TW200303748A - Method of treating osteoarthritis - Google Patents

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200303748 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 【發明所屬技術領域】 發明領域 本發明係關於一種防止及治療骨關節炎（“〇A”)和抑制 5軟骨損傷的方法，其藉由給藥一 2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲 嗓-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽，及一包含該化 合物或其鹽的藥學組成物。 發明背景 10 許多參加運動活動的人會受到因物理活動所產生的扭 傷及軟骨撕裂之苦。再者，多於2千3百萬的美國人具有某 些形式的關節炎。在該些不同形式的關節炎當中，骨關節 炎（“OA”）最流行，其影響了2千丨百萬的美國人。骨關節炎 主要為一種軟骨及軟骨下的骨頭之病症，且包含其它在該 I5文影響的關節中及繞著該受影響的關節之組織。為與 機械、生化及分子機制有互相關係之複雜系統的結果。不 論其來源為何，遭受軟骨損傷之苦的患者會經歷疼痛、導 致關即變形、縮小或喪失關節功能之關節僵硬及續發性發 炎。 ?〇 古阿斯匹靈及習知的非類固醇型抗發炎藥物（NSAIDs)( 古士異丁苯丙酸、二氯芬酸（diclofenac)及甲氧萘丙酸）可 、用做為/σ療產生自軟骨損傷的疼痛(包括與⑽有關的疼 Ρ )之主要藥劑。這些藥劑可藉由阻斷來自花生四稀酸的 匕薄膜知貝而經裱氧酶調節之轉換而抑制前列腺素的釋 200303748 玖、發明說明 放。但是，使用習知的NSAIDs之治療則會受到與藥物有 關的副作用（包括威脅生命的潰瘍及腎臟毒性）所限制。再 者，這些藥物每種僅可治療與軟骨損傷或骨關節炎有關的 二級症狀（諸如疼痛）’⑮是無法防止或治療已損傷到軟骨 5的一級症狀。然後，經歷嚴重軟骨損傷的患者並不出人意 外地時常需要外科手術，包括關節置換外科手術。 因為使用來防止或治療含有軟骨損傷（諸如骨關節炎） 組分的病症及疾病之傳統藥劑具有主要的缺點，故對這些 疾病持續有需要新型療法的需求。我們現在已發現 10 2,3,3&，4,5,6,7,7&_八氫吲哚-2-羧酸化合物或其醫藥上可接 受的鹽可有用地用來防止及抑制軟骨損傷、緩和疼痛及防 止及治療骨關節炎。防止及/或抑制軟骨損傷、緩和疼痛 及防止及/或治療骨關節炎等的全部需求，根據本發明可 給藥至該需要治療的患者—有效量的2,3,3a，4,5,6,7,7a"' 15氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽。 t 明内容;| 發明概要 本發明提供： 1·-種抑制哺乳動物的軟f損傷之方法，其包括給藥 2〇至哺乳動物-抑制軟骨損傷有效量的2,3义，4,5,6,7，〜八 氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明之方法的其它具體實施例包括： "2·根據具體實施之方法，其中該2,3九4,5,6,7> 八則|嗓_2·㈣或其醫藥上可接受的鹽可為全部八種可能 200303748 玖、發明說明 的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之混合物。 "3·根據具體實施⑴之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a_ 5 10 15 八虱㈣2侧或其醫藥上可接受的鹽可為八種可能的立 體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何二種的混合物。 ㈣具體實施例！之方法，其中該2,3,3M，5,6,7,7a_ 二:盖Γ·㈣或其醫藥上可接受的鹽可為-種可能的立 I構物或其醫藥上可接受的鹽之任何三種的混合物。 /·根據具體實施例1之方法，其中該2,3,3M，5,6,7,7a_ 八W幾酸或其醫藥上可接受的鹽可為八種可能的立 體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何四種的混合物。 6·根據具體實施⑷之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a_ 八虱遍酸或其醫藥上可接受的鹽可為八種可能的立 體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何五種的混合物。 7. 根據具體實施⑷之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a_ 二泰2-㈣或其醫藥上可接受的鹽可為八種可能的立 體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何六種的混合物。 8. 根據具體實施例1之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a_ 二氯«-續酸或其醫藥上可接受的鹽可為八種可能的立 體異構物或其醫藥上可接& ^签 了接X的鹽之任何七種的混合物。 9. 根據具體只施例〗之方法，其中該2,3,3a，mw 八虱°引d幾酸或其醫藥上可接受的鹽可為 ⑽，3a⑻，7a⑻]_2,3,33,4,5,6,7，^八氣〇引嗓_2_幾酸盘 20 1 2⑻，MW轉2,3,3Μ，5,6,7^^^ 2 醫藥上可接受的鹽之混合物。 200303748 玖、發明說明 10·根據具體實施例1之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫°引σ朶-2-羧酸或其醫藥上可接雙的鹽可為 [2(R)，3a(S) Ja(S)]-2,3,3a，455,6,757a-八氫吲哚-2-羧酸與 [2(8)，3&(11)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其 5 醫藥上可接受的鹽之混合物。 11·根據具體實施例1之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a_ 八氫11引嗓-2-叛酸或其醫藥上可接雙的鹽可為 [2(S)，3a(R)，7a(S)]-2,3，3a，4,5，6,7,7a-八氮 σ弓丨嗓-2-叛酸與 [2(尺)，3&(8)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,73-八氫吲哚-2-羧酸或其 10 醫藥上可接受的鹽之混合物。 12·根據具體實施例1之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a- 八IL ,嗓·2-敌酸或其醫藥上可接受的鹽可為 [2(S)，3a(S)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚-2-羧酸與 [2(11)，3<11)，73(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其 15 醫樂上可接受的鹽之混合物。 13·根據具體實施例1之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,757a_ 八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽可為一命名為 [2(S)53a(S)，7a(S)]-2,353a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚-2-羧酸的化 合物或其醫藥上可接受的鹽。 20 14·根據具體實施例1之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a- 八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽可為一命名為 [2(11)，3&(11)，7&(11)]-2,3,3&，4,556,7,73-八氫吲哚-2-羧酸的化 合物或其醫藥上可接受的鹽。 15·根據具體實施例1之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a- 200303748 玖、發明說明 八氫吲嵘-2-羧酸，或其醫藥上可接受的鹽可為一命名為 [2(11)，3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,657,73-八氫吲哚-2-羧酸的化 合物或其醫藥上可接受的鹽。 16. 根據具體實施例1之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a-5八氫，嗓·2_羧酸或其醫藥上可接受的鹽可為一命名為 [2(8)，3&(尺)，7&(反)]_2,353&，4,5,6,7,7心八氫吲哚-2-羧酸的化 合物或其醫藥上可接受的鹽。 17. 根據具體實施例1之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a_ 八氯’嗓-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽可為一命名為 1〇 [2⑻，3a(R)，7a⑻]-2,3,3&，4,5,657^八氫吲哚_2_魏酸的化 合物或其醫藥上可接受的鹽。 18·根據具體實施例】之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a_ 八氮巧嗓-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽可為一命名為 口⑻山⑻，7·)]-2)，3^4,5,6,7^^氫吲哚_2_魏酸的化 15合物或其醫藥上可接受的鹽。 ϋ根據具體實施例1之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a_ 八氫巧嗓_2_羧酸或其醫藥上可接受的鹽可為一命名為 氫。引嗓_2_叛酸的化 合物或其醫藥上可接受的鹽。 2〇·根據具體實施例1之方法，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7^ 八氯ΘΙ嗓-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽可為一命名為 [取)，3吵)^(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7心八氫吲哚|魏酸的化 合物或其醫藥上可接受的鹽。 本發明亦提供： 10 200303748 玖、發明說明 21·一種防止哺乳動物的軟骨損傷之方法，1包括仏 ^至哺乳動物-防止軟骨損傷有效量的2,3,3a，4,5,6，w 八峨-2侧或其醫藥上可接受的鹽。 5 本發明之方法的其它具體實施例包括： 22.根據具體實施例21之方法，其中該 ，3山，4,5,6,7,73_八氫__2，酸或其醫藥上可接受的鹽 :為全部八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽： 混合物。 10 15 23.根據具體實施例21之方法，其中該 ’、’ 14’5,6’7,73-八氫十梁_2_竣酸或其醫藥上可接受的越 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之^ 一種的混合物。 24·根據具體實施例21之方法，其中該 2,3山，4,5,6,7,73_八氫„引嗓_2，酸或其醫藥上可接受的鹽 :為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 二種的混合物。 25, 根據具體實施例21之方法，其中該 2,3山，4,5,6,7，〜八氫__2_羧酸或其醫藥上可接受的1 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 四種的混合物。 26. 根據具體實施例21之方法，其中該 ^:人^^八氫㈣⑼酸或其醫藥上可接受的^ 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 五種的混合物。 20 200303748 玖、發明說明 27.根據具體實施例21之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 六種的混合物。 5 28.根據具體實施例21之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,78-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 七種的混合物。 29. 根據具體實施例21之方法，其中該 10 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為[2(8)，3&(8)，7&(8)]_253,3&5455,6,757&-八氫吲哚-2-羧酸 與[2(11)，3&(11)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 30. 根據具體實施例21之方法，其中該 15 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為[2(幻，33(8)，7#8)]-2,3,3&，4,556,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸 與[2(8)，3&(11)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 31. 根據具體實施例21之方法，其中該 20 2,3,33,4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為[2(S)53a(R)，7a(S)]-25353a5455,6,757a-八氫吲嵘 _2-羧酸 與[2(11)，3&(8)，7&(1〇]-2,353&，455,6,7573-八氫吲嵘-2-羧酸或 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 32. 根據具體實施例21之方法，其中該 12 200303748 玖、發明說明 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲嶸-2-羧酸或並醫藥 八褚条上可接受的鹽 可為[2⑻，3a ⑻，7a ⑽-2,3,3Μ，5,6,7,7^ϋ^2_Μ 祁⑻々⑻,7a⑻]-2,3,3a，4,5,6,7,7a•八氫啊_2,酸= 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 5 33·根據具體實施例21之方、土 4 万法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的趟 可為一命名為[2(S)，3a(S)，7a(S)]-25353a，4,55657,7a-八气意 哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 34·根據具體實施例21之方生 ^ 万法，其中該 1〇 2,3,3&，4,5,6,7,7心八氫吲哚-2_羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2(R)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6 7 7a 八气引 嗓-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 35. 根據具體實施例21之方、本 ^ / ’其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的蹄 15可為一命名為八氣。引 哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 36. 根據具體實施例21之方、、私 万忐，其中該 2,3,314,5,6,7，乃-八氫吲哚_2_羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2⑻ 2〇哚~2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 37. 根據具體實施例21之方法，其中該 2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫叫|嗓_2_叛酸或其醫藥上可接受的鹽 可為-命名為[2⑻，3a(R)，7a⑻]_2,3,3μ,5,6,7,7&_八氮叫丨 哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 13 200303748 玖、發明說明 38·根據具體實施例21之方法，其中該 2,353a5455,6,7,7a-八氫吲磲-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2(R)，3a(S)，7a(R)]-2,353a，4,5,6,757a-八氮巧 11 朶-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 5 39.根據具體實施例21之方法，其中$ 2,3,3&54,5,6,7,7&-八氫吲嗓-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2(S)，3a(S)，7a(R)]-2,353a5455,6,7,7a-八氮巧 嗓-2-魏酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 40·根據具體實施例21之方法甘a 7 π ，其中該 1〇 2,3,3^4,5,6,7,7心八氫吲哚-2_羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為八氫口引 嗓-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 本發明亦提供： 41·一種治療哺乳動物的骨關節炎之方法，其包括給 15藥至哺乳動物一治療有效量的2,3,3&，4,5,6,7,7心八氣十朵-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明之方法的其它具體實施例包括： 42·根據具體實施例41之方法，其中該 2,3,3a，4,5,6,7,7a.人氫十$ ·2_㈣或其醫藥上可接受的鹽 20可為全部八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽: 混合物。 ^ A Wq之方法，其中該 2,3山，4,5,6,7,7心八氫.果_2_羧酸或其醫藥上可接受的_ 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任: 14 200303748 玖、發明說明 二種的混合物。 44. 根據具體實施例41之方法，其中該 2,3,3M，5,6,7,7a-八氫抓2侧或其醫藥上可接受的趟 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 二種的混合物。 45. 根據具體實施例41之方法，並中該 2,3’3a，4’5,6,7’7a_八氣#2,酸或其醫藥上可接受的越 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 四種的混合物。 ίο 15 20 46. 根據具體實施例41之方法，其中該 ，3,3&，4,5,6,7，〜八氫他-幾酸或其醫藥上可接受的越 可為八種可㈣立體㈣物或其«上可接受的鹽之^ 五種的混合物。 47. 根據具體實施例41之方法，其中該 2,3山，4,5,6,7,7&_八氫吲哚_2_羧酸或其醫藥上可接受的: 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任： 六種的混合物。 48. 根據具體實施例41之方法，其十該 2’3,3&，4,5,6,7>八氫十梁.2__或其醫藥上可接受的睡 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任^ 七種的混合物。 49·根據具體實施例41 万法，其中該 2,3,3^4,5,6,7,7卜八氫吲嵘-2-羧酸或其醫藥上可接受的赜 可為[2(S)，3a⑻，73⑻]_2,3九4,5,6,7|八“丨^ 15 200303748 玖、發明說明 與[2(11)，3&(11)，7&(1^-2,3,3&54,5,6,7,7&_八氫吲哚-2-羧酸或 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 50.根據具體實施例41之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 5 可為[2(1〇,3&(8)，7&(8)]-253,3&54,5,6,7,7&_八氫吲嵘-2-羧酸 與[2(S)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲口朵-2-羧酸或 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 51·根據具體實施例41之方法，其中該 2,3,3&,4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 10 可為[2(S)，3a(R)57a(S)]-25353a54,55657,7a-八氫吲口朶-2-羧酸 與[2(R)，3a(S)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a·八氫吲哚-2_ 羧酸或 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 52. 根據具體實施例41之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 15 可為[2(8)，3&(8)，7&(11)]-2,3,3&54,5,6,7,7&-八氫吲嵘-2-羧酸 與[2(11)53&(1〇,7&(8)]-2,3,3&54,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 53. 根據具體實施例41之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲嵘-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 20 可為一命名為[2(8)，3&(8)，7&(8)]-25353&，4,556,7,7&-八氫吲 口朶-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 54. 根據具體實施例41之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2(11)，3&(1〇,7&(11)]-2,3,3&，4,5,657,7&-八氫吲 16 200303748 玖、發明說明 嵘-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 55. 根據具體實施例41之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2(1〇,3&(8)57&(8)]-2,3,3&，4,5,6,757&-八氫吲 5 嵘-2·羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 56. 根據具體實施例41之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2(8)，3&(11)57&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲 口朶_2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 10 57.根據具體實施例41之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲嵘-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2(S)53a(R)57a(S)]-253,3a，45556,7,7a-八氫吲 哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 58. 根據具體實施例41之方法，其中該 15 2,3,3&，4,5,6,7,7&_八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2(R)，3a(S)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a_ 八氫吲 哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 59. 根據具體實施例41之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲嵘-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 20 可為一命名為[2(S)，3a(S)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a·八氫吲 嵘-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 60. 根據具體實施例41之方法，其中該 2,3,38,4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2(R)53a(R)，7a(S)]-25353a54,556,757a-八氫吲 17 200303748 玖、發明說明 哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 本發明亦提供： 61·-種防止哺乳動物的骨關節炎之方法，其包括給 藥至哺乳動物一防止骨關節炎有效量的2,3,3a，4,5,6,7,7a- 5八氫吲哚羧酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明之方法的其它具體實施例包括： 62·根據具體實施例61之方法，其中該 2,3,3M，5,6,7,7a-八氫口㈣錢酸或其醫藥上可接受的鹽 可為全部八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之 10 混合物。 63. 根據具體實施例61之方法，其令該 2,3山，4,5,6,7，〜八氫〇引嗓-2-幾酸或其醫藥上可接受的越 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 一種的混合物。 15 64. 根據具體實施例6ι之方法，其中該 ’ ’5,6,7,7a-八虱口引0朶酸或其醫藥上可接受的越 =八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽:

二種的混合物。 1 J 20 65. 根據具體實施例6ι之方法，其中該 ^M,5,6,7,7a”L$ _2,酸或其醫藥上可接趟 7為八種可能的立體異構物-四種的混合物。 +上了接又的鹽之任何 :·根據具體實施例61之方法，其中今 ，，a，4,5,6,7,7a-八氫㈣ _ μ 八”酋耒上可接受的鹽 18 200303748 玖、發明說明 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 五種的混合物。 67·根據具體實施例61之 之方法，其中該 2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫務2,酸或其醫藥上可接受的鹽 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任= 六種的混合物。 68·根據具體實施例61之士、+ 之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7卜八氫吲《-2’酸或《醫藥上可接受的越 ίο 15 20 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任= 七種的混合物。 69.根據具體實施例61之方法，其中該 2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫務2嘈酸或其醫藥上可接受的越 可為[2⑻，3a⑻，7a⑻]-2,3,3M，5,6,7,7a.八氣㈣ _2_ 緩= 與（2(R)，3a(R)，7a(R))-2,3,3a，4,5,6,7,7a_ 人氫 〇引嗓 _2_ 缓酸或 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 7 0 ·根據具體貫施例61之古、、也 々法’其中該 2,3,3M，5,6,7,7a-八氫㈣-2_ _或其醫藥上可接受的: 可為刚，3a⑻那)]_2,3,3Μ，⑹，7a_八㈠Μ 與[2⑻Μ)，73⑻]_2,3,3Μ，5,6，π.Μ·ϋ_ 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 71 ·根據具體貫施例6〗夕+ <方法，其中該 2,3,3a，4,5,6,7,7a•人氫啊·2·«或其醫藥上可接受的鹽

可為[2⑻，MR)，73⑻]·2,3,3Μ，5,6,7，¥ Α 氣㈣倾酸 m2(R)，3a(S),W 19 200303748 玖、發明說明 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 72.根據具體實施例61之方法，其中今 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲嶸-2-羧酸或其醫藥上可接受的趟 可為[2(8),348),7411))-2,3,314,5,6/7,71 八氫吲哚_2_幾酸 與[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚 _2•叛酸或 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 73·根據具體實施例61之方法，其中古亥 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2(S)，3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，455,6,757a-八氣 口引 ίο 15 20 哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 74_根據具體實施例61之方法，其中該 2,3,3a，4,5,6,7,7a^Y氫吲垛-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2(R)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3M，5,6,7,7a-八氣口引 哚_2_羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 75.根據具體實施例61之方法，其中兮 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的越 可為一命名為[2(R)，3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氣 η引 11 朶-2-魏酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 76·根據具體實施例61之方法，其中該 2,3,3 a，4,5，6,7,7a-八鼠σ引嗓-2 -魏酸或其醫藥上可接受的趟 可為一命名為[2(S)，3a(R)，7a(R)]-25353a，4,5,6,7 7a·八氮 σ引 哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 77.根據具體實施例61之方法，其中兮 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八鼠叫卜朶-2-魏酸或其醫藥上可接受的趟 20 200303748 玖、發明說明 可為一命名為[2(8)，3吵)，7&⑻]_2,3,3Μ，5,6,7 7&_八氫吲 哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 78·根據具體實施例61之太 々/£r ，其中該 2,3,3a，4,5,6,7,7a·八氫㉔_2.敌酸或其醫藥上可接受的鹽 5 可為-命名為[2(R)，3a⑻，7a(R)]_2,3,3M，5,6,7 7a_ 八氣； 哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 79·根據具體實施例61之 之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的随 可為一命名為[2⑻，3a⑻， 10 哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 80. 根據具體實施例61之方 乃忐，其中該 2’3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的_ 可為一命名為 WRWaWJa⑻]_2,3,3£1，4,5,6,7,7&_八氫〇引 噪-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 15 本發明亦提供： 81. -種緩和哺乳動物疼痛之方法，其包括給藥至哺 乳動物-治療纽量的2,3,3a，4,5,6,7,7a_八氫十果_2_叛酸 或其醫藥上可接受的鹽。 本發明之方法的其它具體實施例包括： 20 82·根據具體實施例81之方 / ’具中該 253,3&，4,5,6,7,7^八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為全部八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之 混合物。 83.根據具體實施例81之方法， ▲ 中該 21 200303748 玖、發明說明 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 二種的混合物。 84. 根據具體實施例81之方法，其中該 5 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 三種的混合物。 85. 根據具體實施例81之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 10 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 四種的混合物。 86. 根據具體實施例81之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 15 五種的混合物。 87. 根據具體實施例81之方法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 六種的混合物。 20 88.根據具體實施例81之方法，其中該 2,353&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為八種可能的立體異構物或其醫藥上可接受的鹽之任何 七種的混合物。 89.根據具體實施例81之方法，其中該 22 200303748 玖、發明說明 2,353a54,5,6,757a-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的趟 可為[2(8)，3&(3)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,65757心八氫13引1?栗_2_#@ 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 5 90·根據具體實施例81之方法， 具中該 2,3,3&，4,5,6,7,7心八氫巧嗓-2-魏酸或其醫藥上可接受的鹽 可為[2(R)，3a(S)，7a(S)]_2,3,3a54,5,65757a-八氫 ^引 π朵 _2_緩酉曼 與[2(S)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 π弓卜& 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 10 91·根據具體實施例81之方法， ^ 〆’其中該 2,3,3\4,5,6,7,7&-八氫,嗓-2-羧酸或其醫藥上可接受的睡 可為[2(8),3411),7&(8)]-2,3,33,4,5,6,7,71八氫11引嗓_2_竣2 與[2(R)，3a⑻， 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 15 92.根據具體實施例81之太、土 4 ， 心万法，其中該 2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫π引嗓-2-羧酸或其醫藥上可接受的趟 可為[2⑻,3a⑻， 與[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫十n 竣酸或 其醫藥上可接受的鹽之混合物。 20 93·根據具體實施例81之方、、么 ^ <万法，其中該 2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的趟 可為一命名為[2(8)53啦)，7啦)>25353^4,5,6,7,7^ 八氫^ 。朶-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 94.根據具體貫施例$ 1之方 <乃忐，其中該 23 200303748 玖、發明說明 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲嵘-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2(R)，3a(R)，7a(R)]-2,353M，5,6,7,7a-八氫叫| 嵊-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 95.根據具體實施例81之古、土 ^ ’去’其中該 5 2,3,3&，4,5,6,7,7&_八氫吲哚_2_羧酸或其醫藥上可接受的趟 可為一命名為[2⑻,3_7&(δ)]-2,3,3Μ，5,6 7 7^、^ 哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 96·根據具體實施例81之古、、土 ^ 法* ’其中該 2,3,33,4,5,6,7,7£1-八氫吲哚-2_羧酸或其醫藥上可接受的越 1〇 可為一命名為[2⑻,3_，7_]_2,3,3&，4,5,6,7,7&_八氣; 哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 97.根據具體實施例81之 万法，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7心八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2(S)53a(R)，7a⑻>253,3^4,5,6,7,7心八氫。引 15 哚·2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 98_根據具體實施例81之方 、乃忐，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,73-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 可為一命名為[2(R)，3a⑻，7&(11)]_2,3,33,4,5,6,7,73_八氫^ 哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 9 9 ·根據具體貫施例§ 1之方 <乃忐，其中該 2,3,3&，4,5,6,7>八氫吲哚心-羧酸或其醫藥上可接受的睐 可為一命名為[2⑻， 嗓-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 100.根據具體實施例81之方法，1 〆、T该 24 200303748 玖、發明說明 藥上可接受的鹽 5 56’7,7a·八氫喟 2’3’3&’4,5,6,7,7&-八氫,0朶-2-叛酸或其醫 可為一命名為[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4 口朶-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽 本發明的其它具體實施例包括： 5

Ml·根據具體實施例81-100中任何一項 該疼痛為炎症疼痛。 之方法 其中 其中 其中 ^2·根據具體實施例8 !」〇〇中任何一項之方去 該疼痛為骨關節性疼痛。 〆 1〇3·根據具體實施例81_1〇〇中任何一項之方去 10該疼痛由軟骨損傷所造成。 本發明亦提供： 2,3>，455,6,757卜八氫。弓丨 及一醫藥上可接受的載 104·—種藥學組成物，包含一 哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽， 劑、稀釋劑或賦形劑。 15 本發明的其它組合物具體實施例包括： 1〇5·根據具體實施例104之藥學組成物，其中該藥學 組成物為-種合適於口服給藥的固體劑量形式。 曰刚·根據具體實施例⑽之藥學組成物，其中該固體 劑量形式為一種錠劑形式。 2〇胃1〇7·根據具體實施例105之藥學組成物，#中該固體 d罝形式為一種膠囊形式。 1〇8·根據具體實施例1〇4之藥學組成物，其中該藥學 組成物為-種合適於與用來靜脈内給藥或藉由注射或口、服 攝入給藥之液體醫藥上可接受的載劑混合之固體劑量形式。 25 200303748 玖、發明說明 鳳一種固體劑量形式的藥學組成物，其包含 為剛,3a⑻，7轉2,3,3认5,6,7>八氫啊_2_幾酸的 化合物或其醫藥上可接受的鹽，及—醫藥上可接受的載劑 、稀釋劑或賦形劑。 5 Μ根據具體實施例109之藥學組成物，其十該固體劑 里开> 式的藥學組成物合適於口服給藥。 …111.根據具體實施例11()之藥學組成物，其中該固體劑 量形式為一種錠劑形式。 112.根據具體實施例110之藥學組成物，其中該固體劑 10量形式為一種膠囊形式。 旦/13.根據具體實施例1〇9之藥學組成物，其中該固體劑 量形式之藥學組成物合適於與用來靜脈内給藥或藉由注射 或口服攝入給藥之液體醫藥上可接受的载劑混合。 ⑴·根據具體實施例104至113中任何一項之藥學組成 15物，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫十朶_2·幾酸或其醫藥上 可接受的鹽以單元劑量形式存在。 根據具體實施例1{)4至113中任何_項之藥學組成 物，其巾該2,3,3以，5,6,7,7&-八氫十朵_2_幾酸 可接受的鹽以i毫克至刚〇毫克的量之單元劑二=二 20 出.根據具體實施例1()4至113中任何—項之藥學組成 物，其中該2,3,3&，4,5,6,7>人氫__2遏酸或其醫藥上 可接受的鹽以5毫克至500毫克的量之單元劑量形式存在。 U7·根據具體實施例104至113中任何—項之藥學組成 物’其中該2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2_羧酸或其醫藥上 26 200303748 玖、發明說明 可接受的鹽以10毫克至500毫克的量之單元劑量形式存在。 118.根據具體實施例104至113中任何一項之藥學組成 物，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上 可接受的鹽以20毫克至500毫克的量之單元劑量形式存在。 5 119·根據具體實施例104至113中任何一項之藥學組成 物’其中該2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲嵘-2-羧酸或其醫藥上 可接受的鹽以25毫克至250毫克的量之單元劑量形式存在。 120.根據具體實施例1〇4至113中任何一項之藥學組成 物，其中用2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲〇朶-2-致酸或其醫藥上 10 可接受的鹽以50毫克至250亳克的量之單元劑量形式存在。 121 ·根據具體貫施例1 〇 4至113中任何一項之举學組成 物，其中該2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上 可接受的鹽以50毫克至200毫克的量之單元劑量形式存在。 122·根據具體實施例1 〇4至113中任何一項之藥學組成 15 物，其中該2,3,3&，4,5,6,7,73-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上 了接受的鹽以50¾克至100¾克的量之單元劑量形式存在。 123·根據具體實施例1〇4至113中任何一項之藥學組成 物，其中該25353a54,5,6J，7a-八氫吲哚_2_羧酸或其醫藥上 可接受的鹽以5毫克至50毫克的量之單元劑量形式存在。 2〇 124·本發明的其它具體實施例為一種選自於下列的化 合物： [2(8)，3&(8)57&(8)]-2,3,33,4,5,6,7,7&-八氫。弓卜朶1魏酸； [2(R),3a(R),7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 n弓卜栗·2邊酸； [2(R)’3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-At^n_^; 27 200303748 玖、發明說明 [2(8)’3壮(11),7&(11)]-2,3,3&’4,5,6,7,7&-八氫。弓卜朶_2_魏酸； [2(8),3巳(11),7&(8)]-2,3,3壮,4,5,6,7,7&-八氮11引0果_2-叛酸； [2(&),3&(8),7玨(以)]-2,3,3&,4,5,6,7,7心八氫^引嗓_2-魏酸； [2(8),3&(8),7狂(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫^弓|11朶_2-羧酸； 5 及[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3M，5,65757a-八氫，嵘-2-羧 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的其它具體實施例包括： 125· —種2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲嗓_2-竣酸類或其醫 藥上可接受的鹽類之混合物，其可為八種可能的立體異構 1〇物或其醫藥上可接受的鹽之任何二種的混合物。 126.種2,3,3^4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-羧酸類或其醫 藥上可接受的鹽類之混合物，其可為八種可能的立體異構 物或其醫藥上可接受的鹽之任何三種的混合物。 127·種2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2_羧酸類或其醫 15藥上可接受的鹽類之混合物，其可為八種可能的立體異構 物或其醫藥上可接受的鹽之任何四種的混合物。 如128·種2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚_2-羧酸類或其醫 樂上可接受的鹽類之混合物，其可為八種可能的立體異構 物或其醫藥上可接受的鹽之任何五種的混合物。 2 〇 玆129·種2,3,3&，4,5,6,7,7^八氫口引口朶-2-叛酉复類或其醫 藥上可接文的鹽類之混合物，其可為八種可能的立體異構 物或其醫藥上可接受的鹽之任何六種的混合物。 A 130·種253,3&，4,5,6,757^八氫十栗-2-叛酸類或其醫 藥上可接受的鹽類之混合物，其可為八種可能的立體異構 28 200303748 玖、發明說明 物或其醫藥上可接受的 之任何七種的混合物。 — ·種2,3,3^4,5,6,7,7心八氫吲磉-2-羧酸類或其醫 K可接又的鹽類之混合物，其可為|；2(S)，3a(S)，7a(S)> ， ’4’5’6,7,7a- 八 氫吲哚 羧酸與 [2⑻，⑻]· ’ "5’M’7a"\ ‘2_幾酸或其醫藥上可接受的鹽 之混合物。 # 132· 一種2,3,3Μ，5,6,7,7心八氫.弓m繞酸類或其醫 藥可接又的鹽類之混合物，其可為[聊，琴)，¥)]· ，，’6’7,7a-八氫叫|哚_2_羧酸與[2⑻，3^r)，〜⑻ ，，a，4,5,6,7,7a"L朶酸或其醫藥上可接受的鹽 之混合物。 種2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚_2_羧酸類或其醫 藥上可接受的鹽類之混合物，其可為剛，3a(R) 7鲁 2,3,3a，4,5,6,7,7a-人氫。弓卜朵·2_ m 酸與[2⑻，3a⑻,7a(R)]_ 15 2,3，仇4,5,6,7,7&_八氫。引哚_2_羧酸或其醫藥上可接受的鹽 之混合物。 4·種2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫口引嗓_2.幾酸類或其醫 藥上可接受的鹽類之混合物，其可為剛，馨· 2,3,3M，5,6,7,7a_人氫切_2_㈣與刚^⑻^⑻]· 2〇 2,3,33,4,5,6,7,7“氫吲哚_2_羧酸或其醫藥上可接受的鹽 之混合物。 本發明的其它具體實施例包括： 135·-種治療哺乳動物軟骨損傷的方法，其包括給藥 至該喷乳動物一治療軟骨損傷有效量根據具體實施例124 29 200303748 玖、發明說明 ^ 、 ’3山，4,5,6,7,7心八氫唄哚-2-鉍舻·^ 醫藥上可接受的鹽。 幾或” 广.—種防止哺乳動物軟骨損傷之方法，其包括” 至忒哺礼動物一防止軟骨損傷有 至m中任何—項之川“ 根據具體貫施例⑵ 醫華上m、 八氣妹2·羧酸或其 诺樂上可接受的鹽。 心療哺乳動物之骨關節炎的方法，置包括认 藥至該哺乳動物-治療骨關節炎 棘、’° α双里根據具體實施例 124至134中任何一項之23 3a4 S 6 7 7 10 ，，M，5,6,7,7心八氫吲哚-2-羧酸 或其醫藥上可接受的鹽。 138.一種防止哺乳動物之骨關節炎的方法，其包括給 藥至該哺乳動物—防止骨關節炎有效量根據具體實施例 m至134中任何一項之2,3,3&，4,5,6,7，〜八氫十栗_2_幾酸 或其醫藥上可接受的鹽。 139· —種緩和哺乳動物疼痛之方法，其包括給藥至該 哺乳動物一緩和疼痛有效量根據具體實施例124至134中任 何一項之2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可 接受的鹽。 140. —種藥學組成物，其包含根據具體實施例124至 2〇 134中任何一項之2,3,3&，4,556,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫 藥上可接受的鹽之混合物，及一種醫藥上可接受的載劑、 稀釋劑或賦形劑。 141. 一種根據具體實施例1 〇 5至12 3中任何一項之藥學 組成物，其中該2,353a5455,6,757a^\氫吲哚-2-羧酸或其醫 30 200303748 玖、發明說明 藥上可接受的鹽包含根據具體實施例124至丨34中任何一項 之2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-羧酸類或其醫藥上可接受 的鹽類之混合物。 本發明的另一個具體實施例為： 142· —種伐地考昔柏（vaidecoxib)與一選自於下列之化 合物的組合： [2(8)，3&(8)，7&(8)]-2,3,3壮，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-羧酸； [2⑻>(11)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-幾酸； [2(11)，3冱(8)，7&(8)]-2,3,3&，45556,7,7&-八氫吲哚_2-羧酸； [2(8)>(11),7&(11)]-2,3,33,4,5,6,7,7&-八氫,嗓_2-竣酸； [2(8)’3吵)，7啦)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-叛酸； [2(1^),3&(8),7&(&)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫,17朶-2_叛酸； [2(8),3&(8),7壮(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫1»弓卜朶_2_竣酸； 及[2(尺),3&(11)57&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲17朶_2-羧 15酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的其它具體實施例包括： 143. —種伐地考昔柏與一根據具體實施例124至134中 任何一項之2,3,3&，4,5,6,7,7心八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上 可接受的鹽之組合。 ° 本發明的另一個具體實施例為： 144. 一種抑制哺乳動物之軟骨損傷的方法，其包括給 藥至該哺乳動物一治療有效量的伐地考昔柏與一選自於下 列之化合物的組合： [2(S)，3a⑻，7a⑻]_2,3,33,4,5,6,7,7&.八氫。引嗓_2_叛酸； 31 200303748 玖、發明說明 [2(R)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3M555657,7a〜Ln_^; [2(幻，3啦），7啦)]-2,3九4,55657,7卜人氫叫|嗓_2-緩酸； [2⑻，3_，7_]-2,3,3Μ，5,6,7,7μ“μ·2^ [2⑻， [2(11)，3啦），7吵)]_2,3,3^55657,7以氫口引嗓_2.魏酸； [2(8)53啦)，7_]-2,3,3&，45556,7,7&-人氫,引0朶_2_魏酸； 及[2(R)，3a⑻，7a⑻]-2,3,3以，5,6,7,7^氣十梁_以 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為·· 10 145·—種防止哺乳動物之軟骨損傷的方法，其包括該 給藥至哺乳動物一治療有效量的伐地考昔柏與—選自於下 列化合物之組合： [2⑻， [2(R)，3a(R)，7a(R)]_2,3,3a，4,5,6，m+n_; 15 [2⑻，3a⑻，7a(S)]-2,3,3a,4,5,6,7HDM_2__; [2(8)，3_，7_]-2,3,3Μ，5,6,7,7^^^_2__.

[2⑻，3a(R)，7a ⑻]-2,3,3£1，4,5,6,7,7£1_八氫+^緩酸. 5,6,7,7a.〇?1〇t.2.m^; [2(S)53a(S),7a(R)].2,3,3a,455,657,7a.Ati〇?Int_2_m^ . 20 &[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3M，5,6,7,7a”Y|^mm 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明之另一個具體實施例為： ’其包括給 一選自於下 14 6 · —種治療哺乳動物之骨關節炎的方法 藥至該哺乳動物一治療有效量的伐地考昔柏與 32 200303748 玖、發明說明 列化合物之組合： [2(8)，3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲11朶>1>2-羧酸； [2(1^),3&(11),7&(&)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫11引嗓_2-羧酸； [2(1^),3&(8),7&(8)]-2,3,33,4,5,6,7,7&-八氫1!引|?朶_>2-羧酸； 5 [2(8)’3&(尺)，7&(尺)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫11引噪><>2-魏酸； [2(8),3&(11),7&(8)1-2’3,3&,4,5,6,7,7&-八氫11弓丨嗓-2-羧酸； [2(尺),3&(8)，7&(尺)]-2,3,3杜，4,5,6,7,7&-八氫吲嗓_2-竣酸； [2(S)，3a(S)，7a(R)]_2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫,嗓_2·魏酸； 及[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,556,7,7a-八氫 π弓卜朶冬叛 10 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為： 147·—種防止哺乳動物之骨關節炎的方法，其包括給 藥至該哺乳動物一治療有效量的伐地考昔柏與一選自於下 列化合物之組合： 15 [2⑻，3a(S)，7a⑻]_2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫，嗓_2•叛酸； [2(Κ),3α(Κ),73(Κ)]-2,3,3α,4,556,757α-,νΑ〇?1^.2^^; [2(R),3a(S)’7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫十朶 1 羧酸； f2(S),3a(R)’7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a->v^n2__^; [2(S),3a(R)Ja(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫叫卜朶 1 羧酸； 2〇 [2(R)3a(S)Ja(R)].25353a54?5?6JJa.A|L^|^.2^^ .

[2(S)’3a(S)’7a(R)]-2,353a，4,5,6,7,7a”4n?|n_^; 及[2⑻，3a⑻，7a⑻>2,3,3Μ，5,657,7κ^^ 酸’或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為： 33 200303748 砍、發明說明 148·一種緩和哺乳動物疼痛之方法，其包括給藥至該 嘴乳動物-治療有效量的伐地考昔柏與—選自於下列化合 物之組合： [2(3),3&(3),7&(8)]-2,3,3Μ55,657,7^^^^2^^； [2⑻，3_雄)]_2,3,3认5,6,7,7^氫啊·2 叛酸； 剛，3a⑻，7a⑻]切&，4,5,6,7，^氫佩2_紐. [2⑻，3_)，7吵)]-2,3,3认5,6,7,7&_八氫+朶2_缓酸. ίο 15 20 [2(R),3^),7^-2,3,3M,55657,7a.A4L^^2M^； [2(8),3^8)^-2,3,3Μ55>6,7>7£1.α|ι^Ιβ^2^^； 及八氣〇引嗓冬幾 酸，或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為： ⑷.-種詩組成物，其包含伐地考昔柏與—選自於 下列之化合物： 剛，_)，7柳_2,3九4,5,6,7,7&.八^丨^2__. [2(从叫11)，¥明-2,3,3^5,6,7，〜八氫咖果_2_幾酸. [2(^3^),7^8)1-2,3,3^4,5,6,7, [2⑻，3_，7_]·2,3,3Μ，5,6,7,7〜γ|^^2__. 剛，3_，7啦)]_2,3,3从5,6,7，〜八氫__2^酸.

[，3啦)，7咖-2,3,3&，4,5,6,7,73_八氫_^酸. 及[2(R)，3a(R)，7a⑻ 酸或其醫藥上可接受的鹽’而與一種醫藥上可接受的載劑 34 200303748 玖、發明說明 、稀釋劑或賦形劑一起。 本發明的另一個具體實施例為： 150·—種依那西普一選自於下列之化合 物的組合： [2(S)?3a(S)57a(S)]-2,3?3a?455?6J?7a-/\ 2-^ Si ； 陣)，3啦)，7&⑻卜^九七从口^八氫十朶^魏酸； [2(R)?3a(S)57a(S)]-2?3?3a545556?7?7a-y\ u^.2-^ Si ； [2(8)3α(Κ)^α(Κ)].25353Μ?5?6^^α.,νΑ^,^.2^^ ; [2(S)，3a(R)，7a(S)K，3,3a，4,556,7,7a〜Y4^t2_w; [2(R)?3a(S)97a(R)]-25353a?4?5?657?7a-,v|L^|^.2^gi ； [2(S)，3a(S)，7a⑻>25353Μ，5565757^ 八氫啊 _2_ 叛酸； 及[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a54,556,757a-八氫^哚·2_ 叛 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的其它具體實施例包括： 151·—種依那西普與一根據具體實施例124至134中任 何一項之2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-羧酸或其醫藥上可 接受的鹽之組合。 本發明的另一個具體實施例為·· 152·—種抑制哺乳動物軟骨損傷的方法，其包括給藥 至該哺乳動物一治療有效量的依那西普與一選自於下列化 合物之組合： [2(S),3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a〜1n3n_^; [2(幻，3啦)，7&⑻]-2,3,3&，4,5,657>八氫5隊2僅酸； [2(R)，3a⑻，7_>253,3Μ，5,6,7,7α"γ4^κ·2_^; 35 200303748 玖、發明說明 [2(8；»(11)’7&(11)]-2,3,3&,4,5,6,7,7&-八氫1?引1}朶_2_魏酸； [2(8)>(11)’7&(8)]-2,3九4,5’6,7,7&-八氫11弓卜朶_2_魏酸； [2(R)，3a(S)57a(R)]-2,353a，4,5,6,7,7a-八氫叫|〇朶_2_ 魏酸； [2(8),3&(8),7汪(11)]-2!)3,3&,4,5,6,7,7迂-八氫11引11朶_2_魏酸· 5 及[2⑻，3a⑻，7啦)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫„引嗓-2_缓 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為： 153·—種防止哺乳動物軟骨損傷的方法，其包括給藥 至4哺乳動物一治療有效量的依那西普與一選自於下列化 10 合物之組合： [2(8),38(8)，7&(8)]-2,3,3狂，4,5,6,7,7&-八氫1!弓卜朶_2-魏酸； [2(11)，3&(11)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-羧酸； [2(R)，3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲嗓_2_敌酸； [2(S)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚_2-羧酸； 15 [2(8)，3&(尺)，7<8)]-2,3,3^4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2_羧酸； [2(反)，3&(8)，7&(汉)]-2,3,3&，4,556,757心八氫吲哚_2-羧酸； [2(8),3&(8)57壮(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫5卜栗.2-叛酸； 及[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲口栗-2-敌 酸或其醫藥上可接受的鹽。 20 本發明的另一個具體實施例為： 154. —種治療哺乳動物之骨關節炎的方法，其包括給 藥至該哺乳動物一治療有效量的依那西普與_選自於下列 化合物之組合： [2(8)，3壮(8),7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲嗓-2-魏酸； 36 200303748 玖、發明說明 [2(R)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 u 弓卜栗 酉变· [2(11),3&(8),7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫11弓丨13架<_2_幾酸. [2(8)，3冱(11)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫叫卜裝-2_魏酉复· [2(S)，3a(R)，7a(S)]_2,3,3a，4,5,6,7,7a_八氫吲嗓_2^ 酸； 5 [2(1〇,3&(8)57狂(11)]-2,3,335455,6,7,7牡-八氫,嗓_2邊酸； [2(8)，3冱(8)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫11弓卜朶_2邊酸. 及[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 σ引嗓 _2_ 叛 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為： 10 155·一種防止哺乳動物的骨關節炎之方法，其包括給 藥至該哺乳動物一治療有效量的依那西普與一選自於下列 化合物之組合： [2(S),3a(S),7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫n弓| 嗓叛酸； [2(11),3壮(11)，7牡(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-羧酸； 15 [2(尺)’3啦)，7啦)]-2,3,3^4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-緩酸； [2(8)，3&(11)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2_羧酸； [2(S),3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a·八氫吲 τι朶·2·叛酸； [2(11)，3<8)，7&(11)]-2,3,3&，45556,7,7&-八氫吲哚-2_羧酸； [2(8)>(8)，7&(1〇1-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2_羧酸； 20 及[2⑻，3a(R)，7a⑻]-2,3,3Μ，5,6,7 Ja-八氫吲嵘 _2-羧 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為： 156. —種緩和哺乳動物疼痛之方法，其包括給藥至該 哺乳動物一治療有效量的依那西普與一選自於下列化合物 37 200303748 玖、發明說明 之組合： [2(8),3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫叫丨嗓_2_幾>酸； [2(11)，3&(11)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫口弓|嗓_2_繞酸； [2(1^)，3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫。引11朶>_2_^酸； 5 [2(S)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 σ弓| 嗓 _2_幾^ 酸，· [2(8)，3汪(11)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7狂-八氫11弓卜朶_2_叛酸； [2(1^)，3&(8)，7牡(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫。引11朶_2-叛酸； [2(8)，3&(8)，7扛(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫叫|嗓_2_1酉曼； 及[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 〇弓| @ 敌 10 酸，或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為： 157. —種藥學組成物，其包含依那西普與—選自於下 列的化合物： [2(8)，3扛(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2_叛酸； 15 [2(以)，3&(汉)，7&(以)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫啁嗓_2_緩酸； [2(幻，3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫叫丨哚_2_叛酸； [2(S)，3a(R)，7a(R)]_2,3,3a54,5,6,7,7心八氫巧哚·2僅酸； [2(8)，3&(1〇,7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫巧哚_2邊酸； [2(R)，3a(S)，7a(R)]-2,3,3a，455,6,7,7a"\ 氫巧哚·2邊酸； 2〇 [2⑻，3&(8)，7&(11)]-2,353^4,556,7,7&-八氫，哚|叛酸； 及[2(幻533化)>(8)]-2,3,3&54,5,6,7,7&-八氫13弓卜朶_2_叛 酸或其醫藥上可才妾受㈣，而肖一種醫藥上可#受的載劑 、稀釋劑或賦形劑一起。 本發明的另一個具體實施例為： 38 200303748 玖、發明說明 158· 一種因弗利克斯馬柏（infliximab)與一選自於下列 化合物之組合： [2(8)，3α(8)，7_>2,3,3Μ，5,6,7,7Μ^Κ·2·^; [2(R)53a(R)Ja(R)].2?353a?4?5?6J57a.A^^,^^m^ . 5 [2⑻，3a ⑻，7&(8)]-2,3,3&，4,5,657,7&-八氫.弓卜朶_2_魏酸； [2(S)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a〜\|^t2__^; [2(8)，3&(11)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚|魏酸； [2(11)’3&(8)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2_竣酸； [2(8)>(8)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,657,7&-八氫吲哚.2_魏酸； 10 及[2⑻，3a(R)，7a(S)]-2,353a545556,7,7a-八氫 0引嗓冬叛 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的其它具體實施例包括： 159·—種因弗利克斯馬柏與一根據具體實施例124至 134之任何一項的2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲嵘-2-羧酸或其醫 15 藥上可接受的鹽之組合。 本發明的另一個具體實施例為： 160·—種抑制哺乳動物軟骨損傷的方法，其包括給藥 至哺乳動物一治療有效量的因弗利克斯馬柏與一選自於下 列化合物之組合： 20 [2⑻，3a⑻，〜(8)>25353α，4,5,6,7,7α-八氫吲哚 1羧酸； [2(R),3a(R)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫喟嗓·2-叛酸； [2(R)，3a(S)，7a(S)]-2,353a，4,5,6,7,7a-八氫吲嗓-2-黢酸； f2(S)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚-2-羧酸； [2(8)，3&(11)，73(8)]-2,3,3&54,556,7,7&-八氫吲嗓、2-羧酸； 39 200303748 玖、發明說明 ⑻,7a ⑻]_2,3,3a，4,5,6,7,7a_ 八氫 m 緩酸； [2⑻，3a⑻，7a(R)].2,3,3a，4,5,6,7,7a_A|^d^; 及[2(R)，3a⑻，7响]-2,3,3&，4,5,6,7,7£1_八氫,嗓 _2_叛 酸或其醫藥上可接受的鹽。 5 本發明的另一個具體實施例為： 161.—種防止哺乳動物軟骨損傷的方法，其包括給藥 至該哺乳動物一治療有效量的因弗利克斯馬柏與一選自於 下列化合物之組合： [2(8)，3<8)，7<8)]-2,353^5,65757心八氫吲哚_2-叛酸； 10 [2(11)，3&(]^)，7<尺)]-2,3,3&，4,5,657,7&-八氫吲哚_2_羧酸； [2(1^)’3&(8),7&(8)]-2,3,3&,4,5,6,7,7&-八氫。弓卜朶_2_叛酸· [2(8),3&(尺)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫。弓卜裝_2-叛酸· [2(8),3狂(11),7&(8)]-2,3,33,4,556,7,7&-八氫〇弓|嗓_2-繞酸· [2(叫3&(8)，7狂(11)]-2,3,33,4,5,6,7,7&-八氫叫|嗓_2邊酸； 15 [2(3)，3&(8)，7&(尺)]-2,3,3&，4,556,7,7&-八氫吲哚_2_叛酸； 及[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 σ弓卜栗·2_ 幾 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為： 162·—種治療哺乳動物的骨關節炎之方法，其包括給 2〇 藥至該哺乳動物一治療有效量的因弗利克斯馬柏與一選自 於下列化合物之組合： [2(S)53a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚_2·叛酸； [2(11)53&(11)，73(化)]-253,3&545556,7578-八氫吲哚么魏酸； [2(化)，3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&八氫巧哚-2邊酸； 40 200303748 玖、發明說明 [2(S)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚叛酸； [2(8)53&(尺)57&(8)1-2,3,3&，4,5,6,7,7^八氫吲哚_2_叛酸； [2(1〇,3&(8)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7狂-八氫11引11朶_21_叛酸； [2(S)，3a(S)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 π弓丨嗓·2_魏酸· 5 及[2(R)，3a(R)，7a(S)]-253,3a，4,556,757a-八氫弓丨 @ _2-叛 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為： 163.—種防止哺乳動物的骨關節炎之方法，其包括給 藥至哺乳動物一治療有效量的因弗利克斯馬柏與一選自於 10 下列化合物之組合： [2(8)，3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫弓卜朶_2-叛酸· [2(R)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3a,4,5,6,7,7a"Ln幾酸； [2(R)?3a(S)?7a(S)]-2?353a5455?6?7?7a-y\ ^ ； [2(S)，3a(R)57a(R)]-253,3a54,5565757a-人氫+朶·2_幾酸； [2(S)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a"Ln^; [2(R)?3a(S)Ja(R)].2?3?3M?5?6JJa.AA^^.2^^ ; 剛， 及[2(R)，3a(R) ja⑻⑷加从^八氣十栗^緩 酸或其醫藥上可接受的鹽。

2U 本發明的另一個具體實施例為： 164·一種緩和哺乳動物疼痛的方法，其包括給藥至該 哺乳動物—治療有效量的因㈣克斯馬柏與—選自於下列 化合物之組合： -2-羧酸 [2(S)，3a(S)Ja(S)]-253,3a，4,55657,7a"\t^^ 200303748 玖、發明說明 [2(1^),3压(11),7&(11)]-2’3,3&,4!>5,6,7,7狂-八氫5|嗓>_2<>>叛酸· [2(11)，3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,556,7,7&-八氫，哚_24酸； [2(8)，3&(幻，7狂(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫叫|17柒_2_^酉变.

[2(8)，3狂(11)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫。弓|17朶<1>2_^酉复· 5 [2(1〇,3&(8)，7&(11)]_2,353&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-幾酸； [2(S)，3a(S)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氣 σ弓卜朶|复· 及[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫叫卜朶-2_ ^ 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為： 10 165·一種藥學組成物，其包含因弗利克斯馬柏與一選 自於下列化合物之： [2(S),3a(S),7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 σ弓卜朶 緩酸； [2(11),3扛(11)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲0朶<>>2_叛酸； [2(化)53&(8)，73(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸； 15 [2(8)，3吵)，7吵)>2,3九4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2_竣酸； [2(8)，3吵)，7啦)]-2,3,3&，4555657,7^八氫吲哚_2_叛酸； [2(1〇,3&(8)，7&(11)]-2,3,3&54,5,6,7,7&-八氫吲哚_2_叛酸； [2(S)，3a(S)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a"^n_^; 及[取)，3&(11)，7&(8)]-253,3&5455,657,7&-八氫吲哚_2邊 20酸或其f藥上可接受的冑，而與一種醫藥上可接受的載劑 、稀釋劑或賦形劑一起。 本發明的另一個具體實施例為： 166·—種胺基曱基葉酸與一選自於下列化合物之組合： [2(S)，3a(S)，7a(S)]-253,3a，4,556,7,7a-A|^|n_; 42 200303748 玖、發明說明 [2(11)，3&(11)，7纹(11)]-2,3,3壮，4,5,6,7,7乱-八氫吲哚-2-魏酸； [2(11)，33(8)，73(8)』-2,353&，4,55657,7&-八氫吲哚-2-叛酸； [2(8)，3&(11)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7扛-八氫吲哚-2-叛酸； [2(8)，3&(11)，7&(8)]-2,353&，4,5,657,7&-八氫吲哚-2-魏酸； 5 [2(11)，348)，7&(1〇>2,3,3&，4,5,6,757&-八氫吲哚-2-羧酸； [2(S)，3a(S)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫0 弓卜朶-2-緩酸； 及[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 σ引嗓 叛 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的其它具體實施例包括： 1〇 167.一種胺基甲基葉酸與一根據具體實施例124至134 中任何一項之2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫,嗓-2-緩酸或其醫藥 上可接受的鹽之組合。 本發明的另一個具體實施例為： 168. —種抑制哺乳動物軟骨損傷的方法，其包括給藥 15 至该哺乳動物一治療有效量的胺基甲基葉酸與一選自於下 列化合物之組合： [2(8)，3&(8)，7&(8)>2,3,3&54,556,757&-八氫吲哚_2-羧酸； [2(11)，38(11)，7&(11)]-2,3,33,4,5,6,7,7&-八氫。引口朶-2-竣酸； [2(1^),3&(8),7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫5丨!3朶_2-魏酸； 2〇 [2(S)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3a5455,6,7,7a-八氫吲哚羧酸； [2(8)，3&(11)，7&(8)]-253,3&，455,6,7,7心八氫吲哚_2_羧酸； [2(11)，3&(8)，7&(11)]-2,3,3&54555657,7&-八氫吲哚_2-羧酸； [2(8),3&(8)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,757&-八氫叫|嗓_2-魏酸； 及[2(R),3a(R),7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 π弓| σ朶 魏 43 200303748 玖、發明說明 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為： 169. 一種防止嗔乳動物軟骨損傷的方法，其包括給藥 至該哺乳動物一治療有效量的胺基甲基葉酸與—選自於下 5 列化合物之組合： 剛，3啦)，7鲁2,3，从5,6,7,7^氫啊_2-幾酸； [2(幻，3_，7啦)卜253,3&，4,5,6,7,7&八氫+朶领酸； [2(R)，3a(S)，7a(S)]_25353M，556,7,7a"LnM; [2(S)?3a(R)57a(R)].253?3a?4?5?657?7a.,ViL^|^.2^gi ； 10 [2⑻，3a⑻，7a⑻>2,3,3Μ，5,6,7,7α-八氫.引心_ 魏酸； [2(R)，3a(S)，7a(R)]_2,353a5455,6,7,7a-八氫吲哚_2_叛酸； [2(8),3&(8),7汪(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫1^嗓_2_魏酸； 及[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 „弓卜朶·2_^ 酸或其醫藥上可接受的鹽。 15 本發明的另一個具體實施例為： 170· —種治療哺乳動物的骨關節炎之方法，其包括給 藥至該哺乳動物一治療有效量的胺基甲基葉酸與一選自於 下列化合物之組合： [2(8)，3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫5丨嗓^2-羧酸； 20 [2(1〇,3&(11)，7狂(1〇]-2,3,33,4,5,6,7,7&-八氫11弓|嗓1羧酸； [2(11)，3&(8)，7&(8)]-2,3,3&,4,5,657,7&-八氫叫|嗓_2-羧酸； [2(8)，3&(11)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫11引嗓_2-魏酸； [2(S)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7，7a-八氫吲哚·2_羧酸； (2(以)，3&(8)，7&(11))-2,3,3&，4,5,6,757&-八氫吲哚_2_羧酸； 44 200303748 玖、發明說明 [2(8)，3&(8)，7已(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫$|嗓(_2-魏酸； 及[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 π弓| π朶·2 -叛 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為： 5 171·一種防止哺乳動物之骨關節炎的方法，其包括給 樂至哺乳動物一治療有效量的胺基甲基葉酸與_選自於下 列化合物之組合： [2(8)53&(8),7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫^弓丨13朶_2-魏酸； [2(尺),3&(1^),7&(1^)]-2,3；>3&,4,5,6,7,7&-八氯。弓|0朶_2_叛酸； [2(1^)’3&(8),7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫卩弓卜朶_2-魏酸； [2(8),3狂(11);>7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫11引嗓_2>_叛酸： [2(8),3狂(11)’7&(8)]-2；)3,3&,4,5,6,7,7&-八氫13引11朶-2-叛酸； [2(^0,3&(8)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫11引11朶_2-叛酸； [2(8),3壮(8)，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫11弓|嗓1>>2-叛酸； 及[2(R),3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 π弓丨嗓 _2-叛 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為： 172. -種緩和哺乳動物疼痛的方法，其包括給藥至該 哺乳動物一治療有效量的胺基甲基葉酸與一選自於下列化 20 合物之組合： [2(S)?3a(S)57a(S)]-2?3?3a?455?6?7?7a-y\ ； [2(R)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7 [2(R)53a(S)57a(S)]-253?3a545556?7?7a-A ； [2(S)3a(R)Ja(R)].2^?3M?5?6JJa^va〇?I^ 45 200303748 玖、發明說明 [2(8)，3&(11)，7&(8)]-2,3,3&5455,657,7&-八氫吲哚-2-羧酸； [2(1〇,3&(8)，78(1〇]-2,3,3&，4,5,6,7,73-八氫吲哚-2-羧酸； [2(8)，3&(8)，7&(11)]-2,3,3&，4,55657,7&-八氫吲哚-2-羧酸； 及[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲。朶-2-竣 5 酸或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的另一個具體實施例為： 173·—種藥學組成物，其包含胺基甲基葉酸與一選自 於下列之化合物： [2(8)，33(8)，73(8)]-2,3,33,4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2_羧酸； 10 [2(1〇,3&(1〇57&(11)]-2,3,33,4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2_叛酸； [2(11)，3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，455,6,757扛-八氫吲哚_2_羧酸： [2(3)，3&(化)57&(幻]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚.2_羧酸； [2(8)，3&(11)3(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫，哚-2_叛酸； [2(1〇,3試8)，7&(11)]-2,3,3^4,5,6,7,73-八氫吲哚_2_叛酸； 15 [2(8)，3&(8)，7&(11)]-2,3533,4,5,6,757&-八氫吲哚_2_魏酸； 及[2(R)53a(R)，7a(S)>2,3,3a，4,5,657,7a-八氫卩引 0朶 _2-幾 酸或其醫藥上可接受的鹽，一起與一種醫藥上可接受的載 劑、稀釋劑或賦形劑。 t實施方式3 20 較佳實施例之詳細說明 本發明提供一種防止或抑制哺乳動物的軟骨損傷之方 法，其包括給藥一種抑制軟骨損傷有效量的 2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 。本發明亦提供一種藥學組成物，其包含一 46 200303748 玖、發明說明 2,3,3a，4,5,6,7,7a. a A 啊 _2_細线其 二:醫藥上可接受的載… 提么種防止或治療哺乳動物的骨闕節炎之 '、 給藥一治療有效量的2 ：； ς 4 < 方法，其包括 5 ”、Μ鹽。本發明亦提供—種緩和哺乳動 痛的方法，其包括給#_治療有效 種其醫藥上可接受的鹽。本發 桌予組成物’其包含_2,3,33,4,5,6,7，^八氫#2羧 酸或其醫藥上可接受的鹽，及 10 15 20 =_劑。本發明亦提供—種2,3=^ 賴類或其„上可接受㈣類之混合物。本 亦提供-種伐地考昔柏與2,3,3m，5,6,7，w_^ 酸或其醫藥上可接受的鹽之組合、一種包含該組合的藥學 組成物及该組合的使用方法。本發明亦提供一種依那西普 ”，，，5,6,7,73”\氫料_2_叛酸或其醫藥上可接受的 鹽之組合、一種包含該組合的藥學組成物及該組合的使用 方法I發明亦提供一種因弗利克斯馬柏與 入’ ’7a八氫吲哚_2_羧酸或其醫藥上可接受的鹽 ^ 帛包含該組合的藥學組成物及該組合的使用方 法:本發明亦提供—種胺基甲基葉酸與2,3,3M，5,6,7,7a- 酸或其醫藥上可接受的鹽之組合、-種包含 該組合的藥學組成物及該組合的使用方法。 用在本么明之方法中的化合物能進一步形成一醫藥 上u勺皿類’其包括（但是非為限制）酸加成及/或驗鹽 47 200303748 玖、發明說明 -文加成鹽可從驗化合物形成，然而鹼加成鹽可從酸性化 合物形成。全部的這些形式皆在本發明之方法中有用的化 合物範圍内。 在本赉明之方法中有用的化合物之醫藥上可接受的酸 5加成鹽類包括來自無機酸類（諸如氫氯酸、硝酸、磷酸、 石瓜馱、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及其類似物）的 無毒鹽類，同樣地其可為來自有機酸類（諸如脂肪族單及 一鲮酸類、經苯基取代的鏈烷酸類、羥基鏈烷酸類、鏈烷 二酸類、芳香族酸類、脂肪族及芳香族的磺酸類等等）之 10無毒鹽類。因此，此些鹽類可包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫 酉欠氫鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、單氫 石Η酸鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氣化物、溴 化物、碟化物、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、 異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸 15 —酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲 酉欠鹽、氯本曱酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、醜 酉义鹽、笨續酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、檸檬酸鹽、 乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及其類似物。亦 可考慮到胺基酸鹽類，諸如精胺酸鹽及其類似物，及葡萄 20糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽（參見，例如，伯吉（Berge)S.M.等 人’ i 藥用鹽類（Pharmaceutical Salts)，，，J· Pharma· Sci· ，1977 ， 66 : 1)。 在本發明之方法中有用的化合物之酸加成鹽可以習知 的方式藉由將化合物之游離酸形式與一足夠量想要的酸接 48 200303748 玖、發明說明 觸以產生一種無毒的鹽而製備。該化合物之游離酸形式可 藉由將如此形成的酸加成鹽與一鹼接觸而再產生，且以習 知的方式來分離該化合物的游離酸形式。該些根據本發明 之方法所製備的化合物之游離酸形式與其各別的酸加成鹽 5形式在某些物理性質（諸如溶解度、結晶結構、吸濕性及 其類似物）上稍微不同，但是除此之外，該些化合物的游 離酸形式與其各別的酸加成鹽形式對本發明之目的來說為 同等物。 在本發明之方法中有用的化合物之醫藥上可接受的鹼 10加成鹽可藉由將該化合物的游離酸形式與一無毒的金屬陽 離子（諸如鹼金或鹼土金屬陽離子、或胺（特別是有機胺）） 接觸而製備。合適的金屬陽離子實例包括鈉陽離子（Na+)、 鉀陽離子（K+)、鎂陽離子（Mg2—)、鈣陽離子（Ca2+)及其類似 物。合適的胺類實例有N，N，·雙苄基乙撐二胺、氣普魯卡因 15 、膽鹼胺、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、N-甲基還原葡 糖及普魯卡因（參見’例如，先前的伯吉，1977)。 在本發明之方法中有用的化合物之鹼加成鹽可以習知 的方式藉由將該化合物的游離酸形式與一足夠量想要之鹼 接觸以產生鹽而製備。該化合物之游離酸形式可藉由將如 20此形成的鹽形式與酸接觸而再產生，且以習知的方式分離 出該化合物的游離酸。在本發明之方法中有用的化合物之 游離酸形式與其各別的鹽形式在某些物理性質（諸如溶解 度、結阳結構、吸濕性及其類似物）上稍微不同，但是除 此之外，該些鹽類對本發明之目的來說與其各別的游離酸 49 200303748 玫、發明說明 為同等物。 在本發明之方法中有用的化合物可以未成溶劑化物的 形式和溶劑化物形式存在，包括水合形式。通常來說，該 心」化物t式（包括水合形式）與未成溶劑化物的形式為同 5等物，且意欲包含在本發明之範圍内。 在本發明之方法中有用的化合物可擁有一個或多個對 掌中心，每個中心可以尺或8結構存在。本發明之方法可使 用2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚_2·羧酸或其醫藥上可接受的 鹽之任何非鏡像異構物、鏡像物或差向異構物形式，和其 1〇 混合物。 本叙明之方法亦可使用經同位素標記的化合物，其與 上述敘述的那些相同，但是事實上其有一個或多個原子由 一具有原子量或質量數與通常在天然中發現的原子量或質 量數不同之原子置換。可摻入在本發明之方法中所使用的 15化合物之同位素實例包括氫、碳、氮、氧，磷、氟及氯的 同位素，諸如各別為 2Η、3Η、13c、14c、15ν、18〇、170、 ρ、 Ρ、 s、18F及36C1。在本發明之方法中所使用的包 含先前提及之同位素及/或其它其它原子的同位素化合物 及该化合物之醫藥上可接受的鹽類皆在本發明之範圍内。 20某些使用在本發明中經同位素標記的化合物（例如已摻入 諸如3h及14C放射性同位素的那些），可有用地使用在醫藥 及/或基質組織分佈試驗中。氚（即，3H)及碳· 14(即，"C) 同位素對其容易製備及檢測能力來說特別佳。再者，以較 重的同位素諸如氘（即，2h)來取代可獲得某些因較大的新 50 200303748 玖、發明說明 5 陳代謝穩定性而產生之治療優點，例如其可增加活 生期或減低劑量需求，因此，其在某些情況下較佳 體内半 。在本 發明上述描述的那些經同位素標記的化合物通常可藉由進 行已以參考方式併人上述及下列的程序、或揭示在下列的 圖解及/或實例及製射的料（若㈣話）而製備，其可藉 由使用-可容易獲得之經同位素標記的試劑來取代一非經 同位素標記的試劑。 在本發明之方法中有用的化合物亦可以與具有治療骨 關節炎的治療藥物之組合而使用。欲使用在組合中的合適 10藥劑包括標準的非類固醇型抗發炎藥（於此之後為 nsaid’s)，諸如吡氧噻啡、二氣芬酸；丙酸類，諸如曱氧 萘丙酸、氟聯苯丙酸、苯氧苯丙酸、苯酮苯丙酸及異丁苯 丙酸；滅酸鹽類（fenamates)，諸如甲滅酸、吲哚美辛 (indomethacin)、蘇靈大（sulindac)、炎爽痛（apaz〇ne);吡 15唑酮類，諸如苯基保泰松（phenylbutazone);水楊酸鹽類， 諸如阿斯匹靈；COX-2抑制劑，諸如希樂葆（celec〇xib)及 羅菲可西保（rofecoxib);止痛劑及關節内治療，諸如皮質 類固醇及琉璃醣醛酸類，諸如海歐根（hyalgan)及膝衛 (synvisc) 〇 本發明亦關於一種用來治療發炎過程及疾病的方法或 藥學組成物，其包括給藥一在本發明之方法中有用的化合 物至哺乳動物（包括人類、猶、家畜或狗），其中該發炎過 程及疾病則如上述所定義，該抑制劑化合物可與一種或多 種其它治療活性藥劑組合，而在下列症狀中使用： 51 200303748 玖、發明說明 九)若關節已變成嚴重的發炎同時由細菌、真菌、原 生生物及/或病毒感染時’該抑制劑組合可與—種或多種 Μ素、抗《劑、制原蟲劑及/或抗病毒的治療藥物組 合而給藥； /·)若想要多倍治療疼痛及發炎，該抑制劑組合可與 其匕發炎中介物的抑制劑組合而給藥，該其它發炎中介物 的抑制刎可包含一種或多種各自獨立地選自於實質上由下 列成員所組成之群： (1) NSAIDs ； (2) H〗-受體拮抗劑類； (3) 激肽士-及By受體拮抗劑類； ⑷别列腺素抑制劑，其可選自於由pGD·、pGF_pGl2· 及PGE-受體拮抗劑所組成之群； (5) ¾¾血$烧胺a2(txa2_)抑制劑； (6) 5-、12-及15-脂肪氧合酶抑制劑； (7) 白三烯素LTC4-、LTD4/LTE4-及LTB4-抑制劑； (8) PAF-受體拮抗劑類； (9) 黃金，其為金硫基團與一個或多個親水性基團一起 之形式； (10) 免疫抑制劑類，其可選自於由環孢黴素、硫唑嘌 呤及胺基甲基葉酸所組成之群； (11) 抗炎性葡萄糖皮質素類； (12) 青黴胺； (13) 羥氯喳； 52 200303748 玖、發明說明 (14)抗痛風劑類，包括秋水仙鹼；黃嘌呤氧化酵素抑 制劑類，包括別嘌呤醇；及利尿劑類，其可選自於丙磺舒 (probenecid)、笨磺唑酮及苯溴香豆酮； C·)若用來治療較老的哺乳動物之疾病症狀（在年老的 5哺乳動物中發現的併發症及症狀），該抑制劑組合可與一 種或多種各自獨立地選自於實質上由下列成員所組成之群 組合而給藥： (1) 認知性治療，以對抗記憶遺失及損傷； (2) 抗高血壓及其它意欲補償動脈硬化症、高血壓、心 10肌局部缺血、心絞痛、充血性心衰竭及心肌梗塞的結果之 心血管藥物，其可選自於由下列所組成之群： a·利尿劑類； b·血管擴張劑類； c-β-腎上腺素激導性受體拮抗劑類； 15 d·血管緊縮素-II轉換酵素抑制劑（ACE-抑制劑），其可 單獨或選擇性地與中性的胜肽内酶抑制劑一起； e.血管緊縮素Π受體拮抗劑類； f·腎激素抑制劑； g·鈣離子通道阻斷劑類； 20 h·消除交感神經作用的藥劑； i 腎上腺素激導性同效劑類； j ·腎上腺素激導性受體枯抗劑類；及 k.HMG-CoA-還原酶抑制劑（抗血膽固醇過多）； (3) 防止惡性腫瘤發生的藥劑，其可選自於下列： 53 200303748 玖、發明說明 a ·抗有絲分裂的樂物類，其可選自於下 i·長春花屬生物鹼類，其可選自於下列· [1]長春鹼及， [2]長春新鹼； 5 (4)生長激素促分泌劑； (5) 強止痛劑類； (6) 局部性及全身性麻醉劑類；及 ⑺H2-受體括抗劑類、質子幫浦抑制劑及其它保護胃 的藥劑。 10 纟本發明之方法中有用的化合物可與其它發炎中介物 的抑制劑組合而給藥，該其它發炎中介物的抑制劑包含一 種或多種選自於實質上由下列成員所組成之群，此些抑制 劑及其實例的種類包括：母質金屬蛋白酶抑制劑、聚蛋白 多料抑制劑、TACE抑制劑、白三稀素受體抬抗劑類、 15比·1處理及釋放抑制劑、ILra、Hi_受體拮抗劑類；激肽-Br及By受體拮抗劑類；前列腺素抑制劑，諸如pGD_、 PGF-PGIr及PGE-受體拮抗劑類；凝血哼烷胺Α2(τχΑ2_)抑 制劑；5-及12-脂肪氧合酶抑制劑；白三烯素LTC4_、 LTD4/LTE4-及LTB4-抑制劑；PAF-受體拮抗劑類；MEK抑 20制劑；ΪΚΚ抑制劑；MKK抑制劑；黃金，其為金硫基團與 不同的親水性基團一起之形式；免疫抑制劑類，例如，環 孢黴素、硫唑嘌呤及胺基甲基葉酸；抗炎性葡萄糖皮質素 類；青黴胺；羥氯喳；抗痛風劑類，例如，秋水仙鹼、黃 嘌呤氧化酵素抑制劑，例如，別嘌呤醇；及利尿劑，例如 54 200303748 玖、發明說明 ’丙磺舒、笨磺唑酮及苯溴香豆酮。 在本發明之方法中有用的化合物亦可與下列藥劑組合 著使用·抗癌藥劑諸如英多史達丁（end〇statin)及安吉歐史 達丁（angiostatin);或細胞毒素藥物類，諸如經柔毛黴素 5 (adnamycin)、柔毛黴素（daunomycin)、氣氨鉑、鬼臼乙叉 武、泰克索（taxol)、姓癌易（tax〇tere);及生物驗類，諸如 長春新鹼；及抗代謝物類，諸如胺基甲基葉酸。 在本發明之方法中有用的化合物亦可與下列藥劑組合 著使用：抗高血壓及其它意欲補償包括高血壓的動脈硬化 10症、包括心絞痛、充血性心衰竭及心肌梗塞的心肌局部缺 血之心血管藥物類，其可選自於血管擴張劑類，諸如肼酞 讲；β-腎上腺素激導性受體拮抗劑類，諸如萘心安 (propranolol);鈣離子通道阻斷劑類，諸如尼非第平 (nifedipine) ; α2-腎上腺素激導性的同效劑類，諸如可樂 15 寧（clonidine) ; α-腎上腺素激導性受體拮抗劑類，諸如哌 唑畊（prazosin)及HMG-CoA-還原酶抑制劑（抗血膽固醇過 多）’諸如羅瓦史達丁（l〇vastatin)或阿托發史達丁 (atorvastatin) 〇 在本發明之方法中有用的化合物亦可與一種或多種抗 20卤素、抗撤函劑、制原蟲劑、抗病毒或類似的治療藥物組 合而給藥。 在本發明之方法中有用的化合物亦可與下列藥劑組合 著使用：CNS藥劑，諸如抗抑鬱劑類（諸如樂復得 (Sertraline));抗帕金森氏症藥物類（諸如左旋多巴色素（L_ 55 200303748 玖、發明說明 dopa)、力必平（reqUip)、米拉配克斯（mirapex) ; MAOB抑 制劑’諸如希拉金（selegine)及拉撒吉林（rasagiline); cornP 抑制劑’諸如答是美（Tasmar) ; Ad抑制劑；多巴胺再攝取 抑制劑；NMDA拮抗劑類；尼古丁同效劑類；多巴胺同效 5劑類；及神經元的氧化氮合成酶之抑制劑）及抗阿耳滋海 默氏病樂物類’諸如愛憶欣（d〇nepezii)、達可寧（tacrine) 、COX-2抑制劑、普羅奔托飛玲(pr〇pent〇fylline)或馬催鳳 雷特（metryfonate)。 在本發明之方法中有用的化合物亦可與下列藥劑組合 10著使用·骨質疏鬆藥劑，諸如肉羅希芬（roloxifene)、拉梭 弗希芬（lasofoxifene)、諸羅希芬（dr〇i〇xifene)或弗梭馬克 斯（fosomax);及抑制免疫的藥劑，諸如FK_5〇6 &雷怕黴 素（rapamycin) 〇 本發明亦關於一種在本發明之方法中有用的化合物之 15 20 配方，該配方可具有單獨的化合物或含有一種或多種其它 可形成意欲的組合之治療藥物，該配方可包括具有不同半 生』的不同藥物，藉此可產生該些藥物之經控制的釋放形 式(其具有不同的釋放時間且可獲得相當均勻的給藥)；或 在非人類患者的實射，該些以組合形式使用的藥物可以 換入藥物的飼料劑量形式―起存在於該飼料組合物混合物 中。根據本發明可進一步提供的為共同給藥…該此藥 物的組合可藉由同時地給藥該些藥物以提供該組合而獲得 ;此包括藉由不同的劑量形式及給藥途徑來共同給藥丨根 據不同但是規則且連續的給藥計劃表來使用該組合，藉此 56 200303748 玖、發明說明 可在欲治療的患者中將所包含的藥物維持在想要的血襞程 度（即使不同時地將組成該組合的各別藥物給藥至該患者）。 本發明之方法可使用在人類及獸醫的醫藥中，用來治 療哺乳動物的骨關節炎或抑制其軟骨損傷，且可用來治療 任何其它疾病或病症（其中軟骨損傷為_症狀或包含:欲 治療的症狀之基本病狀中）。

於本文中所使用的名稱及措辭則如下列定義或可如它 們出現在專利說明書中般之定義。 至於使用於本文中的措辭“2,3,3^4,5,6,7,7^八氫吲哚_ 10 羧酸”意謂著一種選自於下列之化合物： [2(S)，3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a〜\|^nM; [2(R)，3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a"\|^|n_; [2(8；»(11),7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-竣酸； 5 [2(S)’3a⑻’7a⑻卜2,3’3a，4,5,6,7,7a-八氫吲嗓-2-叛酸；

[2(11),3&(8；»(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&_八氫吲哚_2-叛酸； [2(8)，3&(8)，7&(以)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2邊酸； 及[2(R)，3a(R)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫十朶 士 竣 酸。 20 為了 闡明之目的，命名為[2(8)，348)，7α(8)]·2,3,3&，4, 5，6,7,7a-八氫吲哚-2-羧酸的化合物具有繪製在下列的結構：

200303748 玖、發明說明 命名為[2(11)，3&(11)，7411)]-2,3,3&，4,5,6,757&-八氫吲口朶- 2-羧酸之化合物具有繪製在下列的結構：

應該了解的是2,3,38,4,5,6,7,7&-八氫吲13朶環系統使用 5 下列的編號方法：

名稱“依那西普’’意謂著一種二聚體熔融蛋白質，其由 連結至人類IgGl的Fc部分之人類75千道耳吞（“p75，，）的腫瘤 壞死因子受體（“TNFR”）之細胞外配位基黏結部分所組成。 10依那西普的Fc組分包括Ch2區段、CH3區段及合藥區域，但 是沒有IgGl的CH1區段。依那西普可藉由重組dna技術在 中國倉鼠卵巢（“CHO”）哺乳動物細胞表現性系統中製造。 其由934個胺基酸組成及具有約150千道耳吞的表觀分子量 。依那西普為一種腫瘤壞死因子愛發（“TNFalpha”）的抑制 15 劑。 依那西普在美國中以商品名安柏爾（ENBREL)⑧出售， 而用來治療類風濕性關節炎及關節病性牛皮癬。安柏爾以 一種無菌、白色、無防腐劑、凍乾的粉末提供，其在以1 亳升供應的注射用無菌制菌水（USp(包括〇·9〇/〇的苄醇））復 20原後可用於非經腸式給藥。在復原後，安柏爾的溶液為透 58 200303748 玖、發明說明 明且無色，ρΗ7·4±0.3。母個單獨使用的安柏爾小玻瓶包 含25毫克的依那西普、40毫克的甘露醇、1〇毫克的蔗糖及 1.2毫克的緩血酸胺。 名稱“因弗利克斯馬柏，，包括在美國中以商品名雷米凱 5知（REMICADE)⑧出售之產物，其可用來治療類風濕性關 Λ/r 即炎。 名稱“胺基甲基葉酸，，包括一命名為N_[4_[[(2,4_二胺 蝶啶基）甲基]甲基胺基]苯甲醯基]_L_麩胺酸之化合物或其 醫藥上可接受的鹽。胺基甲基葉酸可使用來治療某些瘤性 1〇疾病、嚴重的牛皮癬及成年類風濕性關節炎。例如，口服 給藥用之胺基甲基葉酸鈉錠劑可在一標明為留馬崔克斯 (RHEUMATREX)®胺基甲基葉酸鈉劑量包裹的包裝系統中 獲得’其使用5亳克、7·5毫克、1〇亳克、12.5毫克及15毫 克的私基甲基葉酸之母週給藥計劃表來治療，及下列醫藥 15上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體··乳糖、硬脂酸鎂及預 膠凝的澱粉。該些錠劑亦可包括玉米粉。胺基甲基葉酸亦 可糟由肌肉Μ、靜脈内、動脈内或鞘内注射而給藥。 名稱“伐地考昔柏，，意謂著命名為4·(5_甲基_3•苯基-4_ /、咢坐基）-笨石頁醯胺之化合物。伐地考昔柏具有繪製在下 20 列的結構： 59 200303748 玖、發明說明

伐地考昔柏為一種環氧峰-2(“COX-2”)特定抑制劑， /、 I由美國聯邦食品藥物管理局（“FDA”)認可，用 來/口療骨關即炎及成年類風濕性關節炎㈣的跡象及症狀 ;及治療與月經痙攣右關仏 莩有關的疼痛。再者，伐地考昔柏在臨 床試驗中可用來治療偏頭瘊处& 、胃肩伐地考昔柏錠劑以貝克斯戳 (BEXTRA)⑧之商品名屮隹 出口。在使用伐地考昔柏進行多種 臨床研究的結合分析中，Λ 伐地考昔柏在整體的上胃腸 (“GI”）安全性狀態（潰瘍、貫穿 貝穿阻塞及GI滲出）上，明顯 10 15 地比習知的NSAIDs研究（談‘ Η 丁 # ^ 呷九（渚如異丁苯丙酸、二氣芬酸及曱 氧萘丙酸）具有相當較好的耐受性。 應該了解的是現在已熟知二種形式的環氧酶（“c〇x”） ，換句話說-通常命名為環氧崎](“_，，)之構成分子 的異構型及一通常命名為王衷氧崎_2(“cox_2”）之誘導的異 構型，後者的表現性為在發省彳番 π牡嘰火位置處向上調節 (upregulated)。COX-1顯示出扮演一生理學角色且對胃腸 及腎臟保護有反應。另-方面，⑶χ_2顯示出扮演一病理 學上的角&，且咸信在發炎症狀上顯現出佔有支配地位的 異構型。習知的COX抑制劑（其典型為coti與二者 60 200303748 玖、發明說明 的無選擇性抑制劑）之治療用途則由於醫藥相關的副作用（ 包括脅迫生命的潰癌及腎臟毒性）而受限制。可選擇地抑 制COX-2的化合物將發揮抗炎性效應而沒有與cox]抑制 有關的負面副作用。 5 當使用在本發明之上下文所描述的具體實施例中之名 稱“混合物’’指為二種或多種2,3,3^4,5,6,7,7卜八氫吲哚-2_ 羧酸類或其各自獨立選擇之醫藥上可接受的鹽類，且可包 括鏡像物的外消旋混合物、鏡像物的非外消旋混合物，其 包括含從0.0001%至99.9999%的一種鏡像物與相反地從 10 99.9999%至〇·〇〇〇ι〇/0的另一種鏡像物之混合物，其中 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-羧酸的總量為100%;及非鏡 像異構物的混合物’包括含從〇 〇〇〇丨％至99 9999%的一種 非鏡像異構物與相反地從99 9999%至〇 〇〇〇1%的另一個非 鏡像異構物之混合物，其中2,3,3^4,5,6,7,7心八氫吲哚_2_ 15 羧酸的總量為100%。 應该了解的是名稱‘‘使用（uses)，，、‘‘使用（utilizes)，，及“ 使用（employs)”及其衍生字，可交替地使用來說明本發明 之具體實施例。 名稱“藥物，，包括2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氮㈣_2_叛酸或 其醫藥上可接受的鹽，其可進一步包括一種或二種上述描 述的其它治療藥物。 名稱ΕΕ>4(>意謂著—包含2,3,3M，5,6,7,7a·人氫十朶_ 2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽之醫藥劑量，其在欲治療的 患者中至少有4〇%足以抑制軟骨損傷或治療一種編列在上 61 200303748 玖、發明說明 述的疾病或病症。 名％患者”意謂著哺乳動物。 5 10 15 20 對本發明之目的來說，名稱“哺乳動 伴動一_及狗類)、家畜動物類 兔：類二羊類W)及實驗室動物類(諸如天竺鼠類、 、4老乳、倉鼠類及猴類），及其遺傳學的變種。 /曰辭“陪伴動物類，，包括狗類、I苗類、兔類、倉f類、 猴類、馬類及其它家甲或穀倉寵物。 ' 如：用於本文的措辭“家畜動物類，’指為經剩養的四足 。類’其包括經養育而使用於 ,· j汉+冋田彳產物的那些，例 科動物’包括牛及其它牛屬成員；豬科動 經馴養的豬及其它_成貞^ Μ ^ « 平科動物，包括羊及其它羊 屬成貝；經馴養的山羊類及其 Μ , 山平屬成貝；經馴養用來 解決特別工作的四足獸類（ ^ ^ ^ X便用作為負重動物），例如 馬科動物，包括經馴養的馬類 用頰及其匕馬科、馬屬成員；或 用來搜尋及守衛任務，例如 „^ 亢科動物，包括經馴養的狗類 心它犬屬成員；及經1,11養主要用來解決休閒目的之四足 :員，例# ’馬屬及犬屬成員，和猶科動物包括經酬養的 %類及其它貓科、貓屬成員。 _本毛月之目的來°兄’名稱“關節炎，，包括骨關節炎' 關= 生關節炎、關節變性疾病、脊椎關節疾病、痛風性 即火、全身性紅斑狼瘡、青年型關節炎及牛皮癖性關節 灸0 的骨頭之病 措辭“軟骨㈣，，意謂箸透明軟骨及軟骨下 62 200303748 玖、發明說明 症’其特徵為在所包含的關節中及周圍之組織肥大，其可 或可不伴隨著透明軟骨表面的損壞。 措辭“抑制軟骨損傷，，意謂著如上述定義的化合物或組 合之治療效應，對任何以軟骨損傷作為疾病或病症病狀的 組分之疾病及病症來說，其可抑制任何一種或多種觀察到 的軟骨損傷症狀之發展、防止其進一步發展或可逆轉其發 展（部分或全部）。 ίο 15 20 措辭“抑制軟骨損傷有效量，，意謂著如 物或組合之量，其足以抑制任何一種或多種已了解或被懷 疑或預計在欲治療的特別患者中之軟骨損傷症狀的發展、 防止其進一步發展或可逆轉其發展（部分或全部）。 措辭“治療”意謂著給藥一種或多種化合物或組合，根 據本發明如上述所定義的方法，其可抑制任何一種或多種 病理學特徵或任何一種欲治療的疾病及病症之症狀（包括（ 但是非為限制）軟骨損傷、疼痛及發炎症狀）的發展、防止 其進一步發展或可逆轉其發展（部分或全部）。 措辭“治療骨關節炎，，意謂著給藥一種或多種化合物或 組合’根據本發明如上述定義的方法，其可抑制任何一種 或多種骨關節炎症狀（包括（但是非為限制）軟骨損傷、疼痛 及發炎症狀）之發展、防止其進—步發展或可逆轉其發 部分或全部）。 止的開始症狀’或一旦已開始發生則可抑制任何一種 措辭“防止，，意謂著給藥一種或多種化合物或組合至盈 症狀的患者’根據本發明如上述定義之方法，其可抑制欲 欲 63 200303748 玖、發明說明 γ止的疾病及病症之任何一種或多種病理學特徵發展、防 其進一步發展或可逆轉其發展（部分或全部）。 彡」曰辭P方止軟骨損傷，’意謂著給藥一種或多種化合物或 15至無症狀的患者’根據本發明如上較義之方法，立 5可抑制欲防止的開始症狀，或_旦已開始發生則可抑制任 可—種或多種軟骨損傷的病理學特徵之發展、防止其進一 步發展或可逆轉其發展（部分或全部）。 ' 措辭“防止骨關節炎，，意謂著給藥一種或多種化合物或 組合至無症狀的患者，根據本發明如上述定義的方法，並 1〇可抑制欲防止的開始症狀，或-旦已開始發生則可抑制任 何—種或多種骨關節炎的病理學特徵之發展、防止盆進一 步發展或可逆轉其發展（部分或全部）。 /、 措辭“緩和疼痛，，意謂著一種或多種化合物或組合之效 應，根據本發明如上述定義的方法，其可抑制、減低、防 15止或其他方面的抑制一患者之疼痛，其包括（但是非為限 制）抑制、減低、防止或抑制由於軟骨損傷、炎症痛及與 自體免疫病症有關的疼痛之疼痛症狀。 / 應該了解的是本發明之方法可預防地使用來防止或抑 制哺乳動物之骨關節炎及軟骨損傷的開始。特別需要預防 20性治療的哺乳動物可容易地由熟知醫學及醫藥技藝之人士 ’藉由評估某些與欲防止的特別症狀有關之風險因子而鑑 別。這些風險因子包括患者的軟骨損傷或骨關節炎之家族 歷史、參與運動或其它身體活動的需求（諸如木工、鑄造 操作及其類似物）及基因風險因子。 64 200303748 玖、發明說明 措辭“治療有效量，，與‘‘有效量，，同義，且意謂著一如上 所述的化合物或組合之量，其足以抑制任何一種或多種在 欲治療的特別患者中已了解或被懷疑或預計之疾病或病症 症狀之發展、防止其進一步發展或可逆轉其發展（部分或 5 全部）。 對根據本發明之方法來治療骨關節炎或抑制軟骨損傷 來說，在決定253,3&，455,6,7,73-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥 上可接受的鹽（或其與伐地考昔柏之組合）所構成之治療有 岁里上 ^療人士或獸醫通常將鑑於該醫療人士或獸醫、 1〇已公告的臨床研究之經驗而考慮到一些因素：實驗對象（ 即，哺乳動物）的年齡、性別、體重及一般條件，和欲治 療的疾病、病症或症狀之型式及程度，及由患者所使用的 其它藥療法（若有的話）。此量通常為患者體重的約〇1毫克 /公斤至約300亳克/公斤。對成年患者的正常體重來說，典 15型的劑量將從約10至約5〇〇〇毫克/天。在臨床環境中，管 制局（諸如例如美國的FDA)會要求一特別的治療有效量。 就其本身而論，給藥劑量可落在上述敘述的範圍或量 内或可變化出該範圍外（即，低於或大於），那些範圍可視 各別患者的需求、欲治療的症狀之嚴重性及所使用的特別 2〇治療配方而定。熟知醫療或獸醫技藝之人士可決定特別狀 況的適合劑量。通常來說，治療可從使用較小劑量（其少 於該特別患者之最理想量）的2,3,3Μ，5,6,7▲八氮㈣·2- 竣酸或其醫藥上可接受的鹽（或其與伐地考昔柏之組合）開 始。其後，該劑量可以小量增加的方式增加，直到可完成 65 200303748 玖、發明說明 最理想的效應之情況。為了方便起見， 曰期間將每日的總劑量分割成數部分而給筚^叮知 树明方法可藉由給藥2,3,3m，5,一 :或其醫樂上可接受的鹽（或其與伐地考昔柏之組合）而 進仃’該藥物可單獨或盥制 物 配製成一合適於醫藥給藥的組合 的… ，6,7,7a_八氫抓2_幾酸或其醫藥上可接受 的鹽:樂學組成物（其簡單地描述於此而更完全地於下列） ::由將該活性化合物配製在含有醫藥載劑的劑量單元 ίο =中而製造。某些劑量單元形式的實例有錠劑、膠囊、 _ /末、水性及非水性口服溶液及懸浮液、及封裝在 ::中的㈣腸式溶液(其包含-個或-些較大數量的劑 里早元而能細分成各別的劑量）。 15 20 某些合適的醫藥載體（包括醫藥稀釋劑）實例有明膠膠 重糖類，諸如乳糖及㈣；殿粉類，諸如玉黍萄粉及馬 薯翁粉；纖維素衍生物類，諸如幾甲基纖維素納越、乙 基纖維素、甲基纖維素及醋δ太纖維素；明膠；滑石；硬脂 酸;硬脂酸鎮’ ·蔬菜油類，諸如花生油、棉軒油、芝麻油 薩撤!油、玉米胚芽油及可可油；丙二醇、甘油；山梨糖 ，承乙一酵，水；破脂；藻酸；等渗屡的鹽液及碟酸趟 緩衝液溶液’ ·和其它正常使用在醫藥配方中的相容物質。 欲使用在本發明中的組合物亦可包含其它組分，諸如 著色劑、調味劑及/或防腐劑。這些物質（若存在的話）通常 使用相當小量。該組合物若必要時亦可包含其它通常使用 來治療骨闕節炎的治療藥物。再者，該組合物若必要時亦 66 200303748 玖、發明說明 可包含其它通常使用來治療二級症狀（諸如例如，可或可 不伴隨著軟骨損傷的發炎或疼痛）之治療藥物。例如，該 些組合物可包括阿斯匹靈、甲氧萘丙酸或類似的抗炎性止 痛劑。 5 前述組合物的活性成份之百分比在可在廣泛的限制内 變化，但是對實際目的來說，其較佳地以至少1〇%的固體 組合物與至少2%的主要液體組合物之濃度存在。最令人 滿意的組合物為存在有更高比例的活性成份（例如，最高 約95%)之那些。 1〇 2’3’3&，4,5,6,7,7卜八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受 的鹽（或其與伐地考昔柏之組合）的較佳給藥途徑有口服或 非經腸式。例如，有用的靜脈内劑量為5至50毫克，而有 用的口服劑量為2〇至8〇〇毫克。該劑量在使用來治療由軟 骨損傷所造成的疾病（諸如骨關節炎）之給藥範圍内，或可 15由内科醫生如上所述般根據患者的需求而決定。 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受 ㈣（或其與伐地考昔柏之組合）可以任何形式給藥。該給 樂較佳為單元劑量形式。欲使用在本發明中之單元劑量形 式的2,353M，556,7Ja-八氫，弓!,朶|叛酸或其醫藥上可接受 2〇的鹽亦可包含其它在治療由軟骨損傷所造成之疾病上有用 的化合物。 八 广⑷’酸類’其容易製備且事實上該些化合物有相 當良好的耐受性，該些藥物的IV及口服給藥容易。再者， 67 200303748 玖、發明說明 該些化合物典型地不會在身體中引起代謝。 另一個重要的優點為2,3,33,4,5,6,7,7&-八氫吲嵘-2-羧 酸類可提供骨關郎炎及其它具有軟骨損傷作為病狀組分之 疾病及病症的疾病修姊活動度（disease modifying activity) 5 。現在，在市面上並無可使用於此活動度的識別藥物。 再者’本發明若必要時可允許減低或甚至消除使用來 治療遭受軟骨損傷及發炎及/或疼痛之苦的患者用之抗炎 性藥劑及/或減輕疼痛的藥劑量。已知該些抗炎性及止痛 劑會產生不想要的副作用，諸如胃腸出血及潰瘍。這些副 10 作用可藉由使用本發明來抑制軟骨損傷而避免、減低或消 除。 用來合成在本發明之方法中有用的2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽及其醫藥上可接受 的鹽類之中間體，可由熟知有機化學技藝的人士採用不同 15 而在有機化學技藝中相當熟知之合成程序來製備。這些合 成程序可在文獻中發現，例如下列將列出少數幾個：有機 合成試劑（心agwh /m OgamY 5>价/^以），由費雪及費雪 (Fieser and Fieser)’約翰威利&桑斯有限公司（j〇hn Wiley & Sons, Inc·)，紐約，2000年；綜合有機轉換 20 (Comprehensive Organic Transformations)，由您查C·机浩 克（Richard C. Larock)，VCH 出版者有限公司（VCH Publishers Inc·)，紐約，1989年；有機合成方法概論 厂客⑽化办价系列，1989年，由威利-科學間（Wiley-Interscience);高等有機化學（ddv⑽eed 68 200303748 玖、發明說明

Orgam’c CT2㈣⑻r;;)課本，第4版，由傑瑞馬趣（Jerry March)，威利-科學間，紐約，1992年；或雜環化學手冊 {Handbook of Heterocyclic Chemistry) » 由阿蘭 R.卡崔曰其 (Alan R· Katritzky)，柏加蒙出版社有限公司（Pergamon 5 Press Ltd.)，倫敦，1985年。此外，熟知之人士可藉由廣 泛搜尋可獲得的資料庫而在化學文獻中發現能有用地用來 製備中間體之方法，諸如例如，可從化學摘要服務 (CTzem/co/ J〜iraek Serv/ce)，哥倫布市，俄亥俄州；或 MDL 資訊系統GmbH (MDZ 早 10 先的貝爾斯汀資訊系統GmbH /w/brmaiz·⑽ ，法蘭克福市，德國所獲得的那些。 在本發明之方法中有用的化合物可使用購買自商業來 源的起始材料、試劑、溶劑及催化劑而製備，或它們可藉 由採用在上述引述的參考資料或資源中之程序而容易地製 15 備。在製備本發明之化合物中有用的商業來源之起始材料 、試劑、溶劑及催化劑包括，例如亞得富化學公司（772e 」/(irz*c/z C/zem/ca/ 及西格瑪-亞得富股份（有限） 公司（Sigma-Aldrich Corporation)的其它子公司，聖路易士 (St. Louis)，密蘇里州（Missouri)，巴肯（5」C//五M)，巴肯 20 A.G.，瑞士，或蘭卡斯特合成有限公司似/er 办ni/zeszjjLe·)，大英聯合王國。 某些在本發明之方法中有用的化合物之合成則可使用 包含一反應性官能性基團的起始材料、中間體或反應產物 。在化學反應期間，該反應性官能性基團可使用能讓該反 69 200303748 玫、發明說明 應性基團於所使用的反應條件下實質上為惰性之保護基團 來保護。對需要保護基團來說，可在進行反應步驟之前將 該保護基團引進到起始材料上。一旦不再需要保護基團時 ，可移除该保護基團。在技藝中相當熟知的技術為在 5 2,3,3^4,5,6,7,7心八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 之合成期間引進保護基團，晚後則將其移除。用來引進及 移除保護基團的程序已熟知，且可參考諸如例如，有機合 成今的保護基風（Protective Gr〇ups in 〇rganic办拊心仏）， 第2版，袼林内（Greene)丁 w.及瓦次（Wuts)p G·，約翰威利 1〇 &桑斯，紐約：紐約，1991年，其以參考方式併入本文。 因此，例如，可使用諸如下列的保護基團來保護胺基、羥 基及其它基團··羧酸醯基，諸如例如甲醯基、乙醯基及三 氟乙醯基；烷氧基羰基，諸如例如乙氧基羰基 '三級丁氧 基羰基（BOC)、β，β，β_三氣乙氧基羰基（丁(^(：)及卜碘乙氧基 15羰基，芳院氧基羰基，諸如例如，苄氧基羧基（CBZ)、對-甲氧基苄氧基羰基及9-芴基甲氧基羰基（FM〇c);三烷基 矽基’諸如例如，三甲基矽基（TMS)及三級丁基二甲基矽 基（TBDMS);及其它基團，諸如例如，三苯基甲基（三苯 甲基）、四氫哌喃基、乙烯氧基羰基、鄰-硝基苯基次磺酸 2〇基、一苯基氧膦基、對-甲笨磺醯基（Ts)、甲磺醯基、三氟 甲石頁醯基及苄基。移除保護基團的程序實例包括氫解化 CBZ基團，其可於氫化催化劑（諸如1〇%的飽/碳）存在下使 用例如50磅/平方英寸的氫氣；B〇c基團之酸解，其可使 用例如在二氯甲烷中的氣化氫、在二氯甲烷中的三氟醋酸 70 200303748 玖、發明說明 (TFA)及其類似物 斷裂TCEC基團。 矽基與氟離子反應；及以鋅金屬還原 在本發明之方法中有 有用的2,3,3a，4,5,6,7,7a·八氫吲α朶· 2-羧酸或其醫藥上可接夸 钱又的鹽之製備，則以參考方式併入 5上述及下列描述的專利或專利申請公告中。 ’ ’3a’4’5’6’7’7a-八氫吲哚羧酸類的某些製備則描 述在美國專利案號4 6qi . ^ ，691，022，4,879,392 ; 4,914,214 ; 4,935,525 > 4?954?640 ; 5 OOR αππ · 5,008,400，5，1〇1，〇39 ;及 5,258,525 中，其於此以參考方式併入本文。 1〇 2’3,3a，4,5,6,7,7a-八氫口弓|嗓·2·竣酸類的其它製備則描 述在歐洲專利案號 0,037,231 ; 〇,〇84，164 ; 〇，115,345 ; 〇，173，199 ·，及0，132,580中，其於此以參考方式併入本文。 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-羧酸類的其它製備則描 述在專利合作條約（“PCT”）申請公告案號w〇 93/13066，且 15以參考方式引用在其中；及WO 00/40555，其於此以參考 方式併入本文。 另個製備方法則描述在藥用化學期刊（Jbwrwa/ 〇/ MWc—/)，1987 ; 30 : 992-998，其於此以參考方式併入 本文。 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受 的鹽近來所發現之可抑制軟骨損傷、緩和疼痛及治療骨關 節炎的能力則可在下列描述的動物模型中建立。 生物學方法1 在軟骨損傷之老鼠模型（“MIA老鼠”）中，由碘乙酸單 71 200303748 玖、發明說明 鋼誘導的骨關節炎： 在此模型中，誘導骨關節炎的一個最後結果（如由組 織學的分析測量）為在受影響的關節内發展出骨關節炎症 狀，至於其特徵則為遺失曱苯胺藍的染色及形成骨贅。與 5組織學改變有關的為關節軟骨之濃度依賴性降低，如可由 在包含受影響的關節之腳的後爪重量分配上之影響而明瞭 ，在生物化學分析或骨關節病灶的組織病理學分析後，在 關節中會顯示出增加的蛋白多糖或羥基脯胺酸量。 2’3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-羧酸類化合物或其醫藥上可 〇接又的鹽類，當其在急性模型中（諸如立即的MIA老鼠模型 )給藥時無法有效舒緩疼痛，其僅具有14或28天的持續期 間’所觀察到的後爪重量分配效應在下列；或對 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 類來說，預計會觀察到產生自2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-15 2_羧酸或其醫藥上可接受的鹽類之效應為直接抑制軟骨損 傷的能力。 通常來說，在0天的MIA老鼠模型中，以致殘測試機 測量在雄性威斯塔（Wistar)鼠（150克）的右關節炎關節與左 健康關節間之後爪重量差異（模型2KG(琳頓測試設備 20 (Linton Instrumentation)，紐佛克（Norfolk)，大英聯合王國 )。致殘測試機具有一個艙，其在頂端上含有向外傾斜的 前壁（其可支持物老鼠的前腳）；及二個重量檢測墊，每個 皆用於後爪，而使此測量容易。然後，以異氟烷麻醉老鼠 ，於右後腿膝關節處經由膝骨下的韌帶注入1 ·〇毫克的單_ 72 200303748 玫、發明說明 碘醋酸鹽（“ΜΙΑ”）。將μια注入關節會造成抑制醣分解及 最後週圍的軟骨細胞死亡。該些老鼠每日進—步給藥 2,3,3a，4,5,6,7,7a·八氫吲嵘-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 或媒劑（在眼前的實例中為水）14天或28天。 5 2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚·2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 典型的給藥劑量為每公斤老鼠每天3〇亳克的 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 (30毫克/公斤/天），但是可根據欲研究的化合物之需求而 以其它劑量給藥，諸如例如10亳克/公斤/天、6〇亳克/公斤/ 1〇天、90毫克/公斤/天或100亳克/公斤/天。在此模型中，可 在一般熟知的醫藥技藝程度中相當良好地決定適合的 2’3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 之劑量。在此模型中，2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸 或其醫藥上可接受的鹽之給藥可選擇性地藉由口服給藥或 15經由滲透幫浦靜脈内給藥。在二星期研究之7及14天後（或 四星期研究之7、14及28天），再次測量後爪重量分配。典 型來說，單獨給藥媒劑的動物會將較多的重量放置在其未 文影響的左後爪而超過其在右後爪上；然而給藥 2’3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 20之動物則在其後爪間會顯示出更正常的重量分配（即，更 像健康的動物）。此在重量分配上的改變會與關節軟骨損 傷之程度成比例。在後爪關節功能中之抑制百分比的變化 可以經治療的動物對對照用動物之後爪重量分配的百分比 改變而計算。例如，對二星期研究來說， 73 200303748 玖、發明說明 在後爪關節功能中的抑制百分比改變 1 . "(AWG) I · (△Wc) • 其中：AWc為單獨給藥媒劑的對照用動物，其在健康的左 腳與關節炎的腳間的後爪重量差異（如在14天時測量）；及 5 AWg為給藥2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-羧酸或其醫 藥上可接受的鹽之動物，其在健康的左腳與關節炎的腳間 的後爪重量差異（如在14天時測量）。 為了在MIA老鼠模型中測量生物化學或組織病理學的 終止點，可犧牲掉某些上述研究的動物，而藉由生物化學 10分析測量在右骨關節的膝關節與對側的左膝關節二者中之 游離蛋白多糖的量。在對側的左膝關節中之游離蛋白多糖 的量可提供一基線值，用做為健康的關節中之游離蛋白多 糖的量。在給藥2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸的動物 之右骨關節的膝關節中之蛋白多糖的量、及在單獨給藥媒 15劑的動物之右骨關節的膝關節中之蛋白多糖的量，則可各 自獨立地與對侧的左膝關節之蛋白多糖的量比較。右骨關 即的膝關節所遺失之蛋白多糖的量表示為蛋白多糖的遺失 百分比（與對側的對照左膝關節比較）。蛋白多糖遺失的抑 制百分比可以{[(使用媒劑而從關節遺失的蛋白多糖（％))-( 2〇使用2,3,3^4,5,6,7,7心八氫吲哚-2-羧酸而從關節遺失的蛋 白多糖）]+(使用媒劑而從關節遺失的蛋白多來 计算。從蛋白多糖遺失分析所預計的MIA老鼠資料可建立 74 200303748 玖、發明說明 出 2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲嵘-2-羧酸類（包括[2(S)，3a(S)， 7a(S)]_2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚-2·羧酸）能有效用來抑制 甫乳動物患者（包括人類）之軟骨損傷及治療骨關節炎。 生物學方法2 5 在 MIA 中的[2(8)，3&(8)，73(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫， 哚_2_羧酸： 在一個特別的實驗中，將碘醋酸鈉（“MIA”)（1毫克/關 節）經由右膝的膝骨下韌帶注入該經麻醉的雄性威斯塔鼠 。對側的對照膝則注入50微升的生理鹽液。在右（關節炎 10的）與左（對側的對照用）膝間的後爪重量分配改變（如可使 用致殘測試機來測量），可使用作為關節炎的膝功能限制 之指標。在誘發關節炎後的7、14及28天時測量關節功能 限制。在犧牲後，在來自關節炎關節的脛骨高丘上測量磨 #嚴重性。亦在這些樣品中進行組織學分析。本發明之基 15 礎為來自[2(8)，3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-竣酸（其以30毫克/公斤及1〇毫克/公斤的劑量每天口服服藥 二次（即，PO ; BID))可明顯減少軟骨磨蝕嚴重性之能力， 此減少關節功能限制的能力可由後腳承受重量的差異減少 而定出輪廓。 20 對 口服給藥來說，可將[2(S)，3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,

7,7a-八氫吲嗓-2-羧酸溶解在雙蒸餾水中（全部的計算結果 以該母藥物的百分比為準）。範圍從3至30亳克/公斤（PO ; BID)的劑量反應研究可說明在4週MIA後，30毫克/公斤及 10 亳克/公斤劑量之[2(S)，3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-A 75 200303748 玖、發明說明 氫吲哚-2-羧酸可明顯減少軟骨結構的損傷程度，且在全部 的劑量下皆可明顯地減少關節疼痛。 這些口服給藥的研究結果則顯示在下列表1的標記列 中：“IJFL(%+/-SEM)”，其中IJFL意謂著關節功能限制之 5 抑制；“SDCES”，其中SDCES意謂著明顯地減低軟骨磨蝕 嚴重性；及“SIJWHLE”，其中SIJWHLE意謂著在關節中有 明顯的增加而沒有後腳磨I虫。 表1 ·四星期研究，每天二次口服給藥每種劑量的[2(S)， 3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲嗓-2-羧酸： 劑量 (毫克/公斤） IJFL (%+/-SEM)a SDCESb SIJWHLE0 30 83+/-7 Yesd YESe 10 70+/-9 無 YESf 3 62+/-6 無 無/不/未 10 ⑻ρ<0·05對媒劑(斯圖登特的(Student’s)t-測試）； (b) p<0.05對媒劑(里狄特(Ridit)分析）； (c) ρ<0·05對媒劑(正合序列科克-阿米提吉趨勢測試(Exact Sequential Cochran-Armitage Trend test)) i (d) 實際的 p=0.021 ; 15 (e)實際的ρ=0·020 ; (f)實際的Ρ=〇·〇46。 [2(S)，3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚-2-羧酸 化合物亦可經由滲透幫浦皮下給藥。該給藥可在1〇〇毫克/ 20 公斤/天、90毫克/公斤/天、30毫克/公斤/天及10毫克/公斤/ 天給藥下進行。這些藉由滲透幫浦給藥的研究結果則顯示 在下列表2的標記列中·· “IJFL(%+/-SEM)”，其中IJFL意謂 著關節功能限制之抑制；“SDCES”，其中SDCES意謂著明 76 200303748 玫、發明說明 顯地減低軟骨的磨 梁蝕嚴重性；及“SIJWHLE”，其中 SIJWHLE意謂著在 ± ^ ^ 剛即中明顯的增加而沒有後腳磨蝕。 表2.二及四星期研 7a(S)]-2,3,3a，4,5 厂7^ ’ 其經由滲透幫浦給藥[2(S)，3a(S)， ，，，5 ’7a•八氫吲哚-2-羧酸： 研究期間 劑量(亳克/公W IJFL /t\ / / λ ητ^ ik jr\ 3 SDCESb SIJWHLE0 2週 ---^ 90 ^ (%+/-SEM) 85+/-3 NDd ND 4週 100 78+/-3 無 無 4週 30 94+/-10 無 無 4週 10 28+/-14e 無 無 ⑷ρ<0·05對媒劑(斯圖登特的t-測試）； (b) p<0.05對媒劑(里狄特分析）； (c) ρ<0·05對媒劑(正合序列科克-阿米提吉趨勢測試）； (d) ND意謂著無測量； {e}無統計意義。 10 經由正合序列科克-阿米提吉趨勢測試（SAS®協會’ 1999)可分析沒有後腳磨蝕的實驗對象比例。當想要決定 正或“是，，的有效者之比例是否會隨著治療程度之增加而增 加或減少時，則可使用科克-阿米提吉趨勢測試。對該特 15別的研究來說，已發現沒有關卽磨蚀的動物數董會1^著劑 量增加而增加。 里狄特分析可使用來測量整體磨蝕嚴重性的差異。此 參數同時地考慮磨蝕等級（0=無磨蝕，1=磨蝕擴大至表面 或中間層，或11=深層磨蝕），及面積（小、中及大，藉由將 20每個傷痕中的最大磨蝕面積劃分成二分之一而疋量）一者 。此分析可了解到每個單元的嚴重性不同’但疋在單元間 無法假設出一數學關係。 77 200303748 玖、發明說明 報導在上述表1及2中的MIA老鼠資料可建立出 2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲嵘 _2·羧酸類（包括[2(s)，3a(s)， 7a(S)]_2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫，嵘-2·羧酸）能有效地防止或 治療軟骨損傷。 5 生物學方法3 兔子的誘導骨關節炎實驗(“兔子的EOA”）： 將正常的兔子麻醉且進行右膝的前中切口。使前面的 十字韌帶完全可見並切片。封閉傷口，並將該些動物安置 在各別的籠子中，隨意運動及餵食。該些兔子則提供媒劑 1〇 (水）或[2(8)，3邶)57邶)]_2,3,3&，4,5,6,7,7心八氫吲哚_2_緩酸 或其醫藥上可接受的鹽（每組10隻兔子）。每組每天服藥 [2(8),3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其 醫某上可接受的鹽二次，每組接受3〇毫克/公斤/劑量或1〇 毫克/公斤/劑量。在8週後將兔子安樂死，進行外科手術而 15從每隻動物中移除脛骨的近側端及股骨的末稍端。 巨觀地分類 在解剖顯微鏡下（立體變焦攝影（Stere〇z〇〇m)，鮑區& 蘭伯（Bausch&Lomb)，羅雀斯特（Rochester) , Νγ)，各別 對在股骨髁狀突及脛骨高丘上的軟骨改變分等級。磨蝕深 2〇度如下分成〇至4的級別之等級··等級0=正常表面；等級1 = 表面有最小的纖絲化或輕微的淡黃色變色；等級2=磨蝕僅 擴大至表面或中間層，·等級3=磨蝕擴大至深層；等級卜磨 蝕擴大至軟骨下的骨頭。測量表面積變化並以平方毫米表 不。典型的樣品亦可使用於組織學分類（參見下列）。 78 200303748 玖、發明說明 組織學分類 在來自股骨髁狀突及脛骨高丘的損傷區域之軟骨的矢 狀切面部分上進行組織學評估。製備連續切片（5微米）且以 藏紅-0染色。OA的損傷嚴重性可分成〇-14的級別之等級 5 ，此可使用曼金（Mankin)等人的組織學-組織化學級別而由 二個各自獨立的觀察員來觀察。此級別根據下列來評估 OA的損傷嚴重性：藏紅-〇染色之遺失（級別〇-4)、細胞改 變（級別0-3)、血管的侵襲潮標（級別（M)及結構改變（級別 〇·6)。在此後者的級別上，〇說明正常的軟骨結構，而6說 10 明軟骨向下磨蝕至軟骨下的骨頭。該評分系統則以在多數 切片中最嚴格的組織學改變為準。 來自中間及側邊膝腔隙之滑膜薄膜的典型樣品可解剖 自在下面的組織。如上述般將樣品固定、埋入及切片（5微 米）’且以蘇木紫·伊紅染色。對每個腔隙來說，檢驗二個 15用於評分目的之滑膜薄膜樣品，保留每個腔隙的最高計分 。計算該平均計分且視為用於整個膝的一個單元。滑膜炎 的嚴重性可由二個各自獨立的觀察員加入3個組織學標準 的分數而分成級別〇至10之等級··滑膜内襯細胞增生（級別 〇-2)，絨毛增生（級別;及由單核及多形核細胞的細胞 20浸潤程度（級別〇·5) ·· 0為正常結構。 統計學分析 π十异平均值及SEM，且使用曼-惠特尼（Mann-Whitney) U-測試進行統計學分析。 這些研究結果將預計可顯示出2,3,3a，4,5,6,7,7a·八氫 79 200303748 玫、發明說明 。引嗓-2-叛酸或其醫藥上可接受的鹽（包括[2⑻，3a⑻， 7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸），將減低在脛骨 南丘上的病灶尺寸（或許在脛骨中或在股骨鍊狀突上的損 傷）。總而言之，這些結果將顯示出2,3,3&，4,5,6,7,7^八氫 5吲哚羧酸或其醫藥上可接受的鹽（包括[2(S)，3a(S)， 7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸），可在軟骨損傷 上具有明顯的抑制效應。 前述的研究將建立2,3,3a，4,5,6,7,7a"\氫吲哚-2-羧酸 或其醫藥上可接受的鹽（包括[2(s)，3a(S)，7a(S)]_ 10 2,3,3&，4,5,6,7，以-八氫吲哚-2-羧酸），能有效用來抑制人類 的軟骨損傷及治療骨關節炎，及其它哺乳動物病症。此治 療能提供一明顯超過已存在而僅可修飾疼痛及其它二級症 狀之治療的優點。2,3,3a，4,5,6,7,7a·八氫吲哚-2-羧酸或其 醫藥上可接受的鹽（包括[2(s)，3a⑻，7a⑻]-2,3,3μ，5,6, 15 7,7a_八氫’嗓-2-羧酸）在此模型中的效用將指示出， 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽（ 包括[2(8)，3&(8)，7&(8)]_253,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸） 在防止及/或治療軟骨損傷上將具有有用的臨床效應。 根據本發明之方法，將2,3,3&，4,5,6,7,7心八氫吲哚-2-20羧酸或其醫藥上可接受的鹽給藥至哺乳動物以治療編列在 上述的疾病，此可較佳地（然而非必需地）藉由給藥該於醫 藥的劑量形式之化合物或其鹽而達成。 2’3,3&，4,5,6,7,7心八氫吲哚_2-羧酸或其醫藥上可接受 的鹽類，可根據本發明之方法製備成廣泛多種的口服及非 80 200303748 玖、發明說明 經腸式之醫藥劑量形式且給藥。因此，2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽類可藉由注射給藥 ，亦即，靜脈内、肌肉内、皮内、皮下、十二指腸内或腹 膜内。同樣地，2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫 5藥上可接受的鹽類可藉由吸入（例如，鼻内）給藥。額外地 ，2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-羧酸或其醫藥上可接受的 鹽類可經皮膚地給藥。將由熟知此技藝之人士明瞭的是下 列劑量形式可包含2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其 醬藥上可接受的鹽作為活性組分。該些活性化合物通常以 1〇約5%至約95重量％的濃度存在於配方中。 對製備來自2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲嗓_2-致酸或其醫 藥上可接受的鹽（即，活性組分）之藥學組成物來說，該醫 藥上可接欠的載體可為固體或液體。固體形式製劑較佳。 該固體形式製劑包括粉末、錠劑、藥丸、膠囊、藥片、栓 15劑及可分散的顆粒。該固體載劑可為一種或多種亦可作為 稀釋劑、調味劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防 腐劑、錠劑分解藥劑或裝入膠囊材料之物質。 在粉末中，該載劑可為一經細微分開的固體，其在含 有該已細微分開的活性組分之混合物中。合適於靜脈内給 20 藥或注射給藥的粉末則可經凍乾。 在錠劑中，該活性組分與具有所需的黏結性質之載劑 可以合適的比例混合，且緊密化成想要的形狀及尺寸。 該些粉末及錠劑較佳地包含總共約5%至約7〇%的活性 組分。合適的載體有碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖 81 200303748 玖、發明說明 、果膠、糊精、澱粉、明膠、特拉加康斯樹膠、甲基纖維 素、竣甲基纖維素納、低炫點的蠛、可可脂及其類似物。 名稱“製劑”意欲包括含有裝入膠囊材料作為載劑之活性組 '刀的配方，其可提供一由載劑（其因此與其結合）包圍的活 5性組分（含或不含其它載體）之膠囊。類似地，此亦包括藥 片及菱鍵劑。鍵劑、粉末、膠囊、藥丸、藥片及菱錠劑可 使用作為合適於口服給藥之固體劑量形式。 為了製備栓劑，首先熔化一低熔點的蠟（諸如脂肪酸 甘油s曰類或可可脂的混合物），且如可藉由攪拌將該活性 、、且刀均相地为散在其中。然後，將該均勻的熔融混合物傾 入合宜尺寸的鑄模中，讓其冷卻，因此固化。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水 丙二醇溶液。對非經腸式注射來說，該液體製劑可配製在 聚乙二醇水溶液的溶液中。 15 合適於口服用途的水溶液可藉由將該活性組分溶解在 水中且加入合適的著色劑、調味料、安定及增稠藥劑（如 想要的話）而製備。 合適於口服用途的水性懸浮液可藉由將該已細微分開 的活性組分分散在含黏性物質（諸如天然或合成膠、樹脂 2〇、甲基纖維素、μ甲基纖維素納及其它相#熟知的懸浮劑 )之水中而製得。 亦包含的有，意欲在使用之前立即轉換成用於口服給 藥的液體形式製劑之固體形式製劑。此液體形式包括溶液 、懸浮液及乳液。這些製劑可包括（除了活性组分外）著色 82 200303748 玖、發明說明 劑、调味料、安定劑、緩衝劑、人造及天然增甜劑、分散 劑、凝膠劑、溶解度藥劑及其類似物。 該醫藥製劑較佳為單元劑量形式。在此形式中，該製 劑可細分成包含適當的活性組分量之單元劑量。該單元劑 5量形式可為一在小玻璃瓶或安瓿中之經封裝的製劑，該封 裝物包含個別的製劑（諸如經封包的錠劑、藥片及粉末）量 。同樣地，該單元劑量形式可為膠囊、錠劑、藥片，或口 含片其自身，或其可為這些在封裝形式中任何適當的數量。 在單元劑量製劑中的活性組分量可根據特別的應用及 10 活性組分的效力而從0.01改變或調整至1000毫克，較佳為 1至500亳克。該組合物若必要時亦可包含其它相容的治療 藥物。 在使用作為可治療上述所編列的疾病之治療藥劑中， 給藥該2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接 15受的鹽類（或其與伐地考昔柏的組合），一可有效治療該欲 治療的疾病或病症之至少一種症狀的劑量。該活性組分每 曰的有效起始劑量約為1毫克/公斤至約1〇〇亳克/公斤。該 活性組分每日的劑量範圍較佳為約25毫克/公斤至約75毫 克/公斤。但是，該些劑量可視患者的需求、欲治療的症 20 狀之嚴重性及2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2-羧酸或其醫藥 上可接受的鹽（或其所使用的組合）而改變。用於特別狀況 之適合的劑量量之決定則在如上所述之熟知的技藝内，典 型的劑量為約0.1亳克/公斤至約500毫克/公斤，理想為約 25毫克/公斤至約250毫克/公斤，如此其將為一可有效治療 83 200303748 玖、發明說明 w亥特別的欲治療之疾病或病症的量。 對狗來說’較佳的組合物包括一可經口攝取的液體劑 量形式’其可選自於由溶液、懸浮液、乳液、反相乳液、 藥醜、萃取物、酊劑及濃縮物，其可選擇性地加入至欲治 5療的狗之飲用水。任何這些液體劑量形式（當根據技藝中 熟知的方法配製時）可直接給藥至欲治療的狗，或可加入 至欲治療的狗之飲用水。另一方面，濃縮液體形式可首先 加入一已規定量的水而配製，再從此移出一可直接給藥至 狗或加入至狗的飲用水之液份量。 較佳的組合物可提供延遲、持續及/或經控制的釋放 2’3’38,4,5,6,7,7&-八氫5卜朶-2-緩酸或其醫藥上可接受的鹽 。此較佳的組合物包括全部此些劑量形式，其可產生 240%的軟骨變質抑制，且產生一至少為3倍活性組分的 ED"之活性組分血漿濃度至少2小時；較佳為至少4小時； 15 較佳為至少8小時；更佳為至少12小時·，仍然更佳為至少 16小時；甚至仍然更佳為至少20小時；及最佳為至少24小 時。較佳的是，在上述描述的那些劑量形式中包含可產生 240%的軟骨變質抑制，且可產生一至少為5倍活性組分的 EDw之活性組分血漿濃度至少2小時，較佳為至少2小時， 20較佳為至少8小時，更佳為至少12小時，仍然更佳為至少 20小時及最佳為至少24小時。更佳的是，上述描述的劑量 形式包含可產生250%的軟骨變質抑制，且可產生一至少 為5倍活性組分的EDw之活性組分血漿濃度至少2小時，較 佳為至少4小時，較佳為至少8小時，更佳為至少12小時， 84 200303748 玖、發明說明 仍然更佳為至少20小時及最佳為至少24小時。 下列實例闡明本發明之藥學組成物，其包含一治療軟 骨損傷有效量或抗骨關節有效量的2,3,3a，4,5,6,7,7a_八氫 吲哚-2-羧酸及一醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。 "亥些實例僅為顯示用，而不欲在任何相關的方面推斷為本 發明之限制。 配方實例1 錠劑配方： 成份 量(毫克） [2(8)，3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7々-八氫吲哚-2-叛酸 25 乳糖 50 玉米粉(混合用） 10 玉米粉(漿糊狀） 10 硬脂酸鎂(1%) 總共 5 100 將[2(S)，3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a_ 八氫吲哚-2-羧 1〇酸、乳糖及玉米粉（混合用）均勻混合。將玉米粉（漿糊狀用 )懸浮在200毫升的水中，且加熱攪拌以形成一漿糊狀物。 將該漿糊狀物使用來讓該混合粉末變成粒狀物。將該潮溼 的顆粒通過8號手篩網，且在8〇t下乾燥。將該乾燥顆粒 以1 %的硬脂酸鎂潤滑且加壓成一錠劑。此錠劑可給藥至 15人類一天1至4次，用來抑制軟骨損傷或治療骨關節炎。 配方實例2 經塗佈的錠劑： 以習知的方式將配方實例丨之錠劑塗佈上一蔗糖、馬 85 200303748 玖、發明說明 鈴薯澱粉、滑石、特拉加康斯樹膠及著色劑之塗層。 配方實例3 注射小玻璃瓶= 將 500 克的[2(8)，38(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,73-八氫吲 5 嗓-2-羧酸與5克的磷酸氫二鈉溶液之pH，使用2M的氫氯酸 以3升的雙蒸餾水調整至ρΗ6·5。將該溶液經無菌過濾，且 將該濾出液裝入注射小玻璃瓶，在無菌條件下珠乾，且經 殺菌處理地密封。每個注射小玻瓶中包含25毫克的 [2(8)，3&(8)，7壮(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸。 10 配方實例4 栓劑= 將 25 克的[2(11)，3&(11)，7&(1〇]-2,3,3&54,5,6,7,7&-八氫吲 哚-2-羧酸、1〇〇克的大豆卵磷脂及1400克的可可脂混合物 熔融，並傾入鑄模中，且讓其冷卻。每個栓劑包含25毫克 15 的[2(化)，3&(幻，7&(11)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲嗓_2-叛酸。 配方實例5 溶液： 溶液可從 1 克的[2(S)，3a(R)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八 氫吲哚·2_羧酸、9.38克的NaH2P04 · 12H20、28.48克的 20 Na2HP〇4 · 12H2〇及0.1克的氣化节烷銨在940毫升的雙蒸 顧水中而製備。使用2M的氫氯酸將該溶液的pH調整至 ρΗ6·8。以雙蒸餾水將該溶液稀釋成ι·〇升，且利用照射消 毒。25亳升體積的溶液包含25毫克的[2⑻，3<κ)，7&(ι^_ 2,3,3&，455,6,7,7&-八氫口引口朶-2-幾酸。 86 200303748 玖、發明說明 配方實例6 敕膏： 將 500 毫克的[2(R)，3a(S)，7a(R)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 吲哚-2-羧酸與99.5克的凡士林在經殺菌處理的條件下混合 5 。5克的部分軟膏包含25毫克的[2(11)，3&(8)，7&(11)]- 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫巧|嗓_2-叛酸。 配方實例7 膠嚢： 以習知方式將 2 公斤的[2(S)，3a(S),7a(S)]-2,3,3a，4,5,6, 10 7,7a-八氫吲哚-2-羧酸填入硬的明膠膠囊中，如此每個膠 囊包含25 毫克的[2(8)，3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲 嗓-2-叛酸。 配方實例8 安瓿： 15 將 2.5 公斤的[2(8)，3&(8)，7&(11)]-253,3&，4,5,6,7,7&-八氫 吲哚-2-羧酸溶液溶解在60升的雙蒸餾水中。將該溶液無菌 過濾，且將該濾出液裝入安瓿。該安瓿在無菌狀態下凍乾 且經殺菌處理地密封。每個安瓿包含25毫克的 [2(8)，3&(8)，7&(^]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸。 20 下列實例闡明本發明之藥學組成物，其包含本發明之 組合及一醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。該些實 例僅為顯示用，而不欲在任何相關方面推斷為本發明之限 制0 87 200303748 玖、發明說明 配方實例9 錠劑配方： _ 量么克) 25 20 50 10 10 5 120 成份 [2(8)，3&(3)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7>-八氫吲哚_2-羧酸 伐地考昔柏 乳糖 玉米粉(混合用） 玉米粉(漿糊狀） 硬脂酸鎂(1%) 總共 將[2(S)，3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 η弓卜n _ 酸、伐地考昔柏、乳糖及玉米粉（混合用）混合均句。將玉 5 米粉（漿糊狀用）懸浮在200毫升的水中，加熱授拌以形成— 漿糊狀物。將該漿糊狀物使用來讓該混合粉末變成粒狀物 。將4潮座的顆粒通過8號手_網，且在8 〇 下乾燥。古歹 乾燥顆粒以1%硬脂酸鎂潤滑且加壓成一錠劑。此錠劑可 給藥至人類一天1至4次，用來治療上述列出的疾病。 10 配方實例10 經塗佈的錠劑·· 以習知的方式將配方實例9的錠劑塗佈上一蔗糖、馬 鈐薯澱粉、滑石、特拉加康斯樹膠及著色劑之塗層。 配方實例11 15 这射小玻璃瓶 將250克的伐地考昔柏、5〇〇克的[2(s)，3a(s)，7a(s)]_ 2’3’3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚_2_羧酸及5克的磷酸氫二鈉溶液 88 200303748 玖、發明說明 之PH，使用2M的氫氯酸以3升的雙蒸顧水調整至ρΗ6·5。 將該溶液無菌過遽，且將該濾出液裝入至注射小玻璃瓶， 在無菌狀態下;東乾，且經殺菌處理地密封。每個注射小玻 瓶包含12.5宅克的伐地考昔柏及25亳克的 5 (2⑻，3a ⑻，7a ⑻)-2,3,3M，556,757a_ 八氮㈣冬叛 配方實例12 栓劑： 熔融含50克的伐地考昔柏、25 2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚·2·羧酸、1〇〇克的大豆卵磷脂及 10 1400克的可可脂之混合物，將其傾入鑄模中，讓其冷卻。 每個栓劑包含50亳克的伐地考昔柏及25亳克的 [2(11)，3&(11)，7&(11)]_2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸。 配方實例13 溶液： 15 溶液可從〇·5克的伐地考昔柏、1克的[2(S)，3a(R)， 7a(S)]_2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚-2-羧酸、9.38 克的 NaH2P04 · 12H20、28.48 克的 Na2HP04 · 12H20及 0.1 克的 氯化¥烧銨在940亳升的雙蒸餾水中而製備。使用2M的氫 氯酸將溶液之pH調整至ρΗ6·8。以雙蒸餾水將該溶液稀釋 20至1·〇升，且利用照射消毒。25亳升體積的溶液包含12.5毫 克的伐地考昔柏及25毫克的[2(8)，3&(11)，7&(8)]-2,3 ’3 a,4,5,6,7,7 a·八氮 π引嗓-2-叛酸。 配方實例14 敕膏： 89 200303748 玖、發明說明 將100毫克的伐地考昔柏、500毫克的[2⑻，3a⑻， 7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫，哚-2-羧酸與99.4克的凡士林 在經殺菌處理的條件下混合。5克的部分軟膏包含5亳克的 伐地考昔柏及25毫克的[2(S)，3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a- 5 八氫，嗓-2-叛酸。 配方實例15 膠囊= 以習知方式將2公斤的伐地考昔柏與20公斤的 [2(S)，3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲嗔-2-幾酸填入 10 硬的明膠膠囊，如此每個膠囊包含25毫克的伐地考昔柏及 250毫克的[2(8)，3冱(8)，7&(8)]_2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲嗓-2-羧酸。 配方實例16 安瓿： 15 將2.5公斤的伐地考昔柏及2.5公斤的[2(S)，3a(S)， 7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲磉-2-羧酸溶液溶解在60升 的雙蒸餾水中。將該溶液經無菌過濾，且將該濾出液裝入 安瓿。在無菌狀態下凍乾該安瓿，且經殺菌處理地密封。 每個安瓿各包含25毫克的伐地考昔柏與[2(S)，3a(S)，7a(S)]_ 20 2,3，3 a，4,5，6,7,7a·八鼠π引嗓-2-叛酸。 雖然想要將伐地考昔柏與^⑻^⑻心⑻]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽 一起配製在一膠囊、錠劑、安瓿、溶液及其類似物中用以 同時地給藥，但此對進行本發明之方法的目的來說並不必 90 200303748 玖、發明說明 需。再者’本發明之伐地考昔柏與[2(s)，3a⑻，〜⑻] 2,3,33,4,5,6,7,73-八氫十朶_2_羧酸或其醫藥上可接受的鹽 之組合每個可各自獨立地配製成任何形式（諸如配方實⑷ 至16的任何一種），而可同時或不同時地給藥。 下列實例闡明本發明之藥學組成物，其包含本發明之 組合的活性組分之個別配方及一醫藥上可接受的載劑、稀 釋劑或賦形劑。該些實例僅為顯示用，而不欲在任何相關 方面推斷為本發明之限制。 配方實例17 MJm2(S.)?3a(S)Ja(S)1-2,3,3a,4.5.6 7 7,, λ

玉米粉(混合用） 玉米粉(漿糊狀) 硬脂酸鎂(1%) 總共 10 10 5 100 10 將[2(S)，3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a·八氫，哚-2-致 酸、乳糠及玉米粉（用來混合）混合均勻。將玉米粉（漿糊狀 用）懸浮在200毫升的水中，且加熱攪拌以形成一漿糊狀物 。將該漿糊狀物使用來讓該混合粉末變成粒狀物。將該潮 15 溼的顆粒通過8號手篩網，且在80°C下乾燥。該乾燥顆粒 以1%的硬脂酸鎂潤滑且加壓成一錠劑。 盘地考普柏的注射小祐瓶配方： 將500克的伐地考昔柏與5克的填酸氫二鈉溶液之pH使 91 200303748 玖、發明說明 用2M的氫氯酸以3升的雙蒸餾水調整至ρΗ6·5。將該溶液 經無菌過濾，且將該濾出液裝入注射小玻璃瓶，在無菌狀 悲下凍乾，且經殺菌處理地密封。每個注射小玻瓶包含25 毫克的伐地考昔柏。 5 此包含[2⑻，3a⑻，7a⑻]-2,3,3丑，4,5,6,7,7&-人氫吲口朶· 2-繞酸的鍵劑可給藥至人類一天1至4次，用來治療上述列 出的疾病，&包含伐地考昔柏的注射溶液可給藥至人類每 天1或2次，其中在利用注射給藥時可選擇性地同時或不同 時地以錠劑給藥，用以治療上述列出的疾病。 10 配方實例18 碟-2-護酸之錄劑： 以習知的方式將該配方實例17的錠劑塗佈上一蔗糖、 馬鈴薯澱粉、滑石、特拉加康斯樹膠及著色劑的塗層。 15息含伐地者普柏的膜聿： 以S知方式將2公斤的伐地考昔柏填入硬的明膠膠囊 ，如此每個膠囊包含25毫克的伐地考昔柏。 此經塗佈的包含[2(S)，3a(S)，7a⑻]·2 3,3Μ，5,6,7,73_八 氣㈣-2-叛酸之旋劑可給藥至人類一天…次，用來治療 2〇上述列出的疾病；及該包含伐地考昔柏的膠囊可給藥^ 類每天⑷次，其中該膠囊給藥時可選擇性地同時或不同 時地以錠劑給藥，用來治療上述列出的疾病。 仍然再者，應該了解的是本發明之方法包括將本發明 之組合給藥至哺乳動物以治療上述列出的疾病或病症，其 92 200303748 玖、發明說明 可使用來同時地治療不同的疾病。例如，可如上所述般進 灯-藥根據本發明之伐地考昔柏組合以治療發炎、關節炎 的疼痛、與月經痙攣及偏頭痛有關的疼痛，同時可給藥 2,3,3Μ，5’6,7,7μ氫十果_2_羧酸或其醫藥上可接受的鹽 5以治療〇A或抑制軟骨損傷。 如上述顯示，本發明之方法可提供一明顯超過已存在 用來治療諸如OA(其包含軟骨損傷）的疾病（其中該存在的 /口療了修飾疼痛或一級症狀，但並不顯示出疾病改性效應 )的優點。2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫。引哚_2_羧酸類（包括 10 [2(S),3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫吲哚-2-羧酸）之效 用已證明可有用地用來抑制軟骨損傷及治療骨關節炎。 雖然本發明已描述且已參考至某些特別的具體實施例 而闡明，熟知此技藝之人士將了解可對該些程序及規則製 付不同的適應、改變、改質、取代、消除或加入而沒有離 15開本發明之精神及範圍。因此，意欲的是本發明可由下列 的申請專利範圍所定義，且此些申請專利範圍可經合理而 廣泛的解釋。 本發明隨即主張本發明已描述之方法及其不同的具體 實施例。 20 【圖式簡單說明】 (無） 【囷式之主要元件代表符號表】 (無） 93

Claims (1)

1. 200303748 拾、申請專利範圍 種抑制f乳動物軟骨損傷之方法，其包括給藥至該 f乳動物抑制軟骨損傷有效量的2,3,3^4,5,6,7，^_八 氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽。 2·如申5月專利範圍第1項之方法，其中該2,3,3a，4,5,6, 5 7,7a-八氫吲哚_2_羧酸或其醫藥上可接受的鹽為一命名 為[(),3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a_人氫 $卜粟-2-幾酸 的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 3· -種治療哺乳動物之骨關節炎的方法，其包括給藥至 該哺乳動物一治療有效量的2,3,3&，4,5,6,7,7心八氫十朶_ [〇 2_羧酸或其醫藥上可接受的鹽。 4·如申請專利範圍第3項之方法，其中該2,3,3〇,5,6, 7,7a-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽為一命名 為[2(S)53a(S)57a(S)]-2,3,3a5455,6,7,7a-八氫 π引嗓-2,酸 的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 15 5· 一種緩和哺乳動物之疼痛、炎症痛、骨關節的疼痛或 因軟骨損傷而造成的疼痛之方法，其包括給藥至該哺 乳動物一治療有效量的2,3,3a，4,5,6,7,7a_八氫叫丨哚·2_綾 酸或其醫藥上可接受的鹽。 6·如申請專利範圍第5項之方法，其中該2,3,3a，4,5,6 20 7,7a-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽為一命名 為[2(S)，3a(S)，7a(S)]-25353a，4,5,6,757a"L^ .2-幾酸 的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 7. —種藥學組成物，其包含一種2,3,3&，4,5,6,7,7^八氫叫丨 磲-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽，及一醫藥上可接受 94 200303748 拾、申請專利範圍 的載劑、稀釋劑或賦形劑，其中該藥學組成物為一種 合適於口服給藥的固體劑量形式。 8. 如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中該 2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的 5 鹽為一命名為[2(S)，3a(S)，7a(S)]-2,3,3a，4,5,6,7,7a-八氫 吲哚-2-羧酸的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 9. 一種2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接 受的鹽之用途，其可使用來製備一種可有用地抑制軟 骨損傷、治療骨關節炎或缓和疼痛的藥劑。 10 10.如申請專利範圍第9項之用途，其中該2,3,3a，4,5,6, 7,7a-八氫吲哚-2-羧酸或其醫藥上可接受的鹽為一命名 為[2(8)，3&(8)，7&(8)]-2,3,3&，4,5,6,7,7&-八氫吲哚-2-羧酸 的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 200303748 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： (無） 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：