毫升，1.46毫莫耳）在 N，N —二甲基甲醯胺（6毫升）中攪拌18小時。然後，將 混合物分佈在醋酸乙酯（6毫升）和水（6毫升）之間。 將有機層分離出，以飽和氯化鈉水溶液（6毫升）淸洗之 ，並將有機層在無水硫酸鎂上乾燥。然後，將其在真空中 濃縮，並以二乙醚（3 -倍，5毫升）碾製殘質以產生抗 一 5- 氟一 2 -（3,4 一二氟一苯氧基）—N—〔4— (2- 戴 —6 —羥基—苯甲醯胺基）—環己基〕一菸醯胺（240毫 克），此爲一暗白色固體。 (79) 200305416 貫施例42:抗一 5-氟—2 — ( 3 一氯一 4 —氟一苯氧基 )N〜〔4— (2-氟一 6一羥基一苯甲醯胺基）一環己 基〕〜菸醯胺
乂 N^〇
F
在氮氣、室温下，將2-氟〜6-羥基苯甲酸（117毫 克 〇.753毫莫耳）〜羥基苯並三唑水合物（153毫克 ,笔莫耳），1 一（3 —二甲胺丙基）—3 —乙基碳化 一亞胺氫氯酸鹽（188毫克，0.979毫莫耳），抗—N—( 4 一胺基〜環己基）—5 -氟—2 -（3 -氯—4 一氟一苯氧 基）〜鼓醯胺氫氯酸鹽（315毫克，〇.73 6毫莫耳）（見 製備方法I3)和N-甲基嗎啉（0.17毫升，1.51毫莫耳 )在N，N—二甲基甲醯胺（6毫升）中攪拌18小時。然 後，將混合物分佈在醋酸乙酯（6毫升）和水（6毫升） 之間。將有機層分離出，以飽和氯化鈉水溶液（6毫升） 淸洗之，再於無水硫酸鎂上乾燥。然後，將其在真空中濃 縮，並以二乙醚（3 -倍，5毫升）碾製殘質，以產生抗 —5 - 戴一 2— (3 - 氯—4 —赢一苯氧基）—N—〔4一（2 —氟一 6-羥基—苯甲醯胺基）—環己基〕一菸醯胺（250 -85- (80) 200305416 毫克），此爲一暗白色固體。 !H NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6 ) ： 5 10.94 ( 1H， brs ) ，8·28— 8.35 ( lH，d) ，8.23-8.26 (lH，d)，
8·07— 8.17 ( 1H，m) ，7.92— 8.03 ( 1H，m) ，7.42 — 7.54(2H，m) ，7.17— 7.28(2H，m) ，6.58—6.73 (2H ，m) ，3.64-3.83 (2H，m) ，1.83-2.00 (4H，m)， 1.31— 1.50( 4H，m ) ppmo
L RMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+520，522。 實施例 43:順—N— (4— { 〔5—氟一 2— (4—氟一 苯氧基）一啦Π定一 3 -鑛基〕一胺基丨一環己基）一献胺 酸甲酯
F 在室温下，將酞酸一甲酯（141毫克，0.781毫莫耳 )、1 一羥基苯並三唑水合物（158毫克，1,17毫莫耳） 和1 一（3-二甲胺丙基）- 3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽 (195毫克，1.02毫莫耳）在Ν，Ν —二甲基甲醯胺（6毫 升）中攪拌，並加入順一 Ν — ( 4 —胺基一環己基）—5 -氟一 2 -（4 —氟—苯氧基）—菸醯胺氫氯酸鹽（300毫克 (81) (81)200305416 ，0.781毫莫耳）（見製備方法22)，再加入N-甲基嗎 啉（0.17毫升，1.56毫莫耳）。將反應混合物在室温、 氮氣下攪拌1 8小時，然後，將反應混合物分佈在醋酸乙 酯（2 0毫升）和水（2 0毫升）之間，再將有機層分離出 。然後，以飽和氯化鈉水溶液（20毫升）淸洗有機層， 再於無水硫酸鎂上乾燥，然後，將溶劑在真空中移除。以 二乙醚（5毫升）碾製殘質，以產生順—N - （4— { 〔5 一赢一 2-（4一戴一苯氧基）—[I比D定一 3 -幾基〕一胺基 }—環己基）一酞胺酸甲酯（385毫克），此爲一暗白色 固體。 lU NMR ( 3 00MHz &gt; DMSO- d6 ) ·· δ 8.28 - 8.3 5 ( lH，d) ，8.20— 8.24 ( lH，d) ，8.01—8.08 (2H，m) ，7.75-7.80( lH，d) ，7.48-7.64(2H，m) ，7.38 -
7.43 (lH，d) ，7.20— 7.38 (4H，m) ，4.04—4.16 (1H ，m) ，3.84-3.99(lH，m) ，3.74(3H，s) » 1.56 - 1.88(8H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 5 1 0 實施例44:抗一 N-丨4—〔乙醯基一 （2—經苯甲基 )一胺基〕—環己基丨—5 —氟—2 -（4 —氟—苯氧基） -菸醯胺 -87- (82) 200305416
將抗一醋酸1— {〔乙醯基-(4一丨〔5 —氟一 2-
(4 一氟一苯氧基）一吡啶一 3 —羰基〕一胺基丨一環己基 )—胺基〕—甲基丨—苯酯（ 27 5毫克，0.512毫莫耳） (見製備方法19)和氫氧化鋰（一水合物，32毫克， 0.767毫莫耳）溶於四氫呋喃（1〇毫升）和水（10毫升） 中，並將反應混合物在室温下攪拌2小時。加入2M氫氯 酸（0 · 4毫升），然後，將所產生之沈激物濾出，再以水 (30毫升）淸洗之。將固體溶於二氯甲烷/二乙醚中，再 於無水硫酸鎂上乾燥之。然後，將溶劑在真空中移除，以 產生抗_N_ {4 -〔乙醯基一（2 —羥苯甲基）—胺基〕 -環己基丨一 5 -氟一 2 -（4 一氟一苯氧基）一菸醯胺（ 1〇〇毫克），此爲一白色固體。 lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) ·· δ = 9·77 ( 1Η，s)，
8.32—8.39 (lH，m)，8.01—8.05(lH，d)，7.68-7.78 (lH，d) ，7.07— 7.23 (6H，m) ，6.85—6.90 ( 1H ，d) ，6·77— 6.84(lH，t) ，4.52(2H，s) ，3.92-
4.10(lH，m) ，3.59— 3.70(lH，m) ，2.22—2.31 (2H ，d) ，2.18(3H，s) ，1.75-1.98(4H，m) » 1.26- -88- (83) 200305416 1.43 (2H，m) ppmo L RMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+494。 實施例 45:抗一 N - {4 一〔乙醯基一 （3 —羥苯甲基 )一胺基〕一環己基丨—5-氟一 2— (4-氟一苯氧基） -菸醯胺
OH
F
將抗一 N— {4 -〔3—(第三一 丁基一二甲基—矽烷 氧基）一苯甲胺基〕一環己基丨一 5-氟一 2— (4-氟— 苯氧基）一菸醯胺（337毫克，0.512毫莫耳）（見製備 方法18)溶於二氯甲烷（10毫升）中，加入二異丙基乙 胺（0.15毫升，0.831毫莫耳），然後，再加入乙醯氯（ 0.0 5 1毫升，0.7 1 2毫莫耳）。將反應混合物置於室温、 氮氣下2小時，然後，將溶劑在真空中移除。將殘質溶在 甲醇（15毫升）中，並加入安伯來斯（amberlyst ) 15樹 脂（1克）。將混合物在室温下再置放1 8小時。然後， 將混合物通過一寅式鹽（5克）短柱進行過濾，並以甲醇 (2 -倍，1 0毫升）淸洗寅式鹽。然後，將濾液合倂，在 -89- (84) 200305416 真空中濃縮，再將殘質與二乙醚共沸。將所產生之白 體以戊烷漿化並過濾出，以產生抗一 N — { 4 - 〔乙 一 （3 —羥苯甲基）一胺基〕一環己基丨一 5—氟—2- 一氟—苯氧基）一菸醯胺（ 290毫克），此爲一白色 〇 NMR ( 400MHz » DMSO- d6 ) ： δ 9.32 ( 0. s ) ，9.18(0.5H，s) ，8.20-8.25(lH，m) ，8. 8.19 (lH，d) ，7.90-7.98 (lH，m) ，7.17-7.22 ，m) ，6.98— 7.16(lH，2xt) ，6·52— 6,65 (3H， ，4.3 6 — 4.48 ( 2H，2xs ) ，4.20 - 4.3 3 ( 0·5Η，m 3.57— 3.76 ( 1.5H，m ) ，2.13 ( 1.3H，s) ，1.78- (2.7H，m) ，1.25 — 1.64 (7H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+494。 色固 醯基 -(4 固體 5H， 1 5 — (4H m ) )， 1.90 甲基 基） 實施例 46··抗一 N—丨4一〔乙醯基一（4 —羥苯 )—胺基〕—環己基} 一 5 -氟一 2— (4-氟一苯氧 -菸醯胺
F 將抗一 N—丨4一 〔4—(第三—丁基—二甲基一 矽烷 -90— (85) 200305416 氧基）—苯甲胺基〕一環己基丨—5 -戴—(4〜 苯氧基）—菸醯胺（97毫克，0.171毫莫耳）（見製 法17)溶於二氯甲烷（5毫升）中’再加入二異丙基 (0.04 2毫升，0.239毫莫耳），然後，再加入乙醯 0.051毫升，0.205毫莫耳）。將反應混合物置於室 氮氣下2小時，然後，將溶劑在真空中移除。將殘質 甲醇（10毫升）中，並加入安伯來斯（amberlyst) 1 脂（1克）及三氟醋酸（0.1毫升）。將混合物在室 再置放1 8小時。然後’將混合物通過一寅式鹽（5 短柱進行過濾，並以甲醇（2 一倍’ 10毫升）淸洗寅 。將濾液合倂，在真空中濃縮後’再將殘質與二乙醚 。將所產生之白色固體以戊烷漿化並過濾出，以產生 N - {4 一 〔乙醯基—（4 —羥苯甲基）一胺基〕一環 } 一 5-贏一 2-（4 一氟一苯氧基）一蘇釀胺（46毫 ，此爲一白色固體。 ]H NMR ( 400MHz，DMSO - d6 ) ： δ 8.17- 8. lH，m) ，8.13-8.16 (lH，d) ，7.88 - 7·95( 1H， ，7.11— 7.21(4H，m) ，6.92-6.99(2H，d) ，6· 6.73 (lH，d) ，6.57— 6.63 ( ]H，d) ，4.30 - 4.41 ，2xs) ，4.12—4.22(lH，m)，3,57—3.72 (lH，
，2.1〇(1H，s) ，1.86(2H，s) ，1.76 - 1.83(2H ，1.43 — 1.60 ( 4H’ m) ’ 1.20 — 1.40 ( 2H，m) ppm L RMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+496。 氟一 :備方 乙胺 氯（ 温、 溶在 5樹 温下 克） 式鹽 共沸 抗-己基 克） 21 ( m) 67 — (2H m ) ，d) (86.) (86.)200305416 實施例4 7 :順—5 -氟—2 -（ 4 一氟一苯氧基）—n -〔4 一 （2 —羥基一 4 一甲基一苯甲醯胺基）—環己基〕一 菸醯胺
F 在氮氣、室温下，將2—羥基一 4 一甲基苯甲酸（91 毫克，0.595毫莫耳）、1—經基苯並三U坐水合物（8〇毫 克’ 0.595笔吴耳）’ 1— (3 — 一'甲fe丙基）一3-乙基碳 化二亞胺氫氯酸鹽（134毫克，0.703毫莫耳），順—N — (4 —胺基一環己基）一 5-氣一 2 -（4一戴—苯氧基）一 菸醯胺氫氯酸鹽（200毫克，0·541毫莫耳）（見製備方 法22 )和Ν -甲基嗎啉（〇. 18毫升，1.62毫莫耳）在 Ν，Ν -二甲基甲醯胺（5毫升）中攬拌1 8小時。然後，將 Ν，Ν -二甲基甲醯胺在真空中移除，並將殘質分佈在二氯 甲烷（1 5毫升）和水（1 5毫升）之間。將有機相分離出 ，並依序以在水中之1 0 %檸檬酸溶液（1 5毫升）、飽和 碳酸氫鈉水溶液（1 5毫升）清洗之。然後’將有機相在 無水硫酸鎂上乾燥，並將溶劑在真空中移除。以醋酸乙酯 /戊烷（1 : 1，以容積計，5毫升）碾製殘質’以產生順- 5 一氟一 2— (4 —氟—苯氧基）一 Ν— 〔4一 （2 —羥基一 4 -92- (87) 200305416 一甲基一苯甲醯胺基）一環己基〕一菸醯胺（1 3 0毫克） ，此爲一白色固體。 JH NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 = 12.17 ( 1H，s) ，8.32— 8.38 ( lH，m) ，8·00— 8.08 (2H，m) ，7 . 1 5 — 7.22(4H，d) ，6.97-7.01(lH，d) ，6.78(lH，s) ，6·60— 6.65 ( lH，d) ，5.84-5.92 (lH，d) ，4.23-4.31 (lH，m) ，4.02— 4.15(lH，m) ，2.34(3H，s)
，1.80— 2.00(6H，m) ，1·49— 1·67(2Η，m，被溶劑部 分遮蓋）ppm。 、 LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+480。 實施例4 8 — 7 ] 藉由類似於實施例47之方法，利用合適之羧酸和胺 作爲起始物質來製備通式所示之下列表列之實施例（表3 )的化合物：
F -93- (88)200305416
實施例編號 起始胺製備 方法編號 R， R 48 22 F 众 49 22 F Xr0H 50 22 F OH 51 22 F OH 52 22 F 53 22 F jr
-94- (89)200305416 541 22 F 551 22 F χχ： 561 22 F 571 22 F -OC 58Ί 22 F -α： 59ί 22 F OMe 減Η 601 22 F -α： 61ζ 22 Η ΟΗ 621 22 F 々°Η ΟΗ 63ί 22 F ΟΗ 641 22 F Me 65ί 22 F X) ΟΗ 66ί&gt;&quot; 24 F vcr ΗΝ.
•95- (90). (90).200305416
1這些實施例係經由將反應混合物分佈在醋酸乙酯和 水之間來處理，而有機相係以飽和氯化鈉水溶液淸洗。 2這些實施例係在矽膠上，以二氯甲烷：甲醇（溶劑梯 度從1 0 0 : 0改爲9 5 : 5，再改爲7 0 : 3 0，以容積計）作爲洗 提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化。然後，將產物溶 於醋酸乙酯中，再依序以水和飽和氯化鈉水溶液淸洗，然 後，將其在無水硫酸鎂上乾燥並在減壓下濃縮，以產生所 需化合物。 3這些化合物於無水硫酸鎂上乾燥前，係先以甲醇和 醋酸乙酯稀釋，直到完全溶解。 -96· (91)200305416 實施例4 8 : NMR ( 4 00MHz，DMSO - d6 ) ： 5 9. )，8.22— 8.26 ( lH，d) ，8.17-8.21 (1H， -7.99(lH，m) ，7.84-7.92(lH，d) ，7. 7H，m) ，6.80— 6.85 ( lH，d) ，3.86—3.95 ，3.72— 3.82( 1H，m) ，1.56-1.82(8H，m LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+466 實施例4 9 : NMR ( 4 00MHz，DMSO — d6 ) : ά 9. )，8.21— 8.24( lH，m) ，8.17— 8.20( 1H， —7.97(lH，m) ，7.63-7.67(lH，d) ，7. lH，d) ，7.17-7.24 (4H，m) ，6.70—6.77 ，3.87— 3.92 ( lH，m) ，3.72— 3.80 ( lH，m 1.83 (2H，m) ，：1.55— 1.72(6H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+466。 實施例5 0 : lH NMR ( 400MHz ^ DMSO- d6 ) : δ 1 2 brs ) ，8.34-8.41(lH，m)，8.16—8.19( 7.93 - 7.97 ( 1 H，m ) ，7.8 0 — 7.8 6 ( 1 H，d 7.35 (lH，t) ，7.15—7.23 (4H，m) ^ 6.78 ，m) ，3.89— 3.94(lH，m) ，3.80-3.88( 50 ( ]H ， s d) ， 7.95 12-7.23 ((1 H，m ))p p m o
83 ( 1H ， s d) ， 7.93 5 7 - 7.62 ( (1H ， d) )，1.76 — .1 8 ( 1H， 1H ， d)， 丨，7.28 — -6.86 ( 2H ίΗ，m )，
-97- (92) (92)200305416 1·58 — 1.80 ( 8H，m ) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+466。 實施例5 1 :
]H NMR ( 400MHz，CD3OD) ： 5 = 8.03 - 8.07 ( 2H ，m ) ，7. 10 -7.21( 4H，m ) 5 6.96 -7.08 ( 2H， m ) 6.68 — 6.78 ( 2H，m ) ，3.97 — 4.07 (1H， m )，： 3.75 3.80 ( 1H， m )，3.43 (2H， S ) ，1 . 63 — 1 . 80 (6H 5 m ，1 . 52 —1 . 62 (6H，m )p p m o LRMS (電噴霧） ·· m/z〔 M· • H〕 + 48 0 ° 實施例5 2 : lH NMR ( 400MHz，CD3OD) ： δ = 8.00 - 8.08 ( 2H ，m) ，7.09— 7.19(4H，m) ，7.00-7.08 (lH，t)， 6.57— 6.72(3H，m) ，4.00— 4.09(lH，m) ，3.72 — 3.81 (1H，m) ，3.37(2H，s) ，1·66 — 1.80(6H，m) ，1.51— 1.62 ( 6H，m) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+480。 實施例5 3 : !H NMR ( 400MHz ^ DMSO- d6 ) : δ 9.08 ( 1H，s )，8.22-8‘26(lH，d) ，8.14— 8.17(lH，d) ，7.92 —7.96( lH，d) ，7.63— 7.67 ( lH，d) ， 7.16— 7.23( 4H，d) ，6.94-6.99 (2H，d) ，6.57-6.62 (2H，d) 98 (93) ， (93) ，200305416 ，3.78— 3.86( ]H，m) ，3。52— 3.61(lH，m) ，3.23( 2H，s ) ，1.46 — 1.86 ( 8H 5 m ) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+480。 實施例5 4 : lU NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6 ) : 5 9.08 ( ]H，s )，8.26— 8.32(lH，d) ，8.21-8.25(lH，d) ，8.01 —8.07( lH，m) ，7.75-7.82 (lH，m) ，7.19-7.38( 6H，m) ，6.92-6.97 (lH，d) ，3.76—4.01 (5H，m) ，1.54 — 1.80 ( 8H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+498。 實施例5 5 : ]H NMR ( 3 00MHz，DMSO - d6 ) ·· 5 9.48 ( 1H， brs ) ，8.26-8.33 (lH，d) ，8.20— 8.25 ( lH，d)，
7.98— 8.06 ( 1H，m) ，7.74— 7.80 ( 1H，d) ，7.18-7.41 (6H，m) ，6.77— 6.82 ( lH，d) ，3.76-4.03 (5H ，m ) ，1.50 — 1.92 ( 8H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+498。 實施例5 6 : !H NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6 ) ： δ 9.58 ( 1H，s )，8.25-8.30(lH，d) ，8·20— 8.24(lH，d) ，8.00 —8.07(lH，m) ，7.77-7.83(lH，d) ，7.20-7.30( -59 - (94) (94)200305416 4H，d) ，6.96— 7.03 ( lH，d) ，6.77— 6.83 (2H，m) ，3.82—3.93 (]H，m) ，3.55— 3.64(lH，m) ，3.26( 2 H，s，被溶劑部分遮蓋），1 . 5 2 — 1 · 8 0 ( 8 Η，m ) p p ni。 LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+500。 實施例5 7 : ]H NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6 ) : 5 8.73 ( 1H，s )，8.27-8.32(lH，d) ，8.21— 8.25(lH，d) ，7.96 -8.05(lH，m) ，7.70-7.78(lH，d) ，7.20-7.30( 4H，d) ，6·57— 6.80(3H，m) ^ 3.82 - 3.94 ( 1 H ^ m ) ，3. 5 8 — 3 .7 8 ( 4H，m ) ，3.2 4 ( 2 H，s，被溶劑部分遮蓋 )，1.52 — 1.78 ( 8H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+512。 實施例5 8 : NMR ( 3 00MHz » DMSO- d6 ) : δ 9.92 ( 1H，s )，8·26— 8.32(lH，d) ，8.19-8.24(IH，d) ^ 7.91 —8.05( lH，m) ，7.78-7.84 (lH，d) ，7.16-7.30( 5H，m) ，6.95— 7.02 ( lH，m) ，6.83— 6.88 ( lH，d) ，3.82— 3.96(lH，m) ，3.57-3.69(lH，m) ，3.26( 2 H，s，被溶劑部分遮蓋），：l . 5 3 - 1 . 7 8 ( 8 Η，m ) p p m。 LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+516、 實施例5 9 : -100 (95) (95)200305416 ]H NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6 ) ： 5 8.70 ( 1H，s )，8.28— 8.33(lH，d) ，8.20— 8.24(lH，d) ^ 7.96 —8.02(lH，m) ，7.70— 7.77(lH，d) ，7.20-7.28( 4H，d) ，6.57— 6.82 (3H，m) ，3.81-3.94 (lH，m) ，3.60 — 3.8 0 ( 4H，m ) ，3.2 4 ( 2H，s，被溶劑部分遮蓋 )，1.52 — 1.78 ( 8H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+512。
實施例6 0 : NMR ( 3 00MHz，DMSO - d6 ) ： 5 8.80 ( 1H ^ brs ) ，8.25— 8.33 ( lH，d) ，8.18— 8.23( lH，d)， 7.95— 8.05 ( 1H，m) ，7.73 — 7.78 ( 1H，d) ，7.17 —
7.34 (4H，d ) ，6.56— 6.82 (3H，m ) ，3.81-3.91 ( 1H ，m) ，3.67(2H，s) ，3.50— 3.65(lH，m) ，3.22( 3H，s ) ，1.51— 1.78( 8H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+512。 _ 實施例6 1 : }H NMR ( 400MHz，CDC13 ) ·· δ = 9.63 ( 1H，s)， 8.68— 8·75 ( 1H，d) ，7.79— 7.83 (2H，m) ，7.16-7.20(lH，t) ，7.11-7.14(4H，2xd) ，7.00— 7.10( 2H，m) ，6.92-6.98 (lH，d) ，6.78— 6.84 ( lH，t) ，6.23— 6.31( lH，d) ，4.00— 4.08(lH，m) ，3.58( 2H，s) ，2.43-2.54(1H，m) ，1.78-1.90(6H，m) -101 - (96) * 200305416 ，1 .6 0 - 1 .7 5 ( 2H，m，被溶劑部分遮蓋）ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+462。 實施例62 : JH NMR ( 3 0 0MHz，DMSO — d6 ) ： 5 12.58 ( )，10.00(lH，s) ，8.30-8.36(lH，d) ，8.01 (lH，d) ，8.06— 8.13( lH，m) ，7.99-8.06 ( )，7.70— 7.76 ( lH，d) ，7.20— 7.29 (4H，d) — 6.30 ( 2H，d+ s) ，3.8 8 - 3.9 9 ( 1 H，brs )， 3.88 ( 1H，brs) ，1.53 — 1.88 ( 8H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+484。 實施例6 3 : ]H NMR ( 3 0 0MHz ^ DMSO- d6 ) : 5 12.74- (lH，brs) ，8.30— 8.36 ( lH，d) ，8.18—8.23 m ) ，7.98-8.04 ( 1H，m) ，7.80-7.85 ( 1H， 7.20— 7.25 (4H，d ) ，6·39— 6·48 (2H，d+ s )， 4.01 (1H，brs) ，3.80-3.91 (1H，brs) ，3.77( )，1.62 — 1.90 ( 8H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+498。 實施例64 : lU NMR ( 3 00MHz，DMSO - d6 ) ： δ 8.26-
lH，d) ，8.01— 8.03( lH，d) ，7.98-8.04 (]H 1H，s -8.03 IH，m ，6.20 3.60- -12.80 (2H， d )， 3.93 — 3H，s 8.32 ( ，dd ) -102- (97) (97)200305416 ，7.58— 7.64 ( lH，d) ，7·19— 7.28(4H，d) ，7.12 — 7.18 (lH，t) ，6.68—6.79(3H，m) ，4.42(2H，s) ，3.85— 3.97 ( lH，brs) ，3.70— 3.80 ( IH，brs) ，2.24 (3H，s ) ，1.53 — 1.79 ( 8H 5 m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+496。 實施例6 5 : ]H NMR( 300MHz，DMSO-d6) : δ 11.00 ( 1H，s )，8.26— 8.31(lH，d) ，8.20-8.21(lH，d) ^ 7.93 —8.03(2H，m) ，7.18— 7.34(5H，m) ，6.60— 6.73 ( 2H，m) ，3.83-3.99 (2H，brs) ，1.52 — 1.80 (8H，m )p p m o LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+486。 實施例66 :
NMR ( 400MHz，CD3OD) ： 5 = 8.02- 8.10 ( 2H ，m) ，7.71— 7.76(2H，m) ，7.11-7.22(4H，m)， 6.78-6.84 (2H，d) ，4·04— 4.11( 1H，brs) ，3_95( 2H，s ) ，3.80-3.90 ( 1H，brs) ，1.73 — 1.87 (6H，m )，1.60 — 1.72 ( 2H，m ) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔M+ Na〕+ 547， 〔M-H〕+ 5 23 〇 實施例67 : -103- (98) (98)200305416
1H NMR ( 400MHz，CD3OD) ： 5 = 8.05 — 8.09 ( 2H ，m) ，7.22—7.30 (3H，m) ，7.13— 7.21(4H，m)，
6.91-6.96 (]H，m) ，4.05— 4.10( lH，m) ，3.96(2H ，s) ，3.82-3_90(lH，m) ，1.73-1.85(6H，ni)， 1.60 — 1.72 ( 2H 5 m ) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔M+ Na〕+ 547， 〔M-H〕+ 5 2 3 〇 實施例6 8 : lU NMR ( 400MHz，DMSO - d6 ) ： 5 8.9 3 - 9.00 ( lH，brs) ，8.26— 8.32(lH，d) ，8.20(lH，s) ，7.95 —8.00( lH，m) ，7.81-7.87 (2H，m) ，7.34-7.40 ( lH，t) ，7.18-7.27 (4H，d) ，6.83-6.91 (2H，m) ，3.83— 3.93 (3H，m) ，3.64-3.72 ( 1H，m) ，1.56-1.75 ( 8 H ? 2 x m ) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 5 4 7， 〔 M-H〕+ 5 23 ° 結果發現 C，59.29; H，4.85; N，10.38。 C27H26F2N405. 0.1莫耳N，N—二甲基甲醯胺，1莫 耳 H20 需要 C，59.63; Η，5.26; N，10.44% 。 實施例6 9 : lU NMR ( 400MHz，CD3OD) ： δ = 8.2 5 - 8.3 5 ( 1 H ，brs) ，8.07— 8.12 (2H，m) ，7.53— 7.63 ( 1H，m) -104- (99) 200305416
，7.06 - 7.22 ( 6H，2xm ) ，6.6 8 - 6.7 3 ( 2H
—4.08( lH，brs) ，3.75— 3.85 (3H，m)， s ) ，：1.65 — 1.80 (6H，m) ，1.53 - 1.63 (2H LRMS (電噴霧）：m/z〔M+ Na〕+ 561 5 3 7 ° 實施例7 0 : lH NMR ( 400MHz » CD3〇D) : 5 = 8.05 ，m) ，7.52— 7.57( lH，m) ，7.09-7.21( 7.0 0 — 7.0 8 ( 1 H，t ) ，6·73 — 6.79 ( 2H，m 4.08(lH，brs) ，3.74-3.85 (3H，m) ，3 )，1.67 - 1.82 (6H，m) ，：Γ57 — 1.66 (2H， LRMS (電噴霧）：m/z〔M+ Na〕+ 56 1 5 3 7 〇 實施例7 1 : lU NMR ( 400MHz » CD3〇D) ： δ = 8.25 ，d) ，8.04— 8.10(2H，m) ，7.53-7.60( 7.11— 7.22(4H，m) ，7.06— 7.11(lH，t 6.76(2H，m) ，6.59 — 6.64 ( IH，d) ，4.00 ，brs) ，3.74— 3.85 (3H，m) ，3.47(2Η，ί 1.83 (6H，m ) ，1.56 - 1.65 (2H，m ) ppm〇 LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 56 1 5 3 7 ° ，d) ， 3.99 3.43 ( 2H， ，m ) ppm ° ，〔M-H〕+ -8. 12 ( 2H 5 H，m )， )» 4.00 -.52 ( 2H，s m ) p p m o ，〔M-H〕+ -8.33 ( 1H 1 H，m )， )，6.72— -4.08 ( 1H )^ 1.66- ，〔M-H〕+ -105- (100) (100)200305416 實施例72 :順一 5 -氟—2 — ( 4 -氟一苯氧基）一 N -{4— 〔3— (2-經基—苯甲基）—脲基〕一環己基丨— 菸醯胺
F 在氮氣、室温下’將2 -胺甲基苯酣（62晕；克’ 0.38(5毫莫耳）、順一 5-氟一 2— (4-氟—苯氧基）—N 一丨4一〔（咪坐一 1—鑛基）—胺基〕一 ^己基丨一薛醯 胺（]42毫克，0.322毫莫耳）（見製備方法25)和三乙 胺（0.06毫升，0.386毫莫耳）在二氯甲院（1〇晕升）中 攪拌]8小時。然後，將混合物依序以水（6毫升）和在 水中之1 〇 %檸檬酸溶液（6毫升）淸洗。然後，將有機相 分離出，並在無水硫酸鎂上乾燥。在真空中移除溶劑，再 以二乙醚（3 -倍，5毫升）碾製殘質，以產生順一 5 -氟 —2— (4 —氟—苯氧基）—N- {4一〔3— (2 - 經基一 苯甲基）—脲基〕—環己基丨一菸醯胺（102毫克），、,此 爲一淡黄色固體。 1H NMR ( 400MHz » CDCb) : δ = 9.75 ( 1Η 5 s )， 8.29 — 8.35 ( 1Η » m) 5 8.00 — 8.04 ( ifj » d) ? 7.88 — -106- (101)200305416 7.95 ，d : 4.76 4.26 ? m PPm 實施 始物 合物
(lH，d) ，7.05— 7.21(5H，m) ，6.97—7.03 ( 1H 丨，6.85— 6.92 ( ]H，d) ，6.7 4— 6.79 ( ]H，t)，
-4.85 (lH，t) ，4.27— 4.35 ( lH，n〇 ，4.21-(2H，d) ，4·07— 4.17(lH，m) ，3.56— 3.68(1H )，1.62 - 1.86 (6H，m) ，1.35 — 1.5] (2H，m) LRMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕+495。 例 73-75 藉由類似於實施例7 2之方法，利用合適之胺作爲起 質來製備通式所示之下列表列之實施例（表4 )的化
實施例編號 起始中間體製備' 方法編號 R 73 25 741 25 75 25 F -107- (102) (102)200305416 1處理後，將水相進行過濾以分離出此化合物。將固 體溶於甲醇中，再於無水硫酸鎂上乾燥，並在減壓下進行 濃縮。以二乙醚碾製殘質，以產生所需化合物。 實施例7 3 : ]H NMR ( 400MHz，CD3OD) ： δ 二 8.00 - 8.06 ( 2Η ，m) ，7·01— 7.20(5H，m) ，6.64-6.70(2H，m)，
6.58-6.63 ( 1H，d ) ，4.19 (2H，s ) ，3.9 8 - 4.06 ( 1 H ，brs) ，3.62— 3.71 ( ]H，brs) ，1.64 — 1.82 (6H，m) ，1.50 — 1.61 (2H，m) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+519， 〔M-H〕+ 495 〇 實施例7 4 : NMR ( 400MHz，DMSO — d6 ) :5 9.17 ( 1H，s )，8.21-8.25(lH，d) ，8.]6-8.18(lH，d) ，7.93 —7.97( lH，dd) ，7.15 — 7.21(4H，d) » 6.95 - 7.00 ( 2H，d) ，6.40— 6.44 (2H，d) ，5.99— 6.04 ( IH，t)， 5.68— 5.75 ( lH，d) ，3.97— 4.01(2H，d) ，3.78 — 3 .87 ( 1 H ^ brs ) ，3.44— 3.55(lH，brs) ，1.40— 1.64( 8 H，m ) p p m o LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 497，[ M+ Na ) + 519， 〔 M-H〕+ 495。 -108- (103) 200305416 實施例7 5 : lR NMR ( 400MHz，CD3OD) ： δ = 8.00—8.06 ，m) ，7.02-7.18(4H，m) ，6.93— 6.99(lH，t 6.48— 6.52 ( lH，d) ，6.39— 6.46 ( lH，m) ，4.34 ，s) ，4.18(lH，s) ，3.97— 4.06(lH，brs) ，3. 3.72(1H，m) ，1.61— 1.82(6H，m) ，1.48— 1.60 ，m ) p p m o LRMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+ 537， [ M- 5 1 3 〇 實施例 76:順—N— ( 4-丨〔5-氟—2— ( 4—氟一 基）一吡啶一 3 —羰基〕-胺基丨一環己基）一酞胺 (2H )， (1H 60 -(2H H〕+ 苯氧
將順—N— (4—丨〔5 —赢―2— (4 —氯—苯氧 —吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨一環己基）一酞胺酸甲 378毫克，0.742毫莫耳）（見實施例43)和在水中；; 氫氧化鋰溶液（1.5毫升，1.4 84毫莫耳）溶解在四 喃（5毫升）中，並將反應物在室温下攪拌1 8小時 入2M氫氯酸（0.8毫升），然後，以二氯甲烷（3 - 基） 酯（ ：1M 氫呋 。加 倍， -109- (104) 200305416 1 0毫升）萃取反應混合物。將合倂的有機萃取液在無水 硫酸鎂上乾燥，並將溶劑在真空中移除。以二乙醚（5毫 升）碼製殘質’以產生順—N— (4— { 〔5 -赢一 2 -（4 一氟一苯氧基）一批定一 3 -猿基〕一胺基} 一環己基） 一酞胺酸（2 3 5毫克），此爲一暗白色固體。 ]H NMR ( 3 0 0MHz，DMSO— d6) ： ά 12.63 ( 1H， brs ) ，8.20-8.30 (2H，m) ，8.]2-8.I7(lH，d)，
7.98— 8.06 ( 1H，m) ，7.73-7.81 ( 1H，d) ，7.48 — 7.58 (2H，m) ，7.30— 7.35 ( ]H，d) ，7,18—7.28 (4H ，d) ， 3.78— 3.96 (2H，m) ， 1.60- 1.83 (8H，m) p p m o LRMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+494。 實施例 76a··順一 N- （4 一丨〔5—氟一 2— (4—氟一苯氧 基）一吡啶一 3 -羰基〕一胺基} 一環己基）—異酞胺酸 甲醋 ·
F 在室温下，將異酞酸一甲酯（1 4 1毫克，0.7 8 1毫莫 耳），1 —羥基苯並三唑水合物（1 5 8毫克，1 . 1 7毫莫耳 -110- (105) (105)200305416 )和1 一 （ 3 —二甲胺丙基）—3 —乙基碳化二亞胺氫氯酸 鹽（1 9 5毫克’ 1。0 2毫莫耳）溶於N，N —二甲基甲醯胺（ 6笔升）中，並將順〜n — ( 4 —胺基一環己基）—5 -氟 —2— (4 —氟一苯氧基）—菸醯胺氫氯酸鹽（3 〇〇毫克， 0.781鼋莫耳）（見製備方法22 )加入其中，再加入n一 甲基嗎啉（0 . 1 7毫升，1 . 5 6毫莫耳）。將反應混合物在 室温、氮氣下攪伴1 8小時，然後，將其分佈在醋酸乙酯 (20毫升）和水（20毫升）之間，並將有機層分離出。 以飽和氯化鈉水溶液（20毫升）淸洗有機層，在無水硫 酸鎂上乾燥後，將溶劑在真空中移除。以二乙醚（5毫升 )碾製殘質，以產生順一 N -（ 4 一 { 〔 5 -氟—2 - ( 4 - 氟一苯氧基）一吡啶—3 -羰基〕一胺基丨一環己基）一 異酞胺酸甲酯（3 9 8毫克），此爲一暗白色固體。 ]H NMR ( 3 00MHz，DMSO - d6 ) * δ 8.3 2 — 8.45 ( 2H，m) ，8.28( lH，s) ，7.92-8.18(4H，m) » 7.60 —7.68(lH，t) ，7.20-7.40(4H，m) ，3.80-4.20( 5H，m ) ，1.56 — 1.97 ( 8H 5 m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+4510。 實施例 7 6 b ··順—N — ( 4 —丨〔5 —氟—2 — ( 4 -氟一苯氧 基）一吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨一環己基）一對酞胺酸 甲酯 -111 - (106) 200305416
在室温下，將對酞酸一甲酯c l4 1毫克 耳），1 一羥基苯並三唑水合物（1 5 8毫克 )和1 一 （3 —二甲胺丙基）-3—乙基碳化 鹽（195毫克，1.02毫莫耳）溶於N，N —二 6毫升）中’並將順—N — ( 4 -胺基—環C 一 2-（4 一氟一苯氧基）—菸醯胺氫氯酸鹽 0.781毫莫耳）（見製備方法22 )加入其中 甲基嗎啉（〇. 1 7毫升，1 . 5 6毫莫耳）。將 室温、氮氣下攪拌1 8小時，然後，將其分 (2 0毫升）和水（2 0毫升）之間，並將有 以飽和氯化鈉水溶液（2 0毫升）淸洗有機 酸鎂上乾燥後，將溶劑在真空中移除。以二 )碾製殘質，以產生順一 N — ( 4 -丨〔5 -
氟—苯氧基）一吡啶一 3 -幾基〕一胺基} 對酞胺酸甲酯（3 9 5毫克），此爲一暗白色I ]H NMR ( 3 00MHz &gt; DMSO- d6 ) : ^ 3H，m) ，8·00— 8.16(3H，d) ，7.89—7 ，0.7 8 1毫莫 ，1.17毫莫耳 二亞胺氫氯酸 甲基甲醯胺（ i基）—5 -氟 (3 00毫克， ，再力□入N -反應混合物在 佈在醋酸乙酯 機層分離出。 層，在無水硫 乙醚（5毫升 贏—2 — ( 4 — —環己基）一 固體。 8.21 - 8.37 ( .94 ( 2H，d ) -112- (107) 200305416 ，7.40— 7.34 (4H，d ) ，3.80-4.08 (5H，m) ，1.56- 1.95 ( 8 H 5 m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+510。 實施例7 7 — 7 8 藉由類似於實施例7 6之方法，利用合適之酯作爲起 始物質來製備通式所示之下列表列之實施例（表5 )的化 合物： Φ
R F 表5 實施例編號 起始物質製備 方法編號 R， R 77 實施例76a F 0 78 實施例76b F 實施例7 7 : ]HNMR(300MHz，DMSO— d6) :δ 13.14(1Η’
brs ) ，8.39(lH，s) ，8.29—8.35 (2H，d) ，8.20 — -113- 200305416 (108)
8.28(lH，d) ，7.96-8.16(3H，m) ^ 7.5 2 - 7.62 ( 1 H ，t) ，7.18—7.40(4H，m) ，3,9I— 4.00( lH，m)， 3.78-3.90 ( 1H，in) ，1.56 — 1.89 ( 8H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+494。 實施例7 8 : 4 NMR ( 3 00MHz，DMSO — d6 ) : δ 13.16 ( 1H， brs ) ，8.30-8.35 (lH，d) ，8.20— 8.28 (2H，m)，
7.97— 8.09 (3H，m) ，7.85-7.91 (2H，d) ，7.20 — 7.35(4H，d) ，3.91— 4.02(lH，m) ^ 3.8 0 - 3.9 0 ( 1 H ，m) ，]_60 — 1.92 ( 8H，m) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+494。 實施例79:5 —氟—2— (4 —氟—苯氧基）一 N—〔1— (2 一羥基一 4 一甲基一苯甲醯基）—六氫吡啶—4 一基〕一菸 醯胺
Ο 0H
在氮氣、室温下，將4 —甲基柳酸（91毫克，0.595 毫莫耳）、1 -羥基苯並三唑水合物（1 1 0毫克，0.8 1 1毫 -114- (109) (109)200305416 莫耳），1一 （3 —二甲胺丙基）一 3 -乙基碳化二亞胺氫 氯酸鹽（135毫克，〇.703鼋莫耳），5 —氟—2 -（4 — 氟—苯氧基）一 N -六氫吡啶一 4 一基一菸醯胺氫氯酸鹽 (2 00毫克，0.541毫莫耳）（見製備方法29)和N —甲 基嗎啉（0.12毫升，1.08毫莫耳）在N，N—二甲基甲醯胺 (4毫升）中攪拌1 8小時。然後，將反應混合物分佈在 醋酸乙酯（1 〇毫升）和水（1 〇毫升）之間，將有機層分 離出，並以飽和氯化鈉水溶液（1 〇毫升）淸洗之，再於 無水硫酸鎂上乾燥。將溶劑在真空中移除，並將殘質在矽 膠上，以二氯甲烷：甲醇（溶劑梯度從100: 1改爲99: 1， 以容積計）作爲洗提液，經由閃蒸管柱色層分析法進行純 化。以戊烷（5毫升）碾製所產生之白色泡沬，以產生5 一氯一 2— (4 —氯—苯氧基）—N— 〔1— (2 —經基一 4 —甲基—苯甲醯基）—六氫吡啶一 4一基〕—菸醯胺（169 毫克），此爲一白色固體。 ]H NMR ( 400MHz，CDCh ) ： 5= 8.3 4 - 8.3 8 ( 1 H，m )，8.01- 8.03 ( 1H，d ) ，7.80- 7.84 ( 1 H，d ) ，7.08· 7.18(5H，m) ，7.81(lH，s) ，6.60- 6.65(lH，d)， 4.24- 4.36(3H，m) ，3.17- 3.25 (2H，t) ，2.30(3H， s ) ，2.10- 2.18 (2H，d) ，1.50- 1.62 (2H，m)ppm〇 實施例8 0 - 9 1 藉由類似於實施例79之方法，利用合適之羧酸作爲 起始物質來製備通式所示之下列表列之實施例（表6 )的 -115- (110)200305416 化合物：
F
R F
-116- (111)200305416
實施例編號 起始物質製備' 方法編號 R 80 29 众 81 29 OH 82 29 χτ 83 29 ΟΗ 84 29 XX； 85 29 ΟΗ 86 29 ΟΗ 87 29 來 Me 88 29 〇σ0Η 89 29 οζ) OH 90 29
-117- (112) (112)200305416 91 29 Γ) /ϊ 實施例8 0 : NMR ( 400MHz，DMSO - d6 ) : 5 9.55 ( 1H， brs ) ，8.36— 8.41( lH，d) ，8.17(lH，s) ，7.90 —
7.96( lH，m) ，7.12-7.23 (5H，m) ，6.74-6.79( 1H ，d) ，6.65— 6.72( lH，d) ，6.64( lH，s) ，4.08 —
4.30(lH，m) ，3.98-4.06(lH，m) ^ 3.41 - 3.60 ( 1H ，m) ，2.91-3.20(2H，m) ，1.72-1.91 (2H，d)， 1.30 — 1.54 ( 2H，m ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+4 5 4， 〔 M + Na〕+ 4 7 6 〇 實施例8 1 : 1H NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 = 11.16 ( 1H，s) ，8.3]— 8.37(2H，m ) ，7.98— 8.02( 1H，d ) ，7.80-
7.85 ( 1H ^ d ) ，7.72— 7.77 ( lH，d) ，7.44—7.56 (2H ，m) ，7·19— 7.23(2H，d) ，7.04— 7.16(4H，m)， 4.23-4.39(3H，m) ，3.22— 3.30(2H，t) ，2.12 — 2.19 (2H，d ) ，1.50 — 1.63 (2H，m) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+502。 實施例8 2 : -118- (113)200305416 m ) 7.20 4H，，3. 1.60實施 8.34 7.88 ? d ' 6.78 3.28 ，m NMR ( 400MHz，CDC13 ) · 5 = 8.32- 8. ，8.02-8·05(1Η，d) ，7.80— 7.86(1H —7.2 6 ( 1 H，m，被溶劑部分遮蓋），7.0 8 m ) ，6.71—6.81 (3H，m) ，4.00-4.35 ( 08 - 3.23 ( 2H ^ m ) ，2.05-2.18(2H，d) (2H，m ) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+452。 S7 ( 1H， ，d )， —7.20 ( 3H，m ) j 1.40一
；N實施 m ) 例83 : ]H NMR ( 400MHz ^ CDC13) · (5 = 9.55 ( 1 —8.39(]H，n〇 ，8.04— 8.07(lH，d) (lH，d) ，7.28— 7.36 ( lH，m) ，7.21 — 丨，7.08-7.16(4H，m) ，6.96-7.02( li -6.85 (lH，t) ，4.24-4.37 (3H，m) (2H，t) ，2.12-2.21 (2H，d) ，1.69 — ，被溶劑部分遮蓋）ppm。LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+452。結果發現 C，61.85; Η，4.68; N，9.19。 C24H21F2N304 0.7 莫耳 H20 需要 C，61.85 ; ，9.0 2 % 。 例 8 4 ·· NMR ( 400MHz ^ C D C13 ) : 5=8.33-8.： ，8.04(lH，s) ，7.79-7.85(lH，d) ，7.
H，s )， ，1.19 -7.24 ( 1H [，d )， ，3.18— 1 . 83 ( 2H H，4.84 7 ( 1H， 08 - 7.18
-119- (114)200305416 (4H，m) ，7.02—7.07 (lH，d) ，6.85 brs ) ，6.74 - 6.78 ( ]H，d ) ，4.38 - 4.65 4.21— 4.36( lH，m) ，3.78— 3.94 ( 1H， 3.24 (2H，m ) ，2.21 (3H，s ) ，1.98-2 ，1.38 — 1.60 ( 2H，m ) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔M_H〕+466。 實施例8 5 : !Η NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ = 9.1 8.32— 8.37 ( IH，m) ，8.02-8.04 ( 1H， 7.86 (lH，d) ，7.02— 7.18(2H，m) ，7. ，m) ，6.86—6.97(2H，m) ，4.22-4.37 3.18— 3.22 ( 2H，t) ，2.13-2.22 ( 2H， ].63 ( 2H，m，被溶劑部分遮蓋）ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+470。 實施例8 6 : NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : δ = 8.28 m ) ，8.01— 8.04( lH，d) ，7.75—7.84 7 . 1 8 — 7.2 7 ( 1 H，m，被溶劑部分遮蓋）， 4H，m) ，6.75-6.80 (lH，d) ，6.52—6 ，4.35— 4.63 ( lH，m) ，4.18— 4.33( 1H， 3.90( lH，m) ，3.03-3.30 ( 2H，m) ，2. ，d ) ，1 · 4 0 - 1 . 7 0 ( 2 H，m，被溶劑部分遮 —6.92 ( 1H， (]H，m )， m ) ， 3.01— • 1 9 ( 2H，d )
8 ( 1H，s )， d ) ，7.80 — 0 8 - 7.20 ( 5H (3H，m )， d ) ， 1.50-
—8.36 ( 1H， (1 H，d )， 7.04- 7.17 ( .60 ( 1H，t ) m ) ，3.60 — 02 - 2. 1 9 ( 2H蓋）ppm。 -120- (115)200305416 LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+470。 實施例8 7 : ]H NMR ( 400MHz，CDCl3 ) : 5 = 8.2 6 — 8 . 3 2 ( 1 Η， m ) ，7·99— 8.02 (lH，d) ，7.77-7.84(lH，d)， 7.04— 7.16( 4H，m) ，6.93— 7.02 ( lH，m) ^ 6.62 -
6.73 (2H，m) ，5.88-6.00 (lH，d) ，4.52—4.68 (]H
，dd) ，4.16— 4.27( lH，m) ，3.41— 3.48( lH，d)， 2.96— 3.16( lH，m) ，2.10-2.19 (lH，m) ，2.09(3H ，s) ，1.88-2.02(1H，m) ，1.68— 1.80( 1H，m，被 溶劑部分遮蓋），1 · 2 4 — 1 . 3 9 ( 1 H，m ) p p m。 LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+466。 實施例8 8 : 】ΗΝΜΪΙ(400ΜΗζ，ε〇(：13) : 6=8.25-8.31 (1H，
m ) ，7.98-8.02 (lH，d) ，7.71-7.78(lH，d)，
6.96-7. 18 (6H，m) ，6.67—6.75 (2H，m) ，5.84(1H ，s) ，4.37-4.47(lH，m) ，4.10-4.22(lH，m)，
3.72-3.83 (lH，d) ，3.62(2H，s) ，3.08-3.21 (1H ，t ) ，2.82-2.95 ( 1H，t ) ，1.90-2.05 (2H，t )， 1.35— 1.46(1H，m) ，1.13-1.23 (1H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+466。 實施例8 9 = -121 - (116) 200305416 】H NMR ( 400MHz，CDCl3 ) : 5 = 9.57 ( 1 8.30- 8.36 ( 1H，m ) ，8.01 — 8.04 ( 1H，d ) 7.80( lH，d) ，7.05— 7.20(5H，m) ^ 6.90-
，m) ，6.76— 6„84(lH，t) ，4.43—4.55 ( 1H
4.20— 4.32 ( lH，m) ，4.08— 4.]8(lH，d)，： ，s ) ，3.32-3.44(lH，t ) ，2.86 - 2.9 5 ( 1 H 2.15— 2.24 ( 1H，d) ，2.02— 2.14 ( 1H，d) 1.50 (2H，m ) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+4 66。 實施例9 0 : !H NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5=8.28-8.3
in ) ，8.01— 8.04( 1H，d) ，7.72— 7.79 ( 1H 7.22( lH，s) ，7.05— 7.17(5H，m) ，6.84( ，6.65— 6.70 (2H，d) ，4.37— 4.47 ( lH，d) 4.22(1 H，m) ，3.77— 3.84(IH，d) ，3.64( ，3.12— 3.21( lH，t) ，2.81— 2.88( lH，t) 2.03 (2H，2xd ) ，1.38— 1.51( 1H，m ) ，1.10 1 H，m ) p p m o LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+466。 實施例9 1 : ]H NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 = 9.36 ( \¥. 8.30— 8.35 ( 1H，m) ，8.02-8.04( 1H，d) ί，s )， ，7.72 — 7.02 ( 2H ，d )， !.71 ( 2H ，t )， ，].3 7 - 1 ( 1H， ，d )， 1H，s ) ，4.12— 2H，s ) ，1.90--1.20( [，s )， ，7.75 — -122- (117) (117)200305416
7.81 (1H，d ) ，7.00— 7.16 (6H，m ) ，6.65— 6.89 ( 1H ，d) ，6.76— 6.82(lH，t) ，4·44— 4.53(lH，d)，
4.17— 4.27 ( 1H， m) ， 3.72— 3.81 ( 1H， d) ， 3.]3 — 3.24( 1H，t ) ，2t82— 2.96(3H，m ) ，2.68— 2.75 (2H ，m ) ，1.97-2.16 (2H，2xd ) ，1.28 - 1.46 (2H，m ) LRMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕+480。 實施例 92:內一 5 -氟一 2— (4 —氟—苯氧基）—N- {8 —〔2— (4 -控基一苯基）一乙醯基〕一 8 -氮雜一二環 〔3.2.1〕辛—3 -基丨一菸醯胺
在氮氣、室温下，將4一羥基-苯基-醋酸（88毫克 ，0.57毫莫耳）、1—羥基苯並三唑（84毫克，0.62毫莫 耳），1 一 （3 -二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺氫氯 酸鹽（122毫克，0.62毫莫耳），內一 N— {8 —氮雜一二 環〔3.2.1〕辛一 3 -基丨一 5 —氟—2 - （4 一氟一苯氧基 )—菸醯胺（204毫克，0.57毫莫耳）（見製備方法32) 和N-甲基嗎啉（0.07毫升，0.62毫莫耳）在二氯甲烷（ 5毫升）中攪拌1 8小時。然後，以飽和氯化鈉水溶液（6 毫升）淸洗反應混合物，將有機層分離出，並在無水硫酸 -123· (118) 200305416 鎂上乾燥，然後，將溶劑在真空中移除。將殘質在 ，以溶劑梯度從二氯甲烷：戊烷（5 0 : 5 0 ’以容積計 爲二氯甲烷：甲醇（先1〇〇:〇，再改爲97:3 ’以容積 爲洗提液，經由閃蒸管柱色層分析法進行純化’以 —5 —氟—2— (4 —氟—苯氧基）一 N— 丨8— 〔2-羥基一苯基）一乙醯基〕一 8-氮雜一二環〔3·2.】 3 -基丨一菸醯胺（5 0毫克），此爲一種白色泡沬 NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5=8.48-8.57 d ) ，8.29 - 8·33 ( 1H，dd ) ，7.9 8 - 8.0 0 ( 1 Η， 7.00—7.14(6H，m) ，6.70—6.75 (2H，d) ，5. ，s) ，4.68-4.74 (lH，m) ，4.28 - 4.35 ( 1H， 4.18-4.23 ( 1H，brs) ，3.48— 3.62 (2H，四重 2.24-2.29(1H，m) ，：1.72— 1.92(7H，m) ppm LRMS (電噴霧）：m/z〔 M + H〕+ 494， 〔M+ Na〕+ 5 1 6， [ M-H ] + 492。 實施例93 - 98 藉由類似於實施例92之方法，利用合適之胺 作爲起始物質來製備通式所示之下列表列之實施例 矽膠上 )，改 計）作 產生內 -(4 - 〕辛-〇 (1H， d )， 88 ( 1H m )， 線）， 和羧酸 (表7
124- (119)200305416 表7 實施例編號 iS始胺製備 環之立體 R 方法編號：_ ， 化學 93^2 35 ， 外 .V OH .OH 94^3 35 外 95^ 37 外 ΝΗ ΟΗ ^〇Η 961 37 外 νη 97^&quot;~一 37 外 - 98 37 外 ^^ ΟΗ °rxb 1用於閃蒸管柱色層分析法之洗提液爲二氯甲烷：甲醇 (從〗00··0改爲98:2，以容積計）。 2在進行色層分析後，將這些化合物於在戊烷中之 2 0%醋酸乙酯中漿化，過濾後，以戊烷淸洗之，並將固體 在真空中乾燥，以產生所需化合物。 3在進行色層分析後，將產物以二乙醚碾製，以產生 所需產物。 實施例9 3 ·· -125- (120) 200305416 lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) · 5 = 10.42 ( 1H，s)
，8.30— 8.35 ( 1H，dd ) ，8.00— 8.02 ( 1H，d ) ，7.64-7_73(lH，d) ，7.29— 7.38 (2H，m) ，7.05—7.19 (4H ，m) ^ 6.97-7.01 ( 1H ^ d ) ，6‘80— 6.85(lH，t)，
4.73— 4.83 ( 2H，brs) ，4.60— 4·72 ( 1H，m) ，2.15 — 2.24(2H，d) ，2.00-2.14(2H，m) ^ 1.92-2.00 ( 2H ，d ) ，1.69 — 1.80 ( 2H，t ) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 5 02， φ 〔M-H〕+ 4 7 8。 實施例9 4 : ]H NMR ( 400MHz，DMSO - d6 ) : δ 9.91 ( 1H，s )，8.30-8.37( lH，dd) ，8.08-8.10( lH，d) ^ 7.90 —7.97( lH，dd) ，7.27—7.33 (2H，d) ，7.16-7.25( 4H，m) ，6.74— 6.80(2H，d) ，4.02— 4.64(3H，
2xbrs+m) ，1.48—2.01 (8H，m) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 5 02， (M-H ) + 4 7 8。 實施例9 5 : 1H NMR ( 400MHz，CDC13 ) : (5 = 12.08 ( 1H，s) ，8.28— 8.36( lH，d) ，8.02( lH，s) ，7.60— 7.70( lH，d) ，7.16-7.30 (3H，m) ，7.03-7.16 (4H，m) ，6.94-6.99 (lH，d) ，6·81— 6.88( lH，t) ^ 4.77 - -126- (121) 200305416 4.84(lH，brs) ，4.60—4.75 (lH，m) ，4.10— 4· 3H，m) ，2.22— 2·30( 1H，d) ，1.99— 2.20(3H， ，1.87-].98(lH，d) ，：1.60— 1.72(lH，t) ，1. 1.60 (2H，m，被溶劑部分遮蓋）ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+559， 〔M-H〕+ 5 3 5。 實施例9 6 : NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 = 8.3 0 — 8.3 6 ( dd ) ，8.00 — 8.02 ( 1 H，d) ，7.62 — 7.73 ( 3 H，d 7.06— 7.16( 4H，m) ，7.01(lH，s) ，6.86—7.00 ，brs) ，6.80— 6.86 (2H，d) ，4.77— 4.81( lH，t ，4.60— 4.76 ( lH，m) ，4.16— 4.33(3H，m) ，3. 3.77 (lH，m) ，2.20-2.37 (lH，d) ^ 1.98-2.20 ，m) ，1.88— 1.98(1H，d) ，1.51— 1.70(1H，m 溶劑部分遮蓋）ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+559， 〔M-H〕+ 5 3 5。 實施例9 7 : NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 = 8.27 - 8.3 2 ( d ) ，8.01(lH，s) ，7.58-7.65(lH，d) ，7.07- (6H，m) ，6.71-6.79(2H，d) ，6.43-6.49( b r s ) ，6.04— 6.13 ( 1H，brs) ，4.66— 4.74 ( 1H，\ 30 ( m ) 46 —
1H， )， (1H )r s ) 67 -(4H ，被
1H， 7.18 1H， )r s ) -127- (122) 200305416 ，4.56-4.66 (lH，m) ，4.16— 4.23( lH，m) ，3.92 — 4.07(2H，m) ，3.53(2H，s) ，2.]4-2.23(lH，d) ，1 · 8 1 - 2 · ] 3 ( 5 H，m ) ，1 · 5 0 — 1 . 6 4 ( 1 H，m，被溶劑部 分遮蓋），1.40— 1.50( 1H，t) ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 5 7 3， 〔M-H〕+ 5 49。
實施例9 8 i ] H NMR (400MHz， CDC13 ) ：δ = 9.40 ( 1 H，s )， 2 7 - -8.35 ( 1 Η，d ) ，ϊ 5.02 ( 1H ，s ) ，7.57-7.64 ( 1H d ) ，6.92 —7.20 ( 8H ，m ) ， 6 .79 - 6.87 ( 1H，t )， 4.72-4.79 ( 1H，brs ) ，4.58— 4.70 ( 1H，m ) ，4.14- 4.21 (lH，m) ，3.95-4.05 (2H，m) ，3.61(2H，s)
，2.17-2.24 (1H，d) ，：1.83— 2.17( 5H，m) &gt; 1.57-1 . 6 4 ( 1 H，t，被溶劑部分遮蓋），：l . 4 0 - 1 . 5 1 ( 1 Η，t ) ppm ο LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 573， 〔M-H〕+ 5 4 9。 實施例99:外—2— (3— { 〔5-氟—2 -（4 —氟—苯 氧基）一吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨一 8 -氮雜一二環〔 3.2.1〕一辛烷一 8 —羰基）一苯甲酸甲酯 -128- (123) (123)200305416
在室温下，將酞酸一甲酯（1 5 5毫克，0 · 8 3毫莫耳） ，1 一羥基苯並三唑水合物（1 3 5毫克，1毫莫耳）和1 一 (3 -二甲胺丙基）—3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（196 毫克，1毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中攪拌，並將外 —N— (8- 氮雜一二環〔3.2.1〕辛—3 - 基）一 5 —氟—2 —(4 —氟一苯氧基）一薛酸胺（299毫克，0.83毫莫耳 )(見製備方法3 5 )加入其中，再加入N -甲基嗎啉（ 〇 . I 1毫升，1毫莫耳）。將反應混合物在室温、氮氣下攪 拌1 8小時，以飽和氯化鈉水溶液（5毫升）淸洗後，將 有機相分離出。將有機相在真空中濃縮，並將殘質在矽膠 上，以二氯甲烷：甲醇（從1〇0:0改爲97:3，以容積計） 作爲洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化，以產生外 一 2— (3—丨〔5 -氟—2 -（4 一氟一苯氧基）一吡啶—3 一羰基〕—胺基丨一 8 -氮雜一二環〔321〕一辛烷一 8 一鑛基）一苯甲酸甲酯（2 9 8毫克），此爲一白色泡沬。 ]H NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) ： δ = 8.3 0 - 8.3 6 ( 1 H ^ dd) ，8.00- 8.01 (1H，d) ，7·93 — 7·98(1Η，d)， 7.75 - 7.82 ( 1H，d) ，7.49— 7.56 ( 1H，t) ，7.40 — -129- (124) 200305416
7.47( ]H，t) ，7.28— 7.33 ( ]H，d) ，7.12—7.19 (4H ，d) ，4.93-4.98(lH，m) ，4.59-4.7 1(]H，m)， 3.76— 3.81 (1H，in) ，3,63 (3H，s) ，：1，83— 2.2] (6H ，m ) ，1.39 — 1.49 ( 2H j t ) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 5 44， 〔 M-H〕+ 520 ° 實施例 100:外—2— ( 3 — { 〔5 —贏—2 - （4 —截—本
氧基）一卩比B定一 3 -鑛基〕—胺基丨一 8 -氣雑一 —^ C 3 . 2 . 1〕辛烷一 8 —羰基）—苯甲酸
O^^OH
在室温下，將外—2— (3 -丨〔5 —氟一 2_ (4 —氟 一苯氧基）一吡啶—3 -羰基〕一胺基} - 8 -氮雜—二環 〔3.2.1〕—辛烷一 8 —羰基）一苯甲酸甲酯（見實施例99 )(225毫克，0.43毫莫耳）和1N氫氧化鋰水溶液（0.5 毫升，〇. 5毫莫耳）在甲醇（5毫升）中攪拌1 8小時。起 始物質仍存在，因此，將反應物在回流下加熱，並再攪拌 5小時。將反應混合物冷卻後，加入冰醋酸，直到pH達 到5。在減壓下移除甲醇，再以醋酸乙酯（〗〇毫升）萃取 -130- (125) (125)200305416 殘質。將有機相分離出，以飽和氯化鈉水溶液（1 〇毫升 )淸洗之，並在真空中濃縮。以二乙醚（5毫升）碾製殘 質，以產生外—2— (3— { 〔5 —氟—2— （4 —氟—苯氧 基）一 D比B定一 3 -鑛基〕一胺基丨8 -氮雜—一環〔3.2. 1 〕辛烷—8—羰基）一苯甲酸（103毫克），此爲一白色 固體。 lU NMR ( 400MHz，DMSO — d6 ) ·· δ 8.26 - 8.3 8 ( lH，brs) ，8.18— 8.20( lH，d) ，7.91— 7.97( lH，dd )，7.70 — 7·88 ( 1H，brs ) ，7.5 5 - 7.6 3 ( 1 H，m )， 7.43— 7.53 ( 1H，m) ，7.16-7.31 (5H，m) ，4·63 — 4.72 ( 1H，brs ) ，4.27 - 4.40 ( 1H，m ) ，3.52—3.62 ( 1H，brs) ，1.84— 2.00 (4H，m ) ，1.63 — 1.82 (4H，m )p p m o LRMS (電噴霧）：m/z〔M—H〕+ 506。 實施例1 〇 1 :順—5 —氟—2 — ( 4 —氟—苯氧基）一 N -〔 4 一（2 -羥基一乙醯胺基）環己基〕一菸醯胺
將甘醇酸（40毫克，0.52毫莫耳），：I 一羥基苯並三 -131 - (126) (126)200305416 唑水合物（80毫克，0.52毫莫耳），：ι — ( 3 -二曱胺丙 基）—3 —乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（1〇〇毫克，0.52毫 莫耳），三乙胺（181微升，1.3毫莫耳）和順一 N-（4 一胺基一環己基）—5-氯—2— (4 —氯一苯氧基）—蘇 醯胺氫氯酸鹽（150毫克，0.39毫莫耳）（見製備方法22 )溶於N，N-二甲基甲醯胺中，並將混合物在室温下攪拌 1 8小時。將混合物分佈在醋酸乙酯和水之間，並將有機 層在硫酸鎂上乾燥，在真空中蒸發。將殘質在矽膠上，以 在二氯甲烷中之曱醇（95 : 5 )作爲洗提液，藉色層分析 法進行純化，再於矽膠上，利用在醋酸乙酯中之甲醇（梯 度從100: 0改爲95: 5)作爲洗提液，藉色層分析法進一 步純化，以產生順一 5 -氟—2 - （ 4 —氟—苯氧基）一 N —〔4 — ( 2 _羥基一乙醯胺基）環己基〕一菸醯胺（1 00 毫克），此爲一白色粉末。 XU NMR ( 400MHz ^ CDC13) : 5 = 8.33 ( 1H，d)， 8.03 (lH，s) ，7.99( lH，d) ，7.12(4H，m) ，6.22
(lH，d) ，4.22(lH，m) ，4.09(2H，s) ，4.00(1H ，m) ，2.20(lH，s) ，1.86(5H，m) ，1.79(3H，m )° LCMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕_404。 實施例1 〇 2 — 1 2 5 藉由類似於實施例101之方法，利用製備方法22之 胺，及合適之羧酸製備通式所示之下列表列之實施例（表 -132- (127) 200305416 8 )的化合物：
表8
實施例編號 R基團 實施例編號 R基團 1021 1032 f ch3 ch3 1042 OH 1052 OH Uch3 八： OH I 1062 1072 A&quot;〇 1082,4 OH Λο 1092 OH ^b&gt; -133- (128)200305416 110 111 h3c ch3 0 112 9h3 0 风 113 〇 八 ch3 h3c ch3 114 X&quot;^Y〇、ch3 〇 115 /V&quot;y、h3 CH3 0 116 H3C\/CH3 〇 117 ^YVch： 0 ch3 118 0 八 ch3 119 ^Y CH3 120 H3( Φ CH3 :/〇 1213 122 / a1? kNJ CH3 123 ^C^Y〇、ch3 〇 -134- (129)200305416 丫、ch3 ?H 124 Λ 125 ^yS ^ CH3 1利用梯度從95: 5 :0.5改爲90:10:0.5之醋酸乙酯：甲 醇：氫氧化銨溶液，然後改爲95:5 :0.5之二氯甲烷：甲醇：氫 氧化銨溶液作爲洗提液，藉色層分析法進行純化。 2以N -甲基嗎啉取代三乙胺。 將水溶液再以二氯甲烷（5毫升）萃取四次。 利用9 9 : 1 : 0 . 1之二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨溶液，然後 改爲9 7 : 3 : 0 · 1之二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨溶液作爲洗提液 ，藉色層分析法進行純化。 3在經由在矽膠上，藉色層分析法進行純化前，先利 用在二氯曱烷中之1 %甲醇讓化合物預先吸附在矽膠上。 4攪泮1 8小時後，加入扁桃酸（1 〇毫克，〇 〇 6 5毫莫 耳）並將混合物攪拌24小時。
實施例102 : 咜 NMR ( 400MHz，DMSO- d6) : 5 8.20 ( 1H，m )，7.99 ( 1H，m)，7.70 ( 1H，d)，7.2 1 ( 4H，m)， 4.18(lH，m) ，3.84(lH，m) ，3.63(lH，m) ，3.52 (2H，m) ，2.40( lH，m) ，2,28(2H，m) ? 1.63- 1 . 56 ( 8H，m )。 LCMS (電噴霧） [/z〔 Μ — Η〕- 4 1 8 -135- (130) 200305416 實施例1 ο 3 :
lU NMR ( 400MHz ^ CDC13) · 5 = 8.35 ( 1H 8.04(lH，d) ，7.93(lH，d) ，7.13(4H，m) (lH，s) ，4.20(lH，s) ，4.08(lH，m) ，3. ，m) ，2.05(lH，m) ，1.82(8H，m) ，1.60( )，1.45(2H，m) ，0.90(6H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M + Na〕+484。 實施例104 : lR NMR ( 400MHz ^ CDC13) : (5 = 8.38 ( 1H 8.04(lH，s) ，7.97(lH，d) ，7.20(9H，m) (lH，d) ，4.29(lH，m) ，4.18(lH，m) ，3. ，m) ，3.91(lH，m) ，3.18(lH，m) ，2.92(
)，1.79(4H，m) ，1.61(2H，m) ，1.42(2H LCMS (電噴霧）：m/z〔M—H〕— 494。 實施例1〇5: lH NMR ( 400MHz » CDC13) : 5 = 8.33 ( 1H 8.04( lH，d) ，7.93(lH，d) ，7.18(4H，m) (lH，s) ，4.21(lH，s) ，3.96(2H，m) ，1. ，m) ，1.77(2H，m) ，l，60(6H，s) ，1.48( )° LCMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+434。 ，6.40 91 ( 1H 1H， m ，m )， ，6.25 91 ( 1H :1H，m ，m ) o ，m )， ，6.59 84 ( 4H 2H， m -136- (131) (131)200305416 實施例1 ο 6 : JH NMR ( 400MHz » CDC13 ) : 5 = 8.33 ( 1H，m)， 8.02(2H，m) ，7.16(4H，m) ，6.40( lH，d) ^ 4.20 (1H，s) ，3.90(2H，m) ，1.74(12H，m) ，1.43( 3H，m) ，1.14(5H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕_486。 實施例1 〇 7 : lH NMR ( 400MHz ^ CDCI3) : δ = 8.37( 1H ^ m )， 8.02(2H，m) ，7.16(4H，m) ，6.40(lH，d) ，4.20 (lH，s) ，3.90(2H，m) ，1.75(12H，m) ，1.43( 3H，m) ，1.18(5H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M - Η〕— 486。 實施例1 〇 8 : lH NMR ( 400MHz » CDC13) : δ = 8.31 ( 1H，m)， 8.04(lH，s) ，7.94(lH，s) ，7.25(6H，m) ，7.14
(4H，m) ，6.21(lH，d) ，4.98(lH，s) ，4.14(1H ，m) ，3.96(lH，m) ，1.79(4H，m) ，：l.63(2H，s )，：l .24 ( 2H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+ 504。 實施例1 〇 9 : lU NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ： 5 = 8.32 ( 1H，m) -137- .51 (132) 200305416 ，8.01(2H，m) ，7.14(4H，m) ，6.81(lH，d) 4.18 (lH，s) ，3.90(lH，m) ，1.81(6H，m) ，1 (2H，m) ，1.25(2H，m) ，1.19(2H，m) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+ 454。 實施例1 1 〇 : lU NMR ( 400MHz » CDC13 ) : 5 = 8.38 ( 1H，m) • 56 3H m 8.04(lH，s) ，7.97(lH，d) ，7.14(4H，m) ，5 (lH，d) ，4.20(lH，s) ，3.92(lH，m) ，3.89( ，s) ，2.66(2H，m) ，2.41(2H，m) ，1·82(4Η )，1 . 73 ( 2H，m ) ，1.48 ( 2H，m )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M - H〕_486。 實施例1 1 1 : lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ = 8.38 ( 1H，d ) .50 1H ，m 8.06(lH，s) ，7.98( lH，d) ，7.16(4H，m) ，6 (lH，d) ，4.20(lH，s) ，4.11(2H，q) ，3.89(
，m) ，：l.93(4H，m) ，1.71(2H，m) ，1.48(2H )，1.40 ( 6H，s ) ，1 .22 ( 3H，t )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M—H〕-488。 實施例1 1 2 : JH NMR ( 400MHz ^ CDC13) : δ = 8.37 ( 1H，d) 8.04( lH，s) ，7.98( lH，d) ，7.17(4H，m) ，5 -138- .79 (133) (133)200305416
(lH，d) ，4.20(lH，m) ，3.90(lH，m) ，3.60(3H ，s) ，2.71(lH，m) ，2.60(lH，m) ，2.36(lH，m )，1.83(4H，m) ，1.74(2H，m) ，1.49(2H，m)， 1 . 14 ( 3H，d )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+498。 實施例1 1 3 lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ = 8.37 ( 1H，d)， 8.04(lH，s) ，7.96(lH，d) ，7.17(4H，m) ，5,85
(lH，d) ，4.19(lH，s) ，4.04(2H，q) ，3.90(1H ，s) ，2.40(2H，s) ，1.82(4H，m) ，1.70(2H，m )，：l.43(2H，m) ，1.24(6H，s) ，1.21(3H，t) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+526。 實施例1 1 4 : lU NMR ( 400MHz » CDC13) : 5 = 8.37 ( 1H，d)， 8.04( lH，s) ，7.96( lH，d) ，7.14(4H，m) ，5.38
(lH，s) ，4.20(lH，s) ，3.91(lH，s) ，3.66(3H ，s) ，2.18(2H，t) ，2.19(2H，t) ，1.91(2H，m) ，1.81(4H，m) ，1.76(2H，m) ，1.23(2H，m) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕_474。 實施例1 1 5 4 NMR ( 400MHz，CD3OD ) : 5 = 8. 1 8 ( 2H，s )， 139- (134) 200305416 ，3.66 19 ( 1H (3H，d 7.20(4H，m) ，4.10( lH，s) ，3.80( lH，s) (3H，s) ，2.39(2H，m) ，2.20(2H，m) ，2. ，m) ，1.80(6H，m) ，1.60(2H，m) ，0.95 )° LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕-488。 實施例1 1 6 : ，5.25 68 ( 3H 2H， m ι¥ί NMR ( 400MHz ^ CDC13) : δ = 8.37 ( 1H 8.04(lH，s) ，7.97(lH，d) ，7.16(4H，m) (lH，d) ，4.20(lH，s) ，3.91(lH，s) ，3. ，s) ，2.07(2H，m) ，1.84(6H，m) ，1.77( )，1.44 ( 2H，m ) ，1.20 ( 6H，s )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕_502。 實施例1 1 7 : ，5.38 15 ( 2H 4H， m lR NMR ( 400MHz &gt; CDC13) : δ = 8.37 ( 1H 8.05 (lH，s) ，7.99(lH，d) ，7.17(4H，m) (lH，d) ，4.22(lH，s) ，3.88(lH，s) ，2. ，t) ，1.92(2H，m) ，1.81(6H，m) ^ 1.60( )，1.18(15H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕—570。 實施例1 1 8 : ，d )，
lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ = 8.37 ( 1H -140 ~ (135) (135)200305416 8.04( lH，s) ，7.96( lH，d) ，7.18(4H，m) ，5.30
(lH，d) ，4.20(lH，s) ，4.10(2H，q) ，3.93(1H ，s) ，2.31(2H，m) ，2.13(2H，m) ，1.91(6H，m )，1.76(2H，m) ，1.64(2H，m) ，1.43(2H，m)， 1 .24 ( 3H，t )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— Η〕— 502。 實施例1 1 9 : lU NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ： 5 = 8.17 ( 2H，s)， 7.20(4H，m) ，4.09( lH，s) ，3.80( lH，s) ，3.60 (3H，s) ，3.03 (lH，m，2.86( lH，m) ，2.04(1H， m ) ，1.98(lH，m) ，1.70(14H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕_500。 實施例1 2 0 : lU NMR ( 400MHz，CD3OD) ： 5 = 8.08 ( 2H，m) ，7.88(lH，d) ，7.70(2H，m) ，7.21(2H，m)， 7.16(2H，m) ，4.10(2H，s) ，3.93(3H，s) » 3.90 (3H，s ) ，1 .83 ( 8H，m )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕—538。 實施例1 2 1 : lU NMR ( 400MHz ^ CDC13) : 5 = 8.38 ( 1H，d)， 8.04(lH，s) ，8.00(lH，d) ，7.85(lH，d) ^ 7.74 -141 - (136) (136)200305416
(lH，s) ，7.57(lH，d) ，7.18(4H，m) ，5.80(1H ，d) ，4.28(lH，s)，4.10(lH，m) ，3.98(3H，s) ，1 . 93 ( 6H，m ) ，1 . 5 8 ( 2H，m ) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔M—H〕一542，544。 結果發現；C，59.57; Η，4.50; N，7.51 ; C27H24C1F2N3 05 需要；C，59.62 ; Η，4.45 ; Ν，7.72%
實施例1 2 2 : ]Η NMR ( 400MHz » CD3〇D) :5=9.13(lH，s)， 8.50(lH，d) ，8.19(lH，d) ，8.10(lH，m) » 8.06 (lH，m) ，7.22(2H，m) ，7.16(2H，m) ，4.18( lH，m) ，4.06(lH，s) ，3.93(3H，s) ，3.90(6H，s )，1 . 79 ( 2H，m )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕_509。
實施例1 2 3 : 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 = 8.37 ( 2H，m)， 8.20(lH，d) ，8.02(4H，m) ，7.08(4H，m) &gt; 4.29 (lH，s) ，4.10( lH，m) ，3.99(3H，s) ，1·90(6Η ，m ) ，2.69 ( 2H，m )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕_509。 實施例124 : -142- (137) (137)200305416 lH NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ： 6 = 8 · 7 9 ( 1H，d )， 8.57( lH，s) ，8.07(3H，m) ，7.20(4H，m) ，4.19
(lH，m) ，4.05(lH，m) ，3.99(3H，s) ，：l.90(6H ，s ) ，1 . 7 8 ( 2 H，m ) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕_509。 實施例1 2 5 : lU NMR ( 3 00MHz，CD3OD) ·· δ = 8.10 ( 2H，m ) ，7.19(7H，m) ，4.07(2H，m) ，3.50(2H，m)， 2.22 ( 3H，s ) ，1 .75 ( 8H，m )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+496。 實施例 126:順—5 -（4— { 〔5 —氟一 2— (4 —氟—苯氧 基）一 RfctD定一 3 -鑛基〕一胺基丨一環己基胺礦釀基）一 2 -羥基-苯甲酸
將5 —氯磺醯基—2 —羥基—苯甲酸（123毫克，0.52 毫莫耳）加入在含三乙胺（ 22 0微升，1.58毫莫耳）之二 氯甲烷（5毫升）中的攪拌的順一 N — ( 4 —胺基-環己基 -143- (138) (138)200305416 )一 5 -氟一 2 -（4 一氟一苯氧基）一菸醯胺氫氯酸鹽（ 200毫克，〇.521毫莫耳，見製備方法22)溶液中，並在 室温、氮氣下攪拌1 8小時。然後，將混合物分佈在二氯 甲烷和水之間。以飽和氯化鈉水溶液淸洗二氯甲烷層，在 無水硫酸鎂上乾燥後，再在真空中蒸發。以二乙醚碾製殘 質，以產生順一 5— (4— { 〔5 —氟—2 -（4 —藥一苯氧 基）一妣D定一 3 -鑛基〕—胺基}—環己基胺擴醯基）一 2 _羥基—苯甲酸（170毫克）。 ι¥ί NMR ( 400MHz ^ CDC13) · ά = 8，12 ( 3H，m)， 7.92(3H，m) ，7.59(lH，m) ，7.07(4H，m) » 6.79
(lH，m) ，5.53(lH，s) ，4.08(lH，s) ，3.97(1H ，m) ，1.78(8H，m)。 L CMS (電噴霧）：m/z〔 Μ — Η〕— 546。 實施例1 2 7 ··順—Ν -（ 4 — { 〔 5 -氟—2 — ( 4 —氟一苯氧 基）_吡啶一 3 -羰基〕—胺基丨一環己基）—2,2-二甲 基-丙醯胺酸
F 將順一 Ν— (4-丨〔5 —氟一 2— (4 —氟—苯氧基） -144 - (139) 200305416 一吡啶—3 —羰基〕—胺基丨一環己基）一 2,2 —二甲 丙醯胺酸乙酯（125毫克，0.26毫莫耳，見實施例1 溶於四氫呋喃（4毫升）中，並加入1Μ氫氧化鋰溶 600微升，0.6毫莫耳）。將混合物在室温下攪拌18 ’再以二氯甲烷（5毫升）稀釋。藉吸量管將二氯甲 分離出’然後，將水溶液層分佈在〗Ν氫氯酸和二氯 (5毫升）之間。以二氯甲烷（5χ5毫升）萃取水相 將合倂的二氯甲烷層在真空中蒸發。將殘質在矽膠上 用在含有氫氧化銨溶液之二氯曱烷中的甲醇（一步步 10:90:1改爲20:8 0:3 )作爲洗提液，藉色層分析法純 以產生順一 Ν- （4— { 〔5 —氟一 2-（4 一氟一苯氧 —吡啶一 3 -羰基〕—胺基丨一環己基）—2,2 —二甲 丙醯胺酸（90毫克）。 !H NMR ( 400MHz » CD3OD) ： δ = 8.07 ( 1Η » s 8.01 (lH，d) ，7.19(4H，m) ，4.06(lH，s)， (1H，s ) ，1 .78 ( 8H，m ) ，1.34 ( 6H，s )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕_460。 實施例1 2 8 — 1 3 7 藉由類似於實施例1 27之方法，利用合適之來自 之化合物的酯製備通式所示之下列表列之實施例（表 的化合物： 基-11 ) 液（ 小時 烷層 甲烷 ，並 ，利 地從 化， 基） 基一 3.83 -145- (140)200305416
F
F
R 〇 表9 實施例編號 R基團 實施例編號 R基團 128 9h3 0 129 h3c ch3 130 h3cx/ch3 〇 131 0 132 A 0 133 ^ΥΎ〇Η CH3 0 134 p / /r0H 〇 135 ΟγΟΗ j6 -146- (141) 200305416 y 136 137
OH 實施例1 2 8 :
lU NMR ( 400MHz » CD3〇D) : 5 = 8.04 ( 1H 8.03(lH，d) ，7.19(4H，m) ，4.14(lH’t) (lH，s) ，2.72(lH，m) ，2.50(lH，m) ，2 ，m) ，1.70(8H，m) ，l.ll(3H，m)。 LCMS (電噴霧）·· m/z〔M+Na〕+ 484。 實施例129: lH NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) : δ = 8.07 ( 1 ，8.02 ( 1H，m) ，7.20 ( 4H，m) ，4.08 ( 1H 3.79( lH，s) ，2.26(2H，d) ，1.79(8H，m) (6 H，m ) o LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 498。 實施例1 3 0 :
ιΐί NMR ( 400MHz j CD3OD) ·· 5 = 8,07(2H 7.20(4H，m) ，4.07(lH，s) ，3.78(lH，m) 2H，m) ，1.77(8H，m) ，1.59(2H，m) ，1.18 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 5 12。
，s )， ，3.79 21 ( 1H H，m ) ，s )， ，1. 17 ，m)， ，2.18 ( (6H，s -147- )0 (142) (142)200305416 實施例1 3 1 : lU NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ： 5 二 8.07 ( 2H，m)， 7.18(4H，m) ，4.08( lH，m) ，3.80( lH，m) ，2.25
(2H，m) ，2.18 ( 2H，m) ，1.78 ( 6H，m) ，1.60 ( 6H ，m ) o LCMS (電噴霧）·· m/z〔 M+ Na〕+ 498。 實施例1 3 2 : 4 NMR ( 400MHz，CD3OD ) : 5 = 8 · 19 ( 2H，m )， 8.10( 3H，m) ，7.19(4H，m) ，4.16( lH，m) » 4.02 (1H，m) ，1.85 ( 8H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 Μ — Η〕— 495。 實施例1 3 3 : lU NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ： 5 = 8.07 ( 2H，m)， 7.19(4H，m) ，4.08(lH，s) ，3.82(lH，s) ，2.29( 2H，m) ，2.15(2H，m) ，2.00( lH，m) ，1·79(6Η， m ) ，1.63 ( 2H，m ) ，0.97 ( 3H，d ) 〇 LCMS (電噴霧）·· m/z〔M— Η〕— 474。 實施例134 : 4 NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： 5 = 8.08 ( 1H，d)， 8.02( lH，m) ，7.19(4H，m) ，4.04(lH，s) ，3.86( 148- (143) (143)200305416 lH，s) ，2.86(2H，m) ，2.03(lH，m) ，：l.98(lH，m )，1.74 ( 12H，m )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕-486。 實施例1 3 5 : lU NMR ( 400MHz » CD3〇D) ·· 5 = 8 · 6 4 ( 1H，d )， 8.53 ( 1H，s) ，8.09 ( 1H，m) ，8.06 ( 1H，） ，7.95 ( lH，m) ，7.22(2H，m) ，7.16(2H，m) ，4.14( lH，s )，4.06( lH，s) ，1.89(6H，s) ，：l.78(2H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 Μ — Η〕— 495。 實施例1 3 6 : lU NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) : 5 = 9.07 ( 1H，s)， 8.39( lH，d) ，8.05(3H，m) ，7,21(2H，m) ，7.15( 2H，s) ，4.06 ( 1H，s) ，1.88 ( 6H，s) ，1.79 ( 2H，m )° LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕—495。 實施例1 3 7 : lH NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ： 5 = 8.30 ( 1H，d)， 8.06(2H，m) ，7.86(lH，d) ，7,68( lH，s) ，7.61( lH，d) ，7.19(4H，m) ，4.08(2H，s) ，3.89(3H，s )，1.84 ( 8H，m ) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕-524。 -149- (144) 200305416 貫方也例 1 3 8 .順 一 2 —氯 一 N 一 （4 — { 〔5 —氣—2 — ( 4 — 氟一苯氧基）一吡啶一 3 —羰基〕一胺基丨一環己基）一 對酞胺酸 Ο
N 〇
將順—2 —氯一 N— (4—丨〔5 - 氣一 2— (4 —氣一 苯氧基）一吡啶一 3 -羰基〕一胺基} 一環己基）一對酞 胺酸甲酯（9 5毫克，〇. i 8毫莫耳，見實施例1 2 1 )懸浮在 1,4 一環氧己烷（3毫升）中，並將1M氫氧化鋰溶液（ 35〇微升’ 0.35毫莫耳）加入其中，將混合物在室温下攪 拌1 8小時’然後，再加入1，4 —環氧己烷（3毫升）和 1 Μ氫氧化鋰溶液（5 〇 〇微升，〇. 5毫莫耳），並將混合物 繼續攪拌2 4小時。將反應混合物以1 μ氫氯酸（2 0毫升 )稀釋，再以二氯甲烷（4x2 00毫升）萃取之。將合倂的 二氯甲烷層在硫酸鎂上乾燥後，在真空中蒸發，以產生順 —2 —氯一 N— (4—丨〔5 -氟—2 -（4 一氟—苯氧基） 一吡啶一 3 -鑛基〕—胺基丨—環己基）一對献胺酸（6 6 毫克），此爲一白色固體。 -150- (145) 200305416 lH NMR ( 4 0 0MHz » DMSO - d6 ) ： 5 8.32 (2H，m) ，8.20(lH，s) ，7.99(lH，d) ，7.90(lH，s) &gt; 7.79
(lH，s) ，7.22(4H，m) ，3.95(lH，s) ，3.91(1H ，s) ，1 .78 ( 8H，m )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕- 528，530。
實施例 139:順一 N-（4一丨〔5_氟—2— (4-氟—苯氧 基）一吡啶一 3 —羰基〕一胺基丨一環己基）一琥珀醯胺 酸
將順—N -（4一 { 〔5-氣一 2 -（4 一氟—苯氧基） 一吡啶一 3 -羰基〕一胺基} 一環己基）—琥珀醯胺酸甲 酯（6 5毫克，〇 . 1 4毫莫耳，見實施例1 1 〇 )溶於四氫呋喃 (3毫升）中，並加入1M氫氧化鋰溶液（750微升，0.75 毫莫耳）。將混合物在室温下攪拌18小時，然後，將溶 劑在真空中蒸發。以1M氫氯酸（20毫升）稀釋殘質，再 以二氯甲烷（3xl5〇毫升）萃取之。將合倂的二氯甲烷層 在硫酸鎂上乾燥後，在真空中蒸發，以產生順一 N 一 （ 4 一丨〔5-赢一 2— (4-氟—苯氧基）—眼B定—3 -幾基〕 -151 - (146) (146)200305416 一胺基丨一環己基）一琥珀醯胺酸（60毫克），此爲一 白色固體。 !H NMR ( 4〇〇MHz » DMSO— de):占 8.26 ( 1H ’ d) ，8.20(lH，s) ，7.98(lH，d) ，7.63(lH，d) ，7·22
(4H，m) ，3.86(1H，s) ，3.63(lH’d) ’2.39(2H ，t ) ，2.30 ( 3H，t ) ，1 .60 ( 8H，m )。 LCMS (電噴霧）·· m/z〔 Μ — Η〕— 446。 實施例 140:順一 3-〔1— (4— { 〔5-裁一 2— (4 —氣— 苯氧基）-卩比U定一 3 -鑛基〕一胺基丨一環己基肢甲醯基 )一環戊基〕一丙酸
將順—3—〔1— (4—丨〔5-氟一 2— (4 —氟—苯氧 基）—吡啶一3 -羰基〕一胺基丨一環己基胺甲醯基）一 環戊基〕—丙酸第三—丁酯（170毫克，〇·3毫莫耳，見 實施例11 7 )溶於1，4 一環氧己烷中，並加入氫氯酸（在 I，4 -環氧己烷中之4Μ溶液）。將混合物在室温下攪拌 1 8小時，然後再將溶劑在真空中蒸發。將殘質在矽膠上 -152- (147) (147)200305416 ，利用在含有氫氧化銨溶液之二氯甲烷中的甲醇（從 1:90:10至2:85:15至3:80:20 )作爲洗提液，藉色層分析 法純化，以產生順—3 -〔 1 — ( 4 — {〔 5 —氟—2 — ( 4 - 氟一苯氧基）一吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨一環己基胺甲 醯基）一環戊基〕一丙酸（60毫克）。 NMR ( 400MHz » CD3〇D) ： 5 = 8.06 ( 2H，m)， 7.9(4H，m) ，7.04(lH，d) ，4.13(lH，s) ，3.78( lH，s) ，2.10(2H，m) ，2,01(2H，m) ，1.88(4H， m ) ，1.77(4H，m) ，1.61(6H，m) ，1.31(2H，m) LCMS (電噴霧）：m/z〔M—H〕_514。 實施例 141:順一 5 —氟—2 -（4 一氟一苯氧基）—N 一 {4— 〔3 - （2 —經基—乙基）脲基〕一環己基丨一薛 醯胺
將順—5 -赢一 2— (4-氯一苯氧基）—N— {4—〔 (咪唑—1 —羰基）—胺基〕—環己基丨一菸醯胺（Π 0 毫克，0.25毫莫耳，見製備方法25)溶於含三乙胺（42 -153- (148) 200305416 微升’ 0.3毫莫耳）和2一胺基乙醇（46微升，075毫莫 耳）的二氯甲烷（7毫升）中，並在室温下攪拌18小時 。以水（200毫升）稀釋反應混合物，並以二氯甲烷（ 5x200毫升）萃取之。將合倂的二氯甲烷層在硫酸鎂上乾 燥後’在真空中蒸發之。將殘質在矽膠上，利用在二氯甲 院中的甲醇（梯度從9 6 : 4至9 〇 : 1 〇 )作爲洗提液，藉色層 分析法純化，以產生順一 5 -氟一 2 - （ 4 一氟一苯氧基） 一 N— {4 — 〔3— (2 —羥基一乙基）一脲基〕—環己基 } 一菸醯胺（4〇毫克），此爲一白色固體。 !H NMR ( 400MHz » CD3〇D) : δ = 8.07 ( 2H，m)， 7.17(4H，m) ，4.04(lH，s) ，3.68(lH，s) ，3.57( 2H，t) ，3.21(2H，t) ，1.79(6H，m) ，1.59(2H，m )° LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕-434。 實施例 142:順—5 —赢―2 -（4 —贏―苯氧基）一 N 一丨4一〔3 -（3 -羥基—丙基）一脲基〕一環己基} 一 菸醯胺 Η Η
vcj 丫 -154- (149) (149)200305416 將順—5 —氟一 2-（4 —氟〜苯氧基）—N—丨4一〔 (咪哩一1 一鑛基）一胺基〕—環己基丨—菸醯胺（150 毫克，0.34毫莫耳，見製備方法25)溶於含三乙胺（S7 微升，0.41毫莫耳）和3 -胺基—丙醇（78微升， 1.02毫莫耳）的二氯甲烷（10毫升）中，並在室温、氮 氣下攪拌66小時。然後，以水（2χ 5〇毫升）淸洗反應混 合物，並將二氯甲烷層在無水硫酸鎂上乾燥後，再在真空 中蒸發。將殘質在矽膠上，利用在二氯曱烷和氫氧化銨溶 液中之甲醇（梯度從9 6 : 0 : 4改爲9 0 : 1 : 1 0 )作爲洗提液， 藉色層分析法純化，以產生順一 5 -氟一 2 -（ 4 一氟一苯 氧基）一 Ν-丨4一 〔3 -（3 —羥基一丙基）—脲基〕一 環己基丨一菸醯胺（9〇毫克），此爲一白色固體。 lU NMR ( 400MHz » CD3OD) ： 5 = 8 · 0 7 ( 2 Η，m )， 7.20(4H，m) ，4.04(lH，s) ，3.66(lH，s) ，3.59( 2H，t) ，3_19(2H，t) ，1.79(6H，m) ，1.60(4H，m )° LCMS (電噴霧）·· m/z〔 Μ — Η〕_ 447。 實施例 143 :順—3—〔 3— ( 4— { 〔 5-氟—2— ( 4 — 氟一苯氧基）—吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨—環己基）一 脲基〕-丙酸甲酯 -155- (150) (150)200305416
將順—5 —氟—2— (4 —氟—苯氧基）—N—丨4一〔 (咪唑一 1—羰基）—胺基〕一環己基丨-菸醯胺（150 毫克，0.34毫莫耳，見製備方法25)溶於含三乙胺（57 微升，0.41毫莫耳）和3 —胺基丙酸甲酯（48毫克，0.41 毫莫耳）的二氯甲烷（10毫升）中，並在室温、氮氣下 攪拌66小時。以1M氫氯酸（50毫升）淸洗反應混合物 ，將二氯甲烷層在硫酸鎂上乾燥，並在真空中蒸發之，以 產生順一 3—〔3 -（4一 { 〔5 —赢一 2— (4-赢—苯氧基 )一 D比II定一 3 -簾基〕—胺基} 一環己基）—脈基〕—丙 酸甲酯（130毫克），此爲一白色固體。 lR NMR ( 400MHz ^ CDC13) * 5 = 8.37 ( 1H，d)， 8.04(lH，s) ，7.96(lH，d) ，7.18(4H，m) ，4.19
(lH，s) ，3.70(4H，m) ，3.47(2H，t) ，2.55(2H ，t ) ，1 . 79 ( 8H，m ) ，1 . 50 ( 2H，m )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕-475。 實施例 144:順—7—〔3— (4— { 〔5 —氟—2— (4 — 氟一苯氧基）一吡啶—3 —羰基〕—胺基丨一環己基）一 -156- (151) (151)200305416 脲基〕-庚酸甲酯
將順—5 —氟—2-（4一氟-苯氧基）—N- {4—〔 (咪唑-1 一羰基）—胺基〕—環己基丨-菸醯胺（1 5 0 毫克，0.34毫莫耳，見製備方法25)溶於含三乙胺（57 微升，0.41毫莫耳）和7 -胺基庚酸甲酯（68毫克，0.43 毫莫耳）的二氯甲烷（10毫升）中，並在室温下攪拌18 小時。以水（2x50毫升）淸洗反應混合物，再以1M氫氯 酸（2x50毫升）淸洗之。將二氯甲烷層在硫酸鎂上乾燥 ，並在真空中蒸發之，以產生順—7—〔3— (4—丨〔5-氟一 2 -（4 —氧一苯氧基）— Ο比H定一 3 -鑛基〕一胺基} 一環己基）一脲基〕一庚酸甲酯（168毫克），此爲一白 色固體。 lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 = 8.36 ( 1H，d)， 8.02(lH，s) ，7.96(lH，d) ，7.16(4H，m) » 4.19
(lH，s) ，3.67(4H，m) ，3.13(2H，t) ，2.30(2H ，t) ，1.82(4H，m) ，1.76(3H，m) ，：l.61(4H，m) ，1 .44 ( 4H，m ) ，：l .36 ( 3H，m )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 5 5 5。 -157 - 200305416 實施例 145:順—3 —〔 3 — ( 4 — { 〔 5 —氟—2 — (4 一氟—苯氧基）一啦D定一 3 —幾基〕一胺基丨一環己基） 一脲基〕一丙酸
將順一 3 -〔3— (4 - { 〔5 —氣—2_ (4- 氟一苯氧 基）—吡啶一 3 -羰基〕—胺基} 一環己基）一脲基〕一 丙酸甲酯（110毫克，0.23毫莫耳，見實施例M3)溶於 四氫呋喃（1.5毫升）中。加入1M氫氧化鋰溶液（460微 升，0.46毫莫耳），並將混合物在室温下攪拌18小時。 將反應混合物溶於水中，以二氯甲烷（2x5〇毫升）淸洗 之。以1M氫氯酸（20毫升）稀釋水溶液層，再以二氯甲 烷（4x150毫升）萃取之。將合倂的二氯甲烷層在真空中 蒸發。將殘質再次溶於二氯甲烷中，並以1 0%碳酸鉀溶液 (3 0 0毫升）淸洗之。以1Μ氫氯酸酸化水溶液層，再以 二氯甲烷（2x200毫升）萃取之。將這些合倂的二氯甲烷 層在硫酸鎂上乾燥，再在真空中蒸發，以產生順-3 -〔 3 —(4 一丨〔5 —氟—2— (4 —氟—苯氧基）〜吡啶—3 - 羰基〕一胺基丨一環己基）一脲基〕一丙酸（30毫克） -158- (153) (153)200305416 ，此爲一白色固體。 !H NMR ( 400MHz j CD3OD) : S = 8.09 ( 2H，m)， 7.04(4H，m) ，4.19(1H，S) ，3.66(1H，s) ，2.42( 2H，t) ，1.79(8H，m) ，1.59(2H，m) 0 LCMS (電噴霧）：m/z〔M—H〕-461。 實施例 146:順—7—〔3-（4— { 〔5 -氟—2— (4 一氟一苯氧基）一[1 比卩定一 3 -幾基〕一胺基} 一環己基） 一脲基〕—庚酸
將順一 7—〔3— (4—丨〔5 —氟—2 -（4 —氟—苯氧 基）一吡啶一 3 -羰基〕—胺基丨一環己基）一脲基〕一 庚酸甲酯（130毫克，0.24毫莫耳，見實施例144 )溶於 含1M氫氧化鋰溶液（500微升，0.5毫莫耳）的四氫呋喃 (1 . 5毫升）中，並將混合物在室温下攪拌66小時。將反 應混合物溶於水（2〇〇毫升）中，並以二氯甲烷（2x200 毫升）淸洗之。以1Μ氫氯酸（5 0毫升）酸化水溶液層， 再以二氯甲烷（3x150毫升）萃取之。將合倂的二氯甲烷 層在真空中蒸發，以產生順—7- 〔3— (4—丨〔5一氟一 -159- (154) 200305416 2 - （4 一氟一苯氧基）一吡啶一 3 -羰基〕一胺基} 一環 己基）—脲基〕一庚酸（60毫克）。 lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 = 8.36 ( 1H，d)， 8.01 (2H，m) ，7.04(4H，m) ，4.99( lH，s) ，4.50
(lH，s) ，4.13(lH，m) ，3.74(lH，m) ，3.06(2H ，t) ，2.33(2H，t) ，1.79(6H，s) ，1.63(2H，m) ，1.44 ( 4H，m ) ，1 .37 ( 5H，s )。
LCMS (電噴霧）·· m/z〔 Μ — Η〕_ 517。 實施例 147:抗—5 —氟—2— (4 —氟一苯氧基）一 N —〔4一 （2 —羥基—4 一曱基一苯甲醯胺基）一環己基〕 -菸醯胺
F 在氮氣下，將2 -羥基一 4 一甲基—苯甲酸（119毫克 ，0.78毫莫耳），1 —羥基苯並三唑水合物（158毫克， 1.17耄莫耳）和1 一 （3 - 一甲胺丙基）一 3 -乙基碳化一. 亞胺氫氯酸鹽（1〇〇毫克，0.52毫莫耳）溶於Ν,Ν -二甲 基甲醯胺（6毫升）中，並攪拌3 0分鐘。將抗—Ν -（ 4 一胺基一環己基）—5 —氟—2— (4-氟一苯氧基）—菸 -160- (155) 200305416 醯胺氫氯酸鹽（300毫克，0.782毫莫耳，見製備方法 和4 —甲基嗎啉（170微升，1.56毫莫耳）加入其中 將反應混合物在室温下攪拌1 8小時，然後，將混合 佈在醋酸乙酯和水之間，並以飽和氯化鈉水溶液淸洗 相，將其在硫酸鎂上乾燥後，再在真空中蒸發之。以 醚碼製殘質，以產生抗一 5 -氟一 2— (4 —氟一苯氧 —N— 〔4一 （2 —羥基—4 —甲基一苯甲醯胺基）一 基〕一菸醯胺（2 1 0毫克）。 lU NMR ( 3 00MHz » CDC13) : 5 = 8.34 ( 1H，m 8.03(lH，m) ，7.77(lH，m) ，7.22(lH，m)， (5H，m) ，6.79(lH，s) ，6.63(lH，d) ，6·19 ，d) ，4.00(2H，s) ，2.34(3H，s) ，2.19(4H， ，1.42(4H，m) o LCMS (熱噴霧）·· 〔 M+ Η〕+ m/z 482。 實施例 148:順一 2— (4-氯一苯氧基）—N—〔 (2 -羥基一苯甲醯胺基）-環己基〕一菸醯胺 ：7) ，並 物分 有機 二乙 基） 環己 )， 7.12 (1H m ) 4 —
F 將1— (3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺 氫氯 -161 - (156) (156)200305416 酸鹽（225毫克，1.17毫莫耳）加入在含三乙胺（545微 升，3·9毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（5毫升）中的2 —羥基苯甲酸（108毫克，0.78毫莫耳），順—N -（4 一 月女基一 ί哀己基）一 2-（4 一截一本氧基）一薛釀胺氯氯酸 鹽（300毫克，0.78毫莫耳，見製備方法47)，和1—羥 基苯並三唑水合物（1 1 5毫克，〇 · 8 5毫莫耳）的懸浮液中 ，並將混合物攬拌1 8小時。將溶劑在真空中移除，並將 殘質分佈在醋酸乙酯和2Ν氫氯酸之間。依序以水、濃縮 之氯化鈉溶液淸洗醋酸乙酯層後，在硫酸鎂上乾燥，再將 溶劑在真空中移除。將殘質在矽膠上，利用在環己烷中之 醋酸乙酯作爲洗提液（梯度從90:10至40:60 )藉色層分 析法進行純化，以產生順—2 -（ 4 一氟一苯氧基）—Ν -〔4 一 （2 -羥基—苯甲醯胺基）一環己基〕一菸醯胺（ 150毫克）。 lH NMR ( 400MHz » CD3OD) ： 5 = 8.2 6 ( 1Η，m )， 8.18(lH，m) ，7.76(lH，d) ，7.36(lH，t) ，7.23( 3H，m) ，7.15(2H，m) ，6.88(2H，m) ，4.17(1H， m) ，4.03(lH，m) ，1.88(6H，m) ，：l.77(2H，m) o LCMS (電噴霧）：m/z〔 Μ — Η〕- 449。 實施例149··順—2— (4-氟—苯氧基）—Ν-〔4 — (2 —羥基一 4 一甲基—苯甲醯胺基）-環己基〕-菸醯胺 -162- (157) (157)200305416
此標題化合物係依實施例148中所描述之步驟，從順 一 N— (4 —胺基一環己基）一 2— (4-氟—苯氧基）— 菸醯胺氫氯酸鹽和2 -羥基- 4-甲基苯甲酸取得，產量 爲 3 5 % 〇 lH NMR ( 400MHz » CD3〇D) : 5 = 8.27 ( 1H，m)， 8.19(lH，m) ，7.63(lH，d) ，7.23(3H，m) » 7.16
(2H，m) ，6.73(2H，m) ，4.16(lH，m) ，4.01(1H ，m) ，2.31(3H，s) ，1.88(6H，m) ，1.75(2H，m )° LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 486。 實施例1 5 0 :順一 2 — ( 4 -氟一苯氧基）-N —丨4 — 〔2- (2-羥基一苯基）一乙醯胺基〕一環己基丨一菸醯 胺 -163- (158) (158)200305416
將鄰—（7-氮雜苯並三唑—1—基）〜N，N，N,，N, 一 四甲基鐮六氟磷酸酯（234毫克，0.49毫莫耳）加入在含 Hiinigs鹼（“ο微升，0.82毫莫耳）之N，N〜二甲基甲醯 胺（2.7毫升）中的（2 —羥苯基）醋酸（74·9毫克，〇 49 毫莫耳）和順一 Ν-（4 一胺基一環己基）—2一（4_氟 —苯氧基）—菸醯胺氫氯酸鹽（15〇毫克，0.41毫莫耳， 見製備方法47 )的懸浮液中，並將混合物攪拌1 8小時。 以水（10毫升）稀釋反應混合物，並以二乙醚（2χ12.5 毫升）萃取之。以濃縮之氯化鈉溶液淸洗合倂的有機層， 在硫酸鎂上乾燥後，再在真空中移除溶劑。將殘質在矽膠 上’利用在二氯甲烷中之甲醇和氫氧化銨溶液作爲洗提液 (95: 5:0.5 )，藉色層分析法進行純化，接著，再一次於 矽膠上，利用在醋酸乙酯中之環己烷（6 7:3 3 )作爲洗提 液，藉色層分析法進行純化，以產生順一 2 -（ 4 -氟-苯 氧基）—N— {4— 〔2- （2 —羥基—苯基）一乙醯胺基 〕-環己基丨一菸醯胺（2 5 . 1毫克），此爲一種暗白色泡 沬。 1 η NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ = 9.68( 1Η» s) ’ -164- (159) 200305416
• 1 9 1H 8.62(lH，d)，8.21(lH，d)，7.97(lH，m)，？ (6H，m) ，6.98(2H，m) ，6.82(lH，m) ? 5 7o ，m) ，4.16(lH，m) ，3.89(lH，m) » 3.48 ( )，1 . 80 ( 6H，m ) ，：l . 5 1 ( 2H，m )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+ 486。 〔 實施例1 5 1 ··順一 2 -（ 4 —氟—苯氧基） 3— (2 —羥基—苯甲基）—脲基〕—環己基 4
菸醯胺 J 0.53 在室温、氮氣下，將2—胺甲基苯酚（65毫克 毫莫耳）加入在二氯甲烷（3毫升）中的2—（4〜 氧基）一 N-丨4—〔（咪唑—i 一羰基）_胺基〕〜 %己 基丨—菸醯胺（i5〇毫克，〇.35毫莫耳，見製備方法47) 和4一二甲胺基吡啶（43.3毫克，0.35毫莫耳）的溶液中 。將混合物攪拌1 8小時，然後，以水（20毫升）淸洗之 ，再以1〇°/。檸檬酸溶液（20毫升）稀釋之。以二氯甲院 (1 0毫升）萃取混合物，並以飽和氯化鈉溶液（2〇毫 升）淸洗合倂的有機層，再將其在硫酸鎂上乾燥。將溶劑 在真空中移除，並將殘質在矽膠上，利用在醋酸乙酯中之 -165- (160) 200305416 環己烷作爲洗提液（66.6:3 3.3 )藉色層分析法進行純化， 以產生順—2— (4 —氟—苯氧基）—N— {4— 〔3— (2 一羥基一苯甲基）一脲基〕一環己基丨一菸醯胺（96毫 克），此爲一種暗白色泡沬。 lH NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ = 9.75 ( 1Η，s)， 8.60(lH，d) ，8.20(lH，d) ，7.91(lH，d) ，7.18( 6H，m) ，7.02(lH，d) ，6.98(2H，m) ，6.79(1H，
m ) ，4.84(lH，m) ，4.29(2H，d) ，3.71(lH，m) ，1 . 82 ( 6H，m ) ，1.49 ( 2H，m )。 LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 501。 實施例1 5 2 :順一 2 — ( 3 -氟—苯氧基）—N —〔 4 — (2 -羥基—4 一甲氧基一苯甲醯胺基）一環己基〕一菸醯 胺
將碳酸絶（170毫克，0.52毫莫耳）加入在N，N —二 甲基甲醯胺（2毫升）中的順—2 -氯一 N - 〔 4 一 （ 2 -羥 基—4 —甲氧基—苯甲醯胺基）-環己基〕—菸醯胺（110 毫克，0.26毫莫耳，見製備方法45)和3 -氟苯酚（35 -166- (161) 200305416 毫克，〇. 3 1毫莫耳）的溶液中，並在6 5 °c下攪拌1 8小時 。將混合物分佈在醋酸乙酯和水之間，並利用 Chem Elut®筒乾燥後，再於真空中進行蒸發。將殘質在 BiotageTM筒上藉色層分析法進行純化，以產生順-2 -（ 3 —氟一苯氧基）—N-〔4一 （2 -羥基一 4一甲氧基一苯 曱醯胺基）一環己基〕一菸醯胺（19毫克）。 lH NMR ( 400MHz » CDC13 ) : δ = 12.56 ( 1H，s)， 8.38(lH，d) ，8.09(lH，s) ，7.94(lH，d) ，7.44( 1H，m) ，7.00 ( 4H，m) ，6.46 ( 1H，s) ，6.39 ( 1H ’ d ) ，5.78(lH，d) ，4.26(lH，m) ，4.07(lH，m)， 3.82(3H，s) ，1.90(8H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 520。 實施例1 5 3 — 1 5 9 藉由類似於實施例1 52之方法，利用2 -氯一 N -〔 4 一 （2 -羥基一 4 一甲氧基一苯甲醯胺基）—環己基〕一菸 醯胺（見製備方法45)，及合適之苯酚製備通式所示之 下列表列之實施例（表1 〇 )的化合物：
Ο OH -167- (162) (162)200305416 表10 實施例編號 R基團 實施例編號 r*h 153 ό τ Cl 、 154 155 F 156 F 157 158 159 ) 實施例1 5 3 : 4 NMR ( 400MHz，CDC13) ·· δ = 12.54( lH，s) 8.37(lH，d) ，8.06(lH，s) ，7.97(lH，d) » 7.44 2H，d) ，7.14(2H，d) ，7.00( lH，d) ，6.43(2H， )，5.74(lH，d) ，4.28(lH，m) ，4.07(lH，m) 3.82(3H，s) ，1.91(8H，m)。 -168- (163) 200305416 LCMS (電噴霧）·· m/z〔M+Na〕+ 536，538。 實施例154 : 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 = 12.54 ( 1H， 8.38(lH，d) ，8.09(lH，s) ，7.93(lH，d)， lH，m) ，7.30(lH，m) ，7.21(lH，m) ，7.07 m ) ，6.44( lH，s) ，6.39( lH，d) ，5.79( 1H， 4.26(lH，s) ，4.08(lH，m) ，3.81(3H，s)， 8 H，m ) o LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 53 6，5 3 8。 實施例1 5 5 : lH NMR ( 400MHz » CDC13) : 5 = 12.54 ( 1H， 8.37(lH，d) ，8.08(lH，s) ，7.87(lH，d)， lH，m) ，7.14(2H，d) ，6.93(lH，m) ^ 6.46 s ) ，6.40(lH，d) ，5.84(lH，d) ，4.28(1H， 4.09( lH，m) ，3.82(3H，s) ，：l.91(8H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 5 3 8。 實施例156 : lH NMR ( 400MHz ^ CDC13) : δ = 12.53 ( 1H ^ 8.37( lH，d) ，8.06( lH，s) ，7.87(lH，d)， 2H，m) ，7.10( 2H，m) ，6.46( lH，s) ，6.39( )，5.84(lH，d) ，4.28(lH，m) ，4.11(1H， s )， 7.40 ( (2H， d )， 1.90 ( s )， 7.24 ( (1H， m )， s )， 7.24 ( 1H，d m )， -169- (164) (164)200305416 3.82 ( 3H，s) ，：1.90 ( 8H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+554，556。 實施例1 5 7 : lR NMR ( 400MHz ^ CDC13) : δ = 12.59 ( 1H，s)， 8.38(lH，d) ，8.08(lH，d) ，8.08(lH，s) ，7.39( lH，t) ，7.17( lH，d) ，6.99(3H，m) ，6.44( lH，s )，6.38(lH，d) ，5.70(lH，d) ，4.29(lH，s)， 4.08( lH，m) ，3.82(3H，s) ，2.70(2H，q) » 1.90 ( 8H，m ) ，：I .25 ( 3H，t )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 53 0。 實施例1 5 8 : lU NMR ( 400MHz ^ CDC13) : δ = 12.59 ( 1H，s)， 8.34(lH，d) ，8.08(2H，m) ，7.07(lH，d) ，6.88( lH，d) ，6.71(lH，s) ，6.64(lH，d) ，6.46(lH，s )，6.39 ( 1H，d) ，6.03 ( 2H，s ) ，5.78 ( 1H，d)， 4.30(lH，m) ，4.08(lH，m) ，3.83(3H，s) ，1.93( 8 H，m )。 LCMS (電噴霧）·· m/z546〔 M + Na〕+ 。 實施例159 : lU NMR ( 400MHz &gt; CDC13) : δ = 12.59 ( 1H，s)， 8.37( lH，d) ，8.19( lH，d) ，8.07( lH，s) ，7.30( -170- (165) (165)200305416 lH，d) ，7.02(2H，m) ，6.94( lH，d) ，6.46( lH，s )，6.38(lH，d) ，5.74(lH，d) ，4.30( lH，m)， 4.08(]H，m) ，3.83(3H，s) ，2.94(4H，m) ，2_17( 2H，m ) ，1.93 ( 8H，m )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 542。 實施例 1 6 0 :順—5 —氟—N -〔 4 — ( 2 —羥基一 4 一甲 氧基一苯甲醯胺基）一環己基〕一 2 -間-甲苯氧基一菸 醯胺
將碳酸鉋（116毫克，0.36毫莫耳）加入在N，N-二 甲基甲醯胺（3毫升）中的順一 2-氯一 5 —氟—N-〔4一 (2-羥基—4 一甲氧基—苯甲醯胺基）一環己基〕—菸醯 胺（1〇〇毫克，0.24毫莫耳，見製備方法45)和3 —羥基 甲苯（28毫克，0.26毫莫耳）的溶液中，並在55°C下攪 拌i 8小時。加入另一部分碳酸鉋（3 〇毫克，〇〗6毫莫耳 )和3 -羥基甲苯（1 〇毫克，〇. 9毫莫耳），並將混合物 在65 °C加熱3小時。將反應混合物冷卻至室温，並分佈 在醋酸乙酯和水之間。依序以水、飽和氯化鈉水溶液淸洗 -171 - (166) 200305416 醋酸乙酯層，在無水硫酸鎂上乾燥後，再在真空中 將殘質在矽膠上，利用在戊烷中之醋酸乙酯（5 0 : 爲洗提液，藉色層分析法進行純化，以產生順- 5 N - 〔4 一 （2 —羥基一 4 —甲氧基—苯甲醯胺基） 基〕一 2— m—甲苯氧基一菸醯胺（36毫克）。
lH NMR ( 400MHz » CDC13) · 5 = 12.56 ( 1H 8.37(lH，d) ，8.16(lH，d) ，8.10(lH，s)， lH，m) ，7.14( lH，d) ，6.97(3H，d) ，7.07
m ) ，6.48( lH，s) ，6_39(lH，d) ^ 5.70 ( 1H 4.30(lH，s) ，4.06(lH，m) ，3.83(3H，s)， 3H，s) ，：1.90(8H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕_493。 實施例1 6 1 :抗一 2 -（苯並〔1，3〕二nf茂—5 基）一 N- 〔4— (2 —氟—6 -羥基—苯甲醯胺基 己基〕-菸醯胺 蒸發。 50)作 -% -一環己 ，s )， 7.36 ( (2H， ，d )， 2.40 ( -基氧 )—環
將2-氟一 6 -苯甲酸（119毫克，0.77毫莫耳 )加入 -172- (167) 200305416 在N，N—二甲基甲醯胺（5毫升）中的I 一湾 水合物（1 5 5毫克，〇 · 7 7毫莫耳）和1 一（ 3 一 一 3 一乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（ 220毫克， )中’並將混合物攪拌1 . 5小時。加入抗一 N —環己基）- （苯並〔1，3〕二噚茂一 5 — 菸醯胺氫氯酸鹽（3〇〇毫克，〇.77毫莫耳，見 )和4 —甲基嗎啉（167微升，〇.77毫莫耳） 物擾拌1 8小時，然後，將其分佈在二氯甲烷 酸溶液（10毫升）之間。將有機層分離出， 疏水性玻璃料，再在真空中蒸發。以甲醇碾製 由過濾將所得固體分離出，以產生抗- 2 -（ 二噚茂一 5〜基氧基）〔4_ (2_氟_( 甲醯fe：基）—環己基〕一蔽g盘胺（26毫克）。 】H NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ = 13.36 8.60(lH，d) ，8_21(lH，d) ，7.73(1H， ]H，m) ，7.14(lH，m) ，6.93(lH，m)， d) ，6.79( lH，d) ，6.72(lH，s) ，6.60(
6.61 ( 2H，s) ，4.02 ( 2H，m) ，2.20 ( 4H (4 H，m )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕_492。 貫施例 162:外一 5 —戴—N—〔8-（2-基—苯甲醯基）一 8 -氮雜—二環〔3.2.1〕_ 一 2-（4 —氟一苯氧基）一菸醯胺 爸基苯並三唑 •二甲胺丙基 0.77毫莫耳 —(4 一胺基 基氧基）-製備方法3 9 ，並將混合 和]0 %棒樣 並讓其通過 :殘質，並經 苯並〔1，3 〕 &gt; 一羥基一苯 &gt; (1 Η，s )， d) ， 7.27 ( 6.88 ( 1H， 2H，m)， ，m) » 1.46 氟一 6 -羥 一 3 —基〕 -173- (168) (168)200305416
F 將外—N-〔8-氮雜—二環〔3.2.1〕辛—3 —基〕一 5 -氟一 2 -（4 —氟一苯氧基）—菸醯胺（155毫克，〇.43 毫旲耳’見製備方法35)加入在含4 —甲基嗎啉（57微 升’ 0.52毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）中的(3 一二 甲胺丙基）〜3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（101毫克， 〇·52毫莫耳）、2 —氟—6 —羥基苯甲酸（69毫克，0.43 毫莫耳）和1 一羥基苯並三唑水合物（70毫克，0.52毫莫 耳）中，並將混合物在室溫下攪拌24小時。加入水，將 混合物在真空中濃縮。將殘質在矽膠上，利用在二氯甲烷 中之甲醇（二氯甲烷：甲醇，9 5 : 5 )作爲洗提液，經由色 層分析法進行純化，以產生外—5 -氟—N - 〔 8 -（ 2 -氟一 6 —羥基一苯曱醯基）—8 —氮雜—二環〔3.2.1〕辛 —3 —基〕—2— (4-赢—苯氧基）一薛醯胺（85毫克） 〇 lU NMR ( 400MHz » DMSO- d6 ) ： 5 10.10 ( 1H，s )，8.19(lH，d) ，8.18(lH，s) ，7.92(lH，d)， 7·19(5Η，πι) ，6.86(2H，m) ，4.67( lH，s) J 4.33
(]H，m) ，3.72(lH，s) ，l-79(7H，m) ，1.46(IH &gt;174- (169) 200305416 ，m ) 〇 LCMS : m/z AP+ 498〔 M+ H〕 實施例163:外一 5 —氟—2 — ( 4-氟一苯氧基）—N —〔8— (2 —羥基一 4 —甲氧基—苯甲醯基）一 8 —氮雜― 二環〔3 · 2 · 1〕辛一 3 -基〕一菸醯胺
將外—N—〔8一氮雜—二環〔3.2.1〕辛一 3 —基〕— 5 -氟—2— (4 —氟—苯氧基）—菸醯胺（155毫克，0.43 毫莫耳，見製備方法3 5 )加入在含4 一甲基嗎啉（5 7微 升，0.52毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）中的1 一 （3 —二 甲胺丙基）-3 —乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（101毫克， 0.52毫莫耳）、2 —羥基一 4 —甲氧基苯甲酸（73毫克， 0.43毫莫耳）和1 一羥基苯並三唑水合物（70毫克，0.52 毫莫耳）中，並將混合物在室溫下攪拌24小時。加入水 ，將混合物在真空中濃縮。將殘質在矽膠上，利用在二氯 甲烷中之甲醇（二氯甲烷：甲醇，9 5 : 5 )作爲洗提液，經 由色層分析法進行純化，以產生外一 5 -氟一 2 - （ 4 -戴 -175- (170) 200305416 一苯氧基）一 N — [ 8 — (2 —經基一 4 —甲氧基— 基）一 8 -氮雜—二環〔3.2.1〕辛一 3 -基〕—菸 1 6 5毫克）。 4 NMR (400MHz，DMSO— d6) ： δ 10.13( )，8.34(lH，d) ，8.19(lH，s) ，7.92(1H， 7.19(5H，m) ，6.40(2H，m) ，4.36(3H，m) (3H，s) ，：1.79(8H，m)。 LRMS ： m/z AP+ 5 1 0〔 M+ H〕+ 。 實施例164:外—5-氟一 2 -（4 一氟—苯氧塞 ·—丨8-〔2— (4—羥基—苯基）—乙醯基〕一8_ 二環〔3 . 2 . 1〕辛一 3 -基丨—菸醯胺 苯甲醯 醯胺（ 1H，s m )， ，3.74
；)-N 氮雜-
將外一 N— (8 —氮雜—二環〔3.2.1〕辛—3 -5 —氟—2— (4-氟一苯氧基）一菸醯胺（310毫克 毫莫耳，見製備方法3 5 )加入在含4 -甲基嗎啉（ 升，0.95毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）中的1 — 甲胺丙基）- 3 —乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（]85 0.95毫莫耳）、4一羥苯基醋酸（134毫克，0.86 基）-，0.86 104微 (3 -二 毫克， 毫莫耳 -176- (171) 200305416
)和]—羥基苯並三唑水合物（128毫克，0.95毫莫耳） 中’並將混合物在室溫下攪拌1 8小時。以水稀釋反應混 合物，並將有機相在真空中濃縮，然後再在矽膠上，利用 在含氫氧化銨溶液之二氯甲烷中的甲醇（甲醇：二氯甲烷： 氫氧化銨之梯度從1 : 9 9 : 0 . 1改爲5 : 9 5 : 0,5 )作爲洗提液， 經由色層分析法進行純化。以甲醇碾製所得物質，並藉過 爐進f了分離’以產生外—5 -氯一 2 — ( 4 -戴—苯氧基） 一 N—丨8—〔2— (4 —經基—苯基）一乙醯基〕—8-氮 雜—二環〔3.2.1〕辛—3 -基丨—菸醯胺（270毫克）。 NMR ( 400MHz，DMSO — d6 ) : 5 9.21 ( 1H，s) ，8.31(；IH，d) ，8.19(lH，s) ，7.94(lH，d) ，7.2〇
(4H，m ) ，7.00 ( 2H，d) ，6.66 ( 2H，d) ，4.46 ( 1H ，m) ，4.35(2H，m) ，3.56(lH，d) ，3.40(lH，d) ，1 .79 ( 6H，m ) ，1.48 ( 2H，m ) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M + Na〕+ 5 ] 6。
實施例 165:外一 3— { 〔5 —氟—2— (4 —氟—苯氧 基）—卩比D定一 3 —幾基〕—胺基丨—8 -氧雜—二環〔 3.2.1〕辛烷一 8 -羧酸一 2 —羥基一苯甲基—醯胺
-177- (172) 200305416 將外—N- （8 —氮雜一二環〔3.2.1〕辛一 3 -基）一 5 —氟—2 -（4 —氟—苯氧基）—菸醯胺（625毫克，1.74 毫莫耳，見製備方法3 5 )在1 0分鐘的期間一部分一部分 地加入在二氯甲烷（10毫升）中的三光氣（175毫克， 0.5 6毫莫耳）溶液中，並將混合物在室溫下攪拌1 8小時 ，以新鮮製備外一 3 - { 〔5-氟一 2 -（4 一氟一苯氧基） —吡啶—3 —羰基〕—胺基丨—8 一氮雜一二環〔3.2.1〕 辛烷—羰醯氯。將三乙胺（218微升，1.5毫莫耳）和2— φ 胺甲基苯酚氫氯酸鹽（96毫克，0.6毫莫耳，見 Tet.Lett.200 1，4 1 ( 49 )，8665 )加入上述溶液（3 毫升， 0.5 2毫莫耳）中，並將混合物在室溫下攪拌1 8小時。以 飽和氯化鈉水溶液淸洗反應混合物，並在真空中蒸發將 殘質在ϊ夕膠上，利用在二氯甲烷中之甲醇（二氯甲院：甲 醇之梯度從1 〇 〇 : 〇改爲9 5 ·· 5 )作爲洗提液，經由色層分析 法進行純化。以二乙醚碾製分離出之物質，並在真空中乾 燥，以產生外一3- { 〔5-氟一 2— (4-氟一苯氧基）一 · 吡啶一 3 -鑛基〕一胺基丨一 8-氮雜一二環〔3.2·〗〕辛 烷一 8 -羧酸一 2 -羥基一苯甲基一醯胺（22毫克），此 爲一種暗白色固體。 H NMR ( 400MHz ’ CDC h ) · 5 = 8 3 rw ι pt，m、， d ) ，7. l〇 ( 7H，m ) ，6.90 ，5 ·03 ( 1H，s ) ，4.54 ( 2H 1 ( 1H，s ) ，4. 1 9 ( 2H，s ) 8·01 ( 1H，s ) ，7.60 ( 1H， (1H，d ) ，6.80 ( 1H，m ) ，m) ，4.34(lH，s) ，4.2 ，：1 .86 ( 8H，m )。 -178- (173)200305416 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 53 1 實施例1 6 6 — 1 6 7 藉由類似於實施例1 6 5之方法，利用相同的胺甲醯氯 ’及合適之胺製備通式所示之下列表列之實施例（表11 )的化合物：
實施例編號 R基團 1661 1672 ———- 在胺方面’見參考資料Tet.Lett .1995,36 ( 8)，1279 ’見參考資料DE2 5 5 2423 實施例1 6 6 -179- (174) 200305416 NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ = 8.31 ( 1H，d)， 8.02(lH，s) ，7.80(lH，d) ，7.13(7H，m) » 6.92
(lH，s) ，6.80(lH，m) ，6.74(lH，d) ，4.41(3H ，m) ，4.26(2H，m) ，2.10(2H，m) ，1.19(4H，m )，：1 . 88 ( 2H，m )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 53 1。 實施例167 】H NMR ( 400MHz，DMSO - d6 ) : 5 9.13 ( 1H，s) ，8.32(]H，d) ，8.14(lH，s) ，7.93(lH，m) ^ 7.19 (4H，m) ，7.03 ( 2H，d) ，6.87 ( 1H，m) ，6.67 ( 2H ，m) ，4.33(lH，m) ，4,24(2H，s) ，4.I3(2H，m) ，1.86(2H，m) ，1.72(4H，m) ，：l.60(2H，m)。 LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 53 1。 實施例168:外一 3—丨〔5-氟一 2 -（4 一戴一苯氧基 )一吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨—8 -氮雜—二環〔3 · 2 . I 〕辛烷一 8-羧酸3 -甲基一苯甲基一醯胺 又
-180- (175) (175)200305416 將順一 4 一 { 〔 2 -（苯並〔]，3〕二Df茂一 5 -基氧基 )—5 —氟一吡啶—3 -羰基〕—胺基丨環己烷羧酸（]50 毫克，0.37毫莫耳，見製備方法58) ，2 -胺甲基苯酚氫 氯酸鹽（65 毫克，0.41 毫莫耳，見 Tet .Lett.2001，41 (49 )? 8665 )，鄰—（7〜氮雜苯並三唑—1—基）— Ν，Ν，Ν'Ν· —四甲基鋸六氟磷酸酯（156毫克，0.41毫莫耳 )和4 —甲基嗎啉（50微升，0.41毫莫耳）在Ν，Ν—二甲 基甲醯胺（4毫升）中混合，並將混合物在室温、氮氣下 攪拌1 8小時。將反應混合物分佈在水（I 〇毫升）和二氯 甲院（1 0晕升）之間。將二氯甲院層在硫酸鎂上乾燥後 ，再在真空中蒸發。將殘質在矽膠上，利用在二氯甲烷中 之甲醇作爲洗提液（二氯甲烷：甲醇之梯度從100:0改爲 98:2 ) ’藉色層分析法進行純化。以在戊烷中之醋酸乙酯 (90:10)碾製分離出之物質，以產生外—3 -丨〔5 -氟 一 2-（4 一氟一苯氧基）一吡啶—3 -羰基〕一胺基丨一 8 一氮雜一二環〔3.2.1〕辛烷—8 —羧酸一 3 -甲基一苯甲 基一醯胺（6 1毫克），此爲一種白色粉末。 1H NMR ( 4 00MHz，CD3 OD ) : δ = 8.04 ( 1H，m)， 8.01 (lH，m) ，7.04(2H，m) ，6.79(lH，d) ，6.72
(3H 5 m ) ，6,6l(lH，d) ，5.96(2H，s) ，4.27(2H ，s) ，4.13(lH，m) ，2.33(lH，m) ，1.89(2H，m )，：l · 71 ( 6H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+Na〕+ 530。 -181 - (176) (176)200305416 貫施例1 6 9 :順—2〜（苯並〔}，3〕二哼茂_ 5 一基章 基）一 5 -氟—N— 〔4〜（3 一羥基一苯甲基胺甲醯基） -環己基〕一菸醯胺
將順—4 一丨〔2 -（苯並〔】，3〕二鳄茂_ 5 _基氧基 )—5 —氟—吡啶-3 -羰基〕一胺基丨環己烷羧酸（} 44 毫克，0.36毫莫耳，見製備方法S8) ，3 —胺甲基苯酚氫 氯酸鹽（ 22 5毫克，0.39毫莫耳，見參考資料TetLett. 1995,36 ( 8)，1279)，鄰—（7_氮雜苯並三唑一 1—基 )一 N，N，N’，N’一四甲基鋦六氟磷酸酯（149毫克，ο.”毫 莫耳）和4 —甲基嗎啉（50微升，0.39毫莫耳）在N，N — 二甲基甲醯胺（4毫升）中混合，並將混合物在室温、氮 氣下攪拌1 8小時。將混合物分佈在水（1 〇毫升）和醋酸 乙酯（1 〇毫升）之間。以飽和氯化鈉水溶液淸洗醋酸乙 酯層，在硫酸鎂上乾燥後，再在真空中蒸發。以在戊烷中 之醋酸乙酯（9 0 : 1 0 )碾製殘質，並經由過濾將所形成之 固體分離出，再以二乙醚碾製。將此物質在矽膠上，利用 在二氯甲烷中之甲醇作爲洗提液（二氯甲烷：甲醇之梯度 從9 8 : 2改爲9 7 : 3 )，藉色層分析法進行純化，以產生順 -182- (177) 200305416 —2—(苯並〔1，3〕二鳄茂—5 -基氧基）—5 —氟—N -〔4 — ( 3 —羥基一苯甲基胺甲醯基）一環己基〕一菸醯胺 (8 3毫克），此爲一種白色泡沬。 ]H NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) ： ά = 8.08 ( 2H，m)， 7.09(lH，t) ，6.80(lH，d) ，6.76(lH，m) ，6.66( 4H，n〇 ，5.98(2H，s) ，4.27(2H，s) ，4.19(lH，m )，2.38(lH，m) ，1.93(2H，m) ，1.75(6H，m)。
LCMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+508。 實施例]7 〇 :順—2 -（苯並〔1，3〕二nf茂一 5 -基氧 基）—5 —氟一 N— 〔4— (2-氟—4 —羥基—苯甲基胺甲 醯基）-環己基〕-菸醯胺
將順—4 一丨〔2 — （苯並〔1 5 3〕二噚茂一 5 —基氧基 )—5 —氟一吡啶—3 —羰基〕—胺基丨環己烷羧酸（200 毫克，0.50毫莫耳，見製備方法58) ，4 —胺甲基—3 - 氟-苯酚氫氯酸鹽（97毫克，0.55毫莫耳，見製備方法 49)，鄰—（7 —氮雜苯並三唑—1—基）—Ν，Ν，Ν’，Ν· -四甲基鋸六氟磷酸酯（189毫克，0.55毫莫耳）和4一甲 -183- (178) (178)200305416 基嗎啉（60微升，0.55毫莫耳）在N，N —二甲基甲醯胺 (5毫升）中混合，並將混合物在室温、氮氣下攪拌1 8 小時。將反應混合物分佈在水（1 〇毫升）和二氯甲烷（ 1 〇毫升）之間。將二氯甲烷層在硫酸鎂上乾燥後，再在 真空中蒸發。。將殘質在矽膠上，利用在二氯甲烷中之甲 醇作爲洗提液（二氯甲烷：甲醇之梯度從1〇〇:〇改爲98:2 )，藉色層分析法進行純化。以在戊烷中之醋酸乙酯（ 90M0 )碾製分離出之物質，以產生順—2 - （苯並〔1，3 〕一鳴茂一 5 —基氧基）—5 —氟ί — N- 〔4— (2 —氟—4 一羥基一苯甲基胺甲醯基）一環己基〕一菸醯胺（83毫 克），此爲一種白色固體。 ]H NMR ( 400MHz，CD3OD) ： δ = 8.01 ( 2Η，π〇 ， 7.04( lH，m) ，6.80( lH，d) ，6.74( lH，m) ，6.62( lH，d) ，6.48(2H，m) ，5.97(2H，s) ，4.23(2H，s )，4.17(lH，m) ，2,13(lH，m) ，：1.90(2H，m)， 1 . 72 ( 6H，m )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+548。 實施例 171:抗一 5 -戴一 2— (4 —氟—苯氧基）—N 一 〔4— (3 —羥基一苯甲基胺甲醯基）一環己基〕—菸醯 胺 -184- (179) 200305416
將抗—4—丨〔5 —氟一 2— (4-氟一苯氧基）—毗啶 —3一羰基〕一胺基丨環己烷羧酸（200毫克，0.53毫莫 耳’見製備方法52) ，3 -胺甲基苯酚氫氯酸鹽（334毫 克，0.58毫莫耳，見參考資料 Tet.Lett. 1995,36 ( 8) 1279 鄰 (7 —氮雜苯並三唑—1 —•基）-Ν,Ν，Ν·，Ν· 一四甲基鋸六氟磷酸酯（222毫克，0.58毫莫耳）和4 — 甲基嗎啉（70微升，0.58毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯 胺（5毫升）中混合，並將混合物在室温、氮氣下攪拌]8 小時。將反應混合物分佈在水（10毫升）和二氯甲烷（ 1 〇毫升）之間。將二氯甲烷層在硫酸鎂上乾燥後，再在 真空中蒸發。將殘質在矽膠上，利用在二氯甲烷中之甲醇 作爲洗提液（二氯甲烷：甲醇之梯度從100:0改爲98:2) ，藉色層分析法進行純化。將分離出之物質在真空中乾燥 ，以產抗—5 -氟一 2 -（4 —赢—苯氧基）一 Ν—〔4一（ 3 一羥基—苯甲基胺甲醯基）一環己基〕一菸醯胺（127 毫克），此爲一種白色粉末。 4 NMR ( 400MHz，CD3〇D ) ： δ = 8.21 ( 1H，m)， 8.07(lH，d) ，8.00(lH，m) ，7.13(5H，m) ，6.70 -185- (180) (180)200305416
(3H，m) ，4.29(2H，d) ，3.89(lH，m) , 2.26 ( 1H ，m) ，2.12(2H，m) ，1.95(2H，m) ,i.68(2H，m )，1 . 3 9 ( 2H，m ) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 504。 實施例1 7 2 :順—2 — ( 4 —贏一苯氧基）一 n — 〔 4 — (2 —羥基一苯甲基胺甲醯基）一環己基〕—兹醯胺
將順一 4— { 〔2-（4 —苯氧基）一[]比u定一 3 —鑛基〕 一胺基丨環己烷羧酸（164毫克，0.46毫莫耳，見製備方 法55) ，2 —胺甲基苯酚氫氯酸鹽（80毫克，0.50毫莫耳 ，見參考資料 Tet.Lett. 1995,36(8)，1279 )，鄰一（7 — 氮雜苯並三唑—1—基）—Ν,Ν，Ν’，Ν’ —四甲基鋸六氟磷酸 酯（149毫克，0.50毫莫耳）和4一甲基嗎啉（60微升， 0.50毫莫耳）在Ν，Ν —二甲基甲醯胺（4毫升）中混合， 並將混合物在室温、氮氣下攪拌1 8小時。將反應混合物 分佈在水（1 0毫升）和醋酸乙酯（1 0毫升）之間。以飽 和氯化鈉水溶液淸洗醋酸乙酯層，在硫酸鎂上乾燥後，再 在真空中蒸發。以二乙醚碾製殘質，並經由過濾將所形成 -186- (181) 200305416 之固體分離出。將此物質在矽膠上，利用在二氯甲烷中之 甲醇作爲洗提液（二氯甲烷：甲醇爲98:2 )，藉色層分析 法進行純化，以產生順一 2 -（ 4 一氟一苯氧基）一 N —〔 4 一（2 —羥基一苯甲基胺甲醯基）—環己基〕一菸醯胺（ 7 7毫克），此爲一種白色泡沬。 1H NMR ( 400MHz，CD3 OD ) ： 5 = 8.2 6 ( 1 Η，d )， 8.18( lH，m) ，7.21(3H，m) ，7.11(4H，m) ，6.78
(2H，m) ，4.32(2H，s) ，4.20(lH，m) ，2.38(1H ，m) ，1.92(2H，m) ，1.76(6H，m)。 LCMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 464。 實施例1 7 3 :順—N -〔 4 一 （ 2 —氟—4 —羥基—苯甲 基胺甲醯基）一環己基〕一 2-（4 一氟一苯氧基）一菸醯 胺
將順一 4 一丨〔2 -（苯並〔〗，3〕二腭茂—5 一基氧基 )一 5 —氟一吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨環己烷羧酸（2〇〇 毫克’0.56毫莫耳，見製備方法55) ，4一胺甲基一 3 — 氟-苯酚氫氯酸鹽（109毫克，0.61毫莫耳，見製備方法 -187- (182) 200305416 1 &quot;安 ]8 ^ ( 在 丨醇 2) ( 氟 氟 〇 ， .09 1H ，m 氟 己 49)，鄰—（7 —氮雜苯並三唑—i —基；）—N3N，N，aN 四甲基鋸六氟磷酸酯（189毫克，0.61毫莫耳）和 基嗎啉（70微升，0.61毫莫耳）在N，N-二甲基甲酿 (5毫升）中混合，並將混合物在室温、氮氣下楔梓 小時。將反應混合物分佈在水（1 0毫升）和二氯_ $ 1 0毫升）之間。將二氯甲烷層，在硫酸鎂上乾燥後， 真空中蒸發。將殘質在矽膠上，利用在二氯甲烷中之宇 作爲洗提液（二氯甲烷：甲醇之梯度從100:0改爲9S:: ’藉色層分析法進行純化。以在戊烷中之醋酸乙醋 8 〇 : 2 0 )碾製分離出之物質，以產生順—N —〔 4 — ( 2 -一 4一羥基一苯甲基胺甲醯基）一環己基〕—2— (4 - 一苯氧基）一菸醯胺（8 3毫克），此爲一種'白色粉末 ]H NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： 5 = 8.40 ( 1H，d) 8.2l(iH，d) ，8.14(lH，d) ，7.19(3H，m) ，7 (3H，m) ，6.48(2H，m) ，4.22(2H，s) ，4.16(
，m) ，2.31(lH，m) ，1.89(2H，m) » 1 .70 ( 6H )° LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 505。 實施例174 :順—2— (3,4—二氟—苯氧基）一5- —N- 〔4— (2-羥基—5 —甲基—苯甲醯胺基）一環 基〕-菸醯胺 -188- (183) (183)200305416
將（3 -二甲胺丙基）_3 一乙基碳化二亞胺氫氯 酸鹽（9.45克，50毫莫耳）加入在I —甲基一 2-吡咯啶 酮（]50毫升）中之來自製備方法6〇的酸（10.3克，38 毫莫耳）和1一羥基苯並三唑水合物（5.65克，42毫莫耳 )的溶液中。將在1 -甲基—2 —吡咯啶酮（5 0毫升）中 之來自製備方法 62的胺（11.8克，4〇毫莫耳）和 Hiinig’s鹼（17.5毫升，1〇〇毫莫耳）的溶液加入其中， 並將反應物在室温下攪拌1 8小時。將混合物在真空中濃 縮，並將殘質分佈在醋酸乙酯（1 .2 5升）和1N氫氯酸（ 8 〇 〇毫升）之間。將不同層分開，以2N氫氯酸（2 -倍） 、水（2 -倍）和鹽水淸洗有機相，在硫酸鎂上乾燥後， 再在真空中蒸發。將粗產物從甲醇中再結晶，以產生標題 化合物（1 5 . 6克），此爲一種白色結晶固體。 !H NMR ( 400MHz ^ CDC13) : S 1 . 5 6 - ] · 6 6 ( 2H，m )，1·80— 2.02(6H，m) ，2.26(3H，s) ，4.05(lH，m )，4.25(lH，m) ，6.06(lH，m) ，6.9〇(iH，d)， -189- (184) (184)200305416 6.95 ( 1H，m)，6.99 ( 1H，s)，7.08 ( 1H，m)，7.19 7.30 ( 2H，m)，7,89 ( 1H，m)，8,05 ( 1H，s)，8.40 1H，d ) ，1 ] .98 ( 1H，s) 〇 LCMS ( APC1) : m/z〔 M+ H〕+ 5 〇〇 〇 實施例1 7 5 :順一 2 — ( 3，4 — —N-〔4 一 （2 -羥基一 4 一異丙基一苯甲醯胺基）—環 己基〕-菸醯胺
將順一 N -（ 4 —胺基一環己基）一 2 — ( 3，4 —二氟— 苯氧基）一 5 —氟〜菸醯胺（200毫克，〇·55毫莫耳，見 製備方法64)加入在二氯甲烷（]〇毫升）中之卜（3_ —甲0女丙基—3 -乙基碳化一亞胺氫氯酸鹽（115毫克， 0.6毫莫耳），：I 一羥基苯並三唑水合物（81毫克，〇6毫 莫耳），4 —甲基嗎啉（12 0微升，1 · 1毫莫耳）和2 一經 基一 4 一異丙基一苯甲酸（1〇9毫克，〇.6毫莫耳）中，並 將混合物在室温下攪拌1 6小時。加入二氯甲烷，並以飽 和碳酸氫鈉溶液淸洗之。將不同相分開，並將有機相通過 -190- (185) (185)200305416 瓦特曼® ( Whatmann )相分離管進行過濾，再在真空中濃 縮。以二乙醚和二氯甲烷碾製殘質，以產生順—2 一（ 3，4 一一氟—苯氧基）—5 —氟^ — N—〔4一（2-經基—4 一里 丙基-苯甲醯胺基）—環己基〕一菸醯胺（1 45毫克）， 此爲一種白色固體。 NMR ( 400MHz，DMSO - d6 ) : δ 8·33 ( m，2Η) ，8·25 ( d，1Η) ，8.00 ( m，1H) ，7.80 ( d，]H) ，7.45 (m，3H) ，7.08(m，lH) ，6.75(m，lH) ，3.94(m， 1H ) ，3.88(m，IH) ，2.82(m，lH) ，1.70(m，8H) ，：l . 16 ( d，6H ) 〇 LCMS (電噴霧）·· m/z〔 Μ — Η〕- 526。 實施例]76 — 1 94 藉由類似於實施例1 7 5之方法，利用製備方法6 4的 胺，及合適之羧酸製備通式所示之下列表列之實施例（表 1 3 )的化合物：
F -191 - (186)200305416 表13
-192- (187) 200305416
A使用二異丙基乙胺作爲鹼 B在起始羧酸方面，見參考資料Chem. And Pharm· Bull, 1 996,44 ( 4 ) ,73 4 c在起始羧酸方面，見參考資料Synthesis 1984，（ 9) -193- (188)200305416 實施例1 7 6 : 1H NMR ( 4 00MHz，DMSO— d6) ： 5 8.35( ，8.00 ( m，1H) ，7.70 ( s，1H) ，7.45 ( m， 7,25 ( d，1H) ，7.08 ( m，1H) ，6.83 ( d，1H (m，2H) ，2.81(m，lH) ，：l.70(m，8H)， ，6H )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— Η〕— 526。 實施例177 : !Η NMR ( 400MHz，DMSO — d6 ) ： 5 12.26 )，8_32 ( m，2H) ，8.25 ( d，1H) ，8.00 ( m， 7.79 ( d，1H) ，7.43 ( m，2H) ，7 · 0 7 ( m，I H ) m，2H) ，3.90(m，2H) ，2.55(q，2H) ^ 1.73 )，1 . 14 ( t，3H)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 Μ — Η〕- 512。 實施例178 : !H NMR ( 400MHz ^ DMSO - d6) : 5 12.55 )，8.88 ( d，】H) ，8.41 ( d，1H) ，8.22 ( d， 8.22(d，lH) ，7.45(m，lH) ，7.18(m，lH) m，1H) ，7.04 ( m，1H) ，6.35 ( d，2H) ，3.94 )，：1.70 ( m，8H)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 Μ — Η〕_ 500。 m，3H ) 3H )， )，3.90 1 . 1 5 ( d
(s，1H 1H )， ，6.72 ( (m，8H
(s，2H 1 H )， ，7.16 ( (m，2H
-194- (189) 200305416 實施例1 7 9 : 1H NMR (400MHz，DMSO— d6) ： 5 9.95 (s，lH) ，8.29 ( d，1H ) ，8.22 ( d，1H) ，7.9 9 ( m，2 H )， 7.41 (m，2H) ，7.22(m，lH) ，7.06(m，lH) ，6.68 (m，2H) ，3.88(m，2H) ，1.66(m，8H)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕-502。
實施例180 : ]H NMR ( 400MHz ^ DMSO- d6 ) : δ 1.60(m，2H) ，1.73(m，6H) ，3.75(s，3H) ，3.95(m，2H) ，6.5] (d，lH) ，6.58(d，lH) ，7.09(m，]H) ，7.31(m， 1H ) ，7.45 ( m，2H) ，8.00 ( m，1H) ，8.23 ( m，1H) ，8.39(d，lH) ，8.48(d，lH) ，13.59(s，lH)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕_514。 實施例1 8 1 : # 4 NMR ( 400MHz，DMSO — d6 ) : 5 8.84 ( d，1H) ，8.24 ( m，2H) ，8.00 ( d，1H) ，7.80 ( d，1H) ，7.46 (m，3H) ，7.09(m，lH) ，6.44(d，lH) ，3.98(m， 5H ) ，1 .7 1 ( m，8H ) ，：l .30 ( t，3H )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕- 528。 實施例182 : lU NMR ( 400MHz ^ DMSO- d6) · 5 8.39(m，2H) -195- (190) 200305416
，8.26(s，]H) ，8.02(d，lH) ，7.71(s，lH (m，3H) ，7.20(m，lH) ，7.06(m，lH)， ，1H) ，3.90(m，2H) ，2.50(q，2H) ，1.72 )，1.15(t，3H)。 LCMS (電噴霧）·· m/z〔M—H〕_512。 實施例183 : ]H NMR ( 400MHz ^ CD3〇D) : 5 = 8.40 ( m 8.12(s，lH) ，8.03(m，lH) ，7.79(s，lH) m，3H) ，6.86(d，lH) ，4.52(s，2H) ，4.13 )，4.05(m，lH) ，：l.83(8H)。 LCMS(PACl) : m/z〔M-H〕一 514〇 實施例184 : !H NMR ( 400MHz » CD3OD) ： 5 = 8.11 ( d 8.07 ( m ^ 1 H ) ，7.48(d，lH) ，7.30(m，3H) m，lH) ，6.78(m，lH) ，4.15(m，lH) ，3. 1H) ，2.63(q，2H) ，1.88(m，8H) ，1.09(t， LCMS (AP Cl) : m/z〔M-H〕- 514。 實施例185 : 4 NMR ( 400MHz，CD3OD ) : 5 = 8.13 ( s 8.08 ( d，1H) ，7.48 ( d，1H) ，7.34 ( d，2H) m，lH) ，7.05(m，lH) ，6.80(m，lH) ，4
)，7.45 6.81 ( d (m，8H
，1H )， ，7.30 ( (m，1H ，1H )， ，7.04 ( 98 ( m， 3H )。 ，1H )， ，7.26 ( 1 8 ( m， -196- (191) (191)200305416 1 Η ) ，3.98(m，lH) ，3.36(m，lH) ，1.90(m，8H) ，：1 .20 ( d，6H )。 LCMS ( APC1) : m/z〔 M+ H〕+ 5 2 8。 實施例1S6 :
lH NMR ( 400MHz ^ DMSO- d6) - δ 12.58 ( s ^ 1H )，8.40 ( d，1H) ，8.33 ( d，1H) ，8.23 ( d，1H)， 8.00(m，lH) ，7.92(d，lH) ，7.43(m，2H) ，7.07( m，1H) ，6.98 ( m，2H) ，3.90 ( m，2H) ，、：1.72 ( m， 8H )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M-H〕-518。 實施例187 :
lU NMR ( 400MHz ^ DMSO- d6 ) ： 5 12.60 ( s，1H )，8.45(d，lH) ，8.39(d，lH) ，8.23(d，lH)， 7.99 ( m，1H) ，7.41 ( m，3H) ，7.06 ( m，1H) ，6.99 (m，lH) ，6.84(d，]H) ，3.96(m，lH) ，3.87(m， 1H ) ，3.72 ( s，3H) ，1.72 ( m，8H)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 5 3 8。 實施例188 : 4 NMR ( 400MHz，DMSO - d6 ) ： 6 12.42 ( s，1H )，8.39 ( d，1H) ，8.37 ( d，1H) ，8.26 ( d，1H)， 8.01(m，lH) ，8.46(m，3H) ，7.10(d，2H) ，6.80( -197- (192) (192)200305416
m，lH) ，3.97( m，lH) ，3.88(m，lH) ，3.79(s，3H )，2.73 ( m，8H ) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+538。 實施例189 :
1H NMR (400MHz，DMSO— d6) : δ ]2.84(s，lH )，8.40(d，lH) ，8.36(d，lH) ，8.25(s，lH)， 7.99(m，2H) ，7,45(m，2H) ，7.08(d，lH) ^ 6.73 (m，2H) ，3.97(m，lH) ，3.85(m，lH) ，：1.72( m ，8H )。 LRMS ( APC1 ) : m/z〔 M+ H〕+ 504。 實施例190
lU NMR ( 400MHz ^ DMS〇-d6) :5 12.22 ( s，1H )，8.40 ( d，1H) ，8.35 ( d，1H) ，8.22 ( d，1H)， 8.00(m，lH) ，7.89(d，lH) ，7.40(m，3H) ，7.08( m，1H ) ，6.90 ( m，2H )。 3.93 (m，2H) ，1.75(m，8H)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 Μ— Η〕_ 484。 實施例1 9 1 :
]H NMR ( 400MHz，DMSO — d6 ) ： δ 13.55 ( s，1H )，8.63 ( s，1H) ，8.31 ( d，1H) ，8.23 ( d，1H)， 8.00 ( m ^ 1H ) ，7.89(d，lH) ，7.59(d，lH) ，7.41( -198- (193) 200305416 m，2H) ，7.08(m，lH) ，6.88(m，lH) ，3. 1H ) ，3.84 ( m，1H) ，1.74 ( m，8H)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕— 542。 實施例192 : ]H NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ ( rotamers ) s，1H) ，8.36 ( m，1H) ，8.05 ( d，1H) ，7.86 2xd，1H) ，7.48 ( d，1H) ，7.20 ( m，2H) ，7. 1H ) ，6.92 ( d，1H ) ，6.21，6.10 ( 2xd，1H )， ，：1H) ，4.10(m，lH) ，：1.93(m，6H) » 1.62 )0 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— Η〕— 552。 實施例193 : 】H NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 12.28 ( s， 8.35(m，lH) ，8.05(d，lH) ，7.88(d，lH) m，2H) ，7.05 ( m，2H) ，6·96 ( d，1H) ，6.07 )，4.23(m，lH) ，4.12(m，lH) ，：l.90(m， 1 .62 ( m，2H )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— Η〕— 552。 實施例194 : NMR ( 400MHz » DMSO-d6) : δ 12.04 )，8.36(d，lH) ，8.26(m，2H) ，8.00(d，
7.62(s，lH) ，7.45(m，2H) ，7.07(m，lH 98 ( m，
12.68 ( ，7.80 ( 0 6 ( m， 4.22 ( m (m，2H 1H )， ，7.27 ( (d，1H 6H )， (s，1H 1 H )， )，6.68 -199- (194) (194)200305416 (s，]H) ，3.96(rn，lH) ，3.85(m，lH) ，2.18(s 3H) ，2.14 ( s，3H) ，：1.7] ( m，8H)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 ]V[ - Η〕— 5]2。 實施例1 9 5 :順—5 —氟一 N — 〔 4 — ( 2 —羥基一甲基 —苯甲醯胺基）一環己基〕—2- （3 -三氟甲氧基一苯氧
將順—2 —氯—5 -氟一 N - 〔 4 — ( 2 —羥基一 4 一甲 基—苯甲醯胺基）—環己基〕一菸醯胺（150毫克’ 〇.37 毫莫耳，見製備方法67)與在N5N3 -二甲基甲醯胺（5 毫升）中之碳酸鉋（602毫克，1.85毫莫耳）和3-三氟 甲氧基苯酚（240微升，1.85毫莫耳）混合，並將反應混 合物在6 5 °C、氮氣下加熱1 6小時。將反應混合物冷卻至 室温，並分佈在醋酸乙酯和水之間。經由加入檸檬酸來將 水溶液層調整爲pH4，並將不同層分開。以水淸洗有機層 ，在硫酸鎂上乾燥後，再在真空中濃縮。將殘質在矽膠上 ，以在二氯甲烷中之甲醇（二氯甲烷：甲醇之溶劑梯度從 100:0改爲99:1)作爲洗提液，藉色層分析法進行純化。 將分離出之物質再在矽膠上，以在二氯甲烷中之甲醇（ -200 - (195) 200305416 9 9.5 : 0.5 )作爲洗提液，藉色層分析法進行進一步純化。 將所得物質重新懸浮在二乙醚中，並經由過濾將所形成之 固體分離出，以產生順一 5 —氟一 N -〔 4 — ( 2 -羥基— 甲基一苯甲醯胺基）—環己基〕—2— (3—三氟甲氧基一 苯氧基）一蘇醯胺（54毫克），此爲一種白色固體。 NMR ( 400MHz，DMSO — d6 ) : 5 二 1 . 7 0 ( m，8 Η )，2.26(s，3H) ，3.90(m，2H) ，6.70(m，2H)，
7.24(m，3H) ，7.52(m，；lH) ，7.77(d，lH) 5 8.01 (d，lH) ，S.28(s，lH) ，8.34(m，2H) 5 12.32 ( s ，：1 H )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕- 546。 實施例196 — 215 藉由類似於實施例1 9 5之方法，利用合適之芳醯氯和 苯酚製備通式所示之下列表列之實施例（表1 4 )的化合
-201 - (196)200305416
-202- (197)200305416
-203- (198) 200305416 210
AB
T
Cl
OH 211
AB
CHa OH 212
AB
OH
213
AB
CHU
OH 214
AB
Cl CH,
OH
215
AB
Cl
ChU
OH A使用乙腈作爲溶劑 B在矽膠上，以在環己烷中之醋酸乙酯作爲洗提液 藉色層分析法進行純化 -204- (199) 200305416 實施例196 :
]H NMR (400MHz，DMS〇-d6) ： 5 12.31 (s，lH )，8.35(m，2H) ，8.25(d，lH) ，8.00(m，lH)， 7,78(d，lH) ，7.40(d，2H) ，7.31(d，2H) ，6.69( m，2H) ，3.90(m，2H) ，2.26(s，3H) ，1.70(m， 8H )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕_546。
實施例197 : ]H NMR ( 400MHz ^ CDC13) : δ 8.35 ( m，1H )， 8.08m，2H) ，7.36(m，lH) ，7.03(d，lH) ，6.85(d ，]H) ，6.76(m，2H) ，6.44(s，lH) ，6.39(d，lH) ，7.7 4(d，lH) ，4.28(m，lH) ，4.06(m，lH) ，3.80 (2xs，6H) ，：1.90(m，6H) ，1.50(m，2H)。 LCMS ( APC1 ) : m/z〔 Μ— H〕— 508。
實施例198 : ]H NMR ( 400MHz，CDC13 ) · 5 8.35 ( d，1H )， 8.20 ( d，1H) ，8.08 ( d，1H) ，7.12 ( d，2H) ，6.98 (
m，3H) ，6.45 ( s，1H) ，6.39 ( d，1H) ，5.72 ( d，1H )，4.30(m，lH) ，4.07(m，lH) ，3.82(2xs，6H)， 1.90 ( m，6H) ，1.53 ( m，2H)。 LCMS ( APC1 ) : m/z [ Μ- H ] — 508。 -205- (200) 200305416 實施例199 :
JH N MR (400MHz，DMSO— d6) ： δ 12.28 (s，lH )，8‘40(d，lH) ，8.32(d，]H) ，8.26(s，lH)， 8.01 (m，lH) ，7.76(d，lH) ，760(m，4H) ，6.69 (m，2H) ，3.95(m，lH) ，3.46(m，lH) ，2.50(s ，3H) ，1.72(m，8H)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕-530。
實施例200 :
4 NMR ( 400MHz，DMSO — d6 ) :5 12.30 ( s，1H )，8.33(m，2H) ，8.23(d，lH) ^ 8.00 ( d ^ 1H )， 7.77(d，lH) ，7.53(d，lH) ，7.46(m，lH) ，7.24( m，1H) ，6.70 ( m，2H) ，3.97 ( m，1H) ，3.86 ( m， 1H ) ，2.28 ( s，3H) ，1.74 ( m，8H)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M—H〕-514。
實施例20 1
lH NMR ( 400MHz ^ DMSO- d6 ) ·· δ 12.30 ( s，1H )，8.37 ( m，2H) ，8.24 ( d，1H) ，8.00 ( d，1H)， 7.78 ( d，1H) ，7.45 ( s，1H) ，7·38 ( m，2H) ，7.20 (
，1H) ，6.70 ( m，2H) ，3.91 ( m，2H) ，2.26 ( s，3H )，1.70(m，8H) 0 LCMS (電噴霧）：m/z〔M_H〕_542。 -206- (201) (201)200305416 實施例202 : 】H NMR ( 400MHz，CDCl3 ) : 5 7.32 ( m，5H)， 7.13(d，lH) ，7.04(d，lH) ，6.44(s，lH) ，6.39(d
，1H) ，6.14(m，lH) ，4.42(m，lH) ，4.29(m，lH )，3 ·79 ( s，3H ) ，1.90 ( m，8H )。 LCMS ( APC1 ) : m/z〔 M+ H〕+ 54 8。 實施例203 : ]H NMR ( 4 00MHz ^ CDC13) : 5 8.38 ( d，1H)， 8.10(m，lH) ，8.00(s，lH) ，7.02(m，4H) ，6.79(
s，lH) ，6.62(m，]H) ，5.92(s，lH) ，4.26(m，lH )，4.08 ( m，1H ) ，2.38 ( s，3H) ，2.20 ( s，3H)， 2.02— 1.80 (m，6H) ，1.59(m，2H)。 實施例204 : NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 12.00 ( s.lH)， 8.35(m，lH) ，8.13(d，lH) ，8.08(d，lH) &gt; 7.35 (m，lH) ，7.20(d，lH) ，7.00(d，lH) ^ .6.95 ( m
，2H) ，6.86(m，2H) ，5.91(d，lH) ，4.28(m，lH )，4.07(m，lH) ，2,31(s，3H) ，1.90(m，6H)， 1.52(m，3H) ，0.97(m，2H) ，0.68(m，2H)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+526。 實施例2 0 5 : -207 - (202) (202)200305416 NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 12,00 ( s，1H )， 8.18(m，lH) ，8.09(s，lH) ，7‘33(m，lH) ，7.20 (d，lH) ，6,95(s，lH) ，6.87(d，lH) ，6.72(m， 2H ) ，6.61(s，lH) ，5.92(d，lH) ，4.59(m，lH) ，4.27 ( m，1H) ，4.05 ( m，1H) ，2.34 ( m，6H)， 1 .80 ( m，1 1H ) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M + H〕+ 5 3 4。 實施例206 : !H NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ 12.47 ( s，1H )， 8.37 ( m ^ 1H ) ，8.I6(d，lH) ，8.07(s，]H) ，7.14(
m，lH) ，7.00(d，lH) ，6.94(m，2H) ，6.88(s，lH )，6.72(m，lH) ，5.88(d，lH) ，4.36(m，lH)， 4.08 ( m ^ 1 H ) ，2.27(s，3H) ，：1.90(m，7H) ，1.50( m，2H) ，0.98(m，2H) ，0.69(m，2H) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+504。 實施例207 : lH NMR ( 400MHz ^ CDC13) : 5 12.49 ( s，1H)， 8.38(m，lH) ，8.16(m，2H) ，7.34(m，lH) ，6.99 (d，1H) ，6.73 ( m，3H) ，6.63 ( s，1H) ，5.90 ( d， 1H ) ，4.60(m，lH) ，4.29(m，]H) ，4.08(m，lH) ，2.39(m，2H) ，2.26(s，3H) ，2.15(m，2H) ，1.80 (m，1 1 H ) o -208- (203) (203)200305416 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 5 5 6。 實施例208 : !H NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： 5 = 8 · 1 1 ( s，1Η )，
8.06(d，lH) ，7.49(d，lH) ，7.30(m，3H) ，7.05( d，lH) ，6.75(m，lH) ，4.16(ni，lH) ，3.99(m，lH )，2.20 ( s，3H ) ，1.86 ( m，8H )。 LCMS ( AP Cl ) ·· m/z〔 Μ - H〕_ 49 8。 · 實施例209 : ]H NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： 5 8.13 ( d，1H)， 8.08(d，]H) ，7.49(d，lH) ，7.42(m，lH) ，7.27( m，3H) ，6.75(m，lH) ，4.17(m，lH) ，3.99(m， 1H ) ，2.19 ( s，3H) ，1.85 ( m，8H)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 5 3 8。
實施例2 1 0 : !Η NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： δ 8.15 ( d，1H)， 8.06 ( d，1H) ，7.50 ( m，2H) ，7.22 ( m，2H) ，7.06 (
d，lH) ，6.75(m，lH) ，4.16(m，lH) ，3.99(m，lH )，2.20 ( s，3H ) ，1 _85 ( m，8H )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+538。 實施例2 1 1 : -209- (204) (204)200305416 NMR ( 400MHz，CD3OD ) ： ά 8.15 ( d，1H)， 8.07(m，lH) ，7.48(d，lH) ，7.42( m，]H) ，7.25(
d，lH) ，7.01(m，3H) ，6.75(m，lH) ，4.16(m，]H )，3.99(m，lH) ，2」9(s，3H) ，1.83(m，8H)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 504。 實施例2 1 2 : !H NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 12.00 ( s，1H)， 8.39 ( m ^ 1H ) ，8.0 6 ( in，2 H ) ，7 · 1 8 ( m，4 H )，，6.9 6 (s，lH) ，6.90(m，lH) ，5.99(d，lH) ，4.30(m， 1H ) ，4.08(m，lH) ，2.32(s，3H) ，1.95(m，6H) ，1.60 ( m，2H)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+504。 實施例2 1 3 : 】H NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ 8.39 ( m，1H)， 8.06(d，lH) ，7.98(d，lH) ，7.42(m，lH) ，7.20(
d，lH) ，6.98(m，3H) ，6.89(d，lH) ，5.99(d，lH )，4.29 ( m，1H) ，4.08 ( m，1H) ，2.31 ( s，3H)， 1.92 ( m，6H) ，1.57 ( m，2H) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+504。 實施例2 1 4 : 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ 8.38 ( m，1H)， -210- (205) (205)200305416 8.06 ( d，]H) ，7.88 ( d，1H) ，7.2 2 ( m，3 H ) ，7.10 (
m，1H) ，7.00 ( s，1H) ，6.89 ( d，1H) ，6.07 ( d，1H )，4.24(m，lH) ，4.09( m，lH) ，2.29(s，3H)， 1.90 ( m，6H ) ，1 ·62 ( m，2H )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 5 3 8。 實施例2 1 5 : JH NMR ( 400MHz » CDC13) · δ = 8.38 ( m，1H)， 8.06 ( d ^ 1H ) ，7.80(m，lH) ，7.49(m，lH) ，7.21(
d，lH) ，7.00(m，3H) ，6.05(d，lH) ，4.23(m，lH )，4.06 ( m，1H) ，2.32 ( s，3H) ，1.90 ( m，6H)， ].56 ( m，2H ) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 5 3 8。 實施例 216:順一 2— (3,4 - 一氟一苯氧基）一 5 -氟 一 N- 〔4 一 （2 —羥基—4 —甲基一苯甲醯胺基）一環己 基〕-菸醯胺
將1 —羥基苯並三唑水合物（6.06克，44.8 5毫莫耳 -211 - (206) (206)200305416 )加入在4 —甲基嗎啉（100毫升）中之2〜（3s4—二氟 一苯氧基）一 5-氟一菸鹼酸（10.5克，39毫莫耳，見製 備方法60)中。將】一 （3 —二甲胺丙基）—3 —乙基碳化 二亞胺氫氯酸鹽（克，50·7毫莫耳）一部分一部分 地加入其中，並將混合物在室温下攪拌2 0分鐘。將順— N— (4—(胺基—環己基）一 2 —羥基一 4 一甲基—苯酿 胺氫氯酸鹽（11.66克，40.9毫莫耳，見製備方法66)溶 於4 —甲基嗎啉（1〇〇毫升）中，並加入二異丙胺（12 6 克，97·5毫莫耳）。將此混合物在室温下攪拌15分鐘， 再將其加至含殘酸之混合物中。將反應混合物在室温下攪 拌]7小時，然後再分佈在醋酸乙酯（1升）和水（1 5升 )之間。將不同相分開，以1 〇 %棒檬酸溶液（先3 0 〇毫升 ，再2〇0毫升）、飽和碳酸氫鈉（3_倍，5〇〇毫升）淸 洗有機層，然後，以醋酸乙酯（5 〇 〇毫升）稀釋之。以水 (3 -倍’ 5 0 0毫升）淸洗有機溶液，在硫酸鎂上乾燥後 ’再在真空中濃縮。以甲醇碾製殘質，並經由過濾將所得 物質分離出’再以甲醇和二乙醚淸洗之。將所得物質在真 空中、5 〇°C下乾燥〗7小時，並將其從醋酸乙酯/丙—2 — 醇中再結晶。以丙一 2 一醇碾製所得物質，並經由過濾將 殘質分離出，再以丙_ 2 一醇和二乙醚淸洗之。然後，將 所得物質在真空中、5〇t：下乾燥〗7小時，以產生順一 2 一 (3,4 —二氟—苯氧基）—5—氟一 N—〔4— (2 一羥基 一4 —甲基一苯甲醯胺基）一環己基〕—菸醯胺（15.3克） ’此爲一種白色固體。 &gt;212- (207) 200305416
]H NMR ( 400MHz，DMSO — d6 ) :5 12.25 ( s，1H )，8.33 ( m，2H) ，8.23 ( s，1H) ，7.9 9 ( n]，] H )， 7.75(d，lH) ，7·42(ιώ，2Η) ，7.08(d，lH) ，6.68(
m，2H) ，3.97(m，lH) ，3.86(m，lH) ，2.26(s，3H )，1.72 ( m，8H )。 LCMS ( APC1 ) ·· m/z〔 M-H〕一498。 實施例2 1 7 — 2 1 8 φ 藉由類似於實施例2 1 6之方法，利用順—N - ( 4 -胺基—環己基）一 2 -羥基一 4 一甲基一苯醯胺氫氯酸鹽（ 見製備方法6 6 )和合適之羧酸製備通式所示之下列表列 之實施例（表1 5 )的化合物：
表]5 實施例編號 R基團 實施例編號 R基團 217 Λ 218 4c Cl -213- (208)200305416 實施 )， 7.08 (m 實施 )， 7.75 例 2 I 7 :
NMR (400MHz，DMSO— d6) : 5 12.28(s，lH 8.30(m，3H) ，8.00(m，lH) ，7.75(d，lH)， (m，lH) ，6.99(m，2H) ，6.68(m，2H) ，3.89 ，2H ) ，2.27 ( s，3H ) ，1 .72 ( m，8H )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M—H〕— 498。 例 218 :
4 NMR ( 400MHz，DMSO — d6 ) :5 12.28 ( s，1H 8.3] ( m，2H) ，8.27 ( s，1H) ，8.00 ( m，1H)， (d，1H ) ，7.67 ( d，1H ) ，7.57 ( s，1H ) ，7.22 ( d
[)，6.68(ni，2H) ，3.90(m，2H) ，2.26(s，3H 1 . 73 ( m，8H )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M— H〕-530。 方法 製備方法1:抗一（4—丨〔2—(苯並〔1,3〕二噚茂 -基氧基）毗啶- 3 -羰基〕一胺基丨環己基）-胺基 第三-丁酯
製備 —5 -甲酸
-214- (209) (209)200305416 在氮氣、室温下，將2 - （ 4〜梁4 c 本並〔1，3〕二 nf 茂一 5 一基氧基）—菸鹼酸（5.0克，— 19·。笔莫耳，見參考資料 WO 98/45 268)、抗—（4一胺基— ^己基）一胺基甲酸 第三—丁酯（4.13克，19.3毫荽芮、 一 吴耳）（見製備方法40) ，1一經基苯並三哩（3.91克，29 一 毛1 吴耳），1 — (3一* 甲胺丙基）一 3 -乙基碳化二茆日右 一— 迎肢氫氯酸鹽（4.81克， 25」毫莫耳），㈤N-甲基嗎咐（3.U毫升，29毫莫耳 )在N，N 一二甲基甲酿胺（5〇毫升）中攪拌18小時。然 後，將反應混合物分佈在二氯甲户r #干/兀（200毫升）和2N碳 酸鈉水溶液（1 5 〇毫升）之間，於收t ^ 1Ί並將有機層分離出。以二 氯甲烷（2 —倍，200毫升）效而t化 毛7Τ ; 4取水相，並以飽和氯化鈉 水溶液（200毫升）淸洗合倂的有機萃取液。然後，將合 倂的有機萃取液在無水硫酸鎂上乾燥，並在真空中移除溶 劑。以二乙醚（5 0毫升）碾製殘質，以產生抗—（4 一 { 〔2-（苯並〔1，3〕一鳴茂一5-基氧基）啦(]定一3-_基 〕一胺基丨環己基）一胺基甲酸第三一丁酯（6.5克）， 此爲一白色固體。 lU NMR ( 400MHz ^ DMSO- d6 ) : ¢5=8.06-8.12( lH，m) ，8.02-8.05 ( 1H，d) ，7.94 — 7.98( lH，d)， 7.10— 7.15( lH，m) ，6.82—6.87 (lH，d) 5 6.76 - 6.80 (lH，d) ，6.50— 6.7 0(2H，m) ，6.00(2H，s) 9 3.50 -3.70( lH，m) ，3.05-3.20( lH，m) ，：1.7 0— 1.90( 4H，m) ，1.32 ( 9H，s) ，：l . 1 0 - 1 .3 0 ( 4H，m ) ppm 〇 -215- (210) (210)200305416 LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 454。 製備方法2:抗一 N -（4 —胺基—環己基）一 2-（ 苯並〔1，3〕二噚茂一 5 -基氧基）—菸醯胺氫氯酸鹽
將抗一 （4一丨〔2—(苯並〔1,3〕二nf茂一 5 —基氧 基）吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨一環己基）一胺基甲酸第 三一丁酯（5.2克，II .4毫莫耳）（見製備方法1 )溶解 於二氯甲烷（20毫升）中，並將在環氧己烷中之4M HC1 (20毫升）加入其中。將反應混合物攪拌2小時。然後 ，在真空中移除溶劑，並將殘質與甲苯共沸，以產生抗-N - （4 —胺基—環己基）一 2—(苯並〔1，3〕二噚茂—5 一基氧基）一菸醯胺氫氯酸鹽（5.02克），此爲一種無色 油0 製備方法3:抗—（4一 { 〔2-（4 一氟苯氧基）一 吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨環己基）-胺基甲酸第三-丁 酯 -216- (211) (211)200305416
在室温下，將2-（4 一氟—苯氧基）菸鹼酸（10.88 克，0.046莫耳）（見參考資料專利申請案 WO 98/45268 )、1一羥基苯並三唑（9.32克，0.069莫耳）和 1一（3 一二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺氣氯酸鹽（11.46克 ，0.06莫耳）在N，N —二甲基甲醯胺（150毫升）中攪拌 ，加入抗一 （4 一胺基一環己基）一胺基甲酸第三一丁酯 (10克，0.04 6莫耳）（見製備方法40)，再加入N —甲 基嗎啉（7.59毫升，〇.〇69莫耳）。將反應混合物在室温 、氮氣下攪拌1 8小時。然後，將混合物分佈在醋酸乙酯 (4 00毫升）和水（400毫升）之間，並將有機層分離出 ，再以飽和氯化鈉水溶液（3 00毫升）淸洗之，在無水硫 酸鎂上乾燥後’在真空中移除溶劑。以二乙醚（5 0毫升 )碾製殘質，以產生抗一（4一丨〔2-（4 —氟苯氧基） 一吡啶—3 —羰基〕一胺基丨環己基）一胺基甲酸第三— 丁酯（14.52克），此爲一白色固體。 NMR ( 400MHz，DMSO - d6/D20 ) ： δ = 8.08 - 8l2(lH，d) ，7.94 — 7.98 (]H，d) ，7·09 - 7.20 ( 5Η， ，3.58— 3.63 (lH，m) ，3.13— 3.20(lH，m) ，：1.79 -217- (212) (212)200305416 -1.83 (2H，m) ，1.69— 1.78 (2H，m) ，1.30(9H，s) ，1.18—].30( 4H，m) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 428。 製備方法4:抗一 N— (4 -胺基一環己基）—2— (4 -氟-苯氧基）-菸醯胺氫氯酸鹽
將抗一 （4 一丨〔2 — ( 4 -氟苯氧基）一吡啶一 3 -羰 基〕一胺基丨—環己基）一胺基甲酸第三一丁酯（]4·81 克，0.03 9莫耳）（見製備方法3 )溶解於甲醇（10毫升 )中，並將在環氧己烷中之4Μ HC1 ( 200毫升）加入其 中。將反應混合物在氮氣、室温下攪拌4小時。然後，在 真空中移除溶劑，並以二乙醚（5 0毫升）碾製所產生之 白色沈澱物，以取得抗一 Ν - （4 —胺基一環己基）—2-(4 一氟—苯氧基）一菸醯胺氫氯酸鹽（14.00克），此爲 一*種白色固體。 JH NMR ( 400MHz ^ DMSO- d6 ) ： 5= 8.20 - 8.26 ( lH，d) ，8.16— 8.18( lH，s) ，8.04-8.15 (3H，brs) ，7.98— 8.02 (lH，d) ，7·17-7·26(4Η，πι) ^ 3.42- -218- (213) (213)200305416
3.57(lH，m) ，2.88— 3.01( lH，m) ，1.88-2.03 (4H m) ’ 1.23 — 1.50 ( 4H，m) ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 3 3 0。 &amp;備方法5:抗〜丨4—〔 （2 —氯—5 —氟—卩比卩定一 3 一鑛基）一胺基〕環己基丨_胺基甲酸第三一丁酯
在室温下，將2 -氯一 5 -氟一菸鹼酸（3.95克， 0.022莫耳）（見製備方法4丨）、：I -羥基苯並三唑（ 4.56克，0.034莫耳）和1- (3 —二甲胺丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（5.61克，0.029莫耳）在N，N — 二甲基甲醯胺（5 0毫升）中攪拌3 〇分鐘。加入n —甲基 嗎啉（4.5 9毫升，0. 〇4 5莫耳），再加入抗—（4 一胺基 φ —環己基）一胺基甲酸第三—丁酯（4.82克，0.022莫耳 )(見製備方法43 )。將反應混合物在室温、氮氣下攪 泮I 8小時。然後’將混合物分佈在醋酸乙醒（1 〇 〇毫升 )和水（1 〇〇毫升）之間，再將有機相分離出，以飽和氯 化鈉水溶液（1 〇 〇毫升）淸洗後，將其在無水硫酸鎂上乾 燥’然後’在真空中移除溶劑。以二乙醚（3 一倍，1 〇毫 升）碾製殘質’以產生抗一丨4—〔 （2 一氯一 5 一氟一吡 啶一 3 -鉍基）一胺基〕環己基丨一胺基甲酸第三一丁酯 -219- (214) (214)200305416 (7 · 5 6克），此爲一白色固體。 lH NMR ( 3 00MHz ^ CDC13) : 5 = 8.32-8.35 ( 1Η^ d) ，7·82— 7.88(lH，m) ，6.32—6.41(lH，d) ，4.38 —4 5l(lH，in) ，3.87— 4.02 ( lH，m) ，2.03-2.21( rn) ，1.45 ( 9H，s) ，1.26—1.41 (4Hj m) ppm〇 LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 3 8 9。 製備方法6:抗—（4一 { 〔5-氟—2 -（4 一氟苯氧 基）〜吡啶一 3 —羰基〕一胺基丨一環己基）一胺基甲酸 第三〜丁酯
在60°C、氮氣下，將抗—丨4一〔 （2 —氯—5-氟— 吡啶一 3 -羰基）一胺基〕-環己基丨一胺基甲酸第三一 丁酯（7.64克，〇.〇2莫耳）（見製備方法5) 、4 一氟苯 酚（2.30克，0.02莫耳）和碳酸絶（13.35克，〇.〇4莫耳 )在Ν,Ν —二甲基甲醯胺（50毫升）中攪拌18小時。然 後，將混合物分佈在醋酸乙酯（100毫升）和水（1 00毫 升）之間，再將有機層分離出，以飽和氯化鈉水溶液（ 1 〇 〇毫升）淸洗後，將其在無水硫酸鎂上乾燥，然後，在 -220- (215) (215)200305416 真空中移除溶劑。將殘質在矽膠上，以溶劑梯度1 〇 〇 %二 氯甲院改爲二氯甲烷：甲醇98 : 2 (以容積計）來作爲洗提 液’藉閃蒸管柱色層分析法進行純化，以產生抗一 （4 一 1 〔5 一氟—2— (4-氟苯氧基）一吡啶—3 —羰基〕—胺 基丨一環己基）—胺基甲酸第三—丁酯（4.93克），此爲 —白色固體。 NMR ( 3 00MHz，CDC13) : 5 = 8.31 - 8.37( 1H， m)，8.02 - 8.05(lH，d)，7.65- 7.72(lH，d)，7.10 —7.20 ( 4H，m) ，4.38— 4.48 ( 1H，m) ，3.88— 4.02 ( 1H,m) ，2.01-2.20(4H，m) ，1.43(9H，s) » 1.23 — I.4〇(4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ NH4〕+ 465。 製備方法 7··抗—N -（4 一胺基一環己基）一 5-氟 一 2〜（4 一氟苯氧基）-菸醯胺氫氯酸鹽
將抗—（4— { 〔5 -氟—2 -（4 一氟苯氧基）一卩比陡 〜3〜羰基〕胺基丨-環己基）一胺基甲酸第三一丁酯（ 4‘93克，0.011莫耳）（見製備方法Ο溶解於二氯甲烷 -221 - (216) (216)200305416 (5 0毫升）中，並在01下，將氯化氫氣體以氣泡通過溶 液，直到溶液成爲飽和（3 0分鐘）。將反應混合物在氮 氣、室温下再攪拌2小時。然後，在真空中移除溶劑，並 以二乙醚（3 —倍，1 0毫升）碾製所產生之白色沈澱物， 以取得抗一 N - （4 一胺基—環己基）一 5 —氟一 2— (4 — 氟苯氧基）一菸醯胺氫氯酸鹽（3 . 64克），此爲一種白色 固體。 lB NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6) ： δ = 8.3 2 - 8.3 8 ( lH，d) ，8·18— 8.22( lH，m) ，7.92— 8.08 (4H，m)， 7.16— 7.28( 4H，m) ，3·60— 3.77 ( lH，m) ，2.95-3.07 (1H，m) ，1.83-2.03 (4H，m) ，1.23— 1.52(4H，m )p p m o LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 3 48。 製備方法 8:抗一〔（4— { 〔5 —氟一 2 - （4 一氟— 苯氧基）一吡啶- 3 -羰基〕-胺基丨-環己基胺甲醯基 )—甲基〕一胺基甲酸第三一丁酯
F 在室温下，將抗—N - （4 一胺基—環己基）—5 -氟 -222- (217) (217)200305416 一 2— (4 -氟一苯氧基）—菸醯胺氫氯酸鹽（1.]3克， 2·94毫莫耳）（見製備方法7 ) 、1 —羥基苯並三唑（597 毫克，4.42毫莫耳）、1— (3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基 碳化二亞胺氫氯酸鹽（734毫克，3.S3毫莫耳）、Ν-甲 基嗎啉（〇 . 6 5毫升，5 . 8 9毫莫耳）和第三一丁氧羰胺基 —醋酸（516毫克，2.94毫莫耳）在Ν，Ν -二甲基甲醯胺 (1 0毫升）中攪拌1 8小時。然後，將混合物分佈在醋酸 乙酯（5 0毫升）和水（5 〇毫升）之間，再將有機層分離 出，以飽和氯化鈉水溶液（5 0毫升）淸洗後，將其在無 水硫酸鎂上乾燥’然後，在真空中移除溶劑，以產生抗-{4— { 〔 （5 -氟—2— (4_氟一苯氧基）—吡啶—3 一 毅基）一胺基〕-環己基胺甲醯基丨一甲基丨一胺基甲酸 第三一丁酯（1.48克），此爲一白色固體。 1H NMR ( 300MHz’ CDCI3) : δ = 8.30- 8.40 ( 1H5 m) ，8.00— 8.04 ( 1H，d) ，7_67— 7.77 ( 1H，d) ，7.08 —7.21 (4H，m) ，6.00— 6.11 ( 1H，m) ，5 〇9— 5 21 ( 1H，brs) ，3.92—4.06 (lH，m)，3.75—384(3H，m )，2.00- 2.25(4H，m) ，128~1.60(i3H，ni)ppmo LRMS (熱噴霧）·· m/z〔 M + H〕+5 05， 〔M + H + Boc〕+ 405。 製備方法9··抗一 N-〔4— (2-胺基一乙醯胺基） —環己基〕一 5 -氟一 2— (4-氟一苯氧基）一菸醯胺氫 氯酸鹽 -223- (218) (218)200305416
將抗一〔（4—丨〔5〜氟—2— (4 一氟一苯氧基）— 吡啶一 3 -羰基〕—胺基）〜環己基胺甲醯基）一甲基〕 一胺基甲酸第三一丁酯（147克，291毫莫耳）（見製 備方法8 )溶解於二氯甲烷（毫升）中，並在下， 將氯化氫氣體以氣泡通過溶液直到溶液成爲飽和（3〇分 in )。將反應混合物在氮氣、室温下再攪拌〗8小時。然 後’在真空中移除溶劑，並以乙醚（3 —倍，1 0毫升）碾 製所產生之白色沈澱物，以取得抗一 N - 〔 4 — ( 2 -胺基 一乙醯胺基）—環己基〕一 5 -氟一 2 - （4 一氟一苯氧基 )-菸醯胺氫氯酸鹽（1·24克），此爲一種白色固體。 NMR ( 3 00MHz，DMSO - d6 ) : ^=8.34-8.43 ( 2H，m) ，8.19— 8.21( lH，d) ，8.10-8.18 (3H，brs) ，7.92— 7.99 ( lH，dd) ，7.18-7.32 (4H，m) ，3.66- 3.82 ( 1H，m ) ，3 · 4 2 — 3.6 0 ( 3 H，被溶劑部分遮蓋）， 1.78 - 1.99 ( 4H，m) ，1.22 - 1.50 ( 4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕十 405 〇 -224- (219) (219)200305416 製備方法10:抗—（4一丨〔5一氟—2— (3,4一二氟 苯氧基）—吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨一環己基）一胺基 甲酸第三-丁酯
F 在60。(：、氮氣下，將抗一丨4一〔 （2 —氯—5 -氟— 吡啶-3 -羰基）—胺基〕—環己基丨一胺基甲酸第三— 丁酯（675毫克，ι·81毫莫耳）（見製備方法5) 、3,4 一 二氟苯酚（236毫克，181毫莫耳）和碳酸鉋（1.18克， 3.63毫莫耳）在Ν，Ν —二甲基甲醯胺（1〇毫升）中攪拌 1 8小時。然後，將混合物分佈在醋酸乙酯（2 〇毫升）和 水（20毫升）之間，再將有機層分離出，以飽和氯化鈉 水溶液C 2 0毫升）淸洗後，將其在無水硫酸鎂上乾燥， 然後，在真空中移除溶劑。以二乙醚（3 一倍，5毫升） 碾製殘質，以產生抗一（4一 {〔 （5 —氟—2— (3,4 一二 氟苯氧基）一吡啶一 3 -羰基）一胺基〕—環己基} 一胺 基甲酸第三—丁酯（490毫克），此爲一白色固體。 NMR ( 3 00MHz ^ CDC13) : 5=8.31-8.38( 1H， m) ，8.03-8.06(lH，d) ，7.68-7.77( lH，d) ，7.17 —7 · 2 8 ( 1 H，m，被溶劑部分遮蓋），7.0 0 — 7.0 8 ( 1 H，m -225- (220) 200305416 )，6.86— 6.93 ( lH，m) 4.3 4 - 4.45 ( ih , m 3.86 -4.04(lH，ni) ，2.01— 2,20(4H，m) )，1.24 — 1.40 (4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ NH4〕+ 483 製備方法11:抗—N— (4 一胺基〜環己其）_5 —氯 一 2-（3,4 一二氟—苯氧基）一菸醯胺氫氯酸鹽
F 將抗—（4—丨〔5 —氟一 2-（3,4^：；：氟苯氧基）— D比卩定—3 -幾基〕一胺基丨一環己基）〜胺基甲酸第三— 丁酯（4 8 0毫克，K03毫莫耳）（見製備方法1〇)溶解於 二氯甲院（10毫升）中，並在0°C下，將氯化氫氣體以氣 泡通過溶液直到溶液成爲飽和（3 0分鐘）。將反應混合 物在氮氣、室温下攪拌1 8小時，然後，在真空中移除溶 劑。以乙醚（3 -倍，5毫升）碾製所產生之白色沈澱物 ’以取得抗—N— (4 -胺基—環己基）—5 -氟一 2 -（ 3，4 一二氟苯氧基）—菸醯胺氫氯酸鹽（360毫克），此爲 一種白色固體。 lU NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6 ) ： 5=8.36-8.41( -226- (221) 200305416 lH，d) ，8.2]-8.26(lH，d) J 7.93-8.11 ( 4H ^ m )， 7.3 5 - 7.60 ( 2H，m) ，7. 〇 1 - 7. 1 3 ( i H，m ) ，3.60- 3.8 3 (]H’ m) ，2.88— 3.12( ]H，m) J 1.85— 2.10( 4H 5 m )，].25 — 1 .58 ( 4H，m ) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m/z〔M+H〕+ 366。 製備方法12:抗一（4一 { 〔5〜氟一 2 -（3-氯—4 一截本氧基）一卩比B定—3 -鑛基〕一胺基丨一環己基）一 胺基甲酸第三-丁酯
CI 在 6 0 °c、氮氣下，將抗—ί 4 一 〔 （ 2 一氯—5 —氟— 吡啶一 3 -羰基）一胺基〕一環己基丨一胺基甲酸第三一 丁酯（675毫克，1.81毫莫耳）（見製備方法5) 、3 -氯 一 4 —氟苯酚（266毫克，1.81毫莫耳）和碳酸鉋（1.18 克，3.63毫莫耳）在Ν，Ν —二甲基甲醯胺（1〇毫升）中 攪拌1 8小時。然後，將反應混合物分佈在醋酸乙酯（2〇 毫升）和水（2 0毫升）之間，再將有機層分離出，以飽 和氯化鈉水溶液（2 0毫升）淸洗後，將其在無水硫酸鎂 上乾燥，然後，在真空中移除溶劑。以二乙醚（3 -倍，5 -227- (222) (222)200305416 毫升）碾製殘質，以產生抗一（4 一丨〔（5 -氟—2 — ( 3 一氣一 4 一 苯氧基）一批11定—3 —羰基）一胺基〕一環己 基丨一胺基甲酸第三一丁酯（540毫克），此爲一白色固 體。 】H NMR ( 3 00MHz，CDC13) ： 5 二 8.31-8.38( 1H， m ) ，8.03— 8.06(lH，d) ，7.50— 7.58(lH，d) ^ 7.18 —7 · 3 0 ( 1 H，m，被溶劑部分遮蓋），7.0 2 — 7 . 1 0 ( 1 H，m )，4.36— 4.45(lH，m) ，3.80— 4.05(lH，m) ，2.01 —2.20 (4H，m) ，1.44 (9H，s) ，1，28 - 1.41 (4H，m )p p m o LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ NH4〕+ 499，501。 製備方法]3:抗一 N -（4 —胺基一環己基）—5-氟 一 2 - （3 -氯一 4 一氟苯氧基）一菸醯胺氫氯酸鹽
將抗—（4 一丨〔5 —氟一 2 - （3 -氯一 4 一氟苯氧 基）一吡啶一 3 —羰基〕一胺基丨一環己基）一胺基甲酸 第三—丁酯（5 3 0毫克，1 . 1 0毫莫耳）（見製備方法1 2 ) 溶解於二氯甲烷（1 0毫升）中，並在0°C下，將氯化氫氣 -228- (223) 200305416 體以 應混 移除 沈澱 2 — 克） 1H， ，7. 7.24 ，m 氣泡通過溶液直到溶液成爲飽和（3 0分鐘）。將反 合物在氮氣、室温下攪拌1 8小時，然後，在真空中 溶劑。以乙醚（3 -倍，5毫升）碾製所產生之白色 物，以取得抗—N— (4 —胺基一環己基）一 5一氟一 (3 —氯一 4 -氟苯氧基）一菸醯胺氫氯酸鹽（3 90毫 ，此爲一種白色固體。 NMR ( 3 00MHz ^ DMSO- d6 ) : 5 = 8.3 2 — 8.40 ( d ) ，8.22-8.26 (lH，d) ，7.93-8.11 (3H，brs)
90- 8.02 ( 1H，m) ，7_40— 7.52 ( 2H，m) ，7.16 — (]H，n〇 ，3·60- 3.81( ]H，m) » 2.90 - 3.08 ( 1H )5 1 -85 2.00 ( 4H » m ) ，1.23— 1.60(4H，m)ppm LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 3 82。 製備方法14:4—(第三一丁基-二甲基一矽烷氧基 苯醛
莫耳 甲基 3.03 温下 在室溫、氮氣下，將4一羥基苯醛（5.I4克，42.1毫 )加入在二氯甲烷（100毫升）中之第三一丁基一二 一甲矽烷基化氯（6.7克，44.4毫莫耳）和咪唑（ % ’ 4 4.5毫莫耳）的懸浮液中。將反應混合物在室 攪伴1 8小時，然後，依序以；[Μ氫氯酸（2 -倍，5 0 -229- (224)200305416 毫升 機相 。以 餘之 基一 7.7 4 ，s ) )一 )、飽和碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升）淸洗之。將有 为離出’在無水硫酸鎂上乾燥後，在真空中移除溶劑 1 : 1 (以體積計）之二氯甲烷：戊烷作爲洗提液，將殘 黃色油通過矽膠塞，以產生4一（第三一丁基一二甲 砂院氧基）一苯醛（7.5克），此爲一種金黄色油。 4 NMR ( 400MHz，CDC13) : δ = 9.88 ( 1H，s)，
-7.81(2H，d) ，6.87- 6.95 (2H，d) ，1.00(9H ’ 0.25 (6H’ s) ppm〇 製備方法15: 3 -（第三—丁基—二甲基一矽烷氧基 苯醛
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莫耳 甲基 3.03 温下 毫升 機相 。以 餘之 在室温、氮氣下，將3 -羥基苯醛（5.14克，42.1毫 )加入在二氯甲烷（100毫升）中之第三一丁基一二 一甲矽烷基化氯（6.7克，44.4毫莫耳）和咪唑（ 克，4 4.5毫莫耳）的懸浮液中。將反應混合物在室 攪拌1 8小時，然後，依序以1Μ氫氯酸（2 -倍，5 0 )、飽和碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升）淸洗之。將有 分離出，在無水硫酸鎂上乾燥後，在真空中移除溶劑 1 : 1 (以體積計）之二氯甲烷：戊烷作爲洗提液，將殘 黃色油通過矽膠塞，以產生3-（第三-丁基-二甲 -230- (225) (225)200305416 基-矽烷氧基）一苯醛（9.2克），此爲一種金黄色油。 】H NMR (400MHz，CDC13) : 5 = 9.98 ( 1H ^ s )， 7.42 — 7.46 ( 1 Η ， m ) ， 7.35—7.41 ( 1Η ， t) ， 7.28 — 7‘34(iH，m) ，7·05— 7.11(lH，m) ，0.98(9H，s) ，〇.22(6H，s ) ppm。 製備方法16:2—(第三一 丁基—二甲基一矽烷氧基） -苯醛
在室温、氮氣下，將2-羥基苯醛（5.14克，42.1毫 莫耳）加入在二氯甲烷（1〇〇毫升）中之第三—丁基一二 甲基一甲矽烷基化氯（6.7克，44.4毫莫耳）和咪唑（ 3 . 0 3克，4 4.5毫莫耳）的懸浮液中。將反應混合物在室 温下攪拌1 8小時，然後，依序以1 Μ氫氯酸（2 -倍，5 0 毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）淸洗之。將有 機相分離出，在無水硫酸鎂上乾燥後，在真空中移除溶劑 。以1 :以體積計）之二氯甲烷：戊烷作爲洗提液，將殘 餘之黃色油通過矽膠塞，以產生2-（第三-丁基-二甲 基一砂院氧基）一苯酸（8.6克），此爲一種金黄色油。 lU NMR ( 400MHz » CDC13) : 5 = 1 0 · 4 8 ( 1Η，s )， 7·78— 7.83 ( lH，d) ，7.42-7.47 (lH，t) ，6.96—7.04 (lH，t) ，6.86— 6.91(lH，d) ，1.01(9H，s) ^ 0.29 -231 - (226) 200305416 (6H， s) ppm。 製備方法17:抗一 Ν— {4— 〔4一（第三—丁基一二 甲基—砂丨兀承|基）一苯甲胺基〕一環己基丨一 5 -氟一 2 — (4 一氟一苯氧基）一蘇醢胺
F
Ο
將抗—Ν— (4 —胺基—環己基）—5 -氟—2— (4 — 氟一苯氧基）—菸醯胺（500毫克，2.15毫莫耳）（見製 備方法7 )溶解於二氯甲烷（！ 5毫升）中，並加入二異丙 基乙胺（0.44毫升，2.54毫莫耳）。將反應混合物攪拌1 小時，然後，將4 一 （第三一丁基—二甲基一矽烷氧基） 一苯酸（750毫克，3.]73毫莫耳）（見製備方法]4)、 二乙醯氧基氫硼化鈉（6 7 3毫克，3 . 1 7 3毫莫耳）和醋酸 (〇.3毫升，5.08毫莫耳）依序加入其中。將反應混合物 在氮氣、室温下攪拌1 8小時。然後，以飽和碳酸氫鈉溶 液（1 5毫升）淸洗之，並將有機相在無水硫酸鎂上乾燥 。在真空中移除溶劑，再將殘質在矽膠上，以二氯甲烷： 甲醇（溶劑梯度從1〇〇:2改爲1〇〇:4，以容積計）來作爲 -232- (227) (227)200305416 洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化，以取得抗- N —{4— 〔4—(第三—丁基一二甲基一矽烷氧基）—苯甲 胺基〕—環己基丨一 5 —氟—2 - （ 4 一氟—苯氧基）一菸 醯胺（2 70毫克），此爲一種暗白色固體。 JH NMR ( 400MHz，CDC13 ) : 5 = 8.2 8 — 8 . 3 4 ( ] Η， m ) ，7.97— 7.99( lH，d) ，7.61— 7.65( lH，d) ，7.16 —7.]9(2H，d) ，7.03— 7.15(4H，m) ，6.72— 6.78 ( 2H，d) ，3.90— 4.03 (]H，m) ，3.71(2H，s) ，2.46 -2.57 (lH，m) ，2.07— 2.18(2H，d) ，1.97— 2.06 ( 2H，d) ，：1.17— 1.29(4H，m) ，0.95(9H，s) ^ 0.17 (6H，s ) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 5 68。 製備方法18:抗—N— {4-〔3 -（第三—丁基—二 甲基一石夕院氧基）—苯甲胺基〕一環己基）· 一 5 - — 2- (4-氟一苯氧基）一菸醯胺
-233- (228) 200305416 將抗一 N - （ 4 一胺基—環己基）〜5 —氟—2 一（ 4 一 氟—苯氧基）一蘇醯胺（5〇〇毫克，2.14臺音百、λ r 毛旲乓）（見製 備方法7 )溶解於二氯甲烷（]〇毫升）中，並加里 知反應混合物在室 基乙胺（0.56毫升，3.21毫莫耳 温攪拌1小時，然後，將3 -（第三一丁其一〜 J逆一一甲基—石夕 烷氧基）—苯醛（766毫克，3.21毫莫耳）（見製備方法 1 5 )、三乙醯氧基氫硼化鈉（6 8丨毫克，3 2丨毫莫耳）和 醋酸（0.19毫升，3·21毫莫耳）依序加入其中。將反應 混合物在氮氣、室温下繼續攪拌1 8小時。然後，以飽和 碳酸氫鈉溶液（1 5毫升）淸洗之，並將有機相在無水硫 酸鎂上乾燥。在真空中移除溶劑，並將殘質在矽膠上，以 二氯甲烷：甲醇（1 〇 〇: 2，以容積計）作爲洗提液，藉閃蒸 管柱色層分析法進行純化，以取得抗-Ν — { 4 -〔 3〜（ 第三一 丁基-二甲基-矽烷氧基）一苯甲胺基〕一環己基 j — 5 —戴一 2 -（4 —氟—苯氧基）—薛醯胺（937毫克 )，此爲一種暗白色固體。 】ΗΝΜΙΙ(400ΜΗζ，00&lt;：13) : 5 = 8.32-8.36 ( 1Η， m) ，8.00— 8.03(lH，d) ，7.65— 7.70(lH，d) ，7.i0
—7.20(5H，m) ，6.86— 6.94(lH，d) ，6.81(1H，S )，6.68— 6.74(lH，d) ，3·94 - 4.02(lH，m) ，3.78 (2H，s) ，2.47— 2.55 ( lH，m) ，2,07-2.15 (2H，m )，1.96-2.05 (2H，m) ，1.20— 1.42 (4H，m) ，0.98 (9H，s) ，0.19(6H，s)ppnio LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 5 68。 -234- (229) 製備方法抗〜酷_ —氟〜〇 一 2 —丨〔乙醯基—（4 —丨〔5 )環S基） 3 (4 —氟一苯氧其、 胺基 、暴）一吡啶一 3 -羰基〕—胺基 〜甲基丨一苯酯
)1¾. ί几一 5 —氯一 2 〜（ — 氣一苯氧基）—Ν -〔4—( 2 —徑基一苯甲胺基）〜产 一 我匕基〕一菸醯胺（S50毫克， 〇.7 72毫莫耳）（見製傭为 _ 力法26 )和二異丙基乙胺（0.38 毫升，2.16毫莫耳）溶解 分酔於〜氯甲烷（1 〇毫升）中，並 加入乙氯（0.1 4毛升，} . 8 5毫莫耳）。將反應混合物 在氮氣、室温下_ 18小時。㈣，依序以飽和碳酸氨 #]裕液（1 0鼋升）、在水中之i 〇%檸檬酸溶液（1 〇毫升 )和水（10 *升）淸洗之，再將有機相在無水硫酸鎂上 乾燥’以產生抗一醋酸2 -丨〔乙醯基—（4 — { ( 5 一氯 —2 - （4 —氟一苯氧基）一吡啶一 3 一羰基）〜胺基丨環 己基）一胺基）一甲基）一苯酯（277毫克），此爲—種 乳狀泡沫。 】H NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： 5 = 8.2 7 - 8 · 4 2 ( 1 Η， m )， m ) ，7.99—8.14(lH’m) ’ 7.58— 7.75 ( ijj， -235· (230) (230)200305416 .〇〇 7.42 ( 7H，m)，4.43- 4.67 ( 1H，m )，4.37 (2H ，s)，3,8】—3.98(lH，m)，2.00—2.50(]〇H，m)， 1 74 - 1.8 6 ( 2H，m)，1.2 4— ].60 ( 4H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 5 3 8，〔 M+ Na〕+ 5 6 0 〇 LRMS (電噴霧）〔M—H— OAc〕+ 568。 4備方法20: {4_〔 （2 —氯一 5 —氟—[j比陡一 3 — 鐵基）一胺基〕環己基丨一胺基甲酸第三一丁酯
將2-氛一 5 —氟—薛驗酸（3.00克，〇〇】7莫耳）（ 見製備方法4 1 )溶於二氯甲烷（；! 00毫升）中，並加入 二甲基甲醯胺（1滴），再加入草醯氯（3.〇毫升， 0·〇34毫莫耳）。將反應混合物在室温中留置4小時，然 後’在真空中移除溶劑。將殘質懸浮在二氯甲院（} 〇〇毫 升）中’加入三乙胺（5毫升），再加入（*〜胺基一環 己基）—胺基甲酸第三一丁酯（5· 40克，〇.〇26莫耳）（ 見製備方法42a)。然後，將反應混合物在室温、氮氣下 再攪拌】8小時。以水（1〇〇毫升）淸洗混合物後，將有 機相在無水硫酸鎂上乾燥。在真空中移除溶劑，並以醋酸 乙酯/戊院（1:1，以體積計，1 〇毫升）碾製殘質，以產生 -236- (231) (231)200305416 { 4 一 〔 （ 2 —氯一 5 —氟一吡啶一 3 -羰基）一胺基〕環己 基丨一胺基甲酸第三一丁酯（2.5克，8 0 : 2 0順：抗），此 爲一白色固體。 】H NMR (400MHz，CDC13) ： 5 = 8.32-8.38 ( 1H， d ) ，7.95— 8.00(0.8H，m) ，7.81-7.88 (0.2H，d)， 6.58— 6.75 (0.8H，m) ，6.29-6.37 (0.2H，n〇 ，4.38 —4.62( lH，m) ，4.12-4.25 (0.8H，m) ，3.95-4.03 (0.2H，m ) ，3.5 8 — 3.7 3 ( 0.8H，m ) ，3.3 8 — 3.5 6 ( 0.2H，m) ，2.03-2.2 (0.8H，m) ，1.66 — 1.95 (6.4H， m ) ，3.87-4.02( ]H，m) ，：l」8(9H，s) ，：1.23— 1.44 (0.8H，m，被溶劑部分遮蓋）ppm。 製備方法 21:順一 （4 一 { 〔5 -氟一 2— (4 —氟苯 氧基）一吡啶一 3 -羰基〕一胺基]_ 一環己基）一胺基甲 酸第三-丁酯
在5 0 °C、氮氣下，將ί 4 —〔（ 2 —氯—5 —氟一吡啶 一 3 -羰基）一胺基〕—環己基丨一胺基甲酸第三一丁酯 -237- (232) (232)200305416 (2.4克，6.46毫莫耳）（8 0:20順/抗混合物）（見製備 方法20 )、4 —氟苯酚（800毫克，7. ] 1毫莫耳）和碳酸 鉋（4.2克，1 2.02毫莫耳）在N，N —二甲基甲醯胺（40 毫升）中攪拌1 8小時。然後，將反應混合物分佈在醋酸 乙酯（1 〇〇毫升）和水（1 〇〇毫升）之間，再將有機層分 離出，以飽和氯化鈉水溶液（1 〇 〇毫升）淸洗後，將其在 無水硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中移除溶劑。將殘質在 矽膠上，以溶劑梯度1 〇〇%二氯甲烷改爲二氯甲烷：甲醇 98:2 (以容積計）來作爲洗提液，藉閃蒸管柱色層'分析法 進行純化，以產生順一（4 — {〔 5 -氟一 2 -（ 4 一氟苯氧 基）吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨一環己基）一胺基甲酸 第三—丁醒（2.4克），此爲一白色固體。 】H NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) : (5 - 8.32 - 8.39 (ιΗ, m) ，8.01-8.04(]H，d) ，7·90 — 7.99( ]H，d) ，7i0 —7.22(4H，m) ，4.25— 4.47( lH，m) ，4.15— 4.23( 】H，m) ，3.56— 3.68 ( 1H，m) ，1.63 - 1.91 (6H， ’ 1.38 — 1.60 ( 11H，m，被溶劑部分遮蓋）ppm。 LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 4 4 8。 製備方法22:順一 N— (4 —胺基—環己基）—5〜氣 一 2-（4 一氟苯氧基）一菸醯胺氫氯酸鹽 -238- (233) 200305416
在室温、氮氣下，將順一（4 -丨〔5 -氟一 2 氯苯氧基）一 D比Π定一 3 —鑛基〕一胺基丨—環己遍 基甲酸第三一丁酯（2.4克，5.4莫耳）（見製備 )溶於在環氧己烷中的4M H C1 ( 100毫升）中，] 小時。然後，以二氯甲烷（2 0毫升）、醋酸乙酯 升）和二乙醚（2 0毫升）碾製殘質，以產生順-一胺基一環己基）—5 —氟—2 - （4 一氟苯氧基） 胺氫氯酸鹽（1 . 7克），此爲一白色固體。 1H NMR ( 4 00MHz，CD3OD) ： 5 = 8.01-8.1«
m ) ，7.08— 7.23 (4H，m) ，4.10—4.18 (1H 3 . 1 8 — 3 . 3 3 ( 1 H，m，被溶劑部分遮蓋），1 . 7 8 -6 Η 5 m ) ，1.61— 1.77 (2Η，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 3 4 8。 製備方法23:順—〔（4—丨〔5 -氟一 2 — 一苯氧基）一吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨一環己 醯基）-甲基〕一胺基甲酸第三一丁酯 —(4 - &quot;-胺 方法2 1 攪拌4 (2 0毫 N - (4 一菸醯 〕（2H， 1 m )， -2.00 ( (4 -氟 基胺甲 -239- (234) (234)200305416
在室温下，將順一 N — ( 4 -胺基一環己基）—5 -氟 —2— (4 —氟一苯氧基）一菸醯胺氫氯酸鹽（ 200毫克， 0.521莫耳）·（見製備方法22) 、1—羥基苯並三唑（106 毫克，0.782莫耳）、1— (3-二甲胺丙基）一3 —乙基碳 化二亞胺氫氯酸鹽（130毫克，0.677毫莫耳）、N —甲基 嗎啉（0. ] 2毫升，1.04莫耳）和第三一丁氧羰胺基一醋 酸（100毫克，0.573毫莫耳）在N，N —二甲基甲醯胺（5 毫升）中攪拌1 8小時。然後，將反應混合物分佈在醋酸 乙酯（1 〇毫升）和水（1 〇毫升）之間，再將有機層分離 出，以飽和氯化鈉水溶液（1 〇毫升）淸洗後，將其在無 水硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中移除溶劑。然後，以二 乙醚（5毫升）碾製殘質，以產生順—〔（4 一 {〔 5 -氟 一 2— (4 -氟ί —苯氧基）—卩比卩定一 3 —鑛基〕 —胺基} -環己基胺甲醯基）-甲基〕—胺基甲酸第三-丁酯（ 182毫克），此爲一白色固體。 JH NMR ( 400MHz，CDC13) : 5 = 8.32-8.38 (IH， dd ) ，8·02 — 8.04(lH，d) ，7.89— 7.97( lH，d)， 7.10— 7·19(4Η，m ) ，6.08— 6.23 ( 1H，brs) ，5.03- -240- 200305416 5.17( lH，brs) ，4.13— 4.21( ]H，m) ，3.89— 3.98 ( lH，m) ，3.64-3.71 (2H，d) ，1.74 — 1.91(4H，m) ，1.62— 1.73(2H，m) ，1.4 7— 1.60(2H，m) ，1.36( 9 H，s ) p p m o LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+Na〕+ 527。 製備方法24:順一 N- 〔 4一 （ 2-胺基一乙醯胺基） 一環己基〕一 5 -氟一 2 — （4 —戴苯氧基）一薛醣胺氫氯 酸鹽
將順一 〔（4 —丨〔5 -氟一 2 — ( 4 —氟苯氧基）—吡 啶一 3 -羰基〕胺基丨一環己基胺甲醯基）—甲基〕一胺 基甲酸第三一丁酯（1.47克，2.91毫莫耳）（見製備方 法23)溶解於二氯甲烷（20毫升）中，並在〇°C下，將 氯化氫氣體以氣泡通過溶液直到溶液成爲飽和（1 5分鐘 )。將反應混合物在氮氣、室温下再攪拌4 5分鐘，然後 ，在真空中移除溶劑。以醚（3 -倍，1 0毫升）碾製所產 生之白色沈澱物，以取得順一 N - 〔 4 - （ 2 —胺基一乙醯 胺基）一環己基〕—5 -氟一 2 - （4 一氟苯氧基）一蘇醯 -241 - (236) (236)200305416 月女氣氣酸鹽（2.〇7克），此爲一種白色固體。 LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 40 5。 製備方法25:丨暝一 5 —氟一 2 - （4 一氟一苯氧基）一 Ν-丨4一 〔（咪唑—1—羰基）—胺基〕環己基丨一菸醯 胺
F 在3 5分鐘的期間內，將在二氯甲烷（5毫升）中之 順一 Ν - （ 4 —胺基一環己基）—5 一氟一 2 一 （ 4 —氣苯氧 基）—菸醯胺（220毫克，0.52毫莫耳）（見製備方法22 )一滴滴地加入在二氯甲烷（5毫升）中之羰基二咪哩（ 253毫克，1.563毫莫耳）和三乙胺（〇.〇8毫升，0.521毫 莫耳）的懸浮液中。依序以水（]0毫升）、飽和氯化鈉 水溶液（1 〇毫升）淸洗反應混合物。將有機相分離出， 並在無水硫酸鎂上乾燥之。然後，在真空中移除溶劑，並 將殘質在矽膠上，以溶劑梯度從1 0 0 %二氯甲烷改爲二氯 甲烷··甲醇9 9 : 1，再改爲9 8 ·· 2 (以容積計）來作爲洗提液 ，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化，以產生順- 5 -氟- 2 一 （4 一氟—苯氧基）一 Ν- {4 一 〔（咪唑一]一羰基） -242- (237) 200305416 一胺基〕環己基丨—薛胺（1 4 7毫克），此爲一白色泡 沬0 N - 製備方法26:抗一 5-氟〜2 — 〔4 — ( 2 -羥基—苯甲胺基）一 (4 一氟一苯氧基） 環己基〕〜菸醯胺
F
OH η夸2 (第二一丁基一一甲基一砂院氧基）一苯醒（ 7 69毫克，3.21毫莫耳）（見製備方法16)和抗—Ν—( 4 —胺基一環己基）—5—氟—2— (4-氟〜苯氧基）—菸 醯胺氫氯酸鹽（900毫克，2.14毫莫耳）（見製備方法^ )溶解於二氯甲烷（1 0毫升）中，並加入二異丙基乙胺 (0.5 6毫升，3.2 1毫莫耳）。將反應混合物在室温下攪 拌30分鐘’並加入醋酸（0.19毫升，3.21毫莫耳），再 加入二乙醯氧基氫硼化鈉（〇 . 6 8 1克，3.2 1毫莫耳）。將 反應混合物維持在室温1 8小時。然後，以水（】〇毫升） 將反應混合物驟冷，將有機相分離出，並在無水硫酸鎂上 乾燥。然後，在真空中移除溶劑，並將殘質在矽膠上，以 二氯甲烷：甲醇（100:2，以容積計）作爲洗提液，藉閃蒸 管柱色層分析法進行純化，以取得抗一 5 -氟—2 -（ 4 - -243- (238) (238)200305416 氟—苯氧基）一 N- 〔4— (2-羥基一苯甲胺基）—環己 基〕-菸醯胺（8 0 0毫克），此爲一種白色固體（醋酸鹽 )° ]H NMR ( 400MHz ^ CDC13) * 5 = 8 · 3 2 - 8.3 8 ( 1 Η，m )，8.01— 8.04( lH，d) ，7·64— 7.72( lH，d) ，7.05 — 7.21 (5H，m) ，6.95-6.99 (lH，d) ，6.81— 6.84( 1H， d ) ，6.73-6.80( lH，t) ，3.92-4.04(4H，m) ，2.50 -2.62( 1H ^ m ) ，2.02— 2.20 ( 7H，s+ m) ，1.20— 1.40 (4H，m ) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+454。 製備方法27: 4-〔 （2-氯—5 -氟—tl比β定一 3 —簾基 )—胺基〕—六氫吡啶一 1 一羧酸第三一丁酯
將2-氯—5 —菸鹼酸（5.00克，28.48毫莫耳）（見 製備方法4 1 )溶解於二氯甲烷（200毫升）中，並加入 Ν.Ν -二甲基甲醯胺（1滴），再加入草醯氯（7.45毫升 ，8 5.4 4毫莫耳）。將反應混合物維持在室温1 8小時，然 後，在真空中移除溶劑。將殘質懸浮在二氯甲烷（1 5 0毫 升）中，並加入三乙胺（11.91毫升，85.44毫莫耳）， 再加入4 一胺基—六氫[I比卩定—1 一殘酸一第二一丁酯（6.8 5 -244- (239) 200305416 克，3 4 · 1 8毫莫耳）。將反應混合物在氮氣、室温下 64小時，再依序以水（2 —倍，1 〇 〇毫升）、飽和氯 水溶液（1 〇 〇毫升）和在水中之1 0 %棒檬酸溶液（5 0 )淸洗之。將有機相分離出’在無水硫酸鎂上乾燥後 真空中移除溶劑，以產生4 —〔（ 2 -氯—5 -氟一吡 3 -羰基）一胺基〕一六氫吡啶一 1 一羧酸第三一丁 S.7克），此爲一種暗白色固體。 !H NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ = 8.28 — 8.3 0 ( d) ，7.7 8 — 7 . 8 3 ( 1 Η，m ) ，6.4 6 — 6.5 2 ( 1 Η，m 4.04-4.13 (iH，m) ，3·96— 4.03 ( lH，m) ，2· 2.98 (2H，t) ，：1.97— 2.03 (2H，d) ，1.38— 1.50( ，m ) ppm。 LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Na〕十 3 80。 LRMS (電噴霧）：m/z〔 Μ — Η〕+ 3 5 6。 製備方法28: 4- { 〔5 - — 2- (4 —氟苯氧基 口比卩疋—3 -幾基〕一胺基丨-六氫D比啶—1 —殘酸第三 酯 攪拌 化鈉 毫升 5在 H定― 酯（ 1H， )， 83 -Π Η )-一丁
245- (240) (240)200305416 在55C、氮氣下，將4一〔 （2 —氯—5 -氟—吡啶一 3 —羰基）一胺基一六氫吡啶—丨—羧酸第三一丁酯（4 〇 克’ 11.18笔莫耳）（見製備方法27) 、4 一氟苯酚（ 1.3 7 8克，12.3毫莫耳）和碳酸鉋（7.29克，3 3.54毫莫 耳）在N，N —二甲基甲醯胺（40毫升）中攪拌]8小時。 然後，將反應混合物分佈在醋酸乙酯（5〇毫升）和水（ 3 〇毫升）之間，再將有機層分離出。以飽和氯化鈉水溶 液（4〇毫升）淸洗有機層後，將其在無水硫酸鎂上乾燥 ，然後，在真空中移除溶劑。將殘質在矽膠上，以二氯甲 烷作爲洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化。最後， 以二乙醚（2 5毫升）碾製所產生之產物，以產生4 一丨〔 5 -氣一 2— (4-赢本氧基）一啦卩定—3 —幾基〕一胺基} —六氫吡啶一 1 一羧酸第三一丁酯（2.5 9克），此爲一白 色固體。 lU NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) : 5 二 8.30— 8.33 ( 1H， m) ，7.78-8.00 (lH，d) ，7.73-7.80( lH，d) ，7.〇2 —7.13 (4H，m) ’ 4.0 7— 4.20 ( 1H，m) ，3.90— 4.04 ( IH，m) ，2·87— 3.03 C2H，d) ，1.37— 1.45 ( llH，m) ppm 〇 LRMS (熱噴霧）· m/z〔M+ Na〕+ 456，〔Μ— H〕+ 432 〇 製備方法29: 5 —氟一 2— (4 —氟一苯氧基）—贝一六 氫吡啶- 4 -基-菸醯胺氫氯酸鹽 -246- (241)200305416
羰基 ，5· 毫升 分鐘 然後 碾製 -苯 2.14 d ) 4.13 3.20 ，m 羰基 將 4一 { 〔5— _-2— (4 —氟苯氧基）一卩比Π定一 3- 〕胺基丨一六氫吡啶-1 一羧酸第三一丁酯（2.5 8克 9S毫莫耳）（見製備方法28 )溶解於二氯甲烷（15 )中，並在下，將氯化氫氣體以氣泡通過溶液1 0 。將反應混合物繼續維持在氮氣、室温下4 5分鐘。 ，在真空中移除溶劑，以二乙醚（2 —倍，]0毫升） 所產生之白色沈源物’以產生 5 -氟一 2 - （4 一氟 氧基）一 N -六氫吡啶一 4 一基-菸醯胺氫氯酸鹽（ 克），此爲一種白色固體。 JH NMR ( 400MHz » CD3〇D) ： 5 = 8.0 4 — 8.0 7 ( I Η， ，7.96— 8.01( lH，m) ，7.10— 7.21(4H，m)， -4.22 (lH，m) ，3.39-3.44 (2H，d) ^ 3.11-
(2H，t) ，2.18— 2.26(2H，d) ，1.77— 1.90(2H )p p m o LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 3 3 4。 製備方法 30:內—3- 〔 （2-氯—5-氟—B比B定一 3 — )一胺基〕—8 —氮雜一二環〔3.2.1〕辛烷一 8 -羧 -247- (242) (242)200305416 酸第三-丁酯
將2-氯一 5 -菸鹼酸（1.75克，10毫莫耳）（見製 備方法44)溶解於二氯甲烷（25〇毫升）中，並加入N N 一二甲基甲醯胺（0·4毫升），再加入草醯氯（4.4毫升 ，5 0毫莫耳）。將反應混合物維持在室温1 8小時，然後 ’在真空中移除溶劑。將殘質與甲苯共沸，然後，再懸浮 在二氯甲烷（200毫升）中，並加入3 -胺基—8-氮雜— 二環〔3.2.1〕辛院—8-羧酸第三—丁酯（2.26克，1〇毫 旲耳）（見篸考資料專利申請案WO 00/38680)，再加入 三乙胺（2.82毫升，20毫莫耳）。將反應混合物維持在 氮氣、室温下3小時，再以飽和氯化鈉水溶液（3 一倍， 1 0 0毫升）清洗之。將有機層分離出，在真空中移除溶劑 後，將殘質在矽膠上，以二氯甲烷：甲醇（溶劑梯度從 100:0改爲90:10，以容積計）作爲洗提液，藉閃蒸管柱 色層分析法進行純化，以產生內一 3 -〔（ 2 -氯一 5 -氟 一 D比陡一 3 -鑛基）一胺基〕—8 -氮雜一二環〔3.2.1〕 辛烷一 8—羧酸第三一丁酯（1.12克），此爲一種白色泡 沬。 NMR ( 400MHz ^ CDC13) · 5 = 8.31 - 8·34 ( 1H， d) ，7.97— 8.02 ( lH，dd) ，7.18— 7.23( lH，m，被溶 -248- (243) (243)200305416 劑部分遮蓋），4.3 4 — 4.3 9 ( 1 Η，m ) ，4 . 1 5 — 4.3 2 ( 2 Η ，brs) ，2.19— 2.38(2H，brs) ，2.07-2.13 (2H，m) ，1.82— 1.90(2H，m) ，1.71— 1.79(2H，d) ，1.45( 9 H，s ) p p m o LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 406， 〔 M-H〕+ 3 82 ° 製備方法 31:內一 3— { 〔 （5 —氯一 2 - （4 —氯—苯 氧基）—定一 3 —鑛基）一胺基〕一 8 -氮雜一二環〔 3.2 . 1〕辛烷一 8 -羧酸第三一丁酯
在60 °C、氮氣下，將內一 3—〔 （2-氯—5 —氟—吡 Π定一 3 -碳基）一胺基〕一 8 -氮雜—二環〔3.2.1〕辛院 一 8 -羧酸第三一丁酯（119毫克，0_31毫莫耳）（見製 備方法30) 、4 —氟苯酚（39毫克，0.34毫莫耳）和碳酸 鉋（202毫克，0.62毫莫耳）在N，N —二甲基甲醯胺（2 毫升）中攬拌1 8小時。然後，將反應混合物分佈在醋酸 乙酯（〗〇毫升）和水（1 〇毫升）之間，再將有機層分離 出。以飽和氯化鈉水溶液（3 -倍，1 0毫升）淸洗有機層 -249- (244) (244)200305416 後，將其在真空中濃縮以產生一殘質。將此殘質在矽膠上 ，以醋酸乙酯：戊烷（溶劑梯度從 9 0 : ] 0改爲5 0 : 5 0，以 容積計）作爲洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化。 最後，以戊烷（5毫升）碾製所產生之產物，以產生內-3- { 〔 （5 —赢一 2- （4— 一苯氧基）一批[1 定—3 - 簾 基）—胺基〕—8 -氣雜—一環〔3.2.1〕辛院—8 -錢酸 第三一丁酯（100毫克），此爲一白色固體。 ]H NMR(400MHz，CDC13) ： 5 = 8.51— 8.56 ( 1H， d ) ，8.32-8.36(lH，dd) ，7.98-8.00(lH，d)， 7.01— 7.15 (4H，m) ，4.37-4.43 (]H，m) ^ 4.11- 4.30(2H，brs) ，2.14— 2.36(2H，brs) ，1.91 一 1.98( 2H，m) ，：1.70— 1.84 (4H，m) ，1.43 (9H，s) ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 482， 〔 M-H〕&quot; 45 8 ° 製備方法32:內—N - （8 —氮雜一二環〔3.2.1〕辛— 3 -基）—5 -氟一 2— (4 —氟-苯氧基）一菸醯胺
-250- (245) (245)200305416 將內—3— {〔 （5 —戴一 2— (4 —氟一本氧基）一口比 啶一 3 -羰基）一胺基〕—8 -氮雜一二環〔3.2.1〕辛烷 一 8-羧酸第三一丁酯（1.92克，4.2毫莫耳）（見製備 方法31)溶於在甲醇中之2·2Μ乙醯氯（20毫升），並將 反應物在室温、氮氣下攪拌1小時。然後，將反應混合物 在5〇°C下加熱3小時，再在真空中移除溶劑。將殘質分 佈在二氯甲烷（50毫升）和水（50毫升）之間，並經由 加入碳酸氫鈉來將水相調整爲pH&gt; 8，再將有機層分離出 。然後，先以醋酸乙酯（50毫升）、再以在二氯甲烷中 之10%甲醇（5 —倍，5 0毫升）進一步萃取水相。將合倂 的有機萃取物在減低的壓力下濃縮。將此殘質與甲苯共沸 ，以產生內—N— (8-氮雜—二環〔3.2.1〕辛一 3_基） 一 5 -氟一 2 -（4 —贏一苯氧基）一薛醯胺（14〇克）， 此爲一白色固體。 lH NMR ( 400MHz ^ DMSO- d6 ) : δ = 8 · 3 4 - 8.3 9 ( lH，d) ，8·16— 8.18( lH，d) ，7.97- 8.01( 1H，dd)， 7.18— 7.23 (4H，d) ，3.99— 4.06 (lH，m) ，3.33—3.40 (2H，被溶劑部分遮蓋），：1.85 — 1.99 ( 4H，m) ，；i.64 -1.72(2H，d) ，：1.49— 1.57( 2H，m)ppm〇 LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 360。 製備方法33:外—N- (8 —苯甲基一 8 一氮雜一二環 〔3.2.1〕辛〜3_基一 2_氯—5 —氟一菸醯胺 -251 - (246) (246)200305416
將2—氯一 5 -菸鹼酸（8.78克，50毫莫耳）（見製 備方法41 )溶解於二氯甲烷（1升）中，並加入N.N—二 甲基甲醯胺（0.4毫升），再加入草醯氯（22.3毫升， 2 5 0毫莫耳）。將反應混合物維持在室温1 8小時，然後 ，在真空中移除溶劑。將殘質與曱苯共沸，然後，再懸浮 在二氯甲烷（300毫升）中，並加入外一 8—苯甲基一 8-氮雜—二環〔3.2.1〕辛一 3 -基胺（10.82克，50毫莫耳 )(見參考資料專利申請案WO 00/3 8680 )，再加入在二 氯甲烷（100毫升）中之三乙胺（14毫升，1〇〇毫莫耳） 。然後，將反應混合物維持在氮氣、室温下5小時，再以 飽和氯化鈉水溶液（3 -倍，3 00毫升）淸洗之。將有機 相分離出，在真空中濃縮後，將殘質在矽膠上，以二氯甲 烷：甲醇（溶劑梯度從1〇〇:〇改爲90: 10 ，以容積計）作 爲洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化，以產生外-N— (8 —苯甲基—8 —氮雜一二環〔3.2.1〕辛一 3 —基—2 一氯一 5 —氟—（17克），此爲一種白色泡沬。 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ = 8.3 0-8.3 2 ( 1 H ^ d )，7.81- 7·85 ( 1H，dd) ，7.20- 7.38( 1H，m，被溶劑 部分遮蓋），6.28-6.31(lH，d) ，4.30- 4.42(lH，m )，3.55 (2H，s ) ，3.22- 3.3 0 (2H，brs ) ，2.02- 2.13 (2H，m ) ，1 .91- 1.99 ( 2H，m ) ，1 · 7 2 - 1 . 8 0 ( 2 H， -252- (247) 200305416 quart) ，ι·6〇- 1.70 (2H，t) ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔M + H〕+ 374，[ M-H ] + 372 製備方法34:外—N— (8 -苯甲基一 8—氮雜—二環 〔3.2.1〕辛一 3 -基—5 -氟—2— (4 —氟苯氧基）〜菸 醯胺
在70 °C、氮氣下，將外一 N-（8 -苯甲基—8-氮雜 一 一^環〔3.2.1〕辛—3 —基—2- 氯一 5- 氣（一薛釀 S女（7.9 克，21毫莫耳）（見製備方法33) 、4 —氟苯酚（2.6克 ，23毫莫耳）和碳酸絶（13.8克，42毫莫耳）在N，N — 二甲基甲醯胺（200毫升）中攪拌20小時。然後，將反 應混合物分佈在醋酸乙酯（3 00毫升）和水（3 00毫升） 之間’再將有機層分離出。以飽和氯化鈉水溶液（3 -倍 ，2〇0毫升）淸洗後，將其在真空中濃縮。將殘質在矽膠 上’以醋酸乙酯：戊烷（溶劑梯度從20:80改爲100:0，以 容積計）來作爲洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化 ，以產生外一 N— (8 —苯甲基—8 —氮雜—二環〔3.2.1〕 -253- (248) 200305416 辛一 3 -基一 5 -氟—2 - （4 一氟苯氧基）一菸醯胺（6.3 克），此爲一白色固體。 lU NMR ( 400MHz ^ CDC13) : 5 = 8.26- 8·30 ( 1H， dd ) ，7.96-7.98(lH，d) ，7.58-7.64(lH，d) ，7·17-
7.33 ( 5H，m) ，7.0 4 - 7 . 1 6 ( 4H，m ) ，4.3 0 - 4.4 2 ( 1 H ，m ) ，3.48 ( 2H，s ) ，3.20- 3.2 5 ( 2H，brs ) ，2.03-2.11 (2H，m) ，1.88- 1.96 (2H，m) » 1.72- 1 .80 ( 2H ，四重線），1.5 5- 1.62 ( 2H，m，被溶劑部分遮蓋）ppm LRMS (電噴霧）：m/z〔Μ+Η〕+450，〔Μ-Η〕+ 448 製備方法35:外一 Ν-（8-氮雜一二環〔3.2.1〕辛 一 3 —基）一 5 —氟一 2 -（4 一氟苯氧基）_菸醯胺
ΙΗ 在氮氣下，將10%碳上鈀（0.5克）和甲酸銨（7.5 克，II5毫莫耳）加至在乙醇（35毫升）中之外一 Ν—( 8 —苯甲基—8 —氮雜—二環〔3.2.1〕辛—3 —基—5 —氟 —2— (4 —氟—苯氧基）一菸醯胺（5.15克，11.5毫莫 耳）（見製備方法34 )的溶液中，然後，將反應混合物 -254- (249) 200305416 在回流下加熱25分鐘。將反應混合物冷卻後，再將 過亞伯塞爾（arbocel )短柱進行過濾（以水淸洗）， 濾液在減低之壓力下濃縮。將殘質在矽膠上，以二氯 :甲醇：氨（90 : 1 0 : 1作爲洗提液，藉閃蒸管柱色層分 進行純化，以產生外—N - （ 8 —氮雜一二環〔3.2.1 一 3 —基）—5 —氟一 2 -（4 —氟苯氧基）—菸醯胺 克），此爲一白色泡沬。 咕 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： ά = 8.26- 8.31 ( dd) ，7.9 7- 7.99 ( 1H，d)，7 · 5 6 - 7.7 0 ( 1H，d )， 7.14(4H，m) ，4.33- 4.43 (lH，m) , 3.52- 3.60 ( brs) ，1·97- 2.06 ( 2H，m ) ，：I · 73 - 1 · 8 8 ( 4H，m 1.41· 1.50 ( 2H，t) ppm〇 LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 3 60。 製備方法36:外—〔2-（3—丨〔5一氟一 2 - C4 —苯氧基）〜吡啶—3 一羰基〕一胺基丨一 8 —氮雜〜 〔3.2.1〕辛〜8 —基）—2 —酮基〜乙基〕—胺基甲 第三-丁酯 其通 並將 甲烷 析法 〕辛 (3.4 1H， 7.00. 2H， )， 〜氟 二環 酸〜
-255- (250) (250)200305416 在室温下，將N —第丁氧羰基一甘胺酸（284毫 克’1.6晕旲耳）、1—羥基苯並三唑（257毫克，19毫 莫耳）和！一（3 -二甲胺丙基）一 3 一乙基碳化二亞胺氫 氯酸鹽（375毫克，U毫莫耳）在二氯甲烷（1〇毫升） 中攪拌，加入外一 N— (8—氮雜—二環〔3 21〕辛一 3一 基）—5 —氟一 2— (4 —氟〜苯氧基）—菸醯胺（57〇毫 克，I6毫旲耳）（見製備方法Μ)，再加入N—甲基嗎 啉（0.21毫升，1.9毫莫耳）。然後，將反應混合物在氮 氣、室温下攪拌4小時，再以水（i 〇毫升）淸洗之。將 有機相分離出後，在真空中濃縮，並將殘質在矽膠上，以 二氯甲烷：甲醇（溶劑梯度從1 〇 〇 : 〇改爲9 8 : 2，以容積計 )來作爲洗提液，藉閃蒸管柱色層分析法進行純化，以產 生外—〔2— (3— { 〔5 -贏一 2— (4-贏一苯氧基）一 吡啶一 3 —羰基〕-胺基丨一 8-氮雜—二環〔3.2.1〕辛 一 8-基）一 2-酮基—乙基〕一胺基甲酸一第三一丁酯（ 760毫克），此爲一種油。 lU NMR ( 400MHz &gt; CDC13 ) : 5=8.28-8.34(lH，m )，8.0- 8·02 ( 1H，m ) ，7.5 9 - 7.6 5 ( 1 H，d ) ，7.05-
7.16(4H，m) ，5.37- 5.43(lH，brs) » 4.72- 4.78 ( 1 H ，brs) ，4.57- 4.70(lH，m) ，4.15-4.20(lH，brs) ，3 . 8 9 - 3.9 4 ( 2 H，b r s ) ，2 · 1 6 2.2 3 ( 1 H，m ) ? 1.94-2.15(2H，m) ，1.82- 1.92(lH，m) ，1.58-1·68(1Η ，t ) ，1.40- 1.56 ( 10H，m) ，0.90- 0.96 ( 2H » d ) ppm -256- (251) 200305416 LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 53 9， 5 15° 製備方法37:外—N—〔8-（2-胺基一乙 8 —氮雜—二環〔3.2.1〕辛—3 —基〕_5 - 氟— 氟-苯氧基）-菸醯胺氫氯酸鹽 〔M-H〕_ 醯基）一 2 - ( 4 一 〇
F 將外—〔2— ( 3 — { 〔5 —氟—2— (4-藏 )一吡啶—3 -羰基〕一胺基} 一 8 —氮雜—二 〕辛一 8-基）_2-酮基-乙基〕一胺基甲酸— 酯（760毫克，1.5毫莫耳）（見製備方法36 ) 醇中之2M乙醯氯（10毫升）中。將反應混合物 5 0°C下攪拌3小時，並在真空中移除溶劑。然後 與甲醇（5毫升）共沸，並在真空中乾燥，以1 一 〔8— (2-胺基—乙釀基）—8 —氮雜—二環 辛—3 —基〕一 5 —氟—2— (4_氟一苯氧基）一 氯酸鹽（600毫克），此爲一白色固體。 ]H NMR ( 400MHz ^ DMSO- d6 ) ： δ = 8.29-
-苯氧基 環〔3.2.1 第三-丁 溶於在甲 在氮氣、 ，將殘質 i生外—N [3.2.1] 菸醯胺氫 8.33 ( 1H -257- (252) (252)200305416 ，d ) ，8. 13- 8.23 ( 3H，m ) ，7.92- 7.96 ( 1H，dd )， 7.16- 7.25 (4H，m) ，4.50- 4.58 ( 1H，brs) ，4.28- 4.41 (lH，m) ，4.21-4.27(lH，m) ，3.80- 3.90(lH，m) ，3.60- 3.72( 1H，m) ，1·70- 2.06(6H，m) ，1.49- 1.64 (2H，m) ppm。 LRMS (熱噴霧）·· m/z〔 M+ Η〕+ 417。 製備方法38:抗—（4一 { 〔2—(苯並〔1，3〕一 Π等 茂一 5 -基氧基）一 5 -氟一吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨環 己基）一胺基甲酸第三-丁酯
在氮氣、室温下，將2-（4 一苯並〔1，3〕二噚茂一 5 一基氧基）一 5-氟-菸鹼酸（5.0克，18.04毫莫耳）（ 見參考資料 WO 9 8/45 268 ) 、1—羥基苯並三唑（3.66克 ，27.06晕莫耳）、1一 （3 — 一甲胺丙基）—3 -乙基碳化 二亞胺氫氯酸鹽（4.50克，23.45毫莫耳）在N，N —二甲 基甲醯胺（40毫升）中攪拌45分鐘。然後，加入抗-（ 4 一胺基一環己基）一胺基甲酸第三一丁酯（3.87克， 18.04毫莫耳）（見製備方法40)，再接著加入N —甲基 -258- (253) (253)200305416 嗎啉（4毫升，3 6. 〇8毫莫耳），並將反應混合物繼續攪 拌1 6小時。然後，在真空中移除溶劑，將殘質溶解於醋 酸乙酯中，再依序以水和飽和氯化鈉水溶液淸洗之。將有 機層分離出，在無水硫酸鎂上乾燥後，在真空中移除溶齊jj 。以二乙醚碾製殘質，並在真空中乾燥，以產生抗〜（4 —丨〔2—(苯並〔1，3〕二噚茂—5-基氧基）一 5-氟— 吡啶- 3 -羰基〕-胺基丨環己基）-胺基甲酸第三—丁 酯（6.695克），此爲一白色固體。 lU NMR ( 400MHz » DMSO- d6 ) ·· (5 = 8. 1 5 ( 1Η，m ) ，7.88(lH，m) ，6.85(lH，d) ，6.78(lH，d) ，6.64 (lH，d) ，6.58(2H，m) ，5.99(2H，s) ，3·62(1Η， m) ，3.15( 1H，m) ，1.70- 1.90(4H，m) ，1.32(9H， s ) ，1.10- 1.30( 4H，m) ppmo LRMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 496。 製備方法39:抗—N— (4-胺基—環己基）一 2一（ 苯並〔1，3〕二腭茂一 5 -基氧基）—5 -氟一菸醯胺氫氯 酸鹽
-259- (254) 200305416 以在環氧己烷中之4 ΜΗ Cl (4〇毫升·）處理抗— { 〔2-（苯並〔1，3〕二腭茂一 5 一基氧基）—5—氯 口定一 3 -簾基〕—胺基丨環己基）一胺基甲酸第二― (6.7克，14.15毫莫耳）（見製備方法38)，並將 混合物攪拌9 0分鐘。然後，在真空中減少溶劑，如 可沈澱出一種固體。將沈澱物懸浮在二乙醚中，過爐 在真空中乾燥’以產生抗一 N -（4 —胺基—環己其、 一（苯並〔1，3〕二腭茂—5 -基氧基）一5〜截一薛 氫氯酸鹽（6.13克），此爲一白色固體。
lH NMR ( 400MHz » DMSO- d6 ) : ά = 8.24 ( 1H
，8.20 ( 1H，d) ，7.86- 7.99 ( 4H，m ) ，6.86 ( 1H ，6.8〇(1H，d) ，6.58(lH，m) ，5.99(2H，S)， 3.70( 1H，m) ，2.90- 2.95( 1H，m) ，1.85- 1.98( m) ’ 1.25- 1.45 ( 4H，m) ppm。 製備方法40··抗-（4-胺基一環己基）一胺基 第三〜丁酯 (4-一吡 丁酯 反應 此， 後， )-2 醯胺 ，d ) ，d ) 3.60-4H， 甲酸
將抗—1，4 —二胺基環己烷（18.27克，0.16莫耳 解於二氯甲烷（8 0毫升）中，並將溶液在氮氣、0 °C )溶 下冷 -260- (255) (255)200305416 卻。將反應混合物維持在〇 °C，並將在二氯甲烷（7 0毫升 )中之一碳酸二—第三一丁酷（6.98克，0.032莫耳）在 5小時的期間中，一滴滴地加入其中。將反應混合物在室 温中繼續攪拌16小時，然後，以水（200毫升）淸洗之 。將有機層分離出，以10%檸檬酸水溶液（200毫升）萃 取水相，並將有機相丟棄。經由加入0.88氨來將水相之 pH値增加至pH&gt;8，再以二氯甲烷（3 -倍，15〇毫升）萃 取之。將有機萃取液合倂，在無水硫酸鎂上乾燥，並在真 空中移除溶劑，以產生抗-（4 -胺基-環己基）-胺基 甲酸第三一丁酯（4.83克），此爲一固體。 4 NMR ( 40 0MHz，CDC13) ： 5=4.35(brs，lH) ，4.55(brs，1H) ，3.40(brs，1H) ，2.60- 2.65(m， 1H ) ，1.80- 2.00(m，4H) ，1.10- 1.50(m， 〜14H) p p m o LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 215。 製備方法41: 2-氯一 5-氟一菸鹼酸
將乙基—2-氯—5 —氟—菸鹼酸酯（50.4克，0.247 莫耳）（見參考資料 J.Med.Chem.，1 993,3 6 ( 1 8 )，2676 - 88 )溶解於四氫呋喃（350毫升）中，並加入2M氫氧化 鋰水溶液（24 7毫升，0 · 4 95莫耳）。將反應混合物在室 -261 - (256) (256)200305416 温中攪拌3天。經由加入6N氫氯酸來將溶液之pH値降 低至pH 1，再以二氯甲烷（3 -倍）萃取之。將合倂的萃 取液在無水硫酸鎂上乾燥，並在真空中移除溶劑，以產生 2_氯—5 —氟—蘇鹼酸（40.56克），此爲一白色固體。 NMR ( 400MHz » DMSO- d6 ) : 5 = 8.2 0 ( 1Η，s ) ，8.62( 1H，s) ppmo LRMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+174。 製備方法42a: 80:20順：抗（4 —胺基—環己基）〜 胺基甲酸第三-丁酯
將80:20順：抗1，4—二胺基環己烷（20克，0.175 莫耳）溶解於二氯甲烷（16〇毫升）中，並將溶液在氮氣 、〇 °C下冷卻。將反應混合物維持在〇 °C，並將在二氯甲 烷（40毫升）中之二碳酸二—第三—丁酯（765克， 〇. 〇3 5莫耳）在5小時的期間中，一滴滴地加入其中。將 反應混合物在室温中繼續攪拌1 6小時，然後，以水（2 0 0 毫升）淸洗之。將有機層分離出，以1 〇%檸檬酸水溶液（ 2 0 0毫升）萃取水相，並將有機相丟棄。經由加入〇 . 8 8氨 來將水相之pH値增加至PH&gt;8，再以二氯甲烷（2-倍， 1 5 0鼋升）萃取之。將有機萃取液合倂，在無水硫酸鎂上 乾燥，並在真空中移除溶劑，以戊烷碾製殘質以產生： -262- (257) 200305416 80:20順：抗（4—胺基—環己基）—胺基甲酸第] (5.143克），此爲一固體。 lU NMR ( 400MHz » CDC13 ) : 5 = 4.60 ( brs ，4· 36 ( brs，0.2H ) ，3.6 3 ( b r s，0 · 8 Η ) ，3·3ί 0.2H ) ，3.80- 3.86 ( m，0.8H) ，2.60- 2.65 ( m ，1.96- 2.00 ( m，0.2H ) ，1 .8 0 - 1 .8 6 ( m，0 1.10- 2.75 (m^ 〜17H) ppm。 LRMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 215。 製備方法42b:順一（4 一胺基—環己基）-酸第三-丁酯 Ξ — 丁酯 ，0.8H) )(brs » ，0.2H) .2H )， 胺基甲
將5%碳上鈀（5克）與甲苯（10毫升）混$ 其加入在甲醇（400毫升）中之（4 一疊氮基—ί| 一胺基甲酸第三一丁酯（克，〇·71莫耳， 99/5 42 84 )。將混合物在室温下氫化（8〇大氣壓 時，再過濾之。將溶劑在真空中蒸發，並先以醋鹿 50毫升）、再以己烷（200毫升）碾製殘質。將戶j 經由過濾分離出，溶解於醋酸乙酯（600毫升）（=( 通過寅式鹽®過濾。將濾液在真空中濃縮，以產5 ，並以己烷（3 00毫升）稀釋之。將所得固體經白 離出，以在己烷中之醋酸乙酯（8 0 : 2 0 )淸洗之。 「，並將 丨己基） 見 WO )18小 :乙酯（ f得固體 1後，再 .一雪泥 I過濾分 將母液 -263- (258) 200305416 合倂’並在真空中蒸發，然後，將殘質在矽膠上，先利用 醋酸乙酯’再利用甲醇作爲洗提液，藉色層分析法進行純 化。將所得物質從醋酸乙酯和戊烷中結晶出來，並將其與 第一批收成物合倂，以產生順一（4 一胺基一環己基）-胺基甲酸第三—丁酯（76克），此爲一白色固體。
Mp 88 - 90 °C
製備方法4 3 :順一 { 4 一〔 （ 2 -氯—5 —氟一卩比n定—3 -幾基）-胺基〕—環己基丨一胺基甲酸第三一丁酯
備方法41) 、(3 —二甲胺丙基）—3 —乙基碳化二亞
胺氫氯酸鹽（1.2克，6.27毫莫耳）、1 一羥基苯並三唑 水合物（0.S47克，6·2?毫莫耳）加入在含三乙胺（2.3S 毫升’ 17毫莫耳）之Ν，Ν —二甲基甲醯胺（20毫升）中 的（4 一胺基一環己基）一胺基甲酸第三—丁酯（1.28克 ’ 5.98晕;莫耳，見製備方法42b)中。將混合物擾拌18 小時’然後，將其分佈在醋酸乙酯和水之間。依序以水和 飽和氯化鈉水溶液淸洗有機溶液，在硫酸鎂上乾燥後，在 真空中蒸發。將殘質在矽膠上，以在醋酸乙酯中之環己烷 C 60:40 )作爲洗提液，藉色層分析法進行純化，以產生 順—丨4 一〔（ 2 -氯一 5 —氟一吡啶一 3 —羰基）一胺基〕 264- (259) (259)200305416 一環己基丨一胺基甲酸第三一丁酯（1.01克）。 lU NMR ( 40 0MHz，CDC13) : 5=8.33 (lH，d)， 7.80( lH，m) ，6.67( lH，s) ，4.54( lH，m) ，4.16 (lH，m) ，3.64(lH，s) ，1.86(6H，m) ，1·76(2Η ，m ) ，1 . 2 7 ( 9 H，s )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+ 394，396。 製備方法44:順一 N-（ 4—胺基—環己基）一 2-氯 - 5_氟-菸醯胺氫氯酸鹽
將氯化氫（4M，在1，4 一環氧己烷中，20毫升）加入 在1，4一環氧己烷（10毫升）中之順一 {4—〔 （2 —氯— 5 -氟—吡啶一 3 -羰基）一胺基〕一環己基丨一胺基甲酸 第三—丁酯（1.01克，2.72毫莫耳，見製備方法43)中 ，並攪拌1小時。將溶劑在真空中蒸發，並以二乙醚碾製 殘質。將所產生之物質在真空中乾燥，以產生順- N -（ 4 一胺基一環己基）一 2 -氯一 5 -氟一菸醯胺氫氯酸鹽（ 1.11克），此爲一暗白色固體。 !H NMR ( 400MHz ^ CD3OD) : 5 = 8,41 ( 1H，d)， 7.79( lH，m) ，4.07(lH，m) ，3.25(lH，m) ^ 1.88 (8 H，m ) o LCMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+372，274。 (260) (260)200305416 製備方法45:順—2 —氯—5 —氟—N—〔4— (2 —羥 基一 4〜甲氧基一苯甲醯胺基）—環己基〕一菸醯胺
將1 一 （3 -二甲胺丙基）—3 一乙基碳化二亞胺氫氯 酸鹽（3·27克，17毫莫耳）加至在含三乙胺（8毫升，57 毫莫耳）之Ν，Ν —二甲基甲醯胺（50毫升）中的順—Ν — (4 -胺基一環己基）—2 —氯—5 —氟—菸醯胺氫氯酸鹽 (3.5克，11.3毫莫耳，見製備方法44) 、1 一羥基苯並 三唑水合物（1.69克，12.5毫莫耳）和2 —羥基一 4 —甲 氧基苯甲酸（1.91克，11.31毫莫耳）中。將混合物攪拌 1 8小時，然後，在真空中蒸發。將殘質分佈在醋酸乙酯 和水之間後，將有機相乾燥，並在真空中蒸發。將殘質在 矽膠上，先以在戊烷中之醋酸乙酯（70:3 0 )作爲洗提液 ，再將管柱之洗提液改爲在二氯甲烷中之氫氧化銨和甲醇 (9 0 : 1 : 1 〇 )，藉色層分析法進行純化，以產生順一 2 -氯 一 5 -氯—Ν— 〔4— (2 —經基一 4 一甲氧基—苯甲釀胺基 )一環己基〕一菸醯胺（940毫克），此爲一白色固體。 NMR ( 400MHz » DMSO- d6 ) ： δ 12.78 ( 1H，s) ，8.53(2H，s) ，8.23(lH，d) ，7.94(lH，m) 5 7.84 (lH，d) ，6.43( lH，d) ，6.38(lH，s) ，3.88(2H， -266- (261) (261)200305416 m) ，3.74(3H，s) ，1.73(8H，m) o LCMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+ 444，446。 製備方法 46: 順一（4一 { 〔2— (4-氟一苯氧基） 一吡啶一 3 —羰基〕一胺基丨一環己基）一胺基甲酸第三 一丁酯
將鄰—（7-氮雜苯並三唑—1—基）—Ν，Ν，Ν·，Ν· — 四甲基鋸六蕹磷酸酯（2.24克，5.89毫莫耳）加至在Ν，Ν 一二甲基甲醯胺（26.2毫升）中的2— (4 —氟一苯氧基 )—菸鹼酸（0.916 克，3.93 毫莫耳）、Hiinig's 鹼（1.37 毫升，7.86毫莫耳），及順一（4一胺基）一環己基）一 胺基甲酸第三一丁酯（1.01克，4.71毫莫耳，見製備方 法42 - b )中，並攪拌1 8小時。將反應混合物分佈在水 (100毫升）和二乙醚（200毫升）與醋酸乙酯（50毫升 )的混合物之間。將水層分離出，並以醋酸乙酯（5 0毫 升）萃取之。以飽和氯化鈉溶液淸洗合倂的有機層，在硫 酸鎂上乾燥後，再在真空中蒸發。將殘質在矽膠上，利用 在環己烷中之醋酸乙酯作爲洗提液（溶劑梯度從73 :2 5改 •267- (262) 200305416 爲5 0 : 5 0 )，藉色層分析法進行純化，以產生順一（4 - { 〔2— (4 -氟一苯氧基）一 1]比B定一 3 -幾基〕—胺基丨一 環己基）一胺基甲酸第三一丁酯（1.07克），此爲一種白 色固體。 4 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ 8.60 ( 1Η，d)， 8.20(lH，d) ，1.91(lH，d) ，1.17(5H，m) ，4.40( lH，m) ，4.19(lH，s) ，3.61(lH，s) ，1.77(8H，m
)，1.42 ( 9H，s ) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M + Na〕+ 452。 製備方法47··順—N— (4 -胺基一環己基）一2-（4 -氟-本氧基）-蘇醯胺氫氯酸鹽
F 將順一 C 4 一丨〔2 -（ 4 一氟一苯氧基）—吡啶一 3 一 簾基〕-胺基丨—環己基）—胺基甲酸第三一丁酯（989 毫克’ 2.3毫莫耳，見製備方法46 )懸浮於在ι，4 一環氧 己烷中的氯化氫溶液（4M，20毫升）中，並在室温下攪 拌3 . 5小時，然後，將溶劑在真空中蒸發，以產生順一 n 一（4 一胺基一環己基）一2_ (4—氟一苯氧基）—菸醯 •268- (263) (263)200305416 胺氫氯酸鹽（1.04克），此爲一白色固體。 JH NMR ( 400MHz ^ CD3OD) ： 5 8.29 ( 1H , d )， 8.19(lH，d) ，7.22(5H，m) ，4.19(lH，m) ，328( lH，m) ，2.94(6H，m) ，1.73(2H，m) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+330。 製備方法48:順—2— (4-氟—苯氧基）{4 〔（咪唑一 1 一羰基）一胺基〕一環己基丨〜鼓醯胺
在氮氣下，將在二氯甲烷（10毫升）中之順—N_ ( 4 一胺基_環己基）一 2-（4 一氟一苯氧基）〜薛醯胺氫 氯酸鹽（300毫克，0.82毫莫耳）（見製備方法47)和三 乙胺（1 1〇微升，〇·82毫莫耳）在1小時.的期間中加入在 二氯甲烷（5毫升）中之1，1’ —羰基二咪唑（399毫克， 2.46毫莫耳）溶液中。將混合物攪拌18小時，然後，以 水（1〇毫升）稀釋之。以飽和氯化鈉水溶液（1 〇毫升） 淸洗有機層，在無水硫酸鎂上乾燥後，在真空中蒸發。將 殘質在矽膠上，以在二氯甲烷中之甲醇（95:5)作爲洗提 液，藉色層分析法進行純化，以產生順- N - （ 4 -胺基 -269- (264) (264)200305416 一環己基）一 2-（4 一氟一苯氧基）一菸醯胺氫氯酸鹽（ 269毫克），此爲一種白色泡沫。 lU NMR ( 400MHz，CDC13 ) · δ 8.61 ( 1Η，d)， 8.39( lH，m) ，8.21(lH，d) ，7.99(lH，d) ，7.13( 7H，m) ，5.78(lH，m) ，4.23(lH，m) ，4.00(1H， m) ，1.88 ( 8H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 426。 製備方法49: 4-胺甲基- 3 -氟苯酚氫氯酸鹽
將2-氟一 4一羥基一苯甲腈（6克，43.8毫莫耳）、 氫氧化鈀（600毫克）、乙醇（60毫升）和2N氫氯酸（ 6毫升）氫化（60 p si) 18小時。將反應混合物通過亞伯 塞爾®過濾，再以甲醇淸洗濾餅，並將濾液在真空中蒸發 。以二乙醚碾製殘質，以產生4一胺甲基-3 -氟苯酚氫 氯酸鹽（4.71克）。 NMR ( 400MHz，DMSO- d6 ) ： 5 10.26 ( 1H，d) ，8.30(lH，s) ，7.39(lH，m) ，6.63(2H，m) ，3.94 (2H ， d)。 製備方法 50:抗—4—〔 （2-氯一 5 -氟一 Π比B定—3 -羰基）-胺基〕環己烷羧酸甲酯 -270- (265)200305416
ο I CH, 克，17莫耳，見製備 方法41) 、1— (3 —二甲胺丙基）—3 —乙基碳化二亞胺 Λ
氫氯酸鹽（4.26克，22莫耳）和1 -羥基苯並三唑水合物 (3.46克，26毫莫耳）在Ν,Ν —二甲基甲醯胺（20毫升 )中攪拌30分鐘。加入抗一 4一胺基-環己烷羧酸甲酯氫 氯酸鹽（3.31克，17毫莫耳，見參考資料 J.Med.Chem. 1977,20(2)，279)和4 —甲基嗎啉（3.76毫升，34毫莫 耳），並將混合物在室温攪拌1 8小時。然後，將混合物
分佈在水和醋酸乙酯之間，以飽和氯化鈉水溶液淸洗有機 層，再將其在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中蒸發。將殘 質在矽膠上，利用在二氯甲烷中之甲醇作爲洗提液（溶劑 梯度從1 〇 〇 : 〇改爲9 7 : 3 )，藉色層分析法進行純化。將分 離出之物質在真空中乾燥，以產生抗- 4一〔 （2-氯一 5 一氟—吡啶—3 -羰基）—胺基〕環己烷羧酸甲酯（4.2 3 克），此爲一種固體。 !H NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) : 6 8.3 2 ( 1 H，d)， 7.83( lH，m) ，6.44(lH，d) ，3.96(lH，m) ，3.69( 3H，s) ，2.16(5H，m) ，1.63(2H，m) ，1.33(2H，m LCMS (電噴霧）：m/z〔 Μ- Η〕- 313。 -271 - (266) (266)200305416 製備方法51:抗—4一丨〔5-氟—2 - （4 —氟—苯 氧基）一吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨—環己烷羧酸甲酯
將抗—4—〔 （2-氯一 5 —氟一 H比D定一 3 -鑛基）—胺 基〕環己烷羧酸甲酯（4.22克’ Π毫莫耳’見製備方法 5〇 )加入在N，N —二甲基甲醯胺（30毫升）中之4 —氟苯 酚（1.5克，13毫莫耳）和碳酸絶（8.71克，27毫莫耳 )的混合物中，並在6 0 °C、氮氣下攪拌1 8小時。將混合 物分佈在水和醋酸乙酯之間，以飽和氯化鈉水溶液淸洗有 機溶液，再將其在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中蒸發。 將殘質在矽膠上，利用在二氯甲烷中之甲醇作爲洗提液（ 溶劑梯度從1〇〇:〇改爲98: 2)，藉色層分析法進行純化 。將分離出之物質在真空中乾燥，以產生抗一 4一丨〔5-氟一 2 - （4 一氟苯氧基）一吡啶一 3 —羰基〕一胺基丨一 環己烷羧酸曱酯（3.7 1克），此爲一種固體。 lH NMR ( 3 00MHz » CDC13) ·· δ 8.36 ( 1Η，m)， 8.02 ( 1H，d) ，7.72 ( 1H，d) ，7.14 ( 4H，m) ，4.00 ( 1H，m) ，3.70 ( 3H，s) ，2.22 ( 3H，m) ，1.67 ( 2H，m )，1.30 ( 2H，m )。 (267)200305416 LCMSC 電噴霧）：m/z〔M〕+390。 我備方法52:抗一 4一 { 〔5 -氟—2 - （4 一氟—苯 氧基 )—卩比卩定〜3 -羰基〕一胺基} 一環己烷羧酸
莫耳 氮氧 氮氣 二氯 洗合 窆中 燥， 啶〜 8.29 4H， m ) 將抗一 4〜丨〔5 一氟一 2 一（4一氟苯氧基）一吡啶— 反基〕一胺_丨一環己烷羧酸甲酯（3.7克，9.48毫 ’見製備方法52 )溶解於四氫呋喃（40毫升）和1M 化鋰溶液（丨9毫升，1 9毫莫耳）的混合物中，並在 下攪拌1 8小時。加入2N氫氯酸（1 〇毫升），再以 甲院（3 -倍）萃取混合物。以飽和氯化鈉水溶液淸 倂的有機溶液，再將其在硫酸鎂上乾燥，然後，在真 蒸發。以二乙醚碾製殘質，並將所得固體在真空中乾 以產生抗一 4一 { 〔5-氟—2 -（4一氟苯氧基）〜啦 3 -羰基〕一胺基} 一環己烷羧酸（2.45克）。 NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) : δ 12·0 ( 1Η，s)， (lH，d) ，8.20(lH，d) ，7.95(lH，d) ，7.21( m) ，3.70(lH，m) ，2.17(lH，m) ，：1.91( 4H， ’ 1.34(4H，m) 0
-273- (268) (268)200305416 LCMS (熱噴霧）：m/z〔 Μ〕+ 3 76。 製備方法5 3 :順—4 — {〔 2 -氯一吡啶一 3 一羰基〕 -胺基丨-環己烷羧酸苯甲酯
在氮氣下，將2-氯菸鹼酸（2克，I2.69毫莫耳）懸 浮在一氯甲院（320毫升）中，並加入草酸氯（3.32毫升 ，38毫莫耳），然後，再加入一滴Ν，Ν —二甲基甲醯胺 ，並將混合物攪拌3小時。將溶劑在真空中蒸發，再將殘 質溶於二氯甲烷（110毫升）中。將在二氯甲烷（50毫升 )中之順- 4 -胺基-環己烷羧酸苯甲酯甲苯磺酸酯（ 6.18克，15.23毫莫耳，見製備方法62)和三乙胺（5.31 毫升’ 38毫莫耳）的溶液加入其中，並將混合物在氮氣 下攪拌1 8小時。先以水（2 -倍，1 0 0毫升），再以飽和 氯化鈉水溶液（1 〇〇毫升）淸洗反應混合物，再將其在硫 酸鎂上乾燥，然後，在真空中蒸發。將殘質溶於二氯甲烷 中（5 0毫升），以檸檬酸溶液（5 0毫升）淸洗之，再以 飽和氯化鈉溶液乾燥後，在真空中蒸發，以產生順- 4 -{〔 2 -氯一吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨一環己烷羧酸苯甲 酯（4.8 0克），此爲一種橘色固體。 lH NMR ( 400MHz » CDC13) ： δ 8.43 ( 1Η，m)， -274- (269) 200305416
8.06( 1H，m) ，7.31 (6H，m) ，6.44( 1H，m) ，5.11 (2H，s) ，4.16( lH，m) ，2.37( lH，m) ，1.94(2H ，m) ，1.73(6H，m)。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 3 95，3 97。 製備方法54:順一 4— { 〔2-（4 —贏—苯氧基）一 吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨-環己烷羧酸苯甲酯 〇
將順—4 — {〔 2 -氯一吡啶—3 —羰基〕一胺基丨一 環己烷羧酸苯曱酯（2克，5.36毫莫耳，見製備方法53) 加入在Ν,Ν —二甲基甲醯胺（2〇毫升）中之4 一氟苯酚（ 661毫克，5.90毫莫耳）和碳酸鉋（3.495克，10.72毫莫 耳）的混合物中，並在5 5 °C、氮氣下攪拌1 8小時。將混 合物分佈在水（20毫升）和醋酸乙酯（3 0毫升）之間， 並以飽和氯化鈉水溶液（2 0毫升）淸洗有機溶液，再將 其在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中蒸發。將殘質在矽膠 上，利用在二氯甲烷中之甲醇作爲洗提液（溶劑梯度從 1 0 0 : 0改爲9 9 : 1 )，藉色層分析法進行純化，以產生順-4— { 〔2-（4 —氟—苯氧基）一卩比陡—3 - 基〕一胺基 -275- (270) 200305416 }—環己烷羧酸苯甲酯（1.078克），此爲一種白色固體 NMR ( 400MHz，CDC13 ) : δ 8·78 ( 1Η ’ d)， 8.17( lH，d) ，7.91(lH，d) ，7.28(5H，m) ，7.10( 5H，m) ，5.〇4(2H，s) ，4.20( lH，m) ，2.52( lH，m ),1.80( 8Η» m) 0 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 449。
製備方法55:丨丨丨頁一 4— { 〔2— (4 —氟—苯氧基）一 吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨-環己烷羧酸 〇
F 將10%碳上鈀（25 0毫克）加入在甲醇（25毫升）中 之順一 4— { 〔2-氯—啦[!定—3 —鑛基〕—胺基丨—環己 烷羧酸苯甲酯（1.07克，5.36毫莫耳，見製備方法54) 。將混合物在60 p si氫化30分鐘，並將其通過亞伯塞爾 ®過濾。以甲醇淸洗濾餅，並將合倂的濾液在真空中蒸發 。將殘質在矽膠上，以在二氯甲烷中之甲醇（梯度從 100:0改爲99:1)作爲洗提液，藉色層分析法進行純化， 以產生順一 4 一丨〔2 -（ 4 一氟一苯氧基）一吡啶一 3 —羰 -276- (271) (271)200305416 基〕—胺基丨一環己烷羧酸（363毫克），此爲一種白色 粉末。 NMR ( 400MHz » CD3OD ) ： 5 8.39 ( 1H，d)， 8.24( lH，d) ，8.17( lH，d) ，7.16(5H，m) ，4.10( lH，m) ，2.48( lH，m) ，1.89(2H，m) ，1.77(6H， m ) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔 Μ〕+ 359 製備方法 5 6 :順一 4 —〔 （ 2 —氯—5 -氟一吡啶—3 一羰基）一胺基〕一環己烷羧酸苯甲酯
在氮氣下，將2-氯一 5 —氟菸鹼酸（1克，5.7毫莫 耳，見製備方法41 )懸浮在二氯甲烷（80毫升）中，並 加入草醯氯（1.49毫升，17.1毫莫耳），然後，再加入 一滴N，N —二甲基甲醯胺，並將混合物攪拌1.2 5小時。 將溶劑在真空中蒸發，並將殘質溶於二氯甲烷（6〇毫升 )中。將在二氯甲烷（20毫升）中之4一胺基一環己烷羧 酸苯甲酯甲苯磺酸化物C2.77克，6.84毫莫耳，見製備 方法6 2 )和三乙胺（2.3 8毫升，1 7 . 1毫莫耳）的懸浮液 加入其中，並將混合物在氮氣下攪拌1 8小時。先以水（2 -倍，7 5毫升），再以飽和氯化鈉水溶液（1 〇 〇毫升）淸 -277- (272) (272)200305416 洗混合物，再將其在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中蒸發 。將殘質在矽膠上，以在二氯甲烷中之甲醇（梯度從 100:0改爲99:1 )作爲洗提液，藉色層分析法進行純化， 以產生順一 4—〔 （2 —氯一 5 -氟—D比Π定—3 —駿基）—胺 基〕-環己烷羧酸苯甲酯（2.1 8克），此爲一種橘色固體 〇 [H NMR ( 400MHz » CD3〇D) ： δ 8.30 ( 1Η，d)， 7.87(lH，m) ，7.33(5H，m) ，6.64(lH，s) ，5.12( 2H，s) ，4.14(lH，m) ，2.55(lH，m) ，1.93(2H，m )，1.79 ( 4H，m) ，1.68 ( 2H，m)。 LCMS (熱噴霧）：m/z〔 M+ NH4〕+ 408。 製備方法 5 7:順一 4 —丨〔2 -（苯並〔1,3〕二噚茂 一 5-基氧基）一 5 —氟一吡啶一 3 -羰基〕一胺基丨一環 己烷羧酸苯甲酯
氧基苯酚（78毫克，5.71毫莫耳）加入在N，N -二甲基 甲醯胺（20毫升）中之順一 4 —〔（ 2 -氯一 5 —氟一吡啶 -278- (273) (273)200305416 一 3 -羰基）一胺基〕—環己烷羧酸苯甲酯（2.03克， 5 . 1 9毫莫耳，見製備方法5 6 )的溶液中，並將混合物在 5 5 °C、氮氣下攪拌1 8小時。將混合物分佈在水（3 0毫升 )和醋酸乙酯（3 0毫升）之間，以飽和氯化鈉水溶液（ 3 〇毫升）淸洗有機溶液，再將其在硫酸鎂上乾燥，然後 ，在真空中蒸發。將殘質在砂膠上，利用二氯甲院作爲洗 提液，藉色層分析法進行純化，以產生順一 4 一 {〔 2 -（ 苯並〔1，3〕二曙茂一 5 -基氧基）一5-氟一 P比n定一 3-簾 基〕一胺基}—環己烷羧酸苯甲酯（2.07克），此爲一種 橘色固體。 !H NMR ( 400MHz » CDC13) : δ 8.34 ( 1Η，m)， 8.06( 1H，m) ，8.00( 1H，m) ，7.31 (5H，m) ，6.80 (1H，d) ，6.65 ( 1H，m) ，6.59 ( 1H，m) ，6.00 ( 2H ，s) ，5.09(2H，s) ，4.19( lH，m) ，2.34( lH，m) ，1.80 ( 8H，m) 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+515。 製備方法58:順—4一 { 〔2—(苯並〔1，3〕二n等茂 一 5 —基氧基）—5 -氟^一卩比B定一 3 -鐵基〕一胺基丨一環 己烷羧酸 -279- (274) 200305416 〇
將10%碳上鈀（50毫克）加入在甲醇（5毫升）中之 順—4— { 〔2— (4 —氟一苯氧基）一吡啶一 3 -羰基〕— · 胺基丨—環己烷羧酸苯甲酯（200毫克，0.406毫莫耳， 見製備方法5 7 )中。將混合物在6 0 p s i氫化2小時，並 將其通過亞伯塞爾®過濾。以甲醇淸洗濾餅，並將合倂的 濾液在真空中蒸發。將殘質在矽膠上，以在二氯甲烷中之 甲醇（98:2 )作爲洗提液，藉色層分析法進行純化，以產 生順—4一 { 〔2—(苯並〔1，3〕二Df茂一 5 -基氧基）— 5 -氟—吡啶—3 -羰基〕—胺基} 一環己烷羧酸（50毫 克），此爲一種白色固體。 φ lH NMR ( 400MHz ^ CDC13) ·· δ 8·30 ( 1Η，m)， 8_01(2H，m) ，6.79( lH，d) ，6.66( lH，d) ，6.57( lH，m) ，5.97(2H，s) ，4.18(lH，m) ，2.53(lH，m )，1.79 ( 8H，m)。 LRMS (電噴霧）：m/z〔M+Na〕+ 425。 製備方法59:順-4 -胺基-環己烷羧酸苯甲酯甲苯 磺酸化物 -280- (275) 200305416
將4 —胺基一環己烷羧酸（10克，69.9毫莫ϊ IN氫氯酸（70毫升，7〇毫莫耳）中，並將混合半 中蒸發。經由與甲苯共沸（2—倍，50毫升）來逆 燥。加入苯甲醇（36毫升，0.25毫莫耳）、甲苯 升）和對—甲苯磺酸水合物（I5.9克，83.6毫裏 並利用D e a η &amp; S t a r k e阱，將混合物在回流下加熱 。將反應混合物冷卻至室温，並加入二乙醚（1 00 。經由過濾將形成之固體分離出來，並以二乙醚养 然後，再在4〇°C、真空中乾燥之，以產生標題ft 27.3 克）。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 283。 製備方法60: 2— (3,4 一二贏一苯氧基）— 菸鹼酸 F )溶於 3在真空 ί殘質乾 (220 毫 :耳）， 2 4小時 毫升） 〔洗之， t合物（
-281 - (276) (276)200305416 將在環氧己烷（3〇〇毫升）中之3，4 —二氟苯酚（ 29.25克，225毫莫耳）在硫酸鎂上乾燥，然後，過濾之 。將乙基—2 —氯—5 —氟—菸鹼酸酯（J· Med. C hem.， 1 993,3 6 ( 1 8 ) ,2676 - 88 ) (30.6 克，150 毫莫耳）和新 鮮乾燥之碳酸鉋（73.2克，225毫莫耳）加入其中，並將 反應物在回流下攪拌1 8小時。將泠卻之混合物在真空中 濃縮後，將殘質分佈在水（1 5 00毫升）和醚（1 500毫升 )之間，並將有機層和水溶液層分開。進一步以醚萃取水 溶液相，並依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水淸洗合 倂的有機溶液，再將其在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中 蒸發，以產生一棕色油（4 8.3克）。在室温下，將此中間 酯和1N氫氧化鋰溶液（4 5 0毫升）之混合物在四氫呋喃 (4 5 0毫升）中劇烈攪拌1 8小時。在真空中移除四氫呋 喃，並利用2N氫氯酸（約1 5 0毫升）將殘餘之水溶液酸 化成pH5。以醚（2 —倍）淸洗溶液，然後，再經由加入 更多2N氫氯酸（150毫升）將其酸化。將所產生之沈澱 物濾出並乾燥，以產生標題化合物（2 5.92克），此爲一 種白色固體。 NMR ( 400MHz &gt; CD3OD) ： 6 = 6.9 4 ( 1Η，m )， 7.10(lH，m) ，7.25(lH，dd) ，8.14(2H，m)。 製備方法61:順一〔4— (2—羥基_5 —甲基一苯甲 醯胺基）-環己基〕一胺基甲酸第三一丁酯 -282- (277) (277)200305416
先將Hiinig、鹼（872克，67.5毫莫耳），再將ι — 羥基苯並三唑水合物（6.99克，51.75毫莫耳）加入在二 氯甲烷（1 10毫升）中之從製備方法42B所製得的胺（ 9.64克，45毫莫耳）溶液中，並將懸浮液攪拌5分鐘。 先將1— (3-二甲胺丙基）一 3一乙基碳化二亞胺氫氯酸 鹽（11.22克，58.5毫莫耳），再將5 —甲基柳酸（6.33 克，41.6毫莫耳）一部分、一部分地加入其中，並將反應 物在室温攪拌48小時。以二氯甲烷（200毫升）稀釋混 合物，並以水（2 5 0毫升）淸洗之。利用2 Μ氫氯酸將水 溶液層酸化成ρΗ3，並與有機層重新分佈。將有機相分離 出，以水淸洗後，再將其在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空 中蒸發。先以醋酸乙酯、再以醚碾製殘餘之橘色油。將所 產生之固體濾出，以醚淸洗後，在真空中乾燥，以產生標 題化合物（9.9 5克），此爲一種白色結晶固體。 JH NMR ( 400MHz » DMSO- d6 ) ： δ 1·38 ( 9H，s) ，1.55(4H，m) ，1.67(4H，m) ，2.22(3H，s) ^ 3.40
(lH，m) ，3.82(lH，m) ，6.66(lH，m) ，6.75( 1H ，s) ，7.15( lH，d) ，7.69(lH，s) ，8.38( lH，d) ，12.08 ( 1H，s )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 371。 -283- (278) 200305416 製備方法62:順一 N— ( 4—胺基—環己基）一 2一羥 基- 5-甲基一苯醯胺氫氯酸鹽
將從製備方法61製得之在乾二氯甲院（6〇〇毫升） 中的經保護之胺（9.8克，28. 1毫莫耳）溶液冷卻至4°C ，並以氮氣淸洗之。以氯化氫氣飽和此溶液，再將混合物 繼續攪拌3小時。然後，將混合物在真空中濃縮，並將殘 質與二氯甲烷共沸。以醚碾製產物，將所產生之固體濾出 並乾燥，以產生標題化合物（7.6克）°
ιΪΙ NMR ( 400MHz » DMSO- d6 ) : δ 1.5 5- 1.92 ( 8H ，m) ，2.10(3H，s) ，3.10(lH，m) ，3.90(lH，m)
，6.80 ( 1H，d) ，7.15 ( 1H，d) ，7 73 ( 1H，s) ，8 00 (3H，s ) ，8.35 ( 1H，s ) ，1 1 .35 ( 1H ’ s )。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 249。 製備方法 63:順—4一丨〔2一（3,4 一二氟一苯氧基 )_ 5 一氟—吡啶—3 -羰基〕—胺基丨—環己基）—胺基 甲酸第三-丁酯 -284- (279) (279)200305416
將順—丨4 —〔 （ 2 -氯—5 —氟—吡啶一 3 -羰基）— 胺基〕一環己基丨一胺基曱酸第三—丁酯（5 00毫克， 1.35毫莫耳，見製備方法43)與在N —甲基吡咯啶酮（ 10毫升）中之3,4 —二苯酣（280毫克，2毫莫耳）和 碳酸絶（2.2克，6.7毫莫耳）混合，並將其加熱至80 °C ，1 6小時。將反應混合物冷卻至室温，並將溶劑在真空 中濃縮。將殘質溶解於1N氫氧化鈉溶液中，並以醋酸乙 酯（4 -倍，2 5毫升）萃取溶液。依序以1 0%檸檬酸溶液 (2 -倍’ 2〇毫升）和鹽水（2〇毫升）淸洗合倂的有機溶 液，將其在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中濃縮。將殘質 在矽膠上’利用在戊烷中的醋酸乙酯（5 〇 : 5 〇 )作爲洗提 液，藉色層分析法進行純化，以產生順一 4 一丨〔2 - （ 3,4 一 一氟一苯氧基）一 5 -戴—D比Π定一 3 -鑛基〕一胺基 }—環己基）一胺基甲酸第三一丁酯（34〇毫克），此爲 一種白色固體。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+466。 製備方法64:順一 N— ( 4-胺基—環己基）—2-（ -285- (280) 200305416 3，4 一二氟一苯氧基）一5 一氟一菸醯胺
F 在 〇 °C，將順一（4 一 丨〔2 -（ 3，4 —二氟― 一 5-氟—吡啶—3 -羰基〕一胺基丨一環己基） 酸第三一丁酯（11.25克，24.2毫莫耳，見製備 溶解於二氯甲烷（200毫升）中。將氯化氫氣體 入溶液中，並一邊攪拌4 5分鐘，然後，將混合 繼續攪拌2 0分鐘。將反應混合物在真空中濃縮 質溶解於1 N氫氧化鈉溶液中。以二氯甲烷萃取 將有機相和水溶液相分開，並將此有機溶液在硫 燥，然後，在真空中濃縮，以產生順—N — ( 4 環己基）一 2— (3,4 —二氟^一苯氧基）一 5 -氟 C 7.36 克）。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 366。 製備方法65:順一〔4— (2 —羥基一 4 —甲基 胺基）-環己基〕-胺基甲酸第三-丁酯 苯氧基） 一胺基甲 方法6 3 ) 以氣泡通 物在〇°C ，並將殘 水溶液。 酸鎂上乾 —胺基--菸醯胺 一苯甲醯 -286- (281) (281)200305416
HO 將4 —甲基柳酸（3.5克，23毫莫耳）加至在二氯甲 烷（6 5毫升）中之順一（4 一胺基一環己基）一胺基甲酸 第三—丁酯（5.35克，25毫莫耳，見製備方法42— b)、 1—羥基苯並三唑水合物（3.88克，28.8毫莫耳）、！— (3 —二甲胺丙基）-3—乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（623 克，32.5毫莫耳）和二異丙基乙胺（4.84克，37.5毫莫 耳）的混合物中。將混合物在室温攪拌72小時，以二氯 甲烷稀釋（100毫升）之。加入水（150毫升），並經由 加入2M氫氯酸將水溶液層酸化成爲pH3。將有機相和水 溶液相分開，以水（2 -倍，1 〇 〇毫升）淸洗有機相，在 硫酸鎂上乾燥。將有機溶液在真空中濃縮，並以熱醋酸乙 酯碾製殘質，以產生順—〔4 一 （ 2 -羥基一 4 —甲基一苯 甲醯胺基）一環己基〕一胺基甲酸第三一丁酯（5.2克） LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 371。 製備方法6 6 :順一 N -（ 4 —胺基一環己基）一 2 -羥 基一 4-甲基一苯醯胺氫氯酸鹽 -287- 200305416
將順—〔4 一 （ 2 —羥基—4 一曱基一苯甲醯胺基）一 環己基〕〜胺基甲酸第三一丁酯（5.1克，14.6毫莫耳 ，見製備方法65 )懸浮於二氯甲烷（400毫升）中，並冷 卻至0°C °將混合物在氮氣下淸洗，並將氯化氫氣體以氣 泡通入溶液中10分鐘，以產生一飽和溶液。然後，將混 合物在攪拌3小時，並在真空中濃縮。將殘質與二氯 甲烷（2倍）共同蒸發，並以二乙醚碾製。經由過濾將所 得之物質分離出來，並以二乙醚淸洗後，可產生順一 N -(4 —胺基一環己基）一 2 -羥基一 4 一甲基苯醯胺氫氯酸 鹽，此爲一種白色固體（4.21克）。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 249。 製備方法67:順—2-氯—5—氟一 Ν—〔 4— ( 2—羥 基一 4 一甲基—苯甲醯胺基）—環己基〕一菸醯胺
將1 一（3-二甲胺丙基）—3 -乙基碳化二亞胺氫氯 酸鹽（1.68克，5.S5毫莫耳）加至在二氯甲烷（50毫升 )中之順—Ν— (4-胺基—環己基）—2 —羥基一4 一甲 -288- 200305416 基苯醯胺氫氯酸鹽（2克，7.02毫莫耳）（見製備方法66 )、2—氯一5—氟菸鹼酸（1.03克，5.85毫莫耳，見製 備方法41) 、 1—羥基苯並三唑水合物（0.95克，7.02 毫莫耳）和二異丙基乙胺（4.6毫升，26.3毫莫耳）中。 將混合物在室温、氮氣下攪拌1 6小時。再另外加入i 一 (3 -二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（0.56 克’ 2.9毫莫耳），並將混合物再繼續攪拌2小時。將反 應混合物分佈在1 N氫氯酸和二氯甲烷之間。將有機相和 水溶液相分開，並以二氯甲烷（2倍）萃取有機相。將合 倂的有機溶液在硫酸鎂上乾燥，並在真空中濃縮。將所得 物質從醋酸異丙酯中再結晶，以產生順- 2 -氯- 5 -氟-N - 〔4一 （2 -羥基一 4 —甲基一苯甲醯胺基）一環己基 〕一菸醯胺，此爲一種白色固體（I.3克）。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 406。 製備方法68:順—2-氯—5 —氟一 Ν—〔 4 一（ 2—羥 S — 5〜甲基一苯甲醯胺基）一環己基〕一菸醯胺
將1 一（3-二甲胺丙基）一 3 -乙基碳化二亞胺氫氯 酸鹽（245毫克，3.9毫莫耳）加至在Ν，Ν —二甲基甲醯 胺（2 〇毫升）中之順—ν -（ 4 —胺基—環己基）—2 -羥 -289- (284) 200305416 基—5 -甲基一苯醯胺氫氯酸鹽（1克，3.5毫莫耳，見製 備方法62) 、1 一羥基苯並三唑水合物（492毫克，3.7毫 莫耳）、2-氯一 5-氟菸鹼酸（0.65克，3.7毫莫耳，見 製備方法41)、和三乙胺（0.96毫升，8.75毫莫耳）的 混合物中，並將混合物在室温下攪拌1 6小時。將反應混 合物在真空中濃縮，並分佈在醋酸乙酯和水之間。將有機 相和水溶液相分開，並將有機層在硫酸鎂上乾燥，在真空 中濃縮’以產生順—2 —氯—5 —蕭（—N-〔4一（2 —經基 一 5〜甲基—苯甲醯胺基）—環己基〕一菸醯胺（1克） 〇 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Η〕·+ 406。 製備方法69:順一〔4一（2—經基—3〜甲基—苯甲醯 月安基）一環己基〕一胺基甲酸第三一丁酯 /〇 ρΛ /—\ Η
HO CH3 將3 -甲基柳酸（2.74克，1 8毫莫耳）加至在二氯甲 烷（45毫升）中之順一（4—胺基一環己基）一胺基甲酸 第三〜丁酯（4.28克，20毫莫耳，見製備方法42— b) 1 一殘基苯並三唑水合物（3.19克，24毫莫耳）、丨〜（3 〜二甲胺丙基）—3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（497克 ’ 26毫莫耳）和二異丙基乙胺（3.87克，3()窝苗 U晕吴耳）的 -290- (285) 200305416 混合物中。將混合物在室温攪拌4 0小時，並分佈在二氯 甲烷和水（7 5毫升）之間。以二氯甲烷萃取水溶液層後 ，將合倂的有機相在硫酸鎂上乾燥，並在真空中濃縮。經 由過濾將所得之物質分離出來，以產生順-〔4 -（ 2 -羥 基一 3 -甲基-苯甲醯胺基）-環己基〕一胺基甲酸第三 一丁酯（1 . 1 4 克）。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+349。 製備方法70:順—N— ( 4—胺基—環己基）—2-羥 基- 3 -甲基一苯醯胺氫氯酸鹽
HO CH3 將順一 〔4 — ( 2 —羥基一3 -甲基—苯甲醯胺基）一 環己基〕一胺基甲酸第三—丁酯（1.14克，3.3毫莫耳 ’見製備方法69 )懸浮於二氯甲烷（1 7毫升）中，並冷 卻至〇°C。將氯化氫氣體以氣泡通入混合物中20分鐘， 再將混合物回暖至室温，並攪拌1 6小時。將氯化氫氣體 再次以氣泡通入混合物中]5分鐘，並將混合物在室温下 攪ί半1 5分鐘。將甲醇加入反應混合物中，並將溶劑在真 空中濃縮’以產生順一 Ν — ( 4 -胺基一環己基）—2 -羥 基一 3 -甲基苯醯胺氫氯酸鹽（0.96克）。 LCMS (電噴霧）：m/z〔M+H〕+ 249。 (286) (286)200305416 製備方法7 1 :順一 2 -氯一 5 —氟一 N -〔 4 一（ 2 -經 基—3 -甲基一苯甲酸胺基）一環己基〕—薛醯胺
將1— (3 -二甲胺丙基）—3 -乙基碳化二亞胺氫氯 φ 酸鹽（0·81克，4·24毫莫耳）加至在二氯甲烷（2〇毫升 )中之順一 Ν— (4 —胺基一環己基）—2 —經基—3 —甲 基苯醯胺氫氯酸鹽（0.96克，3.4毫莫耳，見製備方法70 )、1 一羥基苯並三唑水合物（459毫克，3.4毫莫耳）、 2-氯一 5 —氟菸鹼酸（497毫克，2.8毫莫耳，見製備方 法41)和一異丙胺（2.2毫升，12.7毫莫耳）中，並將混 合物在室温下攪拌1 6小時。將混合物在真空中濃縮，並 將殘質分佈在二氯甲烷和水之間。將有機層和水溶液層分 H 開’以1 0 %檸_酸彳谷液淸洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，並 在真空中濃縮，以產生順一 2 -氯一 5 -氟一 N — 〔 4 一 （ 2 一羥基一 3 -甲基一苯甲醯胺基）一環己基〕一菸醯胺（ 0.7〗克）。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 406。 製備方法72: 2 -（3,4 —二氯—苯氧基）一 5 -氟一 菸鹼酸乙酯 -292- (287) 200305416 〇
〇aCh3
Cl 將2-氯—5 —氟一菸鹼酸乙酯（5.09克，25毫莫耳 ，見參考資料 J. Med. Chem.，1993,36 ( 18) ,2676 — 88) 和3,4 一二氯苯酚（6.1 1克，37.5毫莫耳）溶解於1,4 一 環氧己烷中，並以氬氣淸洗溶液。加入無水碳酸鉋（ 12.21克，37.5毫莫耳），並將混合物在回流下加熱17 小時。將反應混合物分佈在水（3 00毫升）和醋酸乙酯（ 3 〇〇毫升）之間。經由加入2M氫氯酸將水溶液層酸化成 PH3，並將有機層和水溶液層分開。以醋酸乙酯萃取水溶 液相（2 -倍，1 00毫升），並將合倂的有機溶液在硫酸 鎂上乾燥，再在真空中濃縮，以產生一紅色油。將分離出 之物質重新溶解於醋酸乙酯中，依序以5%碳酸鉀溶液（2 —倍，200毫升）、〇.5M氫氧化鈉溶液（2 —倍，200毫 升）和飽和碳酸氫鈉溶液（1 〇〇毫升）淸洗之。將有機相 在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中濃縮。將殘質在矽膠上 ，利用在戊烷中的醋酸乙酯（96 :4 )作爲洗提液，藉色層 分析法進彳了純化’以產生 2 -（3,4 -二氯一苯氧基）—5 一氟一菸鹼酸—乙酯（4.95克），此爲一種無色油，靜置 後將會結晶化。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 3 52。 -293- (288)200305416 製備方法73: 2— (3,4—二氯一苯氧基）—5-氟—
菸鹼酸 將2- （3,4 一 一氛—本與基）—5—戴一薛驗酸—乙 酯（4.9克，14.8毫莫耳，見製備方法72)溶解於四氫呋 喃（5〇毫升）中。將水（27毫升）和氫氧化鋰（1.56克 ，3 7 · 1毫莫耳）加入其中，並將混合物劇烈攬拌7小時。 經由加入2M氫氯酸來將反應混合物酸化成PH5，並將混 合物分佈在醋酸乙酯（2 00毫升）和水（200毫升）之間 。經由加入2M氫氯酸將水溶液層酸化爲PH3，並將有機 層和水溶液層分開。以醋酸乙酯（2 -倍，5 0毫升）萃取 水溶液相’並將合倂的有機溶液在硫酸鎂上乾燥，然後， 在真空中濃縮’以產生2-（3,4 一二氯一苯氧基）一 5-氟一菸鹼酸’此爲一種白色固體（4.4克）。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Na〕+ 348。 製備方法74: 2 - （3, 5 -二氟一苯氧基）一 5 -氟一 菸鹼酸乙酯 -294- (289)200305416
O CH. 依照製備方法 菸鹼酸乙酯和 7 2中所描述的步驟，從2 —氯一 5 -氟 ’ 4〜二氟苯酚製備標題化合物，產量爲 23% LCMS (電噴霧 )·· m/z〔 M+ Na〕+ 3 71 製備方法7 5 2一（3,5 —二氟—苯氧基）一 5-氟一 菸鹼酸
將2- （3，4 一二氯一苯氧基）_5 一氟一菸鹼酸乙酯 (0.68克’ 2.25毫莫耳，見製備方法74)溶解於四氫呋 喃（8毫升）中。將水（4 · 5毫升；）和氫氧化鋰（2 3 9毫克 ，5.7毫莫耳）加入其中，並將混合物劇烈攪拌7小時。 經由加入2 Μ氫氯酸將反應混合物酸化成ρ η 5，並將混合 物分佈在醋酸乙酯（5 〇毫升）和水（5 0毫升）之間。經 由加入2Μ氫氯酸將水溶液層酸化爲pH 3，並將有機層和 水溶液層分開。以醋酸乙酯（2 -倍，2 5毫升）萃取水溶 -295- (290) (290)200305416 液相’並將合倂的有機溶液在硫酸鎂上乾燥，然後，在真 工中濃縮’以產生2— (3, 5 —二戴一苯氧基）一 5 -氟一 菸鹼酸，此爲一種白色固體（〇.57克）。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 Μ·Η〕· 268。 製備方法7 6 :醋酸- 3 -環丁氧基-苯酯
在〇°C、氮氣下，將醋酸一 3 —羥基一苯酯（1毫升， 9毫莫耳）與在四氫呋喃（20毫升）中之環丁醇（0.58克 ’ 8毫莫耳）、三苯膦（2. 1克，8毫莫耳）和偶氮二羧酸 二異丙酯（1 .5 7毫升，8毫莫耳）混合。將混合物回暖 至室温，並攪拌1 6小時。將反應混合物在真空中濃縮， 並將殘質在矽膠上，利用在戊烷中的醋酸乙酯（溶劑梯度 從100·· 0到85: 1 5 )作爲洗提液，藉色層分析法進行純化 ，以產生醋酸一 3 -環丁氧基—苯酯（3 4 0毫克）。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 M+ Η〕+ 207。 製備方法77: 3 -環丁氧基-苯酚
將醋酸—3 —環丁氧基—苯酯（34〇毫克，1.65毫莫 (291) (291)200305416 耳）溶解於甲醇（6毫升）中，並加入1Μ氫氧化鈉溶液 (2耄升，2 _；莫耳）。將反應混合物在室温下攪拌24小 時，並以2Μ氫氯酸酸化之。以醋酸乙酯萃取反應混合物 ，並將有機溶液在硫酸鎂上乾燥，然後，在真空中濃縮， 以產生3 -環丁氧基一苯酚（300毫克）。 LCMS (電噴霧）：m/z〔 Μ+Η〕+ 165。 菸醯胺衍生物之玻管內活性 式（1 )之菸醯胺衍生物的PDE4抑制活性係藉化合 物抑制PDE4將cAMP水解成AMP的能力來決定（亦見 參考資料1)。將以氚標示之cAMP與PDE4 —起温育。 温育後，所產生之經放射標示的A Μ P可連接砂酸銘S P A 小珠。接著，這些小珠產生可藉閃爍計數來定量之光。加 入PDE4抑制劑可抑制從cAMP形成AMP，因此可減少所 得之計數。PDE4抑制劑之IC5〇可定義爲：與僅含PDE4 ( 無抑制劑）之對照槽相較下，使計數減少5 0%的化合物濃 度。 式（1 )之菸醯胺衍生物的抗發炎活性係藉其抑制人 類周圍血液單核細胞釋出TNF α的能力來證明（亦見參考 資料 2 )。從健康之自願者收集靜脈血，並透過 H i s t 〇 p a cj u e (菲可（F i c ο 11 ))緩衝劑進行離心來純化單 核細胞。藉由加入脂多醣來刺激這些細胞製造TNF α。在 LP S之存在下温育1 8小時後，移除細胞上淸液，並藉 ELIS Α來測定上淸液中之TNF α的濃度。加入PDE4抑制 -297- (292) 200305416 劑來減少所產生之TNF α量。決定lC5G値，此値係等於 該與受LPS刺激之對照槽相較下，可抑制50%之TNF α 製造量的化合物濃度。 所有實例均在上述分析中進行測試，並發現其均具小 於3 00ηΜ之IC5〇 ( TNFa篩選）。結果還發現：大部分之 受測化合物甚至具有小於1 0 0 η Μ之I C 5 〇 ( TNF α篩選）。 爲了說明，下列表中指出本發明之某些代表性實例的 確實IC5〇 ( TNF α篩選）： 籲
實施例編號 IC5〇(nM) 實施例編號 IC5〇(nJiI_ 6 23.5 8 22__ 14 1 3 16 0.28__ 17 8.5 20 1 13__ 22 1 56 23 7.8__ 2 5 8.5 26 5 27 39.5 28 2 17__ 3 0 2.6 4 1 4.9_一 44 9 1 47 0.28__ 48 1.66 5 1 2.0?__一 54 2.8 56 1.9__ 5 7 13 58 3.5_一 66 18.3 69 49_一 72 1.1 76 49 79 25.5 80 7.4__ -298 - (293)200305416 8 1 3 0 85 28 88 114 9 1 3 7 92 18 5 93 5 95 3.2 9 7 3 0 100 56 1 06 3 . 6 110 14 1 1 6 2 5 123 2 1 1 29 3 0 13 5 74 13 7 1 6 152 0.2 12 1 15 5 0.09 15 6 0.14 15 7 2 1 59 4.6 172 4.3 173 2.1 174 0.014 1 78 0.15 183 0.07 1 86 0.2 1 87 0.006 1 90 0.06 193 9 1 94 0.07 195 0.4 1 97 1 . 8 199 0.7 200 0.05 20 1 0.3 203 7 204 0.3 205 0.55 208 0.09 2 10 13 2 13 0.2 2 17 0.3 參考資料 -299- (294) (294)200305416 1. Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ., “Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular form s of the isoenzyme’’，Advances in cyclic nucleotides research, edited by Brooker G， Greengard P, Robinson GA.Raven Press，New York 1 979, 10，p. 69- 9 2 ° 2. Y oshimura T，Kurita C, Nag ao T，Usami E，Nakao T, Watanabe S，Kobayashi J，Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H.， “Effects of c AMP - phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blod mononuclear cells’’， Gen. Pharmacol., 1997, 29 ( 4) ，p.63 0 -300-

Claims (1)

  1. (1) (1)200305416 拾、申請專利範圍 ].一種噻托胺或其衍生物與式（1)之化合物的組成 物：
    其中： ♦ Rl和r2各爲一獨立地選自如下群體的成員：氫原 子、鹵素、氰基、（Cl— C4)院基和（Cl 一 C4)院氧基， ♦ R3係一選自如下群體的成員： (a )苯基、萘基、雜芳基、和（C3 — C8 )環烷基， 其各隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基 所取代：鹵素、氰基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基 、三氟乙氧基、（C】—C4)烷基、（C】—C4)烷氧基、（ C] — C4 )硫烷基、—C ( =0 ) NH2、- C ( =0 ) NH ( ( Ci —C 4 )院基）、淫基、—O— C(=0) ( Ci— C 4 )院基、 —C ( = O ) — O— (Ci— C4)院基、經基（Ci — C4)院基 、（C3— C8)環院基和（C3— Cs)環院氧基，或 (b )符合下列構造（1 . 1 )至（1 . 4 )其中之一的二 環基團： -301 - (2)200305416 *
    (1.1) (1.2)
    (1.4)
    (1.3) 其中，符號，，*n表示各部分式（〗· 1 )至 i)之剩餘部分的連接點’ ♦ Y係一選自由部分式（1.5 )至（1.8 ) 的成員： Η ./〇rN (1.5) 0.6) (1·7) 其中符號” ”表示各部分式（1 ·5 )至（1 丨）之剩餘部分- NH -的連接點，而符號” * 式（1 . 5 )至（1 . 8 )連接式（1 )之剩餘部分 旦其中R5係一選自如下群體的成員：（ 和（CfCd烷基一苯基，其中該苯基係隨 個各自獨立地選自如下群體之取代基所取千 、（C!— C4)院基、（Cl— c4)烷氧基 '裡 (Ci 一 C4)院基、殘酸（―COOH) 、〜c( Ci^C4)烷基、（C】—C4)鹵烷基和—c(: ♦ z係一選自由部分式（19)至 (1.4)連接式 所組成之群體 R5 喻 (1.8) • 8 )連接式（ * ”表示各部分 Z的連接點 C 1 一 C 4 )院基 意地被1至3 ::鹵素、氰基 基、羥基 =Ο ) — Ο — ( 0 ) NH2， )所組成之群 -302 - (3)200305416 體的成員： 〇 〇人.· Λ· 〇、/〇 nq/ /b、lT Η (1.9) 〇 (1.10) (1.11) (1.12)★人'父人* *又^ Ο、〇 Η (1.13) (1.14) (1.15) 其中，符號，，* &quot;表示各部分式（〗.9 )至（1 . 1 5 )連接 式（1 )之剩餘部分Y的連接點，而” * *，，表示各部分式（ 1 . 9 )至（1 . 1 5 )連接式（1 )之剩餘部分R4的連接點’ ♦或者，Y— Z —起代表式（116)所示之基團： 〇
    NH 其中，符號” 表示部分式（〗.I 6 )連接式（1 )之剩 餘部分—N H —的連接點，而π * *，，表示部分式（1 . 1 6 )連接 式（1 )之剩餘部分一尺4的連接點， ♦且R4係一選自如下群體的成員： (a)本基、奈基、雜芳基、和（c3— C8)環院基’ 其各隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基 所取代：羧酸（一 COOH) ^ - 〇(=〇) - 〇- (C1-C4) 烷基、—（Ci— C4)烷基一 C〇〇H、—（Ci— C4)烷基一 C(=〇) - 〇— (Ci—D烷基、鹵素、氰基、 -303- (4) (4)200305416 —c ( =〇 ) NH2、— （C!— C4)院基、一 烷氧 基' 一（Cl 一 C4)歯丈兀基、經基、和控基（Cl〜（^4)焼基 ，或 (b )隨意地被I或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（C】一 C6 )烷基··羥基、羧酸、—C ( =0)— 〇— (Ci—C4)院基、苯基、萘基、雜芳基或（C3— Cs) 環烷基，其中該苯基、萘基、雜芳基和（C3—c8)環烷基 係各自隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代 基所取代：羧酸（—COOH) 、（：（=0)0((：!—c4)烷基 、鹵素、氰基、一 c(=0)nh2、（G—C4)烷基、（C! —C4)烷氧基、（c】—c4)鹵烷基、羥基和羥基（c!—c4 )院基， 或者，若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或其異 構物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和代謝物， 其先決條件爲： 1 )當： ♦Ri係選自如下群體：氫原子、鹵素和甲基， ♦R2係氫原子， ♦ X 係 一 〇 - ’ ♦R3係一苯基，該苯基在其一 3或一 4位置中被一（ c 1〜C4 )硫烷基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之 5代基所取代：鹵素、（Ci— C3)烷基和（Cl 一 C3)院氧 基， -304- (5) (5)200305416 ♦ Y係一部分式（1.5)或（1.8) r5
    NH -的連接點，而” &quot;表示各部分式連接式（1 )之剩餘 部分Z的連接點， 且其中R5係一選自如下群體的成員：（Ci— C4)烷基 和（Cl— C4)院基-苯基，其中該苯基係隨意地被鹵素、 (Ci—Cs)烷基、（c!— C3)烷氧基或羥基所取代，且 ♦ Z 係基團一 c(=o)—， 貝ij FU不能是 a) 隨意地被（C!— C3)烷基所取代之（C3 - C8)環 烷基， b) —苯基或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜 原子的5 —或6-員雜環：N、〇和S，該苯基和雜環係各 自隨意地被如下群體所取代：羥基、鹵素、（C】一 C 3 )烷 基或)烷氧基，或 c) 一（ G — C6)烷基，其隨意地被羥基所取代，或 其被一苯基，或倂入〗至3個獨立地選自如下群體之雜原 子的5 —或6 -員雜環所取代：N、〇和S，該苯基和雜環 係各自隨意地被如下群體所取代：羥基、鹵素、（c 1 — )烷基、或（Cp C3)烷氧基， 2)及，當： -305- (6) 200305416 ♦Rl係選自如下群體：氫原子、鹵素和甲基， ♦R2係氫原子， ♦ X 係 一 〇 一， ♦R3係一苯基’該苯基在其一 3或—4位置中被一（ C 1 — C4 )硫院基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之 取代基所取代：鹵素、（Ci — c3)烷基和（Cl — C3 )烷氧 基，且 ♦ Y 一 Z代表部分式（1 · 1 6 ): 〇
    其中符號”表示部分式（1 . 1 6 )連接式（1 )之剩餘 部分 —NH —的連接點，而” * *，，表示部分式（1 .〗6 )連接式 (1 )之剩餘部分—R4的連接點， Φ 則R4不能是 a) 一（C3 一 C8)環烷基，或 b ) —隨意地被如下群體所取代之（Cl 一 c6 )烷基：苯 基、或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5一 或6 —員雜環：N、〇和s，該苯基和雜環係各自隨意地被 如下群體所取代：羥基、鹵素、（Ci—CJ烷基、或（Cl 一 C 3 )院氧基’ 3 )及，當： -306- (7) (7)200305416 ♦ Ri係選自如下群體：氫原子、鹵素和甲基， ♦R2係氫原子， ♦ X 係一0 —， ♦ R3係一苯基，該苯基在其一 3或一 4位置中被一 C C ! - C4 )硫烷基所取代，且亦隨意地被1或2個各自獨立 地選自如下群體之取代基所取代：鹵素、（C2-C3)烷基 和（Ci — C3 )烷氧基，且 ♦ Y代表部分式（1 . 6 ): χτ ★ (1.6) 其中符號”*π表示各部分式連接式（1 )之剩餘部分-ΝΗ -的連接點，而” ”表示各部分式連接式（1 )之剩餘 部分Ζ的連接點， 且 ♦ Ζ 係基團一 C(=0)—， 則R4不能是一隨意地被羥基，或被一倂入1至3個 獨立地選自如下群體之雜原子的5-或6 -員雜環所取代 之（Ci— C6)院基：Ν、Ο 和 S。 2 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中在式（1 ) 之化合物中： ♦ R!和R2各爲一獨立地選自如下群體的成員：氫原子 、鹵素、氰基、（C!— C4)烷基和（（^一（：4)院氧基， ♦ X 爲一0 —， 307- (8) (8)200305416 ♦R3係一選自如下群體的成員： (a )隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之 取代基所取代之苯基：鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、（Cl— C4)院基或（Cl— C4)院氧基、（Cl— C4)硫 烷基、—C ( =0 ) NH2、- C ( =0 ) NH ( ( Cl - C4 )烷基 )、羥基、—Ο - C(=0) (C!— C4)烷基、—C(=0) —0— (Cl - C4)院基、淫基（Cl— C4)院基、（C3— Cs )環烷基和（c3 - cs)環烷氧基、或 (b )符合下列構造（1 . 1 )至（1 .4 )其中之一的二 環基團：
    (1.1) (1.2) (1.3) (1.4) 其中符號” 表示各部分式（1 · 1 )至（1.4 )連接式（ 1 )之剩餘部分的連接點， ♦ Y係選自由部分式（1 . 5 )至（1. 8 )所組成之群體的 一員：
    其中符號” ”表示各部分式（1. 5 )至（1 . 8 )連接式（ -308- (9) 200305416 部分式（ :點， C4 )烷基 被1至3 素、氰基 羥基（C】 )烷基、 1】5)所 Sr 〇 乂 ί 1 )和（ m’表示 1 )之剩 Φ ])之剩餘部分一 NH -的連接點，而” * M袠示各 ].5 )至（1 · 8 )連接式（1 )之剩餘部分2的連趋 且其中R5係一選自如下群體的成員：（c i〜 和（C i - C4 )烷基-苯基，其中該苯基係隨意地 個各自獨立地選自如下群體之取代基所取代：齒 、（C!— C4)烷基、（Ci—C4)烷氧基、羥基、 一 C4)烷基、羧酸、一 C(=〇) — 0— (q — C4 (Ci—C4)鹵院基和一 ¢(=0) NH2’ ♦ Z係選自由部分式（1.9)至（1·11)和（ 組成之群體的一員： ★ ★ 4 r * N ^ °V° 〇 Η * * r * * (1.9) (1.10) (1.11) (1.15) 其中符 號” :&quot;表示各 部分式（ 1·9 )至（1.] 1.15)連接式（] )之剩餘部分γ 的連接點，而 各部分式（ 1.9 ) S ( 1.1 1 )和（1 .1 5 )連接式（ 餘部分r4的 丨連接 :點， ♦或者， Y〜 2〜起代 表式（ί. 16 )之基團： 〇 II /0 ** * (1.16) 其中符 號，，* &quot;袠示部分式0.1 6 )連接式（1 )之剩餘 部分 -309- (10) 200305416 一 NH 一的連接點，而，，* * π表示部分式（1 . ] 6 )連 (])之剩餘部分〜r4的連接點， ♦且R4係一選自如下群體的成員： (a )苯基、萘基、雜芳基、和（C3 — C8 )環烷 其各隨蒽地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取 所取代：羧酸（一 C〇〇H) 、一 c(=〇) — 0— ( Ci -烷基、（C!— C4)烷基—c〇OH、 （Ci—CO 烷基— =0) - 0— (C〗—C4)烷基、鹵素、氰基、—c( nh2、（c】—c4)烷基、（Cl—C4)烷氧基、（Ci — 鹵烷基、羥基、和羥基（Cl — C4 )烷基，或 (b )隨意地被]或2個獨立地選自如下群體之 基所取代的（C! — C6 )烷基：羥基、羧酸、一 c ( =〇 〇— (c, — c4)烷基、苯基、萘基、雜芳基或（C3 — 環烷基，其中該苯基、萘基、雜芳基和（C3〜c8)環 係各自隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之 基所取代：羧酸、C ( =〇 ) 〇 ( Cl 一 c4 )烷基、歯素 基、—C(=0)NH2、（Ci— C4)烷基或（CrC^) 基、（Ci— C4)鹵院基、經基和經基（Ci〜c4)院基 或者，若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或 構物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變 和代謝物， 其先決條件爲： &quot;當 ♦ R!係選自如下群體：氫原子、鹵素和甲基， 接式 基， 代基 c4) C ( =0 ) C4) 取代 )一 C 8 ) 烷基 取代 、氰 烷氧 5 其異 異體 -310- (11) (11)200305416 ♦I係氫原子， ♦ χ 係一 ο -， ♦R3係一苯基，該苯基在其一 3或一 4位置中被—（ C 1 一 C4 )硫院基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之 取代基所取代：鹵素、（Ci—c3)烷基和（Ci—c3)烷氧 基， ♦Y係一部分式（丨.5)或（:
    (1.5) (1.8) 其中符號，· * ”表示各部分式連接式（1 )之剩餘部分一 ΝΗ -的連接點，而” * * &quot;表示各部分式連接式（I)之剩餘 部分Ζ的連接點， 且其中R5係一選自如下群體的成員：（Ci — C4 )烷基 和（G-i：4)烷基-苯基，其中該苯基係隨意地被如下群 體所取代：鹵素、（C! 一 C3 )烷基、（C〗—C3 )烷氧基或 羥基，且 ♦Z 係基團—c(=〇)—， 貝!1 R4不能是 a )隨意地被（G — C3 )烷基所取代之（C3 — C8 )環 烷基， b) —苯基或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜 原子的5 -或6 —員雜環：N、0和S，該苯基和雜環係各 自隨意地被如下群體所取代：羥基、鹵素、（C】—c3 )烷 -311 - (12) 200305416 基或（h—Cs)烷氧基，或 c ) — ( C】—C6 )烷基，其隨意地被羥基所取代，或 被一苯基，或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子 的5 -或6 -員雜環所取代：N、〇和S，該苯基和雜環係 各自隨意地被如下群體所取代：羥基、鹵素、（C 1〜C3 ) 院基、或（Ci — C3 )烷氧基， 2 )及，當： ♦ R1係選自如下群體：氫原子、鹵素和甲基， 係氫原子， ♦ X 係—0 -， ♦ R3係一苯基，該苯基在其一 3或一 4位置中被一（ C 1〜C 4 )硫烷基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之 取代基所取代：鹵素、（c ! 一 C 3 )烷基和（C 1 一 C 3 )烷氧 _，且 ♦y— z代表部分式（116): 〇
    其中符號” &quot;表示部分式（〗I 6 )連接式（1 )之剩餘 部分 —NH 一的連接點，而，，**，，表示部分式（1·16 )連接式 (1 )之剩餘部分〜的連接點， 則R4不能是 -312- (13) 200305416 a) —（C3—Cs)環院基，或 b) —隨意地被如下群體所取代之（CfC6)院S:本 基、或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5 一 或6 -員雜環：N、Ο和S，而該苯基和雜環係各自隨意地 被如下群體所取代：羥基、鹵素、（C】—C3)烷基、或（ C] 一 C3)院氧基’ 3 )及，當： ♦Ri係選自如下群體：氫原子、鹵素和甲基， ♦ R 2係氫原子， ♦ X 係-Ο —， ♦ R3係一苯基，該苯基在其一 3或一 4位置中被一（ C I - C4 )硫院基所取代，且亦隨意地被1或2個各自獨立 地選自如下群體之取代基所取代：鹵素、（c ! — C3 )烷基 和（Cl— C3)院氧基，且 ♦ Y爲部分式（1.6). r^N-
    (1.6) 其中符5虎*表示各部分式連接式（1 )之剩餘部分一 NH -的連接點，而&quot;* * ”表示各部分式連接式（n之剩餘 部分Z的連接點， 且 ♦ Z 係基團—c(=：〇)—， 則R4不詎是~隨意地被羥基，或被倂入丨至3個獨 -313- (14) (14)200305416 立地選自如下群體之雜原子的5 -或6 -員雜環所取代之 (c i — c 6)烷基：N、〇 和 s。 3.如申請專利範圍第1項之組成物，其中在式（]) 之化合物中： ♦ L和R2各爲一獨立地選自如下群體之成員：氣原子 和鹵素， ♦ X 爲—0 -’ ♦ 係一選自如下群體之成員： 馨 (a )隨意地被1或2個各自獨立地選自如下群體之 取代基所取代的苯基：鹵素、（G - C4 )烷基、（h — C4 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、（Ο - Cs)環烷基、 (C3 — C8 )環烷氧基和（c! — C4 )硫烷基’或 (b )符合下列（1 . i )、（〗.3 )或（1 ·4 )其中一種 擒造的二環基團：
    (1.1) (1.3) 其中符號表示各部分式（1.1 ) 、 （ i.3 )或（L4 接式（1 )之剩餘部分的連接點， ♦ Y係一選自由部分式（1. 5 )至（1 . 8 )所組成之群體 白勺成員： -314- (15) 200305416
    其中符號” ”表示各部分式（1 · 5 )至（1. 8 )連接式（ 1 )之剩餘部分- NH -的連接點，而〃 * ”表示各部分式（ 1 · 5 )至（1 . 8 )連接式（1 )之剩餘部分Z的連接點， 且其中 R5係基團（Q— C4)烷基—苯基，其中該苯 基係隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基 所取代：羥基、羧酸、C ( =0 ) Ο ( C! - C4 )烷基和羥基（ C 1 一 C 4 )院基’ ♦ Z係一選自由部分式（1 . 9 )至（1 . 1 1 )，和（1 · 1 5 )所組成之群體的成員：
    (1·9) (1.10) (1.11) (1.15) 其中符號” * π表示各部分式（1 · 9 )至（1 . 1 1 )，和（ 1 . 1 5 )連接式（1 )之剩餘部分 Υ的連接點，而” ”表示 各部分式（1 . 9 )至（1 . 1 1 )，和（1 · 1 5 )連接式（1 )之 剩餘部分R4的連接點， ♦或者，Υ - Ζ —起代表式（1.16)之基團： 〇
    (1.16) -315- (16) (16)200305416 其中符號” &quot;表示部分式（〗· 1 6 )連接式（1 )之剩餘 部分 一 N Η -的連接點，而丨丨* * ”表示部分式（1 , 1 6 )連接式 (1 )之剩餘部分—汉4的連接點， ♦且R4係一選自如下群體之成員 (a)苯基、萘基、雜芳基、和（C3 - C8)環烷基， 其各隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代基 所取代：羧酸（一 COojj) 、- C ( =〇 ) — 〇- ( Ci - C4 ) 烷基、（C〗—C4)烷基—c〇〇H、（Ci— C4)烷基—c( =〇) —0— (C】一 C4)烷基、鹵素、（Ci—C*)烷基、（ CO烷氧基、羥基（Cl— c4)烷基和羥基，或 (b )隨意地被1或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（C! — C6 )烷基：羥基、羧酸、一 c ( =〇 )— 〇- （c!—c4)烷基、苯基、萘基、雜芳基或（C3—c8) 環烷基，其中該苯基、萘基、雜芳基和（C3 — c8)環院基 係各自隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之取代 基所取代：羧酸（―COOH) 院基 、歯素、（Cl— C4)焼基、（Cl 一 C4)院氧基、經基（C】 〜c 4 )烷基和羥基， 或者，若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或其異 構物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和代謝物， 其先決條件爲： -316- (17) 200305416 1 )當 ♦I係選自如下群體：氫原子和鹵素， ♦ R 2係氫原子， ♦ X 係 一 〇 -， ♦R3係一苯基，該苯基在其一 3或一 4位置中被一（ C 1 - C4 )硫烷基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之 取代基所取代：鹵素和（C i — C 3 )烷基，
    ♦Y係一部分式（1.5)或（1.8):
    其中符號”表示各部分式連接式（1 )之剩餘部分一 N Η -的連接點，而&quot;* * ”表示各部分式連接式（1 )之剩餘 部分Ζ的連接點，
    且其中R5係（Ci— C4)院基—苯基，其中該苯基係 隨意地被羥基所取代，且 ♦ z 係基團—c ( = 〇 )—， 貝ij R4不能是 a )隨意地被（Cl — C3 )烷基所取代之（C3 — C8 )環 院基， b) —苯基或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜 原子的5 -或6 -員雜環：N、0和S，該苯基和雜環係各 自隨意地被如下群體所取代：羥基、鹵素、（C ! 一 C3 )烷 基或（Ci — C3)烷氧基，或 -317- (18) (18)200305416 C ) — ( Cl — C6 )烷基，其隨意地被羥基所取代，或 被一苯基’或併1 A 1至3個獨立地選自如下群體之雜原子 的5 —或6 一貝雑環所取代：Ν、Ο和S，該苯基和雜環各 自隨意地被如下群體所取代：經基、鹵素、（C「C3)院 基、或（c!— C3)烷氧基， 2 )及，當： ♦Rl係選自如下群體：氫原子和鹵素 ♦R2係氫原子， ♦ X 係一 0 —， ♦ R3係一苯基，該苯基在其_ 3或一 4位置中被一（ C 1〜C 4 )硫烷基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之 取代基所取代：鹵素和（G 一 C 3 )烷基，且 ♦Y — Z代表部分式（116):
    (1.16) 其中符號，，* &quot;表示部分式（1 . 1 6 )連接式（〗）之剩餘 部分 一 NH —的連接點，而&quot;* *，，表示部分式（1 . 1 6 )連接式 (1 )之剩餘部分—r4的連接點， 則R4不能是 a) 一（ c3 - c8)環烷基，或 b )—隨意地被如下群體所取代之（G — C6 )院基：苯 -318- (19) (19)200305416 基、或倂入1至3個獨立地選自如下群體之雜原子的5 一 或ό-員雜環：N、〇和5，該苯基和雜環係各自隨意地被 如下群體所取代：羥基、鹵素、（c 1 — I)烷基、或（c】 一 c3 )院氧基， 3 )及，當： ♦R!係選自如下群體：氫原子和鹵素， ♦R2係氫原子， ♦ X 係—Ο -， ♦R3係一苯基，該苯基在其—3或一 4位置中被一（ C 1 - C4 )硫烷基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之 取代基所取代：鹵素和（c ! _ C 3 )烷基，且 ♦ γ代表部分式（1 . 6 ):
    (1.6) 其中符號&quot;表示各部分式連接式（i )之剩餘部分一 NH〜的連接點，而&quot;* *，，表示各部分式連接式（1 )之剩餘 部分Z的連接點， 且 ♦ Z 係基團 一 c ( = 〇 ) - ’ 貝R4不能是一隨意地被羥基，或被倂入]至3個獨 立地選自如下群體之雜原子的5 -或6 一員雜環所取代之 (C】—C6)院基：n、0和s。 4.如申請專利範圍第]項之組成物，其中在式（1 ) -319- (20) 200305416 之化合物中： ♦I係一氫原子或氟，且R2係一氫原子， ♦χ 爲一 0 —， 係一選自如下群體之成員： (a)隨意地被1至2個各自獨立地選自如下群體之 取代基所取代的苯基：氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基 ' =胃¥基、三氟甲氧基、環丙基、環丁氧基、和甲硫基 ，或 (b )符合下列（1.1 ) 、（ 1.3 )或（1.4 )其中一種 構造的二環基團：
    (1.1) (1.3) (1.4) 其中符號” *，，表示各部分式（I . 1 ) 、 （ 1 · 3 )或（1 . 4 )連接式（1 )之剩餘部分的連接點， r5
    (1.5) (1.6) Μ (1·8) 其中符號” ”表示各部分式（1 · 1 )至（1 . 8 )連接式（ -320- 1 的成員： (21)200305416
    之剩餘部分一 Ν Η —的連接點，而” * *，，表 5 )至（1 . 8 )連接式（1 )之剩餘部分ζ的谏 式 邊接點， 且其中Rs係一在環上被羥基取代基所取代的 苯甲 s ♦Ζ係一選自由部分式（1.9)至（1 所組成之群體的成員： ，和 又,.Α. V Ο 九Υ (1.15) 0 (1.9) (1·10) 其中符號，，* &quot;表示各部分式（1 . 9 )至（1 . 1 i ) 1 . 1 5 )連接式（1 )之剩餘部分Y的連接點，而，, 各部分式（].9 )至（1. 1 1 )，和（1 . 1 5 )連接式 剩餘部分R4的連接點’ ♦或者，Y - Z —起代表式（1.16)所示之基_ 〇
    NH 其中符號&quot;* &quot;表示部分式（1 . 1 6 )連接式（ 之剩餘 部分 一 NH -的連接點，而&quot;* * &quot;表示部分式（】.1 6 )連接飞 (1 )之剩餘部分一 R4的連接點， ♦且R4係一選自如下群體之成員 (a )隨意地被1至3個各自獨立地選自如下群體之 -321 - (22) (22)200305416 取代基所取代的苯基.辩酸、 — 丨、本丞.稷詖、〜C(=0)— 〇 一甲基、氟 氯甲_、異丙基、甲氧基和羥基，或 (b )隨意地被一羥基所取代之萘基， (c )隨蒽地被一羥基或〜c ( =〇 ) 〇甲基團所取 之吡啶基， (01 )隨意地被選自如下群體之取代基所取代的（q — c8)環烷基：羥基、—c(==〇) —〇— (Ci—c4)烷基 和（Ci — c4)烷基—c ( =0)〜( Ci— C4)烷基， (e )隨意地被1或2個獨立地選自如下群體之取代 基所取代的（Cl— C6)院基：經基、殘酸、—c(=0) 0 甲基、 —c ( =0 ) 0乙基，（C3 — C8 )環烷基和苯基，其中 該苯基係隨意地被1或2個各自獨立地選自如下群體之取 代基所取代：氟、氯、甲基、甲氧基和羥基， 或者，若合適時，其藥學上可接受之鹽類及/或其異 構物、互變異構物、溶劑化物、多晶型物、同位素變異體 和代謝物， 其先決條件爲： 1)當 ♦ I係選自如下群體：氫原子和氟’ ♦ R2係氫原子’ ♦ X 係一 〇 -， ♦ r3係一苯基，該苯基在其一 3或一 4位置中被一 S — 甲基所取代，且亦隨意地被一選自如T群體之取代基所取 -322- 200305416 代：氟、氯、甲基和乙基， ♦ Y係一部分式（1.5)或（1.8):
    Η Ν\
    其中符號” ”表示各部分式連接式（1 )之剩餘部分-NH -的連接點，而” ”表示各部分式連接式（I )之剩餘 部分Z的連接點， 且其中R5係隨意地被羥基所取代之苯甲基，且 ♦ Z 係基團—C ( =0 ) -， 貝ij R4不能是 a)未經取代之（C3— C8)環烷基， b )隨意地被如下群體所取代之苯基：羥基、氟、氯 、甲基、異丙基或甲氧基，或（G — C3)烷氧基， c )隨意地被一羥基所取代之吡啶基，或 d ) —（ C i — C6 )烷基，其隨意地被羥基所取代，或 被一苯基所取代，該苯基係隨意地被如下群體所取代：羥 基'氟、氯、甲基或甲氧基， 2)及，當： ♦ R:係選自如下群體：氫原子和氟’ ♦ R 2係氫原子， ♦ X 係-Ο —， ♦ R3係一苯基，該苯基在其一 3或—4位置中被一 S-甲基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之取代基所取 -323- 200305416 代：氟、氯、甲基和乙基，且 ♦ Y—Z代表部分式（1.16)
    (1.16) 其中符號” π表示部分式（1 . 1 6 )連接式（1 )之剩餘 部分一 ΝΗ -的連接點，而” ”表示部分式（1 . 1 6 )連接式 (1 )之剩餘部分一 R4的連接點， 貝[J R4不能是 a) — ( C 3 — C 8 )環院基，或 b ) —隨意地被苯基所取代之（C ! — C6 )烷基，而該 苯基係隨意地被如下群體所取代：羥基、氟、氯、甲基和 甲氧基， 3 )及，當： ♦ R!係選自如下群體：氫原子和氟， ♦ R2係氫原子， ♦ X 係-Ο -， ♦ R3係一苯基，該苯基在—3或—4位置中被一 S —甲 基所取代，且亦隨意地被一選自如下群體之取代基所取代 :氟/、氯、甲基和乙基’且 ♦ Y爲部分式（Ι·6):
    (1.6) -324· (25) (25)200305416 其中符號” ”表示各部分式連接式（1 )之剩餘部分-NH -的連接點，而” ”表示各部分式連接式（1 )之剩餘 部分Z的連接點， 且 ♦ Z 係基團—c ( =0 )—， 則R4不能是一隨意地被羥基所取代之（C ! 一 C6 )烷 基。 _ 5.—種用於治療與PDE4同功酶和毒覃鹼受體相關之 疾病、失調及病况的藥學組成物，其包括申請專利範圍第 1項中所定義之由申請專利範圍第1項所定義之式（1 ) 化合物或其藥學上可接受之鹽或衍生型與噻托胺或其衍生 物及慣用之藥學上無毒之賦形劑及/或添加劑的組成物。 6 ·如申請專利範圍第1項之由式（1 )化合物或其藥 學上可接受之鹽或衍生型與噻托胺或其衍生物的組成物， 其係作爲醫藥品。 · 7.如申請專利範圍第I項之由式（1 )化合物或其藥 學上可接受之鹽或衍生型與噻托胺或其衍生物的組成物， 其係用於治療涉及PDE4同功酶和毒蕈鹼受體之疾病、失 調及病况。 8 .如申請專利範圍第1項之由式（1 )化合物或其藥 學上可接受之鹽或衍生型與噻托胺或其衍生物的組成物， 其係用於治療選自如下群體之疾病、失調及病况： •屬於任何型態、病原學、或發病原理之氣喘，尤其 -325- (26) (26)200305416 是選自下列群體之氣喘：異位性氣喘、非異位性氣喘、過 敏性氣喘、由I g E傳介之異位性支氣管氣喘、支氣管氣喘 、自發性氣喘、真實氣喘、由病原生理學之紊亂所引起之 內生性氣喘、由環境因子所引起之外生性氣喘、未知或不 明原因之自發性氣喘、非異位性氣喘、支氣管炎性氣喘、 氣腫性氣喘 '由運動所引發之氣喘' 由過敏原所引發之氣 喘、由冷空氣所引發之氣喘、職業性氣喘、由細菌、真菌 、原蟲或病毒感染所引發之感染性氣喘 '非過敏性氣喘、 初發性氣喘和哮喘嬰兒症候群’ •慢性或急性支氣管縮小、慢性支氣管炎、小氣道阻 塞，和肺氣腫， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之阻塞性或發 炎性氣道疾病，尤其是選自下列群體之阻塞性或發炎性氣 道疾病：慢性嗜伊紅白血球性肺炎、慢性阻塞性肺病（ COPD )，包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與此相關之呼吸 困難的 COPD，以不可逆轉之進行性氣道阻塞爲特徵之 COPD、成人呼吸窘迫症候群（ARDS )和因其它藥物治療 所導致之氣道過度反應加劇， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之肺沈著病， 尤其是選自下列群體之肺沈著病：鋁礦砂工人病、碳末沈 著病或礦工氣喘、石棉沈滯病、蒸汽裝配匠氣喘、石末沈 著病或打火石病、由吸入來自鴕鳥羽毛之灰塵所引起的睫 毛脫落、由吸入鐵粒所引起的鐵質沈著病、矽土沈著病或 硏磨者病、棉屑沈著病或棉一塵氣喘及滑石粉肺沈著病， -326- (27) (27)200305416 •屬於任何型態、病原學 '或發病原理之支氣管炎’ 尤其是選自下列群體之支氣管炎：急性支氣管炎、急性喉 氣管支氣管炎 '花生支氣管炎 '黏膜性支氣管炎、哮吼性 支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘性支氣管炎、多痰 性支氣管炎、葡萄球菌或鏈球菌支氣管炎及肺泡性支氣管 炎， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之支氣管擴張 症，尤其是選自下列群體之支氣管擴張症：圓柱狀支氣管 擴張症、曲張性支氣管擴張症、梭形支氣管擴張症、細支 氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、乾性支氣管擴張症和濾 泡性支氣管擴張症， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之季節性過敏 性鼻炎，或常年之過敏性鼻炎，或鼻竇炎，尤其是選自下 列群體之鼻竇炎：膿性或非膿性鼻竇炎、急性或慢性鼻竇 炎、和篩骨、額骨、上頜骨或蝶骨鼻竇炎， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之與嗜伊紅白 血球相關的失調，尤其是選自下列群體之與嗜伊紅白血球 相關的失調：嗜伊紅白血球增多症、肺浸潤性嗜伊紅白血 球增多症、洛夫勒氏症候群、慢性嗜伊紅白血球性肺炎、 熱帶性肺部嗜伊紅白血球增多症、肺支氣管麴菌病、麴菌 瘤、含嗜伊紅白血球之肉芽腫、過敏性肉芽腫性血管炎或 變應性肉芽腫病、多動脈炎結節（P AN )和系統性壞死化 血管炎， •屬於任何型態、病原學、或發病原理之肺高壓症， -327- (28) 200305416 包括：原發性肺高壓症/特發性肺高壓 竭後續發之肺高壓症、在慢性阻塞性 症、肺靜脈高壓症、肺動脈高壓症和 壓症5 •感染，尤其是由下述病毒所芬 病毒會增加其宿主體內之TNF — α的 毒對其宿主體內之TNF- α的正調窗 其複製或其它生命活性會受到負面衝 自如下群體之病毒：HIV — 1、HIV— 2 病毒（CMV ) '流行感冒病毒、腺病 帶狀疱疹和單純性疱疹。 9 . 一種申請專利範圍第1〗胃之e 藥學上可接受之鹽或衍生型與_托胺 於製備用於治療選自申請專利範圍第 中的疾病、失調和病狀之藥物上的用 症、在充血性心臟衰 肺病後續發之肺高壓 由缺氧所誘發之肺高 i成之感染：其中這類 製造，或其中這類病 具感受性，如此， 擊，這類病毒包括選 和ΗIV — 3，巨細胞 霉和疱疹病毒，包括 3式（1 )化合物或其 或其衍生物的組成物 8項中所定義之群體 途〇 -328- 200305416 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明: M.
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式： 式(1) · 〇
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