TW200303747A - Use of PDE5 inhibitors in the treatment of polycystic ovary syndrome - Google Patents

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200303747 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明··發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明是有關多囊性卵巢症候群（有時稱為PCOS)之治 療，及用於彼之化合物及組合物，以及該化合物及組合物 之用法。 本發明特別是有關於環狀鳥嘌呤核甞3’，5’-單磷酸鹽磷 酸二酯酶第五型（PDE5或PDE V)的吡唑并嘧啶酮抑制劑， 於治療PCOS之用途。較特別是有關於化合物一威而鋼 (sildenafil)於治療PCOS之用途。環狀鳥嘌呤核苷3’，5’-單磷 酸鹽磷酸二酯酶第五型抑制劑有時稱為cGMP PDE5抑制劑 或 cGMP PDE5i。 先前技術 多學性卵巢症候群及診斷 據估計，停經前婦女約5%有PCOS。PCOS婦女似乎都有 排卵問題，且月經稀少或無月經。PCOS婦女因為循環的 雄激素太高以致有過度雄性性狀（hyperandrogenicity)，且因 此出現多毛，男性化及面皰。PCOS最常見的症狀包括不 育，肥胖，經少過少及多毛。PCOS婦女進一步常會停經， 皮脂漏，面皰，禿髮，及不健全的葡萄糖耐力。罕見症狀 包括高血壓，子宮内膜癌及卵巢腫瘤。 PCOS婦女中葡萄糖耐力不全數目據估計約有31%，同時 約7.5%患有糖尿病。 個體PCOS之生化學可由下列表徵：雄激素水平上升， 性一賀爾蒙結合性球蛋白減少，LH/FSH比例增加，開鏈式 200303747

(2) 雌激素水平，高胰島素血症，胰島素阻抗作用，PAI-l水 平增加。具胰島素阻抗作用之PCOS個體最常見的症狀包 括：肥胖，糖尿病及高血壓，均為心血管危險因子。 由於PCOS個體又有胰島素阻抗作用之比例很高，目前 常利用胰島素降低/敏感劑來治療，如二甲雙脈（metformin) ，曲格列酮（troglitizone)，PPAR-γ。 針對PCOS各種症候有不同的療法，包括：克羅邁（clomid) ;口服避孕藥（雌激素及孕酮）；GnRH同系物加上口服避孕 藥；糖皮質激素以遏止腎上腺；雄激素受體拮抗劑如安體 舒通（spironolactone)，環丙氯地孕酮醋酸鹽（cyproterone)， 氟他胺（flutamide)，5-α還原酶抑制劑或非那雄胺（finasteride) ;雄激素生合成抑制劑，如克托樂（ketoconazole);溴麥角 環肽（bromocriptine);甲腈咪胍（cimetidine)。 不育對於任何女性而言均是痛苦的，且PCOS婦女常經 歷到受孕困難。本申請人頃發現，威而鋼對PCOS發展及 其本身的關鑑性臨床參數具有影響性。 因此本發明目的是提出威而鋼或其藥學上可接受之鹽 類於治療PCOS上之方法。 進一步方面提出以威而鋼或其藥學上可接受鹽類，做為 預防PCOS發展之工具。例如，面臨許多可發展PCOS危險 因子的女性，如胰島素阻抗作用，高血壓，肥胖，威而鋼 可作為預防的工具。 本發明又一目的是提出以威而鋼或其藥學上可接受鹽 類，治療與PCOS有關的不育症之方法。 200303747

(3) 關於PCOS的討論可參見BMJ 1998，vol 3 17，p 下示出此文件中某些内容： ’多囊性卵巢症候群是最常見的無卵性不育型式。 其¥伴有月經混亂及走樣的贺爾蒙參數，導致生育期 婦女得接受婦科醫療或求見不育門診。此病狀病因學 尚未知，但由近來的證據推知主要的基礎失調症是胰 島素阻讀冗作用之-，所々皮占+ Α B蠢会* … π ^成4血胰島素過高會刺激卵 巢產生過量雄激素。加上普通的腌 上㈢逋的胰島素阻抗作用，這 些女會出現典型的η匕於田a丄、 非M m工的如肪兴常血症，而晚年則易罹患 非·胰島素·依賴型糖尿症 w ? « 、 媽及〜金管疾病。因此，多量 性卵巢症候群似乎 客杳，▲, 于疋4多代謝症候群的印記。 囊^卵果症候群臨床診斷 發慢性排卵俾—、μ I括月經混亂，繼 或排卵不全，及因為 成多毛或面皰。估τ Μ 為血雄激素過多造 不論此典型概令， 調症，且確實的診 "，、是一種異質失 。”斫準則仍有显鎂 變異性，據估外、 ’、 因此，加上種屬 Μ 4此疾之感染率占生古心 間。 王㈣期婦女5%_1〇〇/0 由游離雄激素 冰 ^ ^ ^ 數所表明的游龅I .. 升’表示其是支 睪酮活性一豆上 俨决出，叙主 珍斷最靈敏的生仆斑 組生成激素濃度上升，、、 玍化學標幟。促黃 被作為診斷工具。大多雖然也疋有用的標幟，但較不 巢擴大超音波圖， （非王"卩）個體有典型的卵 個小濾泡園繞。排私 的不透明基質四週則有多 除其他的麵似、 因，如晚發作的先 V万式存在的可能病 "先天性腎上線肥厚， 、 甲狀腺疾病，高 200303747 (4) 催乳激素血症，及可分泌雄激素之腫瘤是基本的。 有極佳的證據支持以下假說，即減低的周邊胰島素 敏感性及接下來的高胰島素血症，在多囊性卵巢症候 群致病原理中是樞要的。周邊胰島素阻抗作用在過重 病人中最明顯：肥胖及多囊性卵巢症候群與胰島素阻 抗作用似乎各自有分別及協同的關係。關於胰島素阻 抗作用的確實抑制尚未知，但已確定在脂肪組織中有 後一受體的缺陷。估不論在脂肪及骨骼肌中之胰島素 阻抗作用，卵巢對胰島素仍十分敏感，且胰島素及類 胰島素生奉因子，對於膜的雄激素製造具刺激作用， 事實上，某些PCOS女性但身材纖細者並無胰島素阻 抗作用且因此高胰島素血症，對胰島素可能顯出加強 的卵巢敏感性。 胰島素也可在肝上作用，以抑制性賀爾蒙結合球蛋 白及類胰島素生長因子1結合蛋白質之產生。性賀爾 蒙結合球蛋白之減少可造成生物學上可運用之游離 態睪酮之增加。因此’胰島素阻抗作用不僅可增力口卵 巢雄激素的分泌，也會促進游離態（具活性）賀爾蒙比 例的增加。類似地，抑制類胰島素生長因子i結合蛋 白質產製可造成循環中游離態類胰島素生長因子J濃 度增加，進一步加強卵巢雄激素的產生。 目前一致的推測指出卵巢是過量雄激素產生的主 要所在，但某些PCOS婦女對於雄激素的過量產製有 腎上腺貝獻。關於此點的機制仍未明，且幾乎可〜 200303747

I (5) 是多重因素。很明確知道，體脂在内臟的分佈（在此 症候群中常見的）是胰島素阻抗作用的代謝影響結果 更甚於肥胖本身。中廣（central obesity)及胰島素阻抗 作用造成對胰島素有不同的脂解反應，同時游離態脂 肪酸由脂肪組織釋出之遏止作用會減弱。游離態脂肪 酸由中央部位進入門脈循環的流動增加，可增加受質 至肝臟以產製三甘油酯的利用價值。再者，有該症候 群之婦女會呈現增加的肝臟脂酶活性，此酵素負貴將 大的脂蛋白粒子轉化成較小且較致動脈粥樣的粒 子。此點可解釋以下的發現，即高密度脂蛋白膽固醇 濃度減低，而致動脈粥樣，小且低密度脂蛋白水平則 增加。升高的三甘油酯及降低的高密度脂蛋白與心血 管疾病強烈有關。PC0S病人及對照組間這些脂質參 數的差異處，在年少時可明顯看出符合年齡及體重關 係。因此在年少期會因為脂質混亂而增加心血管病的 危險性。PC0S婦女也有高的血纖維蛋白溶酶原活化 子抑制劑1濃度（一種強力纖維溶解抑制劑），其已示 出可用來預測心肌梗塞的發生。 使用促性腺激素釋放激素類似物遏止血雄激素過 多，對於胰島素阻抗作用或血脂異常少有影響，可推 知不正常的脂肪概況和雄激素濃度升高無關。 PC0S婦女目前的治療是依據其呈現的特色：不正 常月經，多毛或不育。 不正常月經··組合式口服避孕藥丸常用來調經。增 -10- 200303747

(6) 加性賀爾蒙結合球蛋白水平，同時減少雄激素分泌， 可減少循環中游離態睪_活性。然而，組合式藥丸可 加劇胰島素阻抗作用’且因為許多病人過重且肥胖是 相當的禁忌徵’故此冶療可能不適合。 多毛症：可使用抗雄激素環丙氯地孕酮醋酸鹽或安 體舒通（前者組合炔雌醇使用）。其主要的作用模式是 抑制二氫睪酮與其受體在毛髮濾泡上結合。3個月後 可見益處，但一旦停止治療後立即恢復過度毛髮生 長。環丙氯地孕酮醋酸鹽可加劇月經周期之不規則， 但對於想懷孕者’此二種藥物均不適合。 不育：對於欲懷孕婦女’氣遂紛胺（clomiphene citrate) 可成功的刺激排卵’但有多胎娘娠的高危險性。經由 抑制丘視下部由雌激素調介之負迴饋環，將可加強濾 泡刺激激素的分泌。準則中建議，因為卵巢癌潛在危 險性增加，因此氯芪酴胺的治療期不應超過六個月。 對於以氯芪酚胺治療後無法受孕者，通常對外源的促 性腺激素有反應，但此點應加強追蹤以減少多次受胎 的危險性。 和醫學治療不同的包括卵巢的雷射或電烙。此常是 最後的訴求，但非所有醫學中心可採用，且對肥胖病 人也有困難。雖然可有效促進排卵及可調經，其益處 常是短期的。 胰島素阻抗作用：由於pcos中主要的基礎缺失似 乎是胰島素阻抗作用，因此對所有臨床表徵最適合的 -11- 200303747

⑺ 治療將是可特異強調此問題者。 減重對PCOS婦女且是肥胖婦女有多重益處。所造 成胰島素阻抗作用減少可矯正贺爾蒙的失衡，促進排 卵及調經，應可改善此失調症之代謝結果。因此減重 值得鼓勵，但對於此種病人群似乎是難以達成。 胰島素敏感劑：近來的試驗已研究此作用物對 PCOS的影響。二甲雙胍（metformin)，常用於非胰島素 依賴型糖尿病之雙胍，最常被採用。曲格列酮 (troglhizone)，可改善肌肉胰島素敏感性之嘧唑啶二 酮，也有研-究但因為對肝功能的有害作用近來已自^ 場中淘汰。目前為止的試驗值少數個體，但結果令人 振奮，大多數在飯前血清胰島素、雄激素以：促：體 生成激素濃度上有減低。此外，性贺爾蒙結合球蛋白 的循環濃度增加，造成在生物活性上可運用之畢鋼較 少。臨床前證據顯示，^甲雙胍治療PCGS肥胖婦 女：可恢復規則的經期及棑卵。胰島素敏感劑是否可 改善與此症狀有關的血管危㊉因子仍待觀察，但可見 LP⑷脂蛋白及血纖維蛋白溶酶活化子抑制们的減 少。此外，某些研究已指出某些接受治療個體即使繼 ~其正常飲食及生活方式仍有些許的減重，且其已證 明對中廣型肥胖有減少現象。 因此，對準失調症中關鑑因素的治療不僅可解決此 症候群出現的婦科問題，也可減低晚年心血管疾病之 危險性。，’ -12 200303747

⑻ PCOS 的討論可見 http://www.mc.vanderbilt.edu/peds/pidl/ adolesc/p olcvsov.htm，為參考之易，其教示示於下文：

”多囊性卵巢症候群（PCOS)最先由Stein及Leventhal 於1905年提出，是由停經，多毛症，及肥胖加上擴大 的多囊性卵巢所組成之症候群。目前已明瞭，此十分 普通的症候群是極異質的臨床症狀，其於初經後立即 開始，且許多作者較喜稱為過度男性性狀的慢性排卵 停止。事實質，先前對於PCOS的研究集中在卵巢外 形學發現上，且被視為是重要的診斷準則。然而，頃 發現，卵巢的多囊性變化可見於某些正常周期婦女。 再者，卵巢的多囊性變化已示出與其他明確的疾病 有關，如庫興氏症候群（Cushing’s syndrome)，且卵巢或 腎上腺腫瘤可產生雄激素。

此外，近來的研究已證明某些有PCOS典型臨床特 色的婦女卻有正常大小的卵巢。確實，在PCOS卵巢 中也發現並無固有的失常處。因此，對於卵巢外形學 的注意力已轉移至症狀的激素特色上。PCOS的發生 率在青年及成人中均為約3%。這是青春前期發生雄 激素過高症最常見的原因。然而，在種族間PCOS臨 床表徵還是有一些變異。肥胖及多毛症在PCOS日本 女性中並不顯著。在美國多毛症有70%，而曰本及東 亞僅有10-20%。肥胖雖然在PCOS中是常見的，但通常 只見於40%病例。而關於脂質分佈並無特殊型式。然 而，肥胖就多毛症而言是一個重要特色，因其與性賀 -13 - (9)200303747

爾蒙結合球龙 蛋白（SHBG)減少有關，造成未結合睪_部 份增加。

外肥胖造成慢性雌激素刺激，此乃因為病人由 鼓素至雕激素的周邊轉化增加之故。而對於傳統治 療無反應的具抗力面皰婦女，PCOS十分常見。主要 勺侵襲區域是面部（下頜角，上唇及頦）及身體的恥骨 區域其他常見的位置包括胸，股骨内侧及會雄性 性狀中另一臨床特徵是黑色棘皮症。其特徵是皮膚有 對稱的類天鵝絨，灰棕色高度色素沈著。其常侵犯頸 項，腋及腹股溝。 PCOS最常見特色除了雄激素過高外，還有慢性排 卵铋止及不育。慢性排卵停止的臨床表徵包括不規則 經期，經血稀少或無月經，其中伴有陰道大量出血。 月經功能異常通常由初期即出現。在無排卵下，一般 的經前達和並不會發生 此外’因為子宮内膜有非相

對的雌激素刺激，可能合路吐名A

J把曰發生子宮内膜肥厚及有時生 成腺癌。 較幸運的* ’與PCOS有關的腺癌通常屬低組鐵 階段且較早期即出現。在PC0S，慢性排卵停止會 映在失常的滤泡生成上。結果病人不育。有時在此 候群中也會有自主排卵及懷孕發生。家庭病史出現 病患子集中。然而料遣傳特殊模式評估迄今的努 尚未成功。PCOS是一種内分泌失調症，病因未明 ^•特徵在於*週當的促性腺激素釋放激素（GnRH) -14- 200303747

(ίο) 動振幅，及促黃體激素（lh)(非濾泡刺激激素，fsh) 水平提高。 此外，由卵巢及腎上腺產生的雄激素循環水平也增 - 加。若其提高，血清睪酮水平通常在7〇_12〇毫微克/ 、 公合之間，而雄烯二酮水平在3至5亳微克/毫升之 間。同時，PCOS婦女有一半有高的DHEA-S。而有否 多毛則端賴雄激素是否可由α還原酶於周邊轉化成 更強力的雄激素DHT二氫睪酮及3α二醇_G，此由3α- φ 二醇-G水平增加反映得知。因此，多毛症之存在與否 大多決定在皮膚的5- α還原酶活性上。長期提高的LH 通常超過20毫IV/毫升。因為pc〇S病人的FSH水平是 正常或低下，頃發現只要LH水平不低於8毫IU/亳升 而LH/FSH比例大於3時，均可用來作為pC0S婦女的診 斷。PCOS婦女中約20%有略高的催乳激素（20-30毫微 克/毫升），可能與GnRH脈動力增加或多巴胺相當缺乏 或二者均有關。此外，某些PC0S婦女有輕微的胰島 | 素過高症及胰島素阻抗作用。 PCOS的診斷可由臨床病史及身體檢查中強放推 知。特別是在發身期即開始稀少及不規則月經型式更 是高度推知。同時毛髮旺盛之證據幾乎是示病的。多 毛婦女最令人擔心的是有會產生雄激素的腫瘤。基於 此，建議要測總睪酮及DHEA-S。利用有層析分離的 — 放射免疫分析法決定，若大於200毫微克/公合，會提 m 高卵巢或習上腺源有會產生雄激素腫瘤之懷疑。血清 -15- 200303747 (ii) DHEA-S是腎上腺雄激素之標幟，且若大於700毫微克 /公合意指可能有贅瘤。輕微至中度多毛症可反映 CAH，2 1羥化酶缺陷之存在，雖然最常見的是嚴重的 多毛症。 其他和此失調症中之多毛症有關的臨床發現包括 規則的月經周期，男性化如陰蒂肥大，家庭病史，及 身材短小。雖然Π-ΟΗ黃體酮在PCOS及CAH，21羥化 酶缺陷，均上昇，但水平在PCOS很少超過300亳微克 /公合。因此，濃度一超過3 0 0亳微克/公合可推測是 CAH，21幾化酶缺陷，且應可進行CAH刺激作用。可 造成多毛症的其他CAH缺陷有11-Θ羥化酶缺陷及3-沒羥化酶陷缺。前者之診斷可由高血壓及鹽份滯留同 時存在推知，而後一狀況與血清DHEA-S顯著升高有 關。，， #明内容 依據本發明，吾等驚異地發現以PDE5抑制劑治療PCOS 是可行的。 PDE5抑制劑可配合一種以上額外的藥學活性劑使用飞可 同時’分別或依序投藥）。額外的藥學活性劑若存在或配 合本發明PDE5抑制劑使用，可稱為”額外的作用物，，或”額 外的活性劑”。 額外的作用物如其他一種以上用於治療PCOS的作用 物。 PDE5抑制劑與額外作用物的此種組合，將詳述於下文。 200303747 (12) 因此，本發明另外包括PDE5抑制劑於治療pc〇S (如此中 所述）時與一種以上额外作用物的組合。 實施方式 依據一方面，本發明提出PDE5抑制劑，用於製備治療 PC0S藥物之用途。 依據第二方面，本發明提出吡唑并嘧啶酮PDE5抑制劑 用於製備治療PC0S藥物之用途。

依據第三及較佳方面，本發明提出化合物一威而鋼或其 藥學上可接受鹽類用於製備治療PC0S藥物之用途。 、依據第四万两，本發明提出治療PC0S個體的方法，此 方法包括對該個體投予有效劑量的威而鋼或其藥學上可 接受鹽類。 依據弟五方而，士政n ± 面本發明棱出用於治療PC0S的醫藥 典、、=括威而鋼或其藥學上可接受鹽，並摻和藥學 要又載劑，稀釋劑或賦形劑。

^ 義的本發明第五方面，醫藥組合物可另外包 種以上的額外活性劑。 依據第六方面， ( 本發明提出治療PC0S個體的醫藥 接受睡·， ^或依序投藥），其包括威而鋼或其藥學 依：第ΐ方t以上額外的活性劑。 的製法，此方法包’：發明提出醫藥組合物於治療pc 藥學心、將威而鋼或其藥學上可接受鹽摻 文載劑，稀釋劑或賦形劑。 為參考方面故，* 尽發明將在適合的段落標題下討論 -17- (13) (13)200303747

及進一步方面。然而，在各段落下之教示未必受限於各特 殊段落。 如此中所用的，”藥學”及”藥學上”可分別包括”獸醫的” 及’’獸醫上的”。 個體 如此中所用’’’個體，，指雌性脊椎動物，特別是哺乳動物 中之雌性成員。 處置 應了解此中所謂處置的所有參考包括治病，減輕及預防 性處置一種以上。較好，處置包括至少治病性處置及/或 減輕性處置。 再者’應明白此中對處置的所有參考包括身性處置（依 必要採取）及長期處置（較長期的連續處置）。 抑制齋j 抑制切如此中就本發明作用物而言，表示可減少及/ 或消除及7或掩蓋及/或預防PDE5有害作用的作用物。 PDE5抽制劑 PDE5抑制劑包括抑制劑本身及/或其藥學上可接受瘇， 溶劑化物或組合物。 卜用於本發明之pDE5抑制劑在此有時將為環狀鳥嘌呤核 知，單粦酸鹽磷酸二酸酯第五型抑制劑或cGMP pDE#p 制劑或作用物（依本發明為作用物）。 依據本發明可使用的較適合吡唑并嘧啶酮PDE5抑制劑 為PDE5同功酶選擇性抑制劑。 -18- 200303747

(14) 就本發明較佳方面，PDE5抑制劑是PDE5同功酶高度選 擇性抑制劑。 任何特殊PDE5抑制劑之適合性，可依據標準藥學實 務，利用文獻方法評估其強度及選擇性，繼之評估其毒 性，吸收作用，代謝，藥物代謝動力學等而容易地決定。

PDE5抑制劑的IC5〇值，可在下文分析段落中利用PDE5分 析法予以決定。較好，PDE5抑制劑拮抗PDE5酵素的IC50值 少於100毫微莫耳濃度（較好，少於約50毫微莫耳濃度）。 如上文所述，依據本發明所使用的PDE5抑制劑係對 PDE5酵素具選_擇性。較好（如當口服時）其選擇性甚於 PDE3，對較好甚於PDE3及PDE4。較好（如當口服時），本發 明的PDE5抑制劑在甚於PDE3及較好甚於PDE3及PDE4上有 選擇性比例在1 0 0以上，較好在3 0 0以上。選擇性比例可由 精藝者十分容易地決定。於PDE3及PDE4酵素之IC5〇值，可 利用已發展的文獻方法予以決定，見S A Ballard et al，Journal of Urology，1998，vol. 159，p 2164-2171，且如下文詳述。 較好，本發明較佳的PDE5化合物為p比峻并喊淀酮類， 其對PDE5具高度選擇性，且對PDE5相對於PDE6呈現欽求 的選擇性。此中尤佳者為威而鋼，威而鋼檸檬酸鹽及威而 鋼異丁烯酸鹽。 於某些應用上，本發明的PDE5抑制劑（及視所需的額外 作用物）較好有少於約100 ηΜ的Ki值，較好少於約75 ηΜ， 又較好少於約50 ηΜ。較好少於約25 ηΜ，較好少於約20 ηΜ，又較好少於約15 ηΜ，又較好少於約10 ηΜ，較好少於 -19- 200303747 (15) 約 5 nM。 於某些應用上，本發明的PDE5抑制劑較好（及視所需之 額外作用物）有少於約1〇〇 nM的Kb值，較好少於約75 nM， - 較好少於約50 nM ’較好少於約25 ，較好少於約20 nM， · 較好少於約15 nM，較好少於約1〇 nM，較好少於約5 nM。 於某些應用上，本發明的PDE5抑制劑（及視所需之額外 作用物）較好有少於約100 nM的Ka值，較好少於約75 nM， 較好少於約50 nM，較好少於約25瘦，較好少於約20 ηΜ， φ 較好少於約15 nM，較好少於約10 nM，較好少於約5 nM。 此處尤佳的是一種以上強力且具選擇性cGMp pDE5抑制 劑與一種以上選擇性D3多巴胺受體激動劑之組合。 特殊的PDE5化合物^ 可用於本發明的特別有用化合物具有通式〇):

其中： A是CH或N ; R疋Η ’ Ci_C6燒基’ C3_C6婦基’ C3-C6環燒基，C3-C6環烯 基’或C1-C3全氟規基’其中該燒基可為分支或直鏈且其 中咸坑基’婦基，環燒基或全氟故基，視所需可為一個以 • 20· 200303747 (16) 上取代基所取代，取代基選自：羥基，Cl-C4烷氧基，C3 C6 環烷基、Cl-c3全氟烷基；苯基為一個以上取代基所取代， 取代基選自：G-C3烷基，CVC4烷氧基，Ci-C4齒烷基或CrC4 鹵燒氧基，其中該齒娱*基及自坑乳基含有個以上l/、 子；自素，CN，N02，丽R11，NHS02R12，s〇2r12 ’ s〇2NHR ’ COR11，C02R"其中 RU是 H，Q-Cj 基，C2-C4烯基 ’ Cl-C4 烷醯基，CrC4鹵烷基或CVC4鹵烷氧基，且其中Rl2是Cl-C4 烷基，C2-C4烯基，Ci-CU烷醯基，C1-C4齒烷基或CrC4齒托 氧基；NR7R8，conr7r8或nr7coru，其中r7及R8各自獨义 選自 Η，CVC4烷基，c2-c4 婦基，cvc4烷氧基 ’ c〇2r9 ’ s〇2R 其中該烷基，烯基或烷氧基視所需為Nr5r6 , Ci_C4鹵烷基 或cvc4鹵烷氧基所取代，且其中尺9是H，瘦基C2-Cs坑基’ Ci-C4烷醯基或CrCU烷基，其視所需為苯基取代’其中薇 苯基視所需為一個以上取代基所取代，取代基選自C1_C4 燒基視所需為Ci-C4鹵燒基所取代，或鹵燒乳基’ Cl-C4 烷氧基，鹵，CN，N02，NHR"，NHS02R12，SO2R12，s〇2nhr11 ’ COR11 或 C02Rn ; Het1 ; Het2 或 Het3 ;或 R1 是 Het4，或苯基其 中該苯基視所需為一個以上取代基所取代，取代基選自 CVC4烷基，c2-c4烯基，cvc4烷氧基，鹵，CN，cf3，OCF3， N02，NHR11，NHS02R12，S02R12，S02NHRu，COR11，C02Ru ; R2是H ’ Ci_C6燒基’ C3-C6婦基或（CH2)n(C3_C6環嫁基）其中 n是0，1或2，且其中該烷基或烯基可視所需為一個以上的 氟取代基取代； R13 是 OR3 或 NR5R6 ; 200303747 (17) R3是Ci-C6烷基，C3-C6烯基，C3-C6炔基，C3-C7環烷基， Ci-Cs全氟烷基或（C3_C6環烷基烷基視所需為一個以 上選自下列的取代基所取代：c3-c5環烷基，羥基，Ci-C4 燒氧基，C3-C6婦基，C3-C6炔基’爷氧基’ nr5r6 ’苯基’ Het1，Het2，Het3或Het4 ;其中CVC6烷基及CVC4烷氧基可視 所需以鹵烷基所終結，如CF3 ; C3-C6環烷基·，Het1，Het2， Het3 或 Het4 ; R4 是 CVC4烷基視所需為 〇H，NR5R6，CN，CONR5R6，或 C02R7所取代；C2-C4烯基視所需為CN，CONR5R6或C02R7所 取代；C2-C4烷酿基視所需為NR5R6所取代；羥基C2-C4烷基 視所需為nr5r6所取代；（c2-c3烷氧基）c「c2烷基視所需以 OH 或 NR5R6 所取代；c〇NR5R6 ; co2r7 ; _ ； nr5r6 ; NHS02NR5R6 ; NHS02R8 ;或苯基或雜環基，其任一者可視 所需為甲基所取代；或R4是吡咯啶基磺醯基，哌啶基磺醯 基，嗎福淋基續酿基’或喊p井-1-基續醯基’其在喊呼基 的4·位置上有一個取代基RlG，且其中該哌畊基视所需為 一或二個CVC4燒基，Ci-C3燒氧基’ nr7r8或CONR7R8基所 取代，但視所需呈其4-N-氧化物型式； R5及R6各自獨立選自^及Ci-C4捉基視所需為C3_C5環燒 基或Ci-CU烷氧基所取代’或一起加上與之黏附的氮原子 形成吖丁啶基，毗咯啶基，哌啶基，嗎福啉基，4-(NR9)-哌畊基或咪唑基’其中該基團視所需為甲基或羥基所取 代； R10是Η ; (VC6燒基’（Cl-C3烷氧基）C2-C6烷基’幾基C2-C6 200303747

(18) 烷基，（R7R8N)C2-C6烷基，（WNCCOCVC^烷基，c〇NR7R8， CSNR7R8或c(nh)nr7r8視所需為一或二個取代基所取代， 取代基選自羥基，NR5R6，CONR5R6，苯基視所需為cvc4 烷基或CVC4烷氧基所取代；c2-c6烯基或Het4 ;

Het1是N-鏈結的4-，5 -或6_員含氮雜環基，視所需含有 一個以上進一步的雜原子選自S，N，或0;

Het2是C-鏈結的5-員雜環，含有〇，S或N雜原子，視所 需含有一個以上選自0或S之雜原子；

Het3是C-鍵結的6-員雜環含有〇或S雜原子，视所需含一 個以上選自0，_ S或N的雜原子，或Het3是C_鏈結的6-員雜 環基含有三個N雜原子；

Het4是C_鍵結的4·，5_或6_員雜環含有一、二或三個雜 原子，選自S，0或N;且其中該雜環基Het1，Het2，Het3或 Het4任一者可以是飽和的，部份不飽和的或芳族且其中該 雜環任一者可視所需為一個以上的取代基所取代，取代基 選自：CVC4烷基，C2-C4烯基，CVC4烷氧基，鹵，C02Rn， COR11，S02R12或NHR11及/或其中該雜環基任一者是苯并· 稠合的； 或其中當R13代表OR3或R3NR5 ; R1代表Het，烷基Het、芳 基或烷基芳基，其中後五基團均可視所需為一個以上取代 基所取代及/或終結’取代基選自♦自’來基’硝基，低 碳烷基，齒（低碳烷基），OR6，〇C(〇)R7，C(0)R8，C(0)〇R9， C(O)NR10Rn，NR12R13 及S02NR14R15 ; R2代表Η，卣，氰基， 硝基，OR6，〇C(0)R7，C(0)R8，C(0)0R9，C(O)NR10Ru，NR12R13， 200303747

(19) S02NR14R15，低碳烷基，Het，烷基Het，芳基或烷基芳基， 後五基團均視所需為一個以上取代基所取代及/或終結’ 取代基選自：自，氰基，硝基，低碳烷基，齒（低碳烷基）， OR6，0C(0)R7，C(0)R8，C(0)0R9，C(O)NR10RU，NR12R13 及 S02NR14R15 ; R3代表H，低碳烷基，烷基Het，或烷基芳基’ 後三基團均視所需為一個以上取代基所取代及/或終結’ 取代基選自卣，氰基，硝基，低碳烷基，齒（低碳烷基）’ OR6，0C(0)R7，C(0)R8 , C(0)OR9，C(O)NR10RU，NR12R13 及 S02NR14R15 ; R4代表H，鹵，氰基，硝基，鹵（低碳烷基）， OR6，0C(0)R7 ’ C(0)R8，C(0)OR9，C(O)NR10Ru，NR12R13， NR16Y(0)R17，SOR18，S02R19R2G，C(0)AZ，低碳烷基，低碳 烯基，低碳炔基，Het，烷基Het，芳基，烷基芳基，後七 個基團均視所需為一個以上取代基所取代及/或終結，取 代基選自鹵，氰基，硝基，低碳烷基，鹵（低碳烷基），〇R6， 0C(0)R7，C(0)R8，C(0)0R9，C(O)NR10Ru，NR12R13 及 S02NR14R15 ; Y代表C或S(O)，其中R16及R17之一不存在當γ 是S(O)時；A代表低碳伸烷基；Z代表OR6，鹵，Het或芳基， 後二基團均視所需為一個以上取代基所取代’取代基選自 鹵，氰基，硝基，低碳烷基，鹵（低碳烷基），〇r6，〇c(〇)r7， C(0)R8，C(0)0R9，C(O)NR10Rn，NR12R13 及 S02NR14R15 ; R5， R6，R7，R8，R9，R18，R19及R2。獨立地代表H或低碳烷基； R10及R11獨立地代表H或低碳烷基，後一基團視所需為一 個以上取代基所取代及/或終結，取代基選自：齒，氰基， 硝基，低碳燒基，_ (低碳燒基），〇R6 ’ 〇C(0)R7 ’ C(0)R8 ’ 200303747

(20) C(0)0R9，CCCONRWr11，NR12R13 及 S02NR14R15 或 Het 或芳基视 所需為一個以上該後七個基團所取代，或R1G及R11之一可 為低碳烷氧基，胺基或Het，後二基團均可視所需為低碳 烷基所取代；R12及R13獨立地代表Η或低碳烷基，或R12及 R13之一可為C(O)-低碳烷基或C(0)Het，其中Het視所需為低 碳烷基所取代；R14及R15獨立地代表Η或低碳烷基或R14及 R15，加上與之結合的氮原子形成一個雜環；R16及R17獨立 地代表Η或低碳烷基或R16及R17之一可為Het或芳基，其中 後二基團可視所需為低碳烷基所取代；Het代表視所需取 代的4至12員鞭環基，其可為芳族或非芳族，其可含有一 個以上的雙鍵，其可為單-或二環，且可含有一個以上選 自N，S及Ο之雜原子； 或其任何藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 PDE5抑制劑可含有鹵素。在此，”鹵”表示氟，氯，溴或 石典。 PDE5抑制劑可含有一個以上的烷基，烷氧基，烯基， 伸燒基及伸婦基一其可為未分支或分支鏈。 依據本發明可使用的較佳式（I)化合物為其中：R1是Η， 甲基或乙基；R2是H，烷基視所需為OH所取代，或甲 氧基；R3是C2-C3烷基或烯丙基；R4是磺醯基哌啶基或 4-N_(R1G)-磺醯基哌畊小基；R5 為 Η，NR17R8，或 C〇NR7R8， R 是 Η ’ Ci_C3 規基’ 基 C2-C6挺基 ’ CONR7R8 ’ CSNR R 或C(NH)NR7R8，R7及R8各自是獨立的H或甲基。 依據本發明可使用的另一較隹式（I)化合物為其中：R1 200303747

(21) 是CVC2烷基視所需為Het所取代；2-(嗎福琳-4-基）乙基或 苄基；R^c2-C4 燒基；R13 是 〇R3*nr5r6; R3 是 Cl-C4 嫁1 基 視所需為一或二個取代基所取代’取代基選自環丙基袁 丁基，OH，甲氧基，乙氧基，芊氧基，NW，苯基，呋 喃-3_基，被啶-2_基及说咬-3-基；環丁基；1-甲基咏啶-心 基；四氫呋喃_3_基或四氫毗喃-心基，· R5及R6各自獨立選 自11及CrG烷基，視所需為環丙基或甲氧基所取代’或加 上與之黏附的氮原子形成吖丁咬基，峨咯啶基或嗎福"林 基；R7及R8，加上與之黏附的氮原子，形成4-R1G-喊f井基’ 視所需為一或二肩甲基所取代，且視所需呈其4-N-氧化物 型式；R1G是Η，CrCs烷基視所需為一或二個取代基所取 代，取代基選自OH，NR5R6，CONR5R6，苯基視所需為甲 氧基，苯并二哼茂-5-基及苯并二嘮烷-2-基所取代；婦丙 基；吡啶·2·基；吡啶-4-基或嘧啶_2_基；且Het選自_ < 1 基、1-氧化吡啶-2-基；6-甲基吡啶-2·基；6- f氧咏说 基；嗒呼-3-基；嘧啶-2_基及1_甲基咪唑-2-基。此基圈中 較佳者為其中以為CrQ烷基視所需為Het所取代；2-(嗎福 啉-4-基）乙基或芊基；R2是C2-C4烷基，1^3是〇R3 ; R3是Ci-CU 烷基視所需為環丙基，環丁基，OH，甲氧基，乙氧基’ 苯基，咬喃-3-基或^:咬-2-基所單取代；環丁基；四貞^夫 喃-3-基或四氫呋喃-4-基；R7及R8加上與之黏附的氮原子’ 形成4-R1G-喊喷基’視所需主其4-N-氧化物型式；R疋 烷基視所需為OH單取代；且Het選自吡啶-2-基·，卜氧化竹匕 淀-2-基；6-甲基外(；咬-2-基；6-甲氧比症_2-基；v答p井基’ •26- 200303747 (22)

嘧啶-2-基及1 -甲基咪峻·2·基。 依據本發明可使用的另一較佳的式（1)化合物為其中： “是CrG烷基或C3-C6烯基’其中該燒基或烯基可為分支 鏈或直鏈，或R1是CrC6環烷基或CrC6環烯基’且其中當 1^是CVC3燒基，該燒基可被取代；且其中當^是C4-C6板 基，C3-C6烯基，CVC6環燒基或CVC6環烯基’該燒基’婦 基，環烷基或環烯基可視所需為一個以上取代基所取代’ 取代基選自：羥基；CrQ烷氧基；C3-C4環烷基；苯基為 一個以上取代基所取代，選自Ci-Cs烷基，烷氧基’ CVC4鹵燒基或鹵燒氧基，鹵，CN，N02，NHR11 ， NHCOR12，NHS02R12，S02R12，S02NHRn，COR11，C02RU， 其中該_烷基及函烷氧基含有一個以上的齒原子； NR7R8，CONR7R8 或 NR7CORu ; Het1 基團，其係 N-鏈結的 4-員含Ν雜環基；Het2基團，係C-鏈結的5-員雜環含有〇，S 或N雜原子，視所需含有一個以上選自N，0或S之雜原子； Het3基團，係C-鏈結的6-員雜環基，含有Ο或S雜原子，視 所需含有一個以上選自0，S或N之雜原子，或Het3基團， 其係C-鏈結的6-員雜環基，含有三個N雜原子；其中r7， R8，R11及R12如先前此中所定義，或R1是Het4基團，其係 C-鍵結的4 -或5_員雜環基有一個選自S，0或N之雜原子； Het4基團，其係C-鏈結的6-員雜環基，含有一、二或三個 選自S或Ο之雜原子；Het4基團，其係C-鏈結的6_員雜環 基，含有三個氮雜原子；Het4基團，係C-鏈結的雜環基， 含有一或二個氮雜原子，其可為一個以上取代基所取代， 200303747

(23) 選自 Ci-C^烷基，（VC4烷氧基，C02R11，S〇2R12 , COR11，NHR11 或NHCOR12，且視所需包括進一步的雜原子，選自s，ο或 Ν，其中該雜環基Het1，Het2，Het3或Het4任一者可飽和， 部份不飽和或芳族（依適合的）且其中該雜環基任一者可 視所需為一個以上取代基所取代，取代基選自Crq烷 基，C3-C4烯基，CVC4烷氧基，鹵，c〇2Rn，S02R12，COR11 或NHR11，其中R11如上文所定義及/或其中該雜環基任一者 可苯并·稠合；或r1是苯基，為一個以上取代基所取代， 取代基選自 CF3，〇CF3 ’ S02R12 或 c〇2R12，其中 1112是 CrC4 燒基’其可視所需為本基、Ci-C4鹵燒基或Ci_C4鹵燒氧基 所取代，其中該齒嫁基及齒燒氧基含有一個以上的鹵原 子；R2是Ci-Cs烷基；Rl3是0R3 ; R3是CrC6燒基視所需為〆 或二個取代基所取代’取代基選自C3_C5環燒基’經基’ CVC4烷氧基，芊氧基’ nr5r6 ’苯基，吱喃基’四氫吱喃 基或，比淀基，其中該CrC6烷基及CrCU烷氧基可視所需以 _燒基所終結，如CF3;或R3是c3-c6環烷基，MCrCU烷基） 哌啶基，四氫呋喃基或四氯"比喃基；r4是喊呼小基橫祿 基，在哌畊基第4-位置上有一個取代基RlG，其中該泰4 基可視所需為一或二個C1-C4燒基所取代’且視所需呈其 4-N-氧化物型式；r5AR0各自獨立選自H&Cl-C4燒基’祝 所需為C3-C5環烷基或Ci_C4烷氧基所取代，或加上與之黏 附之氮原子，形成吖丁啶基，吡咯啶基，哌啶基或嗎福啉 基·且R1G是Η ; C：1-C4燒基視所需為一或二個取代基所取 代，取代基選自羥基’ nr5r6, conr5r6’苯基視所需為C1-C4 200303747 (24) 燒基或燒氧基所取代’ CrC6烯基；Het ’限制條件為 當R1是可為苯基取代的Ci-C3烷基時，則該苯基不為q-at 燒氧基所取代；CN ;鹵；CF3 ; 〇CF3 ;或Ci-C4燒基。較好， · 此組化合物為其中R1是Ci-C6烷基，其中該烷基可為分支 或直鏈，或R1是C3-C6環烷基，且其中當R1是<VC3烷基， 該烷基可被取代；且其中當R1是C4-C6烷基或C3-C6環烷 基，該烷基或環烷基可視所需被取代；一個以上的取代基 選自羥基：氧基；（：3-(：6環烷基；NR7R8 , NR7CORu φ 或COR11，其中R7及R8各自獨立選自η，CVC4烷基或C02R9， 其中R9及R11如先前此中所定義；Het1基團，係N-鏈結的4-員含N雜環基；Het3基團，其係含有〇或s雜原子之C -鏈結 的6 -員雜環，視所需含有一個以上選自〇，s或N之雜原 子，或Het3基團，係含有三個n雜原子之C -鏈結的6 -員雜 環；或R1是Het4基團，係c-鏈結的員雜環，含有一個選 自S，Ο或N之雜原子，或Ri是Het4基，係c_鏈結的6_員雜 環，含有1、2或3個選自8或〇之雜原子，其中該雜環，η〆，

Het2，Het或Het任一者可飽和，部份不飽和或為芳族，且 視所需為一個以上取代基所取代，取代基選自匕心烷 基，CVC4烷氧基，-C02R11，_S〇2R12，-(：〇1111或 Nhr11，其中 及R12如先前所定義及/或其中該雜環中任一者係苯并_ 稠合的；或R1是I基為-心上取代基所取代，*代基選 自· CF3 ’ -OCF3 ’ -s〇2R12 ’ .COR11， c〇2r11 其中 Rll及 r12如 上文所定義；R2為（VC,烷基；Ru是〇R3 ; R3是甲基，乙基，· 正丙基’ I丙基’正丁基，第二-丁基，異丁基或第三_ -29- 200303747

(25) 丁基烷基，視所需為一或二個取代基所取代選自環丙基， 環丁基，羥基，甲氧基，乙氧基，苄氧基，苯基’苄基， 唉喃·3·基，四氫吱喃-2-基甲基，四氫吱喃基甲基’ 口比 啶-2-基，吡啶-3_基或NR5R6，其中R5及R6各自獨立選自Η 及烷基，R4是哌畊-1-基磺醯基，在哌畊基的心位置上 有一個取代基R1G，其中該哌畊基視所需為一或二個CrC# 烷基所取代，且視所需呈其4-N-氧化物蜜式；且R1G是Η， Ci-Cs烷基視所需為一或二個取代基所取代’取代基選自 羥基，NR5R6，CONR5R6，其中R5及R6各自選自H，Ci_C4烷 基及C3婦基。-— 依據本發明可使用的又一較佳式（I)化合物組為其中： R1代表Η，低碳烷基，Het，烷基Het，或烷基芳基（後四基 團均視所需為一個以上取代基所取代及/或終結’取代基 選自氰基，低碳烷基，OR6，C(0)0R9或NR12R13) ; R2代表Η， 鹵，低碳烷基，Het或芳基（後三基團均視所需為一個以上 取代基所取代及/或終結，取代基如上文所定義’且較好 是 NR12R13或 S02NR14R15) ; R3代表烷基或 C3-C4環烷基， 其可視所需為一個以上取代基所取代及/或終結，取代基 選自鹵，氰基，硝基，低碳烷基，鹵（低碳烷基），〇R6， OC(0)R7，C(0)R8，C(0)0R9，C(O)NR10Ru，NR12R13 及 S02NR14R15) ; R4代表齒，氰基，硝基，C(0)R8，C(0)0R9， C^CONRWr11，nr12r13，n[y(o)r17]2，NR16Y(0)R17，SOR18， S02R19，C(0)AZ，低碳烷基，低碳炔基，Het或芳基，後三 基團均視所需為一個以上取代基所取代及/或終結，取代 -30- 200303747 (26) 基如上文所定義；且其中Y，A，z，Rl0，Rl1，Rl2，R13， R14，R15，R16，R17，R5，R6，R7，R8，R9，，Rl9，及 Het

如上文此中所定義。在此組中又較佳者為化合物中R1代表 視所需取代的低碳烷基’又較好是低碳烷基’低碳烷氧基 -終結的低碳烷基，NR12R13-終結的低碳烷基，或N-嗎福啉 基-終結的低碳烷基。另外，Rl可代表4_哌啶基或3_吖丁啶 基，視所需在哌啶基的氮原子上為低碳烷基或C(0)0R9所 取代。在此進一步組中又較佳化合物為其中R2代表 C(O)NR10Ru，NR12R13，低碳烷基視所需為一個以上的Ο，S 或N所中斷，視所需在N上為低碳烷基或醯基所取代，或 視所需為芳基或Het所取代。較好，當R2為低碳烷基所中 斷時，阻礙的原子為一個以上的Ο及低碳烷化的-N，且當 R2是芳基時，其係視所需經取代的苯基或吡啶基。此進一 步組中特佳化合物為其中R2代表C(0)NR1GRn，NR12R13， (C^CU烷基視所需為0或N所中斷，視所需在N上為低碳烷 基所取代，視所需取代的苯基，或視所需取代的吡啶-2-基，批淀-3-基，喊淀-5-基，井-2-基，咏峻_4_基，$二岐 -2-基，呋喃-2·基，呋喃·3·基，四氫呋喃-2-基及咪唑並[l，2-a] 叶匕淀-6-基。進一步化合物此較佳組中，R3可代表低碳燒基 或環烷基。同時，X較好是Ο。此進一步且較佳化合物中， R4代表鹵，低碳烷基，低碳炔基，視所需取代的Het，視 所需取代的芳基，C(0)R8，c(0)AZ，C(0)0R9，C(O)NR10Ru， nr12r13或NR16Y(0)R17。又較佳的R4為c(〇)R8 (如乙醯基）， 鹵（如碘），S02R19 (其中R19代表低碳烷基）及c(〇)NR10Ru (如 •31- 200303747

(27) 其中R1G及R11獨立代表Η及低碳烷基及/或r1g及R11之一是 低碳燒氧基）或NHB，其中B代表Η，S02CH3或C(0)Het。又 進一步較佳為化合物中R4代表碘，低碳烷基，低碳炔基（後 二基團可為C(0)0R9 (其中R9代表h* CrCe烷基）所取代及/ 或終結），N(H)Y(0)R17，N[Y(〇)R17]2，視所需取代的Het或 NR R (其中R12及R13—起代表可為〇所中斷之c3-C5伸烷 基或N-S(O)2·(視所需取代的芳基。

本發明也包括上示化合物擬物或生物等位質。 依據通式（I)可供使用的適合的PDE5抑制劑包括：

吡唑并[_4,3-d]嘧啶-7-酮類，揭示於EP-A-0463756 ;吡 4并[4,3-d]嘧啶-7-酮類，揭示於EP_A-0526004 ;吡唑并 [4,3-d]嘧啶-7-酮類，揭示於已發表的國際專利案WO 93/06104中，異構的π比峡并[3,4-d]喊^-4-銅類，揭示於 已發表的國際專利案WO 93/07149中；喹唑啉-4·酮類， 揭示於已發表之國際專利案WO 93/12095中；吡啶並 [3,2-d]嘧啶-4-酮類，揭示於已發表的國際專利案WO 94/05661中；嘌呤-6-酮類揭示於已發表的國際案WO 94/00453 ;吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮類揭示已發表的_際 案WO 98/49106 ;吡唑并[4,3-d]嘧啶-7_酮類，揭示於已 發表的國際專利案WO 99/54333 ; ρ比4并[4,3-d]喊淀-4-酮類揭示於EP-A-0995751 ;吡唑并[4,3-d]嘧啶-7·酮類揭 示於已發表的國際專利案WO 00/24745 ;吡唑并[4,3-d] 嘧啶-4-酮類揭示於EP-A-0995750 ;揭示於已發表的國 際案WO 95/19978中之化合物；揭示於已發表的國際案 -32- 200303747 (28) WO 99/24433中之化合物，及揭示於已發表的國際案 WO 93/07124中之化合物。 吡唑并[4,3-d]嘧啶-7·酮類揭示於已發表的國際案 WO 01/27112 ;吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮類揭示於已發表 的國際案WO 01/27113 ;揭示於EP-A-1092718之化合物 及揭示於EP-A-1092719之化合物。 依據本發明可供使用之較佳的被也并喊淀酮PDE5抑制 劑包括： 5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌畊基磺醯基）苯基]-1-甲 基-3-正丙基.-1,6-二氫-7Η·ρ比也并[4,3-d]喃咬-7-銅（威而 鋼，sildenafil)，也知為 1-[[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-_ 基-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶_5_基）-4-乙氧基苯基]磺醯 基]-4_甲基哌畊（見 EP-A-0463756); 5-(2-乙氧基-5-嗎福淋基乙酿基苯基）-1-甲基-3-正丙 基-1,6-二氫-7H-被嗅并[4,3-d]續淀-7-酮（見EP-A-0526004)； 3-乙基-5-[5-(4-乙基哌畊-1-基磺醯基）-2-正丙氧基苯 基]-2七比咬·2·基）甲基_2,6-二氫-7H-P比嗤并[4,3-d] 口密症 -7-酮（見 WO 98/49166); 3-乙基-5-[5-(4-乙基哌畊-1·基磺醯基）-2-(2-甲氧基乙 氧基）β比淀-3-基]-2-(被喊·2_基）甲基-2,6-二氫-7H-0比也 并[4,3_d] 口密淀-7-酮（見 WO 99/54333); (+)-3_乙基-5_[5·(4·乙基哌畊-1-基磺醯基）-2-(2·甲氧 基-(1R)-甲基乙氧基）吡啶-3-基]_2_甲基-2,6-二氫-7Η-毗 200303747 (29) 也并[4,3-d]喊咬_7-_，也知為％乙基-5_[5_[4-乙基哌_ -1·基橫酿基]-2_([(1R)i甲氧基+甲基乙基]氧）吡啶 基]甲基2’6〜氫_7η·峨峻并[4,3_d]喃淀_7·酮（見 * WO 99/54333)； 5-[2-乙氧基·5-(4_乙基哌_ 4•基磺醯基）吡啶_3_ 基]-3-乙基-2-0甲氧基乙基]_2,6•二氫·7Η“比唑并[4,3_d] 喃淀_7_嗣，也知立^ 為 乙氧基-5-[3•乙基-6,7-二氫·2_(2- 甲氧基乙基）7_酮基_2Ή_吡唑并嘧啶_5_基]·3_批 φ 呢基續酿基}-4_乙基哌啡（見w〇 〇1/27113，實例8); [/、丁氧基5-(4•乙基喊喷·ι·基續酿基）π比淀_3_ 基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶基）-2,6-二氫小吡唑并 [4,3_d] 口密淀-7_酮（見 W〇 01/27113，實例 15)，· 5_[2_乙氧基_5_(4_乙基喊_小基續醯基）π比啶-3- 基]-3-乙基-2-苯基-2,6_二氫-7-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮 (見 WO 01/27113，實例 66); 5-(5-乙酿基-2_丙氧基-3-峨淀基）·3_乙基-2-0異丙基 · -3-吖丁啶基）-2,6-二氫_7_吡唑并[4,3_d]嘧啶-7-酮（見W0 01/27112，實例 124); 5-(5·乙酿基·2·丁氧基-3 -π比淀基）_3_乙基-2_(1·乙基-3-吖丁淀基）·2,6·二氫-7Η·ρ比峻并[4,3-d]嘧啶-7·嗣（見W0 01/27112，實例 132); 此中可使用之特佳吡唑并嘧啶酮類為：威而鋼（sildenafil) ^ (5_[2·乙氧基-5_(4-甲基-1-哌呼基磺醯基）苯基ρι_甲基_3_正 丙基-1，6·二氫_7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶·7_酮），或5·[2·乙氧基 -34- 200303747

(30) -5-(4-乙基成12井基橫醯基）p比咬基]乙基甲氧基 乙基卜2,6-二氫-7Η_ β比也并[4,3-d] 口密症-7-晒 （1-{6-乙乳基 _5-[3 -乙基-6,7-二氳·2-(2_甲氧基乙基）_7·酮基_2H-外b峻并 [4,3-d] 口密症基]比嗓基續酸基卜4·乙基旅呼）或乙 醯基-2- 丁氧基·％吨淀基）-3-乙基-2-(1·乙基-3-叶丁咬 基）-2,6-二氫-7Η-吡唑并[4,3_d]嘧啶_7-酮。 此中尤隹者是威而鋼或其藥學上可接受的鹽類。 應了解，PDE5抑制劑可為上示化合物之擬物及/或化合 物衍生物。例如，在威而鋼例子中，此物質可呈威而鋼本 身型式，其擬物或化學街生物。 威而鋼 威而鋼（Sildenafil)是5-[2-乙氧基-5-(4·甲基-1-哌畊基磺醯 基）苯基]-卜甲基_3·正丙基_1，6_二氫-7Η-吡唑并[4,3-d]嘧淀 -7-酮，且也知為1_[[3·(6,7_二氳_1_甲基-7-酮基-3-丙基-1H-口比岭并[4,3-d]喊淀-5-基）-4-乙氧基苯基]續酸基]-4-甲基喊

畊。 依據本發明雖然威而鋼任何藥學上可接受鹽均可使 用，而威而鋼典型是使用檸檬酸鹽，或甲磺酸鹽，較好是 檸檬酸鹽。 依據進一步方面，本發明另外提出以下進一步化合物於 治療PCOS之用途： (6R，12aR)_2,3,6,7，12，12a-六氫·2_ 甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯 基）吡畊並[2，，Γ:6，1]吡啶並[3,4-1>]4丨哚-1，4_二酮（IC-351)，即 已發表之國際案WO 95/19978中之實例78及95化合物，以及 •35· 200303747 Οι) 實例1，3，7及8化合物；及/或 2-[2_乙氧基·5_(4·乙基-哌畊-1-基磺醯基）_苯基甲基 7_丙基-3H_咪唑並[5，l-f][l，2,4]三η井-4_酮（偉哥， vardenafil)，也知為^[3-(3,仁二氫-5_甲基|酮基丙基咪 唑並[5, l-f]-as_三畊-2-基）-4-乙氧基苯基]磺醯基]-4-乙基哌 畊，即已發表的國際案WO 99Q4433中實例20，19，337及 33 6 ° 又其他的PDE5抑制劑包括：已發表的國際案w〇 93/07124 (EISAI)中實例 1 1之化合物；及 R0tella 〇 p，j Med. Chem.，2000, 43，1257中之化合物3及14 ; 4-溴_5-(吡啶基甲胺基）-6-[3_(4· 氯苯基）-丙氧基]-3(2H)嗒喷酮；1·[4·[(1，3-苯并二哼茂_5_基 甲基）胺基]氯-2·4峻琳基]-4-喊淀-瘦酸，單鈉鹽；（+)-順-5,6&，7,959,9&_六氫-2-[4_(三氟甲基）-苯基甲基_5-甲基-環 戊 _4,5]味 4 並[2，l-b]嗓呤-4(3Η)·酮；咬喃 4 西林（Furazlocillin) ;順式-2-己基_5_甲基_3,4,5,6&，7,8,9,9&-八氫環戊[4,5]-咪唑並 [2，l-b]嘌呤-4-酮；3-乙醯基-1-(2-氯苄基）·2-丙基吲哚-6-羧 敗酿，3_乙酿基-1 -(2-氯爷基）-2-丙基Η丨嗓-6-叛酸醋；4 -溴 •5_(3_吡啶基甲胺基）-6_(3-(4-氯苯基）丙氧基）-3-(2Η)嗒畊 嗣，1-甲基-5-(5•嗎福π林基乙酸基-2-正-丙氧苯基）-3·正丙基 -1，6-二氫-7Η-吡唑并（4,3_d)嘧啶-7-酮；1·[4_[(1，3-苯并二嘮戊 -5-基甲基）胺基]-6-氯-2-峻吐淋基]-4-旅淀叛酸，單鋼鹽； Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome) ； Pharmaprojects No. 5051 (Bayer) ; Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko ;見 WO 96/26940)； Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough)； GF-196960 200303747 (32) (Glaxo Wellcome) ; E-8010 及 E-4010 (Eisai) ; Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer)及 Sch-51866 〇 經取代的 ^ 為了避免疑慮，除非另有所示，經取代的一語表示為一 · 個以上明確基團所取代。於基團可自許多不同基團中選擇 之例子中，所選出的基團可相同或不同。為免疑慮，獨立 地一語表示此中一個以上取代基係選自許多可能的取代 基，這些取代基可相同或不同。 φ 化學修飾 在本發明一個具體實例中，PDE5抑制劑可為化學修飾 劑。 PDE5抑制劑之化學修飾可加強或減少氫鍵交互作用， 電荷交互作用，硫水性交互作用，凡得瓦交互作用或偶極 交互作用，指的是PDE5抑制劑及PDE5酵素之間。 在一方面，已鑑知的PDE5抑制劑可充作其他化合物發 展之模式（如模板）。 · 藥學上可接夸的骧 PDE5抑制劑可呈藥學上可接受鹽之型式及/或可如此被 投藥’如酸加成鹽或鹼鹽，或其溶劑化物包括其水合物。 關於適合鹽類之總覽可見Berge et al，J. Pharm. Sci.，1977, 66, 1-19。 典型而言，藥學上可接受鹽可依適合地利用欲求的酸或 黧 驗容易地製備。鹽可自溶液中沈澱，且可經由過濾收集或 可由溶劑蒸發而回收。 -37- 200303747

(33) 適合的酸加成鹽係自酸形成，其形成無毒性鹽，且實例 有鹽酸鹽，氫溴化物，氫碘化物，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝 酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，醋酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸 鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，擰檬酸鹽，葡糖酸鹽，丁二酸鹽， 糖二酸鹽，苯甲酸鹽，甲烷磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸 鹽，對位-甲苯磺酸鹽及雙羥莕酸鹽。

適合的鹼鹽自鹼形成，其形成無毒性鹽且實例有：鈉、 鉀、鋁、鈣、鎂、鋅、二醇胺、醇胺、乙二胺、胺基丁三 醇、膽鹼、甲基葡胺及二乙醇胺鹽。適合藥學鹽類之總覽 見 Berge et al _J. Pharm. Sci·，66，1-19 (1977); Gould P.L·， International J. of Pharmaceutics，33 (1986)，201-217 ;及 Bighley et al，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel Dekker Inc·， New York (1996)，Vol· 13, page 453-497。較佳的鹽類是鈉鹽。 本發明吡唑并嘧啶酮PDE5抑制劑之藥學上可接受的溶 劑化物包括其水合物。 在此，峨峻并喊淀酮PDE5抑制劑，其藥學上可接受鹽 類，溶劑化物及多晶型物，在本發明任一方面下定義（除 了在化學過程中之中間化合物）有時稱為”本發明化合物” 或”本發明作用物”。 多晶形/不對稱礙 PDE5抑制劑可有多晶形。 PDE5抑制劑可含一個以上不對稱碳原子，因此存在有 二個以上的立體異構型。當PDE5抑制劑含一個烯基或伸 烯基時，也會有順式（E)及反式（Z)異構現象發生。本發明 -38- 200303747 (34) 包括PDE5抑制劑個別的立體異構物，及適合時個別的互 變異構體’加上其混合物。 非對映立體異構物或順式及反式異構物之分離可利用 傳統技術達成，如利用PDE5抑制劑之非對映立體異構物 混合物或其適合的鹽或衍生物行分級結晶，層析法或 HPLC。PDE5抑制劑個別的對映體也可製備自相當的旋光 純中間物，或由相當的外消旋物利用適合的掌性載體，經 由解析（如HPLC)而製備，或將由相當的外消旋物與適合的 旋光性故或驗（依所適合的）反應形成的非對映立體異構 鹽，經分級結畢作用而製備。 同位素變型 本發明也包括PDE5抑制劑或其藥學上可接受鹽所有適 合的同位素變型。本發明PDE5抑制劑或其藥學上可接受 鹽的同位素變型定義為其中至少一個原子為具有相同原 子數但原子質異於天然界常見原子質之原子所取代可納 入PDE5抑制劑及其藥學上可接受鹽内之同位素實例包括 氫，碳，氮，氧，鱗，硫，氟及氣之同位素，如分別是2H， 3H，13C，14C，15N，170，18〇，31P，32P，35S，18F 及 36έι。 PDE5抑制劑及其藥學上可接受鹽的某些同位素變变，如 其中納有如3Η或14C之放射性同位素，可用於藥物及/或受 質組織分布研究。氚化（即3H)及CM4 (即14C)同位素因其易 於製備及可偵測性因此特佳。再者，以如氘（即2H)之同位 素置換，可因更大的代謝穩定性而有某些醫療上的益處， 如增加活體内半衰期，或減低劑量需求，且因此在某些狀 -39- 200303747

(35) 況下是較佳的。PDE5抑制劑及其藥學上可接受鹽之同位 素變型·’通常是利用適合試劑適合的同位素變型經由傳統 步騾而製備。 前藥 精藝者十分明白，PDE5抑制劑可由前藥所衍生。前藥 的實例包括有某些保護基之實體，且其可能不具有藥理活 性，如此，但也可能在某些例子中可投予（如口服或腸外 地）且之後在體内代謝，以形成具藥理活性之PDE5抑制劑。 本發明PDE5抑制劑所有經保護的衍生物及前藥，均包 括在本發明範圍内。 前-部份 可進一步了解，某些部份稱之為，，前-部份"，如H_

Bundgaard，Elsevier，1985 在"Design of Prodrugs” 中所述的（其 揭示已納入本案參考）可置於PDE5抑制劑適合的官能甚 上。此前藥也包括在本發明範園内。 拮抗劑 所謂抑制劑，如此中就PDE5i化合物所用的，真其他額 外的活性劑，在某些例子中可視為可與拮抗劑一詞交立變 化的。 如此中所用的"拮抗劑"表示可減少另一作用物或摞的 活性之任何作用物。拮抗作用可始自被拮抗物質之組舍 (化學拮抗作用）’或經由不同的標的產生相反作用（功能 拮抗作用或生理拮抗作用），或中間物競爭其結合位直之 結果，此中間物將標的活化作用與所觀察的作用相錄合 -40· 200303747

(36) (間接的拮抗作用）。 激動劑 如此中所用的，”激動劑”表示可加強或活化另一作用物 或標的的任何作用物。而激動劑包括可與受體結合的配 體，且因此可改變（通常是增加）其呈活性型式之比例，及 所造成的生物反應。 組合 如上所述，本發明進一步包括治療PCOS的PDE5抑制 劑，加上一種以上額外活性劑之組合（可供同時，分別或 依序投藥）。_ . 因此，依據本發明可使用的PDE5抑制劑，其用途包括 PDE5抑制劑與其他額外（活性）作用物之組合。 此額外的作用物可為如上文詳述之另一 PCOS藥物，如 克羅邁（clomid)。 此額外的作用物可為另外的PDEi。 可用於治療本發明PCOS之PDE5抑制劑與額外作用物之 組合，詳述於下。 本發明方法也可配合賀爾蒙療法。經由實例，本發明可 結合一種以上的激素或固醇類，如於w〇-A_99/21562中所 述。 顏外的活性劑 額外的活性劑適用於本發明者包括下列： 1) 一種以上自然生成或合成的前列素或其酯類。此中可 用的適合的前列腺素包括化合物如：前列地爾 -41- 200303747

(37)

(&1卩1*〇51&心1)，前列腺素£1，前列腺素£。，13，14-二氫前 列腺素Ei，前列腺素E2，也波地諾（eprostinal)，自然合 成的及半合成的前列腺素及其衍生物，包括於2000年3 月14日公告之WO-00033825及/或US 6,037,346其中所述 均列為本案參考，PGE〇，PGEi，PGAi，PGBi，PGFiix，19· 羥基 PGAi，19-羥基-PGBi，PGE2，PGB2，19-羥基-PGA2， 19-羥基-PGB2，PGE3 a，碳前列緩血酸胺地諾前列素 (carboprost tromethamine dinoprost)，胺基 丁三醇，地諾 前列酮（dinoprostone)，脂前列素（lipo prost)，吉美前列 素（gemeprost)，美坦前列素（metenoprost)，硫前列酮 (sulprostane)，泰前列素（tiaprost)及莫西赛利（moxisylate) ;及/或 2) —種以上的α-腎上腺素能受體拮抗劑化合物α·阻斷 劑。此中可用的適合化合物包括：如1998年6月14日發 表的PCT案WO 99/30697中之腎上腺素能受體阻斷 劑，其中與α-腎上腺素能受體有關之揭示已列為本案 參考，且包括··選擇性•腎上腺素受體或α2-腎上腺 素受體阻斷劑及非選擇性腎上腺素能受體阻斷劑，適 合的α广腎上腺素能受體阻斷劑包括：甲芬明 (phentolamine)，威猛（phentolamine mesylate)，曲吐 _ (trazodone)，桑塔前列泰（alfuzosin)，,嗓拉明（indoramin) ，萘旅地爾（naftopidil)，坦索羅辛（tamsulosin)，達旅峻 (dapiprazole)，鹽酸酴卡明（phenoxybenzamine)，咪竣克 生（idazoxan)，夫康生（efaraxan)，育亨賓（y〇himbine)( α2- 42- 200303747 (38)

阻斷劑），魚膽木生物驗（rauwolfa alkaloids)，洛佳德 (Recordati 15/2739)，SNAP 1069，SNAP 5089，RS 17053， SL 89.0591，多沙峻嗪（doxazosin)，特拉嗤嗪（terazosin)， 賓峻（abanoquil)及喊峻唤（prazosin) ; α2·阻斷劑，得自 US 6,037,346 [2000年 3 月 14 日]二芊胺（dibenamine)，苯甲 峡琳（tolazoline)，曲馬也嗪（trimazosin)及二爷胺；α ι-腎上腺素能受體，如下列US專利案中所述·· 4，188,390 ; 4,026,894 ； 3,511,836 ； 4,315,007 ； 3,527,761 ； 3,997,666 ； 2,503,059 ; 4,703,063 ； 3,381，009 ; 4,252,721 及 2,599,000， 其各自已列為本案參考；α2-腎上腺素受體阻斷劑包 括：鹽酸可栗定（clonidine)，罌粟驗（papaverine)，鹽酸 罌粟驗，視所需有強心劑之存在，如比拉明（pirxamine) •，及/或

3) —種以上的NO-供者（NO-激動劑）化合物。此中可使用 之適合的NO-供者化合物包括有機硝酸鹽，如單·，二 •或三硝酸鹽或有機硝酸酯，包括甘油基三硝酸酯（也 知為硝化甘油），異山梨酯5 -單硝酸鹽，異山梨酯二硝 酸鹽，戊四硝酯（pentaerythritol tetranitrate)，四硝各醇 (ergthrityl tetanitrate)，硝普納（SNP)，3-嗎福淋尼多寧 明嗎多明（morpholinosydnonimine molsidomine)，S-亞硝基 -N-乙醯基青黴胺（SNAP)，S·亞硝基-N_谷胱甘肽 (SNO-GLU) ，N羥基-L-精胺酸，硝酸戊酯，林多明 (linsidomine)，林多明氯氫化物（SIN-1)，S·亞硝基-N-半胱胺酸，偶氮镇二油酸鹽（diazenium diolates)， -43 - 200303747

(39) (NONOates)，1，5·戊烷二硝酸酯，L-精胺酸，人參，棗 子，嗎多明（molsidomine)，Re-2047，亞硝基化莫西赛 利衍生物，如NMI-678-11及NMI-937，如已發現的PCT 案WO 0012075中所述；及/或 4) 一種以上的卸通道打通劑或調控劑。此中可用的適合 的_道打通劑/調控劑包括：尼可地爾（nicorandil)，克 羅卡林（cromokalim)，左克羅卡林（levcromakalim)，萊馬

卡林（lemakalim)，咐那地爾（pinacidil)，二氮嗪（diazoxide) ，明諾吉第（minoxidil)，撒毒（charybdotoxin)，格列苯月尿 (glyburide) 4-胺基 17比徒，BaCl2 ;及/或 5) —種以上的多巴胺能作用物，較好是阿樸嗎啉或選擇 性D2，D 3或D2/D3激動劑，如普拉克索（pramipexole)及 若比尼諾（ropirinol)(如WO-0023056中的聲稱的），L_多 巴或卡比多巴（carbidopa)， PNU95666 (如 WO-0040226 中所聲稱的）；及/或

6) 一種以上的血管擴張劑。此中可用的適合的血管擴張 劑包括：尼莫的平（nimodepine)，吡拉地爾（pinacidil)， 環扁桃酸醋（cyclandelate)，異舒普森（isoxsuprine)，氯丙 嗪（chloroprumazine)，氟喊淀醇（halo peridol)，Rec 15/2739 ，曲峻 _ (trazodone)，及 /或 7) 一種以上的凝血噁烷A2激動劑；及/或 8) 一種以上的麥角生物鹼；適合的麥角生物鹼述於2000 年3月14日公告的US專利案6,037,346中，且包括：乙醯 二氫麥角胺（acetergamine)，巴西麥角林（brazergoline)， -44· 200303747 (40) 溴麥角苯脲（bromerguride)，丹麥角材（cianergoline)，翠 雀麥角腈（delorgotrile)，二硫麥角驗（disulergine)，麥角 新鹼馬來酸鹽，麥角胺酒石酸鹽，埃替硫麥角鹼 (etisulergine)，甲續麥角亞硝酸鹽（lergotrile)，麥角二乙 胺（lysergide)，甲硫麥角驗（mesulergine)，甲麥角林 (metergoline)，甲麥角胺（metergotamine)，煙酸麥角林

(nicergoline)，協良行（pergolide)，丙異麥角胺（propisergide) ，蛋白麥角胺（proterguride)，特麥角胺（terguride);及/或 9) 一種以上可在特殊的泌鋼因子上調控泌鋼因子的化 合物（也知為心房泌納肽（naturetic peptide))，B及C型的 泌納因子如中性肤内切酶抑制劑；及/或 10) —種以上的血管加壓素受體結抗劑，如可悦寧（losartan) ;及/或 11) 一種以上的NO-合成酶受質，如L·精胺酸；及/或 12) —種以上的躬道阻斷劑，如氨氯地平（amlodipine);及/或

13) —種以上的内皮素受體拮抗劑及抑制劑或内皮素·轉 化酵素；及/或 14) 一種以上的降膽固醇藥，如他：?丁類（statins)(如安委血 管他汀（atorvastatin)/商品名-Lipitor)及費雷特類 (fibratos);及 / 或 15 ) —種以上的抗血小板及抗血栓形成劑，如t P A，u P A， 苄丙酮香豆素（warfarin)，水蛭素及其他血栓形成抑制 劑，肝素，促凝血酶原激酶活化因子抑制劑；及/或 16) —種以上的胰島素敏化劑，如Rezulin，Avandia或Actos -45- 200303747

(41) 及降血糖藥，如格列咐嗪（glipizide)(續醯腸類），二甲 雙脈（metformin)，或拜糖平（acarbose);及/或 17) —種以上的乙酸膽驗醋酶抑制劑，如道南辛平 (donezipil);及 /或 1 8) —種以上的雌激素受體調控劑及/或雌激素激動劑及/ 或雌激素拮抗劑，較好是雷洛昔芬（raloxifene)或拉索 昔芬（lasofoxifene)，（_)-順式-6-苯基-5-[4-(2·外 1：洛淀 _1· 基-乙氧基）_苯基]·5,6,7,8·四氫莕-2-醇及其藥學上可接 受鹽（下化合物Α)，其製法詳述於WO 96/21656中。

19) 一種以上進一步的PDE5抑制劑，較特別地是PDE2，4， 7或8抑制劑，較好是PDE2抑制劑，該抑制劑較好有少 於ΙΟΟηΜ的拮抗個別酵素之IC5G值；及/或 20) —種以上的NPY (神經肽Y)，較特別是NPY1或NPY5抑 -46- 200303747

(42) 制劑，較好是NPY1抑制劑，較好該NP Y抑制劑（包括 ΝΡΥ Υ1及ΝΡΥ Υ5) IC5〇值少於100 ηΜ，又較好少於50 ηΜ ，適合的ΝΡΥ且特別是ΝΡΥ1抑制劑化合物述於 ΕΡ-Α-1097718;及/或

21) —種以上的血管腸肽（VIP)，VIP擬物，較特別是由一 種以上VIP受體亞型VPAC1，VPAC或PACAP (腦下垂體 腺甞酸環化酶活化肽）所調控的，一種以上的VIP受體 激動劑或VIP類似物（如Ro-125-1553)或VIP片段，一種 以上（2 -腎上腺受體拮抗劑與VIP的組合（如：Invicorp， Aviptadil) ; _及 / 或 22) —種以上的黑色皮質激素受體激動劑或調控劑或黑 色皮質激素加強子，如黑素坦II (melanotan II)，PT-14， PT-141 或於 WO-09964002，WO-00074679，WO-09955679， WO-0010540 1，WO-00058361，WO-00114879，WO-00113 112， WO-〇9954358中所申請專利的化合物及/或

23 ) —種以上的5羥色胺受體激動劑，拮抗劑或調控劑， 較特別是於 5HTIA (包括 VML 670)，5HT2A，5HT2C，5HT3 及/或5HT6受體之激動劑，拮抗劑或調控劑，包榦述 於 WO-09902159，WO-00002550 及/ 或 WO-00028993 者；及 /或 24) —種以上的睪酮替代劑（如去氫雄烯二_)，睪丸素 (Tostrelle)，二氫睪酮或睪_植入物及/或 25) —種以上的雌激素，雌激素及6 α -甲-17-羥孕酮 (medroxyprogesterone)或甲孕酮（ΜΡΑ)(即，呈組合型式） •47- 200303747

(43) ，或雌激素及甲基睪酮贺爾蒙替代治療劑（如HRT尤其 結合型雌激素（Premarin)，先司汀（Cenestin)，雌芬那 (Cestrofeminal)，伊昆（Equin)，雌特司（Estrace)，伊托芬 (Estrofem)，伊司特（Elleste Solo)，伊司林（Estring)，伊 司特 $丁（Eastraderm TTS)，伊司特 ί丁基質（Eastraderm Matrix)，特美 ί丁（Dermestril)，皮美絲（Premphase)，皮美

特（Preempro)，皮帕（Prempak)，皮美昆（Premique)，伊特 絲（Estratest)，伊特絲 HS，提波 _ (Tibolone));及 / 或 2 6) —種以上的去甲腎二腺素，多巴胺及/或5-羥色胺的轉 運子調控劑，如丁氨苯丙_ (bupropion)，GW-320659 ; 及/或 2 7) —種以上的嘌呤能受體激動劑及/或調控劑；及/或 28) —種以上的神經激肽（NK)受體拮抗劑，包括述於 WO-09964008者；及/或 29) —種以上的阿片類受體激動劑，拮抗劑或調控劑，較 好是ORL-1受體的激動劑；及/或 3 0) —種以上用於催產素/後葉加壓素受體之激動劑或調 控劑，較好是選擇性催產素激動劑或調控劑；及/或 3 1) —種以上類大麻苷受體調控劑；及/或 3 2) —種以上的NEP抑制劑，較好其中該NEP是EC 3.4.24.11 ，且較好其中該NEP抑制劑是用於EC 3.4.24.11的選擇 性抑制劑，對較好選擇性NEP抑制劑是用於EC 3.4.24.11 之選擇性抑制劑，其IC5〇值少於ΙΟΟηΜ (如歐帕川雷 (ompatrilat)，桑帕川雷（sampatrilat))，適合的 NEP 抑制 • 48 · 200303747 (44) 發明說明績頁 劑化合物揭示於EP-A-1097719 ;及/或

3 3 ) —種以上可抑制血管加壓素-轉化酶的化合物，如拿 勒平（enzyme)，及一種以上血管加壓素·轉化酵素综合 抑制劑及中性肽内切酶，如歐帕川雷；及/或 3 4) —種以上NO-合成酶之受質，即L-精胺酸及/或；一種 以上躬道阻斷劑，如氨氯地平（amlodipine);及/或 3 5 ) —種以上内皮素受體之拮抗劑及内皮素-轉化酵素的 抑制劑；及/或 3 6) —種以上降膽固醇藥，如他汀類及費雷特類；抗血小 板及抗血栓形成劑，如tP A，uP A，苄丙酮香豆素，水 蛭素及其他凝血酶抑制劑，肝素，促凝血酶原激酶活 化因子抑制劑；及/或 3 7) —種以上L-DOPA及卡比多巴及/或；一種以上的COX2 抑制劑及/或；加巴噴丁（pregabalene);及/或 3 8)卡巴番定（gabapentene);及/或

3 9) —種以上的三環抗抑鬱劑，如阿米替林（amitriptiline); 及/或 4 0) —種以上的非固醇類抗炎劑及/或；一種以上的後葉 加壓素-轉化酶（ACE)抑制劑，如喹那普利（quinapril); 及/或 4 1) 一種以上抗-抑鬱劑（如氯丙咪嗪（clomipramine)及SSRIs (如帕羅西、;丁（paroxetine)及舍曲林（sertaline));及/或 4 2) —種以上CN S活化劑；及/或 43) —種以上蛋白質激酶C-β控制劑，如LY33353 1 ;及/或 -49- 200303747 (45) 發明說明續買 纖纖議_|ί纖讎 44) 一種以上AMP-活化的蛋白質激酶活化劑，如5-胺基-4-咪唑羧醯胺核糖核甞；及/或 4 5 )胰島素；及/或 4 6)減重藥物，如語美婷（sibutramine)或讓你酷（orlistat); 及/或 47) —種以上的二肽醯肽酶IV抑制劑，如NVP DPP728或 P32/98 ;及 /或

4 8) —種以上的高血糖素拮抗劑，如NNC25-2504 ;及/或 4 9) 一種以上可抑制PTP1B之作用物，如PTP112 ;及/或 5 0) —種以上可減低PTP1B水平之作用物，其中利用反意 識股技術；及/或 5 1) —種以上高血糖素合成酶激酶-3抑制劑，如Chir98014 ; 及/或 5 2) —種以上的GLP-1激動劑，如GLP1，NN-2211或伊恩丁 4 (exendin);及 / 或

53) —種以上PPAR-γ激動劑，如曲格列酮（Reznlin)，羅格 列酮（梵帝雅錠Avandia)，ρ比p各列酮（Actos)或CS011 ;及 /或 __ 54) —種以上的PPAR-α激動素，如非諾貝特（fenofibrate); 及/或 5 5) —種以上雙重的PPAR-a/PPAR-γ激動劑，如法格利塔 (farglitazar)，羅格列酮（rosiglitasone)，。比 p各列酮 (pioglitazone)，GW1929，DRF2725，AZ242 或 KRP 297 ； 及/或 -50- (46) (46)200303747

56) —種以上的山梨醇丰 K酶抑制劑，如CP-470711 ;及/或 5 7) —種以上的酸糖還κ _知 '、 抑制劑，如峻泊司他（zopolrestat) 折那司他（zenarestat)，或飛達司他（fidarestat);及/或 · 5 8) —種以上生長激素或生長激素促泌素製劑。 · 套組 本發明也包括本發明方法中套組之用法。 典型的套組中包括吡唑并嘧啶酮pDE5抑制劑，較好是 威而鋼或其藥學上可接受的鹽，呈有效劑量及一種以上 春 的* a·測試PC0S之i具 b · —種以上藥學上可接受的載劑，賦形劑或稀釋劑 c · 一種以上額外的活化劑。 雖然威而鋼是此中示範且申請的，但應了解本發明另外 是有關強力且較好是選擇性cGMP PDE51’s之用法，於治療 PC0S時並組合以如上文所詳述之額外作用物。 藥學組合物 · 雖然PDE5抑制劑可單獨投藥，其通常可組合以適合的 藥用赋形劑，稀釋劑或載劑予以投藥，並基於欲求之技藥 路徑及標準藥學實務而選擇。 因此本發明也提出一種醫藥組合物，其中含有治療有效 劑量的本發明PDE5抑制劑，及藥學上可接受的載劑，稀 釋劑或赋形劑（包括其組合）。 醫藥組合物可於人類及獸醫學中供人類或動物使用，且 通常含一種以上藥學上可接受之稀釋劑，載劑或赋形劑任 _ -51- 200303747 (47) 一者。供治療用的可接受載劑或稀釋劑是藥學技藝中熟知 的，且述於如 Publishing Co· (A· R_ Gennaro edit· 1985)。藥用 载劑，赋形劑或稀釋劑之選擇，可就欲求之投藥路徑及標 準藥學實務加以選擇。醫藥組合物可包括，或除了載劑’ 賦形劑或稀釋劑外，任何的黏合劑，潤滑劑，助懸劑’塗 佈劑，助溶溶解劑。 保藏劑，穩定劑，染料及甚至是芳香劑也可提供在醫藥 組合物中，保藏劑之實例包括苯甲酸鈉，山梨酸及對位-羥苯甲酸酯，抗氧化劑及助懸劑也可加入使用。 依據不同的遞送系統，可有不同的組合物/調和物必要 條件。經由實例，本發明的醫藥組合物可調和成可利用微 小栗或經由黏膜路徑遞送，如呈鼻用噴霧劑或氣霧劑供吸 入或攝入溶液’或經腸外方式，其中組合物調和或可注射 型式，如以靜脈内，肌内或皮下路徑遞送。另外，調和物 可設計成經由~種路徑遞送。 當PDE5抑制劑欲經由胃腸黏膜由黏膜遞送時，其在經 由A肪道轉送中應該保持穩定·，如，應該可抗阻蛋白水解 之降解作用’在酸性pH下穩定並抗阻膽汁之去污作用。 於適合時’醫藥組合物可經由吸入方式投予，呈栓劑或 陰道栓劑型式’通常呈洗劑，溶液劑，乳劑，油膏，或撒 粉散劑裂式’可利用皮膚貼劑，呈錠劑型式口服含有如澱 粉或乳糖的賦形劑，或呈膠囊劑或卵劑型式，或單獨地或 摻和以赋形劑’或呈酏劑型式，溶液劑或懸液劑，含有芳 香劑或著色劑，或可經腸注射，如靜脈内，肌内或皮下。 -52· 200303747

(48) 於腸外投藥時，組合物最好採無菌水溶液型式，其中也可 含有其他物質，如足夠的鹽類或單醋以使溶液與血液呈等 滲性。於經頰或舌下投藥時，組合物可呈錠劑或含片型 式’其可以傳統方式調和。 於某些具體實例中，本發明PDE5抑制劑也可與環糊精 組合使用。已知環糊精可與藥物分子形成包涵體及非包涵 體複合物。藥物-環糊精之形成可修飾溶解度，溶解逯率， 生物利用率及/或穩定特性。藥物-環糊精複合物對大多數 劑型及投藥路徑一般是有用的。和與作用物直接絡合不同 的’環糊精也可克作輔助添加物，如呈載劑，稀釋劑或助 溶溶解劑角色。最常用的是a-，卜，及環糊精，且適 合的實例述於 WO-A-91/11172，WO-A-94/02518 及 w〇-A· 98/55148 〇 在較佳具體實例中，本發明的PDE5抑制劑可經由全身 方式遞送（如口服，經頰，舌下），較好是口服。 因此，PDE5抑制劑以呈適於口服遞送之型式為較佳。 投藥_ ”投藥” 一詞包括經由病毒或非病毒技術之遞送。病毒遞 送機制包括腺病毒載體，腺病毒相關（AAV)載體，疱疹病 毒載體，反轉錄病毒載體，慢病毒載體，及杆狀病毒載體。 非-病母遞送機制包括由脂質調升之轉感作用，脂質體， 免疫脂質體，脂感作用，陰離子表面親兩性劑（CFAs)及其 組合。 本發明的PDE5抑制劑可單獨投予，但通常呈醫藥組合 -53· (49) 200303747 以適合的藥用賦形劑， 藥路徑及標準藥學實務 物型式投予如當PDE5抑制劑接和 稀釋劑與載劑時，並基於欲求之於 加以選擇。 例如’ 抑制劑可呈鏡劑，膠囊劑，卵劑，醜劑， 溶液劑或懸液劑型式投藥，其可含有芳香劑或著色劑，以 供乂即-’延遲·，經修飾-，持續_，脈衝式_或控制釋出型 應用。 錠劑可含有赋形劑，如微晶體纖維素，乳糖，檸檬酸鈉，籲 碳酸鈣，二鹼式磷酸鈣及甘胺酸，崩散劑如澱粉（較好是 玉米’馬鈐薯或樹薯澱粉），澱粉乙醇酸鈉，羧甲纖維素 鈉及某些複合矽酸鹽類，及製粒黏合劑如聚乙婦吡咯啶 酮’幾丙基甲基纖維素（HPMC)，羥丙基纖維素（HPC),蔗 糖’明膠及阿拉伯膠。另外，也可包括潤滑劑，如硬脂酸 鐵’硬脂酸，廿二燒酸甘油酯及滑石。 類似型式的固體組合物也可以充填劑型式應用於明膠 膠囊内。基於此較佳的赋形劑包括乳糖，澱粉，纖維素， _ 乳糖或高分子量聚乙二醇。於水性懸液劑及/或酏劑例子 中，PDE5抑制劑可組合以各種甜味或芳香劑，著色粉質 或染料，加上乳化及/或助懸劑，及稀釋劑如水，乙醇， 丙二醇及甘油及其組合。 投藥路徑包括下列一種以下，但不限於此：口服（如呈 錠劑，膠囊劑，或可攝入之溶液劑），局部黏膜（如呈噴鼻 . 劑或吸入氣霧劑）經鼻，腸外（如呈可注射型式），胃腸， 脊骨内，腹膜内，肌内，靜脈内，子宮内，眼内，皮内， -54- (50) 200303747 氣&内，陰道内，腦室内，腦内，皮下，經眼（包 水晶體内或瞳孔内），穿皮，經肛門，經頰，陰莖，陰 ，硬膜外，舌下 右 應了解並非所有的活性作用物（即pDE5抑制劑及任何額 外的作用物)均需以相同路徑投藥。即，某些或所有的PDM 抑制劑及任何额外的作用物均可以不同路徑投藥。

方本發明的PDE5抑制劑採腸外方式投藥，則此投藥實 例包括下列-種以了：靜脈内，動脈内，腹膜内，鞘内， 心室内，尿道内，胸骨内，顱内，肌内，或皮下投予pDE5 抑制劑；及/或-利用輸液技術。 於腸外投藥時，PDE5抑制劑較好採無菌水溶液型式使 用，其可含有其他的物質，如足夠的鹽或葡萄糖使溶液與 血液呈等滲性。水溶液若必要時可予以適度的緩衝（較好 至pH 3至9之間）。適合的腸外調和物在無菌條件下之製 備，可以精藝者熟知之標準藥物技術容易地完成。

如所示的’本發明的PDE5抑制劑可採鼻内或吸入方式 投藥，且可合宜地以乾粉吸入劑型式或氣霧噴霧自加壓容 器，泵，噴霧器或吸入器遞送，並使用適合的推進劑，如： 二氯二氟甲烷’三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，氳氟烷如 1，1，1，2-四氟乙烷（HFA 134ATM)或 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷（1^入 227EATM)，二氧化碳或其他適合的氣體。在加壓氣霧劑例 子中，可由闕之提供遞送經計量之劑量可決定劑量單位。 經加壓的容器’泵’噴霧器或吸入器，可含PDE5抑制劑 溶液或懸液，如利用乙醇及推進劑之混合物為溶劑，其另 -55- (51) 200303747

外可含有、潤滑齊j，如ώ m聚糖三油冑酯。可用#吸入器或 嗅入器之膠囊及E (如由明膠製成）可經調和含有叩以抑 制劑及適合的散劑基劑（如乳糖或澱粉）之粉末混合物。 另外，本發明的PDE5抑制劑可以栓劑或陰遒塞劑型式 投藥，或可以凝膠，水凝膠，洗劑，溶液劑，乳劑，油膏， 成撒佈散劑型式局部應用。本發明的pDE5抑制劑，也可

經皮或穿皮投藥，如使用皮膚貼劑，其也可以經肺，或肛 門路徑投藥。

於局部應用至皮膚時，本發明的叩^抑制劑可調和或 適合的油膏，含有PDE5抑制劑懸浮或溶解於如有下列一 樣以上之混合物中：礦油，液體石蠟，白蠟，丙二醇，聚 氧乙烯聚氧丙歸化合物，乳化蠟及水。另外，其可調和或 適合的洗劑或乳劑’懸浮或溶解於如下列一種以上的混入 物中：礦油，山梨聚醣單硬脂酸酯，聚乙二醇，液體石蠕， 吐溫60’十T?坑醋域’錄蝶醉’ 2 —^八燒醇，字醇及水。 本發明組合物可以直接注射方式投藥。 於某些應用時’ PDE5抑制劑較好口服，通常可避免全 身性副作用。 通常在人類，PDE5抑制劑口服為較佳路徑，也是最合 宜的。於受者有呑儀失調症或口服後藥物吸收受損之狀況 下，藥物可採腸外，舌下或經頰方式投藥。 在本發明一個具體實例中’提出可用於治療PCOS的藥 物，其適合經口投藥’該藥物含有IC5G少於1〇〇毫微莫耳濃 度之PDE5抑制劑，且其選擇性超過PDE3 10〇倍以上。 -56- (52) 200303747

雖然在此”投藥”章節已對PDE5抑制劑之投予有所參 考’但應了解投藥技術也應用至任何額外投予的 〜用物 劑量7]^^

典型而言，主治醫師可決定針對個別個體最適合的確實 劑量。針對任何條件個體之特殊劑量水平及給藥頻率，u 丁以變化，且依各種因素而定，包括對應用特殊化合物之 活性’化合物之代謝穩定性及作用期長短，病人的年齡、 體重、一般健康狀況，性別，飲食、投藥模式及時間，排 泄速率、藥物扭舍，特殊狀況之嚴重性，及個人進行的… 療。本發明的PDE5抑制劑及/或醫藥組合物可依據母 至10次之療程投藥，如一天一或二次。 於口服及腸外投予至人體時，PDE5抑制劑每天二 體重〇〇1 裘1毫克/ 之系範。 的刻I範 水平可為單一或分次劑量。 依據需求，PDE5抑制劑投予之劑量可由每公斤 至30毫克，如0.1-10毫克/公斤，又較好是由〇·1 公斤體重。自然地，此中所述之劑量為平均例子 當然此中可有個別的例子，在此也有較高或較低 圍。 典型的每天口服劑量可為如3-150毫克 ，如 2〇-1〇0〇 毫克 間，較好是50-300毫克。 / 供口服，經頰，舌下或腸外投藥的PDE5抑制剩科 ^ 口腺及 在由1至500毫克範圍中，一天可投予多至3次。於 &碰常在 腸外投予至人體時，PDE5抑制劑每天的劑量水平 -57- 200303747

至5 0毫克（呈單一或分次劑量）。在威而鋼例子中，較佳的 劑量在5至100毫克（如5，10，2〇，4〇及80毫克）敦一 7穴一天可 投予一，二或二次（較好一次）^然而，如上述，猜確劑量 可由主治醫師決足，且依各種因素而定，如病人的年齡及 體重，及症狀之嚴重程度。 · 因此，PDE5抑制劑之錠劑或膠囊劑可含有5至2 5 〇亳克 (如1 0至1 0 0毫克）PDE5抑制劑以依所適合地一次投予單 一、或二劑以上。在任何事件中醫師均可決定最適合任何 _ 個別病人之確實劑量，且依特殊病人的年齡、體重及反應 等因素而變化？上述劑量為平均例子之示範。當然，當需 要較高或較低劑量時也可有個別例子，且均在本發明範圍 之内。 較好可安排氣霧劑或乾粉調和物，如此各次計量之劑量 或噗可含有1至50毫克的ρ〇Ε5抑制劑，以遞送至病人。 利用氣霧器的整體每天劑量通常在1至5〇毫克範圍内，其 可以單一劑量投予，或較常是一整天分次劑量投予。 · PDE5抑制劑適合的劑量，包括在pc〇s治療及誘生嘔吐 或其他副作用間有令人滿意的治療比例者。

調和私T 本發明的PDE5抑制劑可調和成醫藥組合物，如混合一 種以上適合的載劑，稀釋劑或賦形劑，利用技藝中已知之 技術。 以下示出某些非限制性調和物實例。 調和物1 :利用以下組份製備錠劑： -58 - 200303747 發明說明續頁 (54) 重量/毫克 威 而鋼 250 微 晶體纖維 素 400 二 氧化矽， 發煙 10 硬 脂酸 5 總 計 665 將組份 拌合並壓 製成錠， 各重6 6 5毫克。 調 和物 ： 可如下製 備靜脈内 調和物： 威 而鋼 1 0 0毫克 等 滲食鹽_水 1，000毫升 調 和物3 :利用以下組份製備錠劑： 威而鋼（5 0毫克）與纖維素 •(微晶體纖維素）拌合， 加 上 二 氧化矽，硬脂酸（發煙）， 且混合物再壓製成錠 0 生 物利用 率 較好， 本發明化 合物（及組 .合物）口服有生物利用 率 〇 口 服 生物利 用率指口 服藥物達 到全身循環之比例。可 決 定 藥 物 口月良生 物利用率 之因素有 :溶解度，膜的滲透力 及 代 謝 穩 定性。 典型而言 ，先試管内及接著的活體内技術 之 篩 選 聯 級可用 來決定口 服生物利 用率。 溶解度 ，藥物為 胃腸道水< 性内容物溶解作用，可 由 在 模 擬 GIT之 適合p Η下 進行的試 管内溶解度實驗中預 測 0 較 好 ，本發 明化合物 具有5 0微 克/毫升之最低限度溶 解 度 〇 溶 解度可 以技藝中 已知之標 準步驟決定，如Adv. Drug Deliv Rev. 23, 3-25, 1997 中 所述。 200303747

(55) 膜通透性指化合物經由git細胞之推移。親脂性是預測 此點之關鑑特性，且可使用有機溶劑及緩衝溶液行試管内 Log D7.4測定進而定義之。較好，本發明化合物Log D7.4值 在-2至+4之間，又較好是-1至+2。log D可利用技藝中已知 之標準步驟決定，如 J· Pharm· Pharmacol. 1990，42:144所述。

細胞單層分析法（Cell monolayer assay)為例，可將CaC〇2 實質地加入，以在排出運載子（efflux transporter)(如p-酷蛋 白）存在下預測出有利的膜通透性，即所謂的caco-2通量。 較好，本發明化合物的caco-2通量大於2xl(T6公分秒“，又 較好大於5x1 (Γ6公分秒。caco通量也可以技藝中已知之標 準步騾決定，如 J. Pharm. Sci，1990, 79, 595-600 中所述。 代謝穩定性強調的是在吸收過程中，GIT或肝可代謝化 合物之能力：首途效應（first pass effect)。分析系統如微粒 體，肝細胞等，均可作為代謝責任的預測。較好在分析系 統中示出代謝穩定性之實例化合物，可與肝萃取率少於 0.5之相應。分析系統實例及數據操作述於Curr· Opin. Drug Disc. Devel·，201，4, 36-44, Drug Met。Disp·，2000, 28, 1518-1523 ° 因為上述過程的互相作用，可進一步支持在人體口服有 生物利用率的藥物，可經動物之活體内實驗獲得。絕對的 生物利用率可在這些研究中決定，即經由口服路徑分別地 或在混合物中投予化合物。於絕對值決定時（吸收率）也可 應用靜脈内路徑《在動物體内口服生物利用率之評估實例 可見於 Drug Met. Disp·，2001，29, 82-87; J. Med Chem，1997, 40, 827-829, Drug Met. Disp·，1999, 27, 221-226 ° •60- 200303747

PDE3抑制劑分析 此中所指的PDE作用強度質可由以下分析法決定。 磷酸二酯酶（PDE)抑制活性

依據本發明適用的較佳PDE化合物為強力且具選擇性 的PDE5抑制劑。可由其IC5〇值之測定（酵素活性50%抑制所 需之化合物濃度）決定拮抗環狀鳥嘌呤核苷3’，5、單磷酸鹽 (GMP)及環狀腺甞3’，5’-單磷酸（cAMP)磷酸二酯酶之PDE試 管内抑制活性。

所需之PDE酵素可分離自各種來源，包括人類海綿體， 人類及兔子血小_板，人類心室，人類骨骼肌及牛視網膜， 尤其是利用 W.J· Thompson & M.M. Appleman (Biochem·，1971， 10, 311)之方法。特言之，cGMP_特異的PDE (PDE5)及cGMP-抑制的cAMP PDE (PDE3)可得自人類海綿體組織，人類血小 板或兔子血小板；cGMP-刺激之PDE (PDE2)得自人類海綿 體；鈣/攜鈣素（Ca/CAM)·有關的PDE (PDE1)得自人類心室； cAMP·特異的PDE (PDE4)得自人類骨骼肌；而光受體PDE (PDE6)得自牛視網膜。磷酸二酯酶7〜1 1可產生自轉感至 SF9細胞之全長人類重組體純系。 分析之進行或採用 W.J. Thompson et al. (Biochem·，1979，18, 5228) ”批次"方法之變化型式，或使用直接偵測AMP/GMP 之閃爍趨近分析，是Amersham pic在商品碼TRKQ7090/7100 所述策略之變化型式。總而言之，PDE抑制劑作用之研 究，係在抑制劑可變濃度及低受質（cGMP或cAMP，未標記 與[3Η]-經標記之比率3··1使濃度〜1/3 Km)如此IC5〇三Ki存在 -61- 200303747 (57) 下，以固定量酵素分析之。最終分析體積以分析緩衝溶液 [20 mM Tris-HCl pH 7.4，5 mM MgCl2，1 毫克 / 毫升牛血清白 蛋白]使達到100微升。反應由酵素開始，在30°c下培育

30-60分鐘使受質之轉換率<30%，並以50微升矽酸釔SPA 珠粒終止（於PDEs 9及1 1含有3 mM個別未標記之環狀核 甞）。再封盤及震盪20分鐘，之後令珠粒沈降於暗處30分 鐘，再於TopCount讀盤機上（Packard, Meriden, CT)計數。將 放射活性單位轉化成未受抑制對照組（100%)之活性％，對 抑制劑濃度作圖，並利用Tit Curve* Microsoft Excel延仲得到 抑制劑之IC5G值_。 功能性活性

此可於試管内評估，係決定本發明PDE5抑制劑針對經 硝普鋼（sodium nitroprusside)或電場刺激-謗生之預收縮的 兔子海綿體組織條可加強其放鬆之能力，如S.A. Ballard et al· (Brit· J. Pharmacol·，1996，118 (補充本），摘要 153P)或 S.A· Ballard et al. (J· Urology, 1998, vol. 159, 2164-2171)所述。 試管内PDE5抑制活性 PDE試管内拮抗環狀鳥嘌呤核：y： 3’，5’-單磷酸（cGMI〇磷 酸二酯酶之抑制活性，可由偵測其IC5G值（酵素活性50%抑 制所需之化合物濃度）而決定。 所需的PDE酵素可分離自各種來源，包括人類海綿體， 人類及兔子血小板，人類心室，人類骨骼肌及人類及犬視 網膜，基本上利用 W.J· Thompson and M.M. Appleman (Biochem·， 1971，10, 311)之方法。 -62- 200303747 (58) 另外，其他酵素可分離自各種來源。之後這些酵素可用 來決定本發明可使用之PDE5抑制劑之選擇性。 經由實例，cGTMP·特異的pdE (PDE5)及cGMP·抑制之 cAMP PDE (PDE3)可得自人類海綿體或人類血小板；cGMP· 刺激之PDE (PDE2)可得自人類海綿體及人類血小板；鈣/ 攜舒素（Ca/CAM)-相關之PDE (PDE1)可得自人類心室； cAMP-特異的PDE (PDE4)可得自人類骨骼肌及人類重組體 (表現在SF9細胞中）；且光受體PDE (PDE6)可得自人類或犬 視網膜。磷酸二酯酶7-11可產生自轉感至SF9細胞中之全 長人類重組體峡系。 實例 本發明僅以實例進一步說明。 吡唑并嘧啶酮類之功能活性 此可於試管内評估，即決定本發明化合物針對經硝普鈉 -謗生之預收縮的兔子海綿體組織條可加強其放鬆之能 力，如 S.A. Ballard gi al 戶斤述（Brit· J· Pharmacol·，1996，118 (補 足板），摘要153P)。 吡唑并嘧啶酮類之活體内活性 如此中所述之吡唑并嘧啶酮化合物，且特別是烕而鋼， 在已麻醉狗中篩選以決定其在iv投藥後，針對於由於硝普 鈉海綿體内注射謗使陰莖海綿體中壓力上昇之加強能 力，利用 Trigo-Rocha^l^i.所述的（Neurourol，andUrodyn·，1994, 11，71)為基礎方法。 200303747 (59) 發明福績買 以下實驗1及2證明吡唑并嘧啶酮環狀鳥嘌呤核：y： 3’，5’-單磷酸磷酸二酯酶第五型（cGMP PDE V)抑制劑，在治療經 改善的子宮及卵巢血流及增加黃體酮水平之活性，其如上 · 文所詳述均是與多囊性卵巢症候群有關之臨床變因。 . 實驗1 建立子宮血流模式，以評估吡唑并嘧啶酮PDE V抑制作 用在子宮血流及平均動脈血壓（MAP)之影響。重約3〇公斤 的迷你豬以手術修飾。為了定量真實時間下子宮血流，將 籲 Transomc血流探針置於左或右子宮動脈四週。導管插入外 頸靜脈及頸動嚴内，以分別採樣/投予化合物，並偵測出 平均動脈血壓（MAP)。於靜脈内投予受試化合物，或在生 殖週期之動情期或黃體期，並測出pDE v抑制作用在子宮 血咖及MAP上之矽響。結果示於圖1。γ軸中左手二個桿 條是子宮血流（毫升/分），而右手二個桿條是MAP (毫米汞 柱）〇

-64- 200303747 (60) 發明說明績頁 圖1· PDE V抑制作用（化合物A)相較於對照組動物，可 顯著地改善子宮血流。在反映治療下，並未觀察到對平均 動脈血壓有顯著影響。

由這些實驗中可結論，經由p比峻并p密淀酿I PDE V抑制劑 處理之PDE V抑制作用，可加強動情期（或排卵時）子宮之 血流。令人驚訏地，在黃體期間，此PDE V抑制作用在子 宮血流上無影響。可推知雌激素在PDE V促進子宮血流之 作用上扮演關鑑性角色。 實驗2 27隻雌性Fri_es_ian雜種小祀牛，約24個月大，任意分配至 三個處理組，即對照組，每天於陰道内投予5 0毫克及2 5 0 毫克的p比峻并p密淀酮PDE V抑制劑。 利用PGF2a (LutalyseTM)二劑肌内注射，分承1 1天，以協 調發情。

叶匕17坐并p密淀酮PDE V抑制劑，但動情期之第-3天，每天 於陰道内投予二次，直到下一次動情期之第6天（共3 0 天）。每天採血樣，儘快製備血漿，並貯於-20°C下，再分 析黃體嗣。 於研究完成時（即第二次動情期的第6天），牛予以犧牲 再收集生殖道。收集各子宮之左及右角橫切面，貯於10% 福馬林中，再行組織分析。 -65- 200303747 (61)

圖2

圖2.對照組動物子宮角之橫切面《箭號示出子宮内膜上 皮層。 -66- 200303747

圖3·以被峻并嘧淀酮PDE V抑制劑（化合物A)處理之動 物子宮角橫切面。箭號示出子宮内膜上皮層。 -67- 200303747 (63)

對照組 50毫克 250毫克 圖4.吡唑并嘧啶酮PDE V抑制劑（化合物A)相較於對照 組動物，可增加子宮内膜上皮的厚度。

-68 - 200303747 (64) 圖 開始處理 -50毫克化合物A bid ·· - _ 一^ · 0 5 0 5 0 3 2 2 11 體毫^/升一 黃酮微毫

•4 0 4 8 12 16 20 24 動情週期之天數 圖5·對照組及吡唑并嘧啶酮PDE V抑制劑處理動物中， 黃體酮之血漿濃度，由圖5中證知，與相當的對照組動物 比較，吡唑并嘧啶酮PDE V抑制劑處理所致之PDE V抑制作 用，可顯著加強黃體酮濃度。 由上述實驗1及2結果可結論知，吡唑并嘧啶酮PDE V抑 制劑所致之PDE V抑制作用，可促進子宮血流及黃體酮之 改進，其則為與哺乳動物PCOS有關之關鑑臨床變數。 實驗1之結果明示出，以吡唑并嘧啶酮PDE V抑制劑處 理，可使子宮血流水平增加。在此推知，子宮血液的此種 PDE V抑制作用，和PCOS個體改善之生育力有關。 特別是實驗2結果顯示，以吡唑并嘧啶酮PDE V抑制劑處 200303747 發明說明績頁 (65) 理可導致黃體酮水平增加。在此推知，此種PDE V抑制作 用可促進卵巢血流，其接著造成供應至卵巢之營養加強且 會增加黃體酮水平。因此依據本發明進/步方面，另外提 雇 出吡唑并嘧啶酮pDE V抑制劑於治療涉及低黃體酮水平之 - 狀況之用途。此種狀況常稱為黃體酮不足失调症。 在此處定義的不足表示女性在月經週期之黃體期中育 體酮水平，較其同年紀停經前女性所預期之正常黃體水平 還低下。依據本發明此方法，可能可治療的黃體酮不足失 _ 調症實例包括：子宮内膜腺體功能不良，黄體期過短’月 經週期過短，經前症候群及重複流產。用於此處理治療的 適合cGMP PDE5i，s為此中所述者，且特別是強力且具選擇 性之C\cGMP PDE5ifs。用於此種治療尤隹音是威而鋼。依 據此中之前所述之任何方法，任何所選用之PDE51且特別 是威而鋼，均可被調和及計量給藥，以治療黃體酮不足失 調症，以口服及陰道内給藥較佳，而陰道内給藥特佳。 格拉夫氏-泡囊狀卵泡（graphian follicle)之成热作用造成 儀 排卵，是因PCOS所致之不育中的關鑑性不足事件。在此 可進一步推知，對卵巢血流之加強可造成重要賀爾蒙訊號 遞送有所改進，如濾泡刺激激素（FSH)及促黃體生成激素 (LH)，加上負責排卵的營養物供應。關鑑性賀爾蒙訊號遞 送的此種改進結果是優勢滤泡營養的加強而導致排卵。此 外，排卵之前或之後血流增加，可加強黃體之形成（其由 . 已排卵濾泡之殘留部份所形成），此則負責黃體酮之產 生。黃體的提早死亡可減少著床機會，因此加強之血流會 -70- 200303747 (66) 延長黃體壽命，增加黃體酮產生及增加受精機會。 因此依據本發明進一步方面，提出PDE V抑制劑，特別 是吡唑并嘧啶酮PDE V抑制劑，且尤其是威而鋼或其藥學 上可接受鹽，於加強或改善排卵之用途。 因此依據本發明又進一步方面，提出PDE V抑制劑，特 別是吡唑并嘧啶酮PDE V抑制劑，且尤其是威而鋼或其藥 學上可接受鹽，於改善濾泡成熟之用途。

因此依據本發明又進一步方面，提出PDE V抑制劑，特 別是吡唑并嘧啶酮PDE V抑制劑，且尤其是威而鋼或其藥 學上可接受鹽，_於改善黃體形成及接下來增加黃體酮濃度 之用途。 在此也推知，當PCOS個體有胰島素阻抗作用，且為不 育因此以PDE V抑制劑治療，且特別是吡唑并嘧啶酮PDE V 抑制劑，尤其是威而鋼及其藥學上可接受鹽，經由強調其 葡萄糖代謝作用及增加子宮血流，其接著造成葡萄糖體内 平衡及能育性，對PCOS個體至少有累加效應及潛在的協 同益處。 實驗3，4及5證明特異且具選擇性的吡唑并嘧啶酮PDE V 抑制劑，且特別是威而鋼，在影響動物PCOS因素上之作 用-在ob/ob老鼠血漿葡萄糖及血清三酸甘油酯水平上之作 用〇 生物數據 實驗策略 受試化合物： -71 - 200303747

(67) 欲測試之選擇性吡唑并嘧啶酮PDE V抑制劑化合物，溶 解在10% DMSO/O.l% piuronies中，並以老鼠經口銀食針頭 (20號針頭，popper & sons，Inc.，New Hyde Park，NY)經 口灌食 . 給藥。各劑投予4亳升/公斤體重之量。化合物測試之劑量 · 範圍由1 - 5 0亳克/公斤。另外，受試之選擇性吡唑并嘧啶 酮PDE V抑制劑化合物投至飲水中，頃發現可產生血漿葡 萄糖及三酸甘油酯類似的減低作用，且減低程度和相同化 合物經口灌食投予所見的相似。 φ 實驗動物： 在研九中採用得自 jaeks〇n Laboratories (Bar Harbor，ME) 6 至10週大之雄性〇b/〇b老鼠。老鼠每五隻一籠，且可自由 攝食 D 1 1 老鼠口糧（Purina，Brentw〇〇d，M〇)及飲水。 實驗策略： 在開始研死前’令老鼠先可適應Pfizer的動物工廠歷1 週。於第1天’採取眼眶後方血樣，再如下文所述決定血 漿葡萄糖。老鼠再分成5隻一組，如此使各組之平均血漿 鲁 葡萄糖/辰度並熟不同。在第1天，老鼠僅在下午時給予溶 媒或文試《選擇性峨唆并嘧啶酮pDE v抑制劑化合物。接 下來，老鼠在早晨及下午，於第2-4天時一天給藥二次。 在第5天，老鼠接受肌内注射劑量，而3小時後採血製備血 漿以如下述般分析葡萄糖及三酸甘油酯。另外，受試的選 擇性吨峻并❹_PDEV抑制劑化合物在飲水中投藥，於 第1天的下午開始並繼續至第5天，並如下述採血製備血漿 以分析葡萄糖及三酸甘、、士邮L β 〇 · 敗甘/由酯。如下述在眼眶後竇採血後的 •72- 200303747

(68) 第5天收集最後一次血漿樣品。在研究第1及第5天時測量 體重，並評估經過5天之食物消耗情形。 最終的血液及組織採集： 在研究最後一日早晨，於約早上8點時老鼠給予受試的 吡唑并嘧啶酮PDE V化合物或溶媒。給藥後3小時，經眼眶 後竇採得25微升血樣，並加至100微升0.025%已肝素化之 食鹽水中，於Denville Scientific微量試管中。試管在Beckman Microfuge 12中以最高定速自旋2分鐘。收集血漿以分析血 漿葡萄糖及三酸甘油酯。再以斷頸法殺鼠，並採〜1毫升 血液收集在Bepton-Dickinson Microtainer品牌之血漿分離試 管中，其内加有肝素麵鹽。試管再於Beckman Microfuge 12 上，以最高定速自旋5分鐘。血漿收集在1.5毫升Eppendorf 試管内，並在液態氮中快速冷凍。血漿樣品貯於-80°C下 直到分析為止。 代謝物及激素分析:

利用 Alcyon Clinical Chemistry Analyzer (Abbott Laboratories， Abbott Park，IL)及由Abbot供應之套組測出血漿葡萄糖及三 酸甘油酯，利用Amersham的Biotrak酵素-免疫分析系統測出 血漿cGMP (Piscataway，NJ)。經由類似技術，以ALPC0 (Uppsala，Sweden)之Mercodia在LISA胰島素套組評估血漿胰 島素。所有分析均依戚商提供之操作指示進行。 統計分析· 以史都頓氏t-檢定進行藥物處理及適當溶媒間之比較。 結果（要點）： -73- 200303747 (69)

.^ 叶匕吐并喃淀_ PDE V抑制劑且特別是威而鋼已讀：明 地酿 減低ob/ob老鼠中所產生之血漿葡萄糖及血清三酸甘/ 水平，依下文詳述之生物試驗方法進行。 實驗3 w » 表1說明以威而鋼及選擇性吡唑并嘧啶酮PDE v抑制％ B，在5天期間可觀察到血漿葡萄糖水平之變化。 選擇性PDE5化合物A : 3_乙基-5-[5-(4-乙基哌畊-卜基磺綠

基）_2_正-丙氧苯基]·2_(吡啶-2-基） 甲基-2,6-二氫-7Η-吡唑并[4,3-b]嘧 - 咬-7-綱（烕而鋼，sildenafil)， 選擇性PDE5化合物B : 5-(2-乙氧基-5-嗎福啉乙醯基苯 基）_1_甲基-3-正丙基-16-二氫_7Η· 咐唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮 表1 血漿葡萄糖濃度之 變化（毫克/公合、 溶媒 -----—---- ^ •9 土 22 PDE5 A · 10毫克/公斤 -115 士 34* PDE5 A 50毫克/公斤 -105 ± 25* PDE5 B - 25毫克/公斤 -97 ± 32*

表1之數據以平均值土平均值之標準誤差示出。這些數 子反映出血漿葡萄糖水平之絕對減低。當汁< 〇 〇5示出與 溶媒對照組之顯著不同。 實驗4 -74- 200303747

(70) 表2說明以受試的選擇性PDE5抑制劑化合物A及b，在 ob/ob老鼠中可觀察到血漿cGMP及血漿三酸甘油酯水平之 變化。 表2 血蒙cGMP水平 血漿三酸甘油酯 (毫克/公合） 水平（亳克/公合） 溶媒 9.8 ± 0.5 178 ± 16 PDE5 A · 10毫克/公斤 48.3 土 19·0Λ 163 ± 1〇 PDE5 B 25毫克/公斤 30.7 ± 3.3“ 143 ± 7Λ 表2中之數政以平均值土平均值之標準偏差示出。以、< 0·1，、<0·05 ’ **ρ<0·01示出與溶媒對照組顯著的不同。 實驗5 表3說明，選擇性PDE5抑制劑化合物投予在老鼠飲水 中，於5天期間所觀察到血漿葡萄糖水平之減少。 選擇性PDE5化合物C :威而鋼

表3 --—-- 血漿葡萄糖濃度的 克/公合） 溶媒 21^25^ PDE5 C - 9毫克/公斤 ~L._ PDE5 C 22毫克/公斤 -15 ± 27 PDE5 C - 45毫克/公斤 八 表3的數據以平均值土平均值之標準偏差表示。在此4 •75- (71) (71)200303747

中之正如 值反映血衆葡萄糖水平之減低。以Ap < 〇·丨示出 與’谷媒對照組之顯著差異。 實驗& 、 表4說明以受試選擇性PDE5抑制劑化合物C投予在老鼠 欠中，於ob/ob老鼠中三酸甘油酯之水平。 表4 血漿三酸甘油酯 水平（毫克/公合） ，媒 204 ± 13 PDE5 C · 9毫克/公斤 163 ± 14* __ PDE5 C - 22毫克/公斤 212 ± 20 _ PDE5 C - 45亳克/公斤 151 ± 10** __ 於表4之數據以平均值士平均值之標準偏差表示。以*p < 0·05，**ρ < 0·01示出與溶媒對照組顯著的差異。 將在高血糖，胰島素阻抗之〇b/〇b老鼠中的這些實驗結 果综合可推知，選擇性PDE5抑制作用，特別是經由烕而 鋼處理，可改善與PCOS有關之代謝變數，如上文所詳·述。 進一步這些結果推知，以選擇性PDE5抑制劑處理，如 威而鋼，可造成血漿葡萄糖濃度之減少。如之前所詳述 的，血漿葡萄糖濃度的減少與胰島素阻抗作用改進符合， 其為PCOS之臨床參數，且如上文進一步詳述的9此在PC0S 個體中之改善狀況可利用血紅素Ale之改進明系。 這些結果也推知，以選擇性PDE5抑制劑且特別是威而 鋼可造成血清脂質水平之改進。如先前所詳述的’血清脂 -76- 200303747 (72) 發明說明續頁 質水平之改善（如三酸甘油酯）與胰島素阻抗作用之改善 一致，其為PCOS之臨床參數。此在PCOS個體之改善（如此 中所定義），可以脂血異常（高三酸甘油酯血症）之改善明 示0 在高血糖，胰島素阻抗作用之ob/ob老鼠中的這些結果 另外可推知，以選擇性PDE5抑制劑連續治療，如威而鋼， 可改善與PCOS有關之代謝參數，在5天之内。

本發明另外包括選擇性吡唑并嘧啶酮PDE V抑制劑，且 特別是威而鋼，及降葡萄糖作用物之組合，於治療PCOS 上之用途。特別_是該組合治療可由口服路徑達成。

依據本發明進一步方面，提出適用於治療PCOS之組合 療法，其中該組合包括選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDEV抑 制劑，尤其是威而鋼，加上額外的作用物如上文定義般具 活性，且較好是一種以上的：降胰島素作用物，如二甲雙 胍，PPAR-γ ;溴麥角環肽；甲腈咪胍；雄激素生合成抑制 劑；5- α還原酶抑制劑，如非那雄胺；雄激素受體拮抗劑， 如安體舒通，環丙氯地孕酮醋酸鹽或氟他胺；糖皮質固酮 類；GnRH類似物，並組合以口服避孕藥；克羅邁。 依據又進一方面，該組合療法可口服達成，且進一步可 呈套組型式。 將上文詳述之所有動物實驗結果综合，與和PCOS有關 之臨床參數改善一致。即，在三酸甘油酯之改進，以及在 葡萄糖水平之改進，及改進的子宮及卵巢血流及改進的黃 體酮水平，支持強力且選擇性吡唑并嘧啶酮PDEV抑制劑 -77- 200303747 (73) 發明說明績頁 化合物，且尤其是威而鋼及其藥學上可接受鹽於治療 PCOS上之活性。

上文說明書中提及的所有刊物均納為此中參考。本發明 所述方法及系統的各種修飾及變化，只要不偏離本發明範 轉及精義，均是精藝者顯而易知的。雖然本發明配合特殊 較佳具體實例來描述，但應了解本發明如所聲稱的不應不 當地受限於此特殊具體實例。確實，進行本發明之模式其 各種修飾，對精於化學，生化及生物技術或相關領域人士 是顯而易見的，意欲納入下文申請專利範圍之範疇内。 圖式簡單說明_ . 圖1係PDE V抑制作用在子宮血流及MAP上之影響。 圖2係對照組動物子宮角之橫切面。箭號示出子宮内膜 上皮層。 圖3係以ρ比峻并p密淀酮PDEV抑制劑（化合物A)處理之動 物子宮角橫切面。

圖4係ρ比峻并p密淀酮PDEV抑制劑（化合物A)相較於對照 組動物，可增加子宮内膜上皮的厚度。 圖5係對照組及ρ比峻并喊淀酮PDEV抑制劑處理動物 中，黃體酮之血漿濃度。 -78-

Claims (1)

1. 200303747 拾、申請專利範圍 1. 威而鋼或其藥學上可接受鹽，溶劑化物或前藥用於製 備治療多囊性卵巢症候群（PCOS)藥劑之用途。 2. —種治療患有PCOS且需治療個體之方法，此方法包括 對該個體投予有效劑量的威而鋼或其藥學上可接受 鹽 。 3. —種用於治療PCOS的醫藥組合物，其包括威而鋼或其 藥學上可接受鹽，並摻合以藥學上可接受的載劑，稀 釋劑或賦形劑。 4. 一種供同時、分別或依序投藥用於治療患有PCOS且需 治療個體之醫藥組合，其包括威而鋼或其藥學上可接 受鹽及一或多種額外的活性作用物。 5· —種製備用於治療PCOS之醫藥組合物之方法，此方法 包括摻合威而鋼或其藥學上可接受鹽與藥學上可接受 之載劑，稀釋劑或賦形劑。 6. 一種吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑之用途，此抑制劑 具有通式（I):

   其中： (I) 200303747

   A是CH或N ; c R1是H，CVC6烷基，C3-C6烯基，CrC6環烷基，3 ^ . -p 分支或直 環烯基，或cvc3全氟烷基，其中該燒基可爲刀 ^ 鏈，且其中該烷基，烯基，環烷基或全氣嫁基方 • 〜其，C1-C4烷 為一或多個選自下列的取代基所取代··控I 、 社· X:其Λ個以上 氧基；c3-c6環烷基、（VC3全氟烷基，本暴爲 、 取代基所取代選自Ci-C3烷基，Ci-C4嫁氧基9 Cl 4個 基或cvc4鹵烷氧基其中該鹵烷基及齒坑氧基含# 12 11 χτυοΓΛ 9 S〇2^ 以上的鹵原子；鹵，CN，N02，NHR1，nhs〇2K S02NHRu，C0R11，C02Ru ,其中 R"是 H ’ Cl-C4：^ 基" ,r* Γλ 鹵炫* 氧" C2-C4烯基，Ci-CU烷醯基，CVC4画板基或Cr 基，且其中尺12是Ci-CU烷基，C2-C4烯基，CrC4烷醯基 7 8 戒1 CVC4鹵燒基或CVC4鹵燒氧基；NR R ’ I NR7CORu，其中R7及R8各自獨立選自H，Ci-C4嫁基’ C2 稀基，CVC4烷氧基，co2r9，so2r9，其中該嫁基’婦 、，^ 或烷氧基視所需為NR5R6，CVC4鹵烷基或Ci-C4函^ 所取代，且其中R9是Η，羥基C2-C3烷基，CrC4嫁’ 一〆 i <基視所 CVC4烷基，其視所需為苯基所取代，其中该令夂 、；^L 才見 需為一個以上取代基所取代，取代基選自Cr(：4：fe 广 所需為cvc4鹵烷基或crc4鹵烷氧基所取代’ c「C4k氧 基，卣，CN，N02，NHR11，NHS02R12，S02R12，S〇2NHR CORu 或 C02Rn ; Het1 ; Het2 或 Het3 ;或 R1 是 Het4 ’ 或笨 & 其中該苯基視所需為一個以上取代基所取代’取代& 選自：crc4烷基，c2-c4烯基，crc4烷氧基，由’ CN ’ 200303747 CF3，OCF3，N〇2，NHR11 , NHS02R12 , S02R12 , S02NHR11 , COR11，C02RH ; R2 是 H，C1-C6 燒基，C3-C6 婦基或（CH2)n(C3-C6 環燒基） 其中n是0，1或2且其中該燒基或浠基視所需為一個以 上氟取代基所取代； R13 是 OR3 或 NR5R6 ; 化3是CVC6嫁基，c3-c6烯基’ C3-C6炔基’ C3-C7環燒基’ Ci-C6全氟烷基或（C3-C6環燒基燒基視所需為一個 以上取代基所取代，取代基選自C3_C5環燒基’經基’ Ci-C4烷氧基-，c3-c6烯基，c3-c6炔基，苄氧基，NR5R6， 苯基，Het1，Het2，Het3 或 Het4 ;其中 CVC6 燒基及 C!-C4 烷氧基可視所需以鹵烷基終結’如CF3 ; C3-C6環烷基； Het1，Het2，Het3 或 Het4 ; 尺4是 Ci-CU烷基視所需為 〇H，NR5R6，CN，CONR5R6， 或C02R7所取代；C2-C4烯基視所需為CN，CONR5R6或 co2r7所取代；c2-c4烷醯基視所需為NR5R6所取代；羥基 c2-c4烷基視所需為NR5R6所取代；（c2-c3烷氧基）c「c2烷 基視所需為OH或NR5R6所取代；CONR5R6 ; C〇2R7 ;鹵； NR5R6 ; nhso2nr5r6 ; NHS02R8 ;或苯基或雜環基其任一 者視所需為甲基所取代；或R4是吡咯啶基磺醯基，哌 啶基磺醯基，嗎福啉基磺醯基，或哌畊-1-基磺醯基， 在哌畊基4-位置上有一個取代基R10，其中該哌畊基視 所需為一或二個烷基，CVC3烷氧基，nr7r8或 CONR7R8基所取代’且视所需呈其4-N-氧化物型式； 200303747 申請專利範圍績頁 R5及R6各自獨立選自Η及CkC4烷基，視所需為C3-C5 環烷基或CkC#烷氧基所取代，或加上與之黏附之氮原 子一起形成叶丁淀基，p比咯淀基，旅p定基，嗎福琳基， 4-(NR9)-哌畊基或咪唑基，其中該基團視所需為甲基或 羥基所取代； R1G是H; CVQ烷基，（Ci-Cs烷氧基）C2-C6烷基，羥基 C2-C6烷基，（R7R8N)C2-C6烷基，（R7R8NCO)CVC6烷基， CONR7R8，CSNR7R8 或 C(NH)NR7R8，視所需為一或二個取 代基所取代，取代基選自羥基，NR5R6，CONR5R6，苯 基視所需為-CkQ烷基或CrG烷氧基所取代；c2-c6烯基 或 Het4 ; Het1是N-鏈結的4-，5-或6-員含氮雜環基，視所需含 有一個或多個進一步的雜原子，選自S，N或0; Het2是含有Ο，S或N雜原子之C-鏈結的5-員雜環基， 視所需含有一個或多個選自0或S之雜原子； Het3是含有Ο或S雜原子之C -鏈結的6 -員雜環基，視所 需含有一個或多個選自0，S或N之雜原子，或Het3是含 有三個N雜原子之C_鏈結的6-員雜環基； Het4是含有一、二或三個選自S，Ο或N之雜原子之C-鏈結的4-，5-或6-員雜環基；且其中該雜環基Het1，Het2, Het3或Het4任一者可以是飽和的，部份不飽和或芳族 的，且其中該雜環基任一者可視所需為一個以上的取 代基所取代，取代基選自CKC4烷基，C2-C4烯基，CKC4 烷氧基，鹵，C〇2RU，COR11，S02R12或NHR11及/或其中該 200303747

   雜環基任一者係是苯并稠合的； 或其中當R13代表OR3或R3NR5時；R1代表Het，烷基 Het、芳基或烷基芳基，後五基團均視所需為一個以上 的取代基所取代及/或終結，取代基選自卣，氰基，硝 基，低碳燒基，鹵（低碳燒基）’ 〇R ’ 〇C(0)R ’ C(0)R， C(0)0R9，qCONRiOR11，NR12R13 及 S02NR14R15 ; R2 代表 Η， 鹵，氰基，硝基，OR6，〇C(0)R7，C(0)R8，C(0)0R9， CCCONRWr11，NR12R13，S02NR14R15，低碳烷基，Het，烷 基Het，芳基或烷基芳基，後五基團均視所需為一個以 上取代基所取代及/或終結，取代基選自鹵，氰基，硝 基，低碳烷基，鹵（低碳烷基），OR6，〇C(0)R7，C(0)R8 ’ C(0)0R9，CCCONRWR11，NR12R13 及 S02NR14R15 ; R3 代表 Η， 低碳烷基，烷基Het，或烷基芳基，後三基團均視所需 為一個以上取代基所取代及/或終結，取代基選自：鹵5 氰基，硝基，低碳烷基，鹵（低碳烷基），OR6，0C(0)R7， C(0)R8 , C(0)OR9 , C(O)NR10Rn , NR12R13 及 S02NR14R15 ; R4代表Η，鹵，氰基，硝基，鹵（低碳烷基），〇R6，〇C(0)R7， C(0)R8 , C(0)0R9，C^CONRiOR11，NR12R13 , NR16Y(0)R17， SOR18，S02R19R20，C(0)AZ，低碳烷基，低碳缔基，低 碳炔基，Het，烷基Het，芳基，烷基芳基，後七基團 均視所需為一個以上取代基所取代及/或終結，取代基 選自鹵，氰基，硝基，低碳烷基，鹵（低碳烷基），or6， 0C(0)R7，C(0)R8，C(0)0R9，C^CONR1。!^11，NR12R13 及 S02NR14R15; Y代表 C或 S(O)，其中 R16及 R17之一當 Y是 S(O) 200303747

   時係不存在的；A代表低碳伸烷基；z代表OR6，鹵， Het或芳基，後二基團均視所需為一個以上取代基所取 代，取代基選自_，氰基，硝基，低碳烷基，齒（低碳 烷基），OR6，〇C(〇)R7，c(0)R8，C(0)0R9，C(O)NR10Rn， NR12R13 及 S02NR14R15 ; R5，R6，R7，r8 , R9，R18，R19 及 R20獨立地代表H或低碳烷基；rig及Rii獨立地代表h或 低碳烷基，後者可視所需為一個以上取代基所取代及/ 或終結，取代基選自：自，氰基，硝基，低碳烷基， 鹵（低碳烷基），OR6，0C(0)R7，C(0)R8，C(0)0R9， C(0)NR1()Rn，NR12R13 及 s〇2NR14R15 或 Het 或芳基視所需為 一個以上該後七個基圏所取代，或r1g及R11之一可為低 碳燒氧基，胺基或Het，後二基團均視所需為低碳燒基 所取代；R12及R13獨立地代表Η或低碳烷基，或R12及R13 之一可為C(O)•低碳烷基或C(0)Het，其中Het視所需為低 碳烷基所取代；R14及R15獨立地代表Η或低碳烷基或R14 及R15加上與之結合之氮原子，形成一個雜環；R10及R17 獨立地代表Η或低碳烷基，或R16及R17之一可為Het或芳 基，其中後二基團均視所需為低碳烷基所取代；Het代 表視所需取代的四至十二員雜環基，其可為芳族或非 芳族，可含有一個以上的雙鍵，其可為單或二環且含 有一個以上選自N，S及Ο之雜原子； 或其任何藥學上可接受的鹽，溶劑化物，擬物或生 物等位質，可製成治療pC〇S之藥劑。 7.根據申請專利範圍第6項之用途，其中的式（I)化合物係 200303747

   5-[2-乙氧基-5·(4·甲基-1-哌畊基磺醯基）苯基卜丨·甲基i 正丙基·1，6·二氫_7Η·吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮。 8.根據申請專利範圍第6項之用途，其中的式〇)化合物係 5-[2-乙氧基·5·(4-乙基哌畊·ι·基磺醯基）吡啶基乙 基-2-[2·甲氧基乙基]-2,6-二氫-7Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7_ 酮（1-{6-乙氧基_5-[3-乙基-6,7-二氫甲氧乙基酮 基-2H-0比也并[4,3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺醯基}-4·乙基 喊畊）。 9·根據申請專利範圍第6項之用途，其中的式（1)化合物係 5-(5-乙酿基-i- 丁氧基·3_吡啶基）·3·乙基_2-(1-乙基-3-吖 丁啶基）-2,6_二氫·7_吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮。 10· —種套組，其包括有效劑量的根據上述任一申請專利 範圍之吡唑并嘧啶酮PDE5抑制劑，及一或多個下列： a.測試PCOS的工具。 b· —或多種藥學上可接受的載劑，賦形劑或稀釋劑 c· 一或多種額外的活性作用物。 11· 一種實質·上如此中所述之化合物，組合物，方法或用 途。 12· —種包括威而鋼（siidenafii)及額外活性化合物及視所需 之藥學上可接受載劑之醫藥組合物。 13.根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中額外的 作用物係二甲雙胍（metformin)或克羅邁（ei〇mid)。