MXPA04007713A - Uso de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, tal como sildenafil, en el tratamiento del sindrome de ovario poliquistico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de un inhibidor pirazolopirimidinonico de PDE5 tal como sildenafilo para el tratamiento del sindrome de ovario poliquistico.

Description

USO DE INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5, TAL COMO SILDENAFIL EN EL TRATAMIENTO DEL SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al tratamiento del síndrome de ovario poliquístico (a veces denominado PCOS; del inglés, polycystic ovary syndrome) y a compuestos y composiciones para dicho tratamiento, así como a los usos de dichos compuestos y composiciones. En particular, el presente invento se refiere al uso de inhibidores plrazolopirlmidinónicos de la fosfodiesterasa tipo cinco (PDE5 o PDE V; del inglés, p.hosphod¡esterase) del 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico para el tratamiento del PCOS. Más particularmente, el presente invento se refiere al uso del compuesto sildenafilo para el tratamiento del PCOS. A un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo cinco del 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP; del inglés, cyclic Guanosine 3',5'- MonoPhosphate) se hace a veces referencia como un inhibidor de PDE5 del cGMP o un PDE5Í del cGMP.

Síndrome de ovario poliquístico v diagnosis Se estima que aproximadamente el 5% de las mujeres premenopáusicas padecen PCOS. Es probable que las mujeres con PCOS experimenten problemas con la ovulación, y pueden tener una pequeña cantidad de menstruo o rio tener menstruo! Las" mujeres con PCOS pueden experimentar hiperandrogenismo a causa de sus niveles aumentados de andrógenos circulantes y, en consecuencia, es probable que representen síntomas de hirsutismo, virilización y acné. Los síntomas más comunes asociados con el PCOS son infertilidad, obesidad, oligomenorrea e hirsutismo. Otros síntomas frecuentemente hallados en las mujeres con PCOS son amenorrea, seborrea, acné, alopecia y tolerancia alterada a la glucosa. Síntomas más raros incluyen hipertensión, cáncer de endometrio y tumores de ovario. Se estima que el número de mujeres con PCOS que tienen una tolerancia alterada a la glucosa es aproximadamente el 31 %, mientras que aproximadamente el 7.5% tendrá diabetes mellitus. Bioquímicamente, el PCOS puede venir indicado en un sujeto por: niveles aumentados de andrógenos, globulina ligante de hormonas sexuales disminuida, relación aumentada de hormona luteinizante (LH; del inglés, luteinizing hormone), niveles de estrógenos aciclicos, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, y niveles aumentados del inhibidor el activador de plasminógeno tipo 1 (PAL-1 ; del inglés, pjasminogen activator inhibitor). Los síntomas comúnmente presentados por los sujetos con PCOS que son resistentes a la insulina incluyen: obesidad, diabetes mellitus e hipertensión, todos los cuales son factores de riesgo cardiovascular. Dada la incidencia relativamente elevada de resistencia ala insulina en los sujetos con PCOS, en las terapias actuales se utilizan habitualmente agentes reductores de/sensibilizadores a insulina, tales como metformina, troglitizona, y el receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR-gamma, del inglés, rjéroxisome rjroliferator-activated receptor). Las terapias alternativas para los diversos síntomas del PCOS incluyen: clomid; anticonceptivos orales (estrógenos y progestinas); compuestos análogos a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH; del inglés, Gonadotropin-Releasing Hormone) en combinación con anticonceptivos orales; glucocorticoides para suprimir las glándulas suprarrenales; antagonistas del receptor de andrógenos, tales como, por ejemplo, espironolactona, acetato de ciproterona, flutamida, inhibidores de 5-alfa reductasa, y finasterida; inhibidores de la biosíntesis de andrógenos, tales como, por ejemplo, ketoconazol, bromocriptina; y cimetidina. La infertilidad es un estado angustioso para cualquier mujer, y es común que las mujeres con PCOS experimenten dificultades a la hora de concebir. Los solicitantes han hallado que el sildenafilo presenta efectos sobre parámetros clínicos esenciales asociados tanto con el desarrollo del PCOS como con el propio PCOS. Por lo tanto, un objeto del presente invento es proporcionar un tratamiento para el PCOS por medio del uso de sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto más es proporcionar un medio para la prevención del desarrollo del PCOS, a través de un tratamiento con sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptáble del mismo. Por ejemplo, una mujer que ese presentará con diverso factores de riesgo para el desarrollo del PCOS, tales como, resistencia a la insulina, hipertensión y obesidad, podría ser tratada, por ejemplo, con sildenafilo como una medida preventiva. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un tratamiento para la infertilidad asociada con el PCOS, a través de un tratamiento con sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En BMJ 1.998, volumen 317, páginas 329-332, puede hallase una discusión sobre el PCOS. A continuación se presentan ahora ciertas enseñanzas de este artículo. "El síndrome de ovario poliquístico es la forma más común de infertilidad anovulatoria. Su asociación con un trastorno menstrual y unos parámetros hormonales alterados conduce a muchas mujeres afectadas en edad reproductiva a acudir a una clínica de ginecología o de infertilidad. No se reconoce la etiología del estado pero una evidencia reciente sugiere que el trastorno subyacente principal es el de resistencia a la insulina, con la hiperinsulinemia resultante estimulando la producción de andrógenos ovárícos en exceso. Más adelante estas mujeres presentan, asociadas con la predominante resistencia a la insulina, una dislipidemia característica y una predisposición a diabetes no dependiente de insulina y a enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, parece que el síndrome de ovario poliquístico tiene muchos de los rasgos del síndrome metabólico.

Las características clínicas diagnósticas del síndrome de ovario poliquístico incluyen trastornos menstrual, anovulación u oligoovulación de secundaria a crónica, e hirsutísimo o acné debidos a hiperandrogenemia. A pesar de este concepto clásico, es un trastorno heterogéneo y los criterios diagnósticos exactos siguen siendo discutibles. De este modo, junto con variaciones raciales, sólo puede estimarse que la incidencia del estado está entre el 5% y el 10% de las mujeres en edad reproductiva. Una elevada actividad de testosterona libre, definida por el índice de androgenos libres, representa al marcador bioquímico más sensible en que se apoya la diagnosis. Una concentración elevada de hormona luteinízante, aunque un marcador útil del síndrome, es ahora menos preferida como herramienta diagnóstica. La mayoría de los sujetos, aunque no todos, presentan ovario agrandados de aspecto característico por ultrasonidos y un estroma aumentado y ecograficamente denso, rodeado de múltiples folículos pequeños y periféricamente situados. Es esencial la exclusión de otras posibles etiologías que pudieran presentarse de un modo similar, tales como hiperplasia adrenal congénita de inicio tardío, enfermedad de tiroides, hiperprolactinemia y tumores secretores de androgenos. Una buena evidencia respalda la hipótesis de que una disminuida sensibilidad periférica a la insulina y la consiguiente hiperinsulinemia son esenciales en la patogénesis del síndrome de ovario poliquístico. La resistencia periférica a la insulina es muy evidente en los pacientes con sobrepeso; parece que tanto la obesidad como el síndrome de ovario poiiquístico tienen una relación separada y sinérgica con la resistencia a la insulina. El(los) mecanismo(s) exacto(s) de la resistencia a la insulina es(son) incierto(s), pero se ha identificado un defecto posreceptor en tejido adiposo. A pesar de la resistencia a la insulina en el tejido adiposo y el músculo esquelético, el ovario permanece relativamente sensible a la insulina, y tanto la insulina como el factor 1 de crecimiento similar a la insulina ejercen efectos estimulantes sobre la producción tecal de andrógenos. En realizada, algunas mujeres delgadas con síndrome de ovario poiiquístico, que puede que no tengan resistencia ala insulina ni, por lo tanto, hiperinsulinemia, pueden presentar una sensibilidad ovárica potenciada a la insulina. La insulina también actúa sobre el hígado para inhibir la producción de globulina ligante de hormonas sexuales y proteína ligante del factor 1 de crecimiento similar a la insulina. Una reducción de globulina ligante de hormonas sexuales conducen a un aumento de la testosterona libre biológicamente disponible. De este modo, la resistencia a la insulina no sólo aumenta la secreción de andrógenos ováricos sino que también provoca un aumento de la proporción de hormona libe (activa). Similarmente, una inhibición de la producción de la proteína ligante del factor 1 del crecimiento similar a la insulina da lugar a una concentración aumentada de factor 1 de crecimiento similar a la insulina, circulante y libre, potenciando además la producción de andrógenos ováricos. El consenso actual sugiere que el ovario es el sitio principal de producción de andrógenos en exceso, pero algunas mujeres con síndrome de ovario poliquístico pueden tener una contribución adrenal a la producción aumentada de andrógenos. Los mecanismos de esto siguen siendo desconocidos y, casi con certeza, son multifactoriales. Está bien admitido que la distribución visceral de la grasa corporal, común en el síndrome, es más importante para los efectos metabólicos de la resistencia a la insulina que la obesidad per se. La obesidad central y la resistencia a la insulina conducen a una respuesta lipolítica alterada a la insulina, con supresión deteriorada de la liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo. Un flujo aumentado de ácidos grasos libres procedentes de sitios centrales entra en la circulación portal, aumentando la disponibilidad de substrato para el hígado, para la producción de triglicéridos. Además, las mujeres con el síndrome presentan una actividad aumentada de lipasa hepática, una enzima responsable de la conversión de partículas grandes de lipoproteína en especies más pequeñas y más aterogénicas. Esto explica los hallazgos de concentraciones reducidas de lipoproteína de alta densidad-colesterol y niveles aumentados de lipoproteína de baja densidad, pequeña y aterogénica. La combinación de niveles aumentados de triglicéridos y niveles reducidos de lipoproteína de alta densidad está fuertemente unida a la enfermedad cardiovascular. Las discrepancias en estos parámetros lipidíeos entre los pacientes con síndrome de ovario poliquístico y los testigos de edad y peso correspondientes son evidentes en una edad temprana. Por lo tanto, se presentará un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular debida a alteraciones lipídicas en la vida adulta temprana. Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico también presentan concentraciones elevadas de inhibidores 1 del activador del plasminógeno, un potente inhibidor de la fibrinolisis, del que se ha demostrado que predice la aparición de infarto de miocardio. La supresión de la hiperandrogenemia mediante el uso de compuestos análogos a la hormona liberadora de gonadotropina ejerce poco efecto sobre la resistencia a la insulina o la dislipidemia, lo que sugiere que el perfil lipídico anormal es independiente de las concentraciones elevadas de andrógenos. Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico son tratadas actualmente de acuerdo con las características que presentan: menstruos irregulares, hirsutismo o infertilidad. Menstruos irregulares: la pildora anticonceptiva oral combinada es usada comúnmente para regular el menstruo. Al aumentar los niveles de globulina ligante de hormonas sexuales mientras disminuye la secreción de andrógenos, reduce la actividad de la testosterona libre circulante. Sin embargo, la pildora combinada exacerba la resistencia a la insulina, y, puesto que muchos pacientes tienen sobrepeso y la obesidad es una contraindicación relativa, este tratamiento puede resultar inadecuado. Hirsutismo: esto puede ser tratado mediante el uso de los antiandrógenos acetato de ciproterona y espironolactona (el primero usado en combinación con etinilestradiol). Su principal modo de acción es la inhibición de la unión de dihidrotestosterona con su receptor en el folículo piloso. Pueden verse efectos beneficiosos después de tres meses, pero pronto vuelve a haber un excesivo crecimiento piloso tras la cesación del tratamiento.

El acetato de ciproterona puede exacerbar la irregularidad del ciclo menstrual, y ambos fármacos resultan inadecuados para uso en mujeres que intentan concebir. Infertilidad: para las pacientes que desean quedarse encintas, el citrato de clomifeno puede resultar exitoso en cuanto a estimular la ovulación, pero acarrea un riesgo aumentado de embarazo múltiple. Al inhibir en el hipotálamo el bucle de retroalimentación negativa mediado por estrógenos, potencia la secreción de la hormona estimulante del folículo. Las directrices sugieren que la duración del tratamiento con clomifeno no debería exceder de seis meses a causa del potencial riesgo aumentado de cáncer de ovario. Las mujeres que no pueden concebir después del tratamiento con clomifeno responden normalmente a gonadotropinas exógenas, pero esto requiere un control excesivo para inducir el riesgo de concepciones múltiples. Las alternativas al tratamiento médico incluyen la aplicación de láser o electrocauterio al ovario. Esto se usa a menudo como último recurso, no está disponible en todos los centros y es difícil de aplicar a pacientes obesos. Aunque eficaz a la hora de facilitar la ovulación y regular los menstruos, sus efectos beneficiosos son normalmente de corta duración. Resistencia a la insulina: puesto que parece que el principal defecto subyacente del síndrome de ovario poliquístico es la resistencia a la insulina, el tratamiento más apropiado para todos los casos clínicos puede ser uno que aborde específicamente este problema.

La reducción de peso tiene múltiples beneficios para las mujeres obesas con síndrome de ovario poliquístico. La resultante reducción de la resistencia a la insulina corrige el desequilibrio hormonal, promueve la ovulación y los menstruos regulares, y mejora las consecuencias metabólicas del trastorno. Por lo tanto, debería alentarse la pérdida de peso, pero parece que esto es difícil de conseguir por este grupo de pacientes. Agentes sensibilizadores a insulina: experimentos recientes han permitido investigar el efecto de dichos agentes sobre el síndrome de ovario poliquístico. La metformina, una bíguanida a menudo usada en la diabetes no dependiente de insulina, ha sido el agente usado más comúnmente. También se ha estudiado la troglitazona, una tiazolidinadiona que mejora la sensibilidad muscular a la insulina aunque ha sido recientemente retirada del mercado a causa de efectos negativos sobre la función hepática. En los experimentos sólo se han incluido hasta la fecha pequeños números de sujetos, pero los resultados han sido prometedores, mostrando la mayoría reducciones de las concentraciones séricas de insulina, andrógeno y hormona luteinízante en ayunas. Además, aumentaron las concentraciones de globulina ligante de hormonas sexuales circulante, lo que dio lugar a menos testosterona bioactivamente disponible. Una evidencia preliminar indica que el tratamiento con metformina de mujeres obesas con síndrome de ovario poliquístico restablece los ciclos menstruales regulares y la ovulación. Aún hay que ver si los agentes sensibilizadores a insulina pueden modificar los factores de riesgo vascular asociados con el síndrome, aunque se han observado reducciones de los niveles de lipoproteína Lp (a) y del inhibidor 1 del activador del plasminógeno. Además, en algunos estudios se ha comunicado que sujetos tratados han mostrado cierta pérdida de peso a pesar de continuar con su dieta y su ritmo de vida normales, y en otros se ha demostrado una reducción de la obesidad central. Por lo tanto, los tratamientos dirigidos al factor esencial del trastorno pueden no sólo resolver los problemas ginecológicos con que se presenta el síndrome sino también reducir el riesgo de enfermedad vascular en el futuro. Puede hallarse una discusión sobre el PCOS en http://www.mc.vanderbilt.edu/peds/pidl/adolesc/polcvsov.htm. Por facilidad de referencia, esas enseñanzas se presentan a continuación: "El síndrome de ovario poliquístico (PCOS) fue descrito originalmente en 1905 por Stein y Leventhal como un síndrome que consistía en amenorrea, hirsutismo y obesidad en asociación con ovarios poliquísticos agrandados. Se sabe ahora que este síndrome relativamente común es un síndrome clínico sumamente heterogéneo que comienza pronto después de la menarquia, y algunos autores prefieren referirse a él como un síndrome de anovulación crónica hiperandrogénica. En realidad, los primeros estudios sobre el PCOS se centraron en hallazgos morfológicos ováricos, y se consideró que estos eran unos criterios diagnósticos importantes. Sin embargo, se halló que en algunas mujeres que presentaban ciclos normales se observaban cambios poliquísticos en los ovarios.

Además, se mostró que los cambios poliquísticos en los ovarios estaban asociados con otras enfermedades bien definidas, tales como el síndrome de Cushing, y con un tumor ovárico o adrenal capaz de producir andrógenos. Además, estudios recientes han demostrado que ciertas mujeres con rasgos clínicos característicos de PCOS tienen ovarios de tamaño normal. En realidad, nada intrínsecamente anormal ha sido hallado hasta ahora en los ovarios de mujeres con PCOS. Por lo tanto, el foco sobre la morfología ovárica fue desplazado hacia las características hormonales del síndrome. La incidencia de PCOS es aproximadamente 3% tanto en adolescentes como en adultos. Es la causa más común de hiperandrogenismo de inicio anterior a la pubertad. Sin embargo, parece que hay ciertas variabilidades de manifestaciones clínicas de PCOS entre las razas. La obesidad y el hirsutísimo no son acusados en las mujeres japonesas con PCOS. En los Estados Unidos, el 70 % de las pacientes tienen hirsutísimo en comparación con el 10-20 % hallado en Japón y Oriente. La obesidad, aunque se piensa de ella que es común en el PCOS, se advierte normalmente en el 40% de los casos. No hay un patrón concreto con respecto a la distribución de grasa. Sin embargo, la obesidad es una característica importante con respecto al hirsutismo ya que está asociada con un nivel disminuido de la globulina ligante de hormonas sexuales (SHBG, del inglés, sex hormone binding globulin), lo que da lugar a una fracción aumentada de testosterona no unida.

Además, la obesidad contribuye a la estimulación crónica de estrogenos porque hay una conversión periférica aumentada de andrógeno en estrogenos en esos pacientes. Entre las mujeres con acné resistente que no responde a tratamientos convencionales es muy común el síndrome de ovario poliquístico. Las principales zonas afectadas son las regiones facial (ángulo de la mandíbula, labio superior y barbilla) y suprapúbica del cuerpo. Otros sitios comunes incluyen el pecho, el interior del muslo y el perineo. Otro signo clínico de los síndromes hiperandrogénicos es la acantosis nigricans. Se caracteriza por una hiperpigmentación gris-marrón, aterciopelada y simétrica de la piel. Afecta comúnmente al cogote, las axilas y la ingle. Las características más comunes del PCOS son la anovulación crónica y la infertilidad, además del hiperandrogenismo. Las manifestaciones clínicas de la anovulación crónica incluyen ciclos menstruales irregulares, y oligomenorrea o amenorrea entremezcladas con sangría vaginal espesa. La disfunción menstrual se presenta normalmente a partir de la menarquia. En ausencia de ovulación, no tienen lugar los malestares premenstruales normales. Además, puesto que hay estimulación estrogénica del endometrio sin oposición, pueden desarrollarse hiperplasia de endometrio y, en algunos casos, adenocarcinoma. Afortunadamente, los adrenocarcinomas asociados con el PCOS son normalmente de bajo grado histológico y se presentan en una fase temprana. En el PCOS, la anovulación crónica refleja una foliculogénesis anormal. Como resultado, esos pacientes padecen infertilidad. De vez en cuando pueden producirse ovulación espontánea y embarazo en este síndrome. Una historia familiar puede presentarse en un subgrupo de pacientes. Sin embargo, hasta ahora, los esfuerzos para elucidar un modo concreto de herencia genética han resultado infructuosos. El PCOS es un trastorno endocrinológico de etiología indeterminada, caracterizado por una inapropiada amplitud de impulsos de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y unos niveles tónicamente elevados de hormona luteinizante (LH) pero no de hormona estimulante del folículo (FSH). Además, hay niveles circulatorios aumentados de andrógenos producidos tanto por los ovarios como por las glándulas suprarrenales. Si están elevados, los niveles de testosterona en suero están normalmente entre 70 y 120 ng/dl y los niveles de androstenodiona están normalmente entre 3 y 5 ng/ml. Además, aproximadamente la mitad de las mujeres con este síndrome tienen niveles elevados de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S; del inglés, dehydroepiandrosterona-sulfate). La presencia o ausencia de hirsutismo depende de si estos andrógenos son convertidos periféricamente por la 5-alfa reductasa en el andrógeno más potente, dihidrotestosterona (DHT), y 3-alfa-diol-G, según viene reflejado por niveles aumentados de 3-alfa-dilol-G. Por lo tanto, es la actividad cutánea de la 5-alfa reductasa la que determina en gran medida la presencia o ausencia de hirsutismo. Los niveles crónicamente elevados de LH son normalmente superiores a 20 mlU/ml. Puesto que los niveles de FSH de los pacientes con PCOS son normales o bajos, se ha hallado que puede usarse una relación de LH/FSH superior a 3, con tal que el nivel de LH no sea inferior a 8 mlU ml, para sugerir la diagnosis en mujeres con características clínicas de PCOS. Aproximadamente el 20% de las mujeres con PCOS tienen también niveles ligeramente elevados de prolactina (20-30 ng/ml), posiblemente relacionados con una impulsividad aumentada de GnRH o con una deficiencia relativa de dopamina, o con ambas cosas. Además, muchas mujeres con este síndrome presentan grados benignos de hiperinsulinismo y resistencia a la insulina. La diagnosis del PCOS viene intensamente sugerida por la historia clínica y el examen físico. En particular, es muy sugestivo un patrón de menstruación infrecuente e irregular que comienza en la pubertad. Una evidencia concomitante de exceso de pelo es caso patognomónica. La consideración más inquietante en la mujer hirsuta es la presencia de una neoplasia productora de andrógenos. Es por esta razón que se recomienda una medición de testosterona y DHEA-S totales. Un nivel superior a 200 ng/dl, según se determina por radioinmunoensayo con separación cromatográfica, debería despertar sospechas de un tumor productor de andrógenos, de origen ovárico o adrenal. El DHEA-S sérico es el marcador de andrógeno adrenal, y un nivel superior a 700 ng/dl implica una posible neoplasia. Un hirsutismo de suave a moderado puede reflejar la presencia de hiperplasia adrenal congénita (CAH; del inglés, congenital adrenal hyperplasia), por deficiencia de 21-hidroxilasa, aunque un hirsutismo grave es frecuentemente el caso. Otros hallazgos clínicos característicos asociados con el hirsutismo en este trastorno incluyen ciclos menstruales regulares, virilización tal como clitoromegalia, historia familiar, y estatura pequeña. Aunque los niveles de 17-OH-progesterona están elevados tanto en PCOS como en CAH por deficiencia de 21 -hidroxilasa, raras veces exceden de 300 ng/dl en el PCOS. Por lo tanto, una concentración superior a 300 ng/dl sugiere CAH por deficiencia de 21-hidroxilasa y debería llevarse a cabo una estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH; del inglés, adrenocorticotropic hormone). Otros defectos enzimáticos de la CAH que dan lugar a hirsutimo son la deficiencia de 1 -beta hidroxilasa y la deficiencia de 3-beta hidroxilasa. La diagnosis de la primera viene sugerida por la presencia de una hipertensión y una retención de sal coexistentes, mientras que el segundo estado está asociado con una acusada elevación del nivel de DHEA-S en suero".

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De acuerdo con el presente invento, se ha hallado sorprendentemente que es posible tratar el PCOS con el uso de un inhibidor de PDE5. El inhibidor de PDE5 puede ser usado en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales (para administración simultánea, separada o sucesiva). Al (a los) agentes(s) farmacéuticamente activo(s) adicional(es), si estuviera(n) presente(s) o fuera(n) usado(s) junto con el inhibidor de PDE5 de la presente invención, puede hacerse referencia como un "agente adicional" o "agente activo adicional". El agente adicional puede ser, por ejemplo, uno o más agentes diferentes útiles en el tratamiento del PCOS. Dichas combinaciones de inhibidores de PDE5 y agentes adicionales se discuten con mayor detalle más adelante. De este modo, la presente invención comprende además la combinación de un inhibidor de PDE5 para el tratamiento del PCOS (como aquí se detalla) con uno o más agentes adicionales.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra como la inhibición (Compuesto A) de PDE V, mejora significativamente el flujo sanguíneo uterino con relación a animales testigo. No se observó efecto significativo alguno sobre la presión arterial media en respuesta al tratamiento; las figuras 2A-2D muestran el corte transversal de la trompa uterina de animales testigo. Las flechas indican capa epitelial del endometrio; las figuras 3A-3D muestran el corte transversal de la trompa uterina de animales tratados con un inhibidor pirazolopirimidinónico (Compuesto A) de PDE V. Las flechas indican capa epitelial del endometrio; la figura 4 muestra cómo el inhibidor pirazolopirimidinónico (Compuesto A) de PDE V aumenta el espesor epitelial del endometrio con respecto a los animales testigo; y la figura 5 ilustra las concentraciones de progesterona plasmática en animales tratados con testigo y con inhibidor pirazolopirimidinónico de PDE V.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De acuerdo con un primer aspecto, el presente invento proporciona el uso de un inhibidor de PDE5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del PCOS. De acuerdo con un segundo aspecto, el presente invento proporciona el uso de un inhibidor pirazolopirimidinónico de PDE5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del PCOS. De acuerdo con un tercer y preferido aspecto, el presente invento proporciona el uso del compuesto sildenafilo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento del PCOS. De acuerdo con un cuarto aspecto, el presente invento proporciona un método para tratar el PCOS en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de sildenafilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con un quinto aspecto, el presente invento proporciona una composición farmacéuticamente para uso en el tratamiento del PCOS, que comprende sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En el anteriormente definido quinto aspecto del presente invento, la composición farmacéutica puede comprender además uno o más agentes activos adicionales. De acuerdo con un sexto aspecto, el presente invento proporciona una combinación farmacéutica (para administración simultánea, separada o sucesiva) para el tratamiento del PCOS en un individuo, que comprende sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes activos adicionales. De acuerdo con un séptimo aspecto, el presente invento proporciona un método para preparar una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del PCOS, que comprende mezclar sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Por facilidad de referencia, estos y otros aspectos del presente invento se discuten ahora bajo los encabezamientos de las secciones apropiadas. Sin embargo, las enseñanzas bajo cada sección no se limitan necesariamente a cada sección concreta.

Como se utilizan aquí, los términos "farmacéutico" y "farmacéuticamente" pueden incluir "veterinario" y "veterinariamente", respectivamente.

Individuo Como se usa aquí, el término "individuo" se refiere a hembras de vertebrados, particularmente a miembros femeninos de las especies de mamíferos.

Tratamiento Ha de entenderse que todas las referencias presentes a tratamiento incluyen uno o más de los tratamientos curativo, paliativo y profiláctico. Preferiblemente, el término "tratamiento" incluye al menos tratamiento curativo y/o tratamiento paliativo. Además, ha de apreciarse que todas las referencias presentes a tratamiento incluyen tratamiento agudo (recibido cuando se requiere) y tratamiento crónico (tratamiento continuo de mayor duración).

Inhibidor Como se usa aquí con respecto al agente del presente invento, el término "inhibidor" significa un agente que puede reducir y/o eliminar y/o enmascarar y/o prevenir la acción perjudicial de PDE5. El inhibidor puede actuar como un antagonista.

Inhibidor de PDE5 La expresión "inhibidor de PDE5" incluye el inhibidor per se y/o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo. A los inhibidores de PDE5 usados en el presente invento se hace a veces referencia aquí como inhibidores de fosfod ¡estera sa tipo cinco del 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico o inhibidores de PDE5 del cGMP o un agente (es decir, un agente de acuerdo con el presente invento). Preferiblemente, los inhibidores pirazolopirimidinónicos de PDE5 adecuados para uso de acuerdo con el presente invento son compuestos que son inhibidores selectivos de la isoenzima PDE5. Para aspectos más preferibles de la presente invención, el inhibidor de PDE5 es un compuesto que es un inhibidor muy selectivo de la isoenzima PDE5. La idoneidad de cualquier inhibidor de PDE5 concreto puede ser fácilmente determinada por evaluación de su potencia y selectividad usando métodos bibliográficos, y luego por evaluación de su toxicidad, absorción, metabolismo, farmacocinética, etc. de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los valores de concentración inhibitoria 50 (IC50; del inglés, inhibitory concentration) para los inhibidores de PDE5 pueden ser determinados usando el ensayo de PDE5 de la posterior sección ensayos. Preferiblemente, los inhibidores de PDE5 tienen una IC50 inferior a 100 nanomolar (más prefenblemente, inferior a 50 nanomolar) frente a la enzima PDE5. Como se afirmó anteriormente, los inhibidores de PDE5 usados de acuerdo con el presente invento son preferiblemente selectivos para la enzima PDE5. Son preferiblemente selectivos (por ejemplo, cuando se usan oralmente) sobre PDE3, más preferiblemente sobre PDE3 y PDE4. Preferiblemente, (por ejemplo, cuando se usan oralmente), los inhibidores de PDE5 del invento tienen una relación de selectividad superior a 100, más preferiblemente superior a 300, sobre PDE3 y más preferiblemente sobre PDE3 y PDE4. Las relaciones de selectividad pueden ser fácilmente determinadas por una persona experta. Los valores de IC50 para las enzimas PDE3 y PDE4 pueden ser determinados usando la metodología bibliográfica establecida; véase S.A. Ballard et al., Journal of Urology, 1998, volumen 159, páginas 2164-2171 , y como se detalla más adelante. Más preferiblemente, los compuestos para PDE5 preferidos del presente invento son pirazolopirimidinonas que son muy selectivas para PDE5 y presentan una selectividad deseable para PDE5 frente a PDE6. Se prefieren especialmente aquí el sildenafilo, el citrato de sildenafilo y el mesilato de sildenafilo. Para ciertas aplicaciones, el inhibidor de PDE5 del presente invento (y opcionalmente el agente adicional opcional) tiene preferiblemente un valor de K¡ inferior a aproximadamente 100 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 75 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 50 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 25 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 20 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 15 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 10 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 5 nM. Para ciertas aplicaciones, el inhibidor de PDE5 del presente invento (y opcionalmente el agente adicional opcional) tiene preferiblemente un valor de Kb inferior a aproximadamente 100 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 75 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 50 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 25 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 20 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 15 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 10 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 5 nM. Para ciertas aplicaciones, el inhibidor de PDE5 del presente invento (y opcionalmente el agente adicional opcional) tiene preferiblemente un valor de Ka inferior a aproximadamente 100 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 75 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 50 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 25 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 20 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 15 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 10 nM, preferiblemente inferior a aproximadamente 5 nM. Se prefiere especialmente aquí la combinación de uno o más inhibidores de PDE5 del cGMP potentes y selectivos con uno o más agonistas selectivos del receptor D3 de dopamina.

Compuestos, particulares para PQE5 Los compuestos particularmente útiles para uso en la presente invención tienen la fórmula general (I): en la que: A es CH o N; R1 es H, alquilo d a C6, alquenilo C3 a C6, cicloalquilo C3 a C6, cicloalquenilo C3 a Ce o perfluoroalquilo C1-C3, en que dicho grupo alquilo puede ser de cadena ramificada o lineal y en que dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o perfluoroalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxilo; alcoxilo C1 a C4; cicloalquilo C3 a C6; perfluoroalquilo CrC3; fenilo sustituido con uno más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C3, alcoxilo C1 a C4, haloalquilo C1 a C4 o haloalcoxilo C1 a C4 en que dichos grupos haloalquilo y haloalcoxilo contienen uno o más átomos de halógeno, halógeno, CN, N02, NHR11, NHS02R12, S02R12, SO2NHR11, COR11, C02R11 en que R11 es H, alquilo d a C4, alquenilo C2 a C4, alcanoilo C1 a C4, haloalquilo d a C4 ó haloalcoxilo C1 a C4 y en que R12 es alquilo C1 a C > alquenilo C2 a C4, alcanoilo C1 a C4, haloalquilo C, a C4 ó haloalcoxilo Ci a C4; NR7R8, CONR7R8 ó NR7COR11 en que cada uno de R7 y R8 es independientemente seleccionado entre H, alquilo Ci a C4, alquenilo C2 a C4, alcoxilo Ci a C4, C02R9, S02R9, S02R9 en que dichos grupos alquilo, alquenilo y alcoxilo están opcionalmente sustituidos con NR5R6, haloalquilo Ci a C4 ó haloalcoxilo Ci a C4 y en que R9 es H, hidroxi-alquilo C3 a C3) alcanoilo C-\ a C4 ó alquilo Ci a C4 que está opcionalmente sustituido con fenilo en que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C4 opcionalmente sustituido con haloalquilo Ci a C4 ó haloalcoxilo Ci a C4, alcoxilo d a C4, halógeno CN, N02, NHR11, NHS02R12, S02R11, S02NHR11, COR11 o C02R11; Het1; Het2 ó Het3; ó R1 es Het4 o fenilo, en que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C4, alquenilo C2 a C , alcoxilo Ci a C4, halógeno, CN, CF3, OCF3, N02, NHR11, NHS02R12, S02R12, S02NHR11, COR11, C02R11; R2 es H, alquilo C-i a C6, alquenilo C3 a C6 ó (CH2)n(cicloalquilo C3 a Ce) en que n es 0, 1 ó 2 y en que dicho grupo alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor; R13 es OR3 ó NR5R5; R3 es alquilo Ci a C6, alquenilo C3-C6) alquinilo C3-C3, cicloalquilo C3-C7, perfluoroalquilo C Ce ó (cicloalquil C3-C6)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C3 a C5, hidroxilo, alcoxilo C1 a C4, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, benciloxilo, NR5R6, fenilo, Het1 , Het2, Het3 o Het4 en que los grupos alquilo d a C6 y alcoxilo Ci a C4 pueden estar opcionalmente terminados con un grupo haloalquilo tal como CF3; cicloalquilo C3 a Ce, Het1 ; Het2, Het3 ó Het4; R4 es alquilo C C4 opcionalmente sustituido con OH, NR5R6, CN, CONR5R6 ó CO2R7; alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido con CN, CONR5R6 ó CO2R7; alcanoilo C2-C4 opcionalmente sustituido con NR5R6; hidroxi-alquilo C2-C4 opcionalmente sustituido con NR5R6; (alcoxi C2-C3)-alquilo C C2 opcionalmente sustituido con OH o NR5R6; CONR5R6; CO2R7; halógeno; NR R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; o fenilo o heterociclilo, estando cualquiera de los dos opcionalmente sustituido con metilo; o R4 es un grupo pirrolidinilsulfonilo, piperidinosulfonilo, morfolinosulfonilo, o piperazin-1 -il-sulfonilo que tiene un sustituyente R 0 en la posición 4 del grupo piperazinilo en que dicho grupo piperazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1 a C4, alcoxilo C1 a C3, NR7R8 o CONR7R8 y está opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; cada uno de R5 y R6 es independientemente seleccionado entre H y alquilo C1 a C4 opcionalmente con cicloalquilo C3 a C5 o alcoxilo C1 a C4, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-(NR9)-piperazinilo o imidazolilo en que dicho grupo está opcionalmente sustituido con metilo o hidroxilo; R10 es H, alquilo C1 a C6, (alcoxi Ci-C3)alquilo C2-C6, hidroxi-alquilo C2-C6, (R7R8N)alquilo C2-C6, (R7R8NCO)alquilo d-Ce, CONR7R8, CSNR7R8 o C(NH)NR7R8 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, NR5R6, CONR5R6, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C4 o alcoxilo Ci a C4; alquenilo C2 a C6 o Het4; Het1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, de 4, 5 ó 6 miembros y N-enlazado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre S, N y O; Het2 es un grupo heterocíclico de 5 miembros y C-enlazado que contiene un heteroátomo de O, S o N y contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O y S; Het3 es un grupo heterocíclico de 6 miembros y C-enlazado que contiene un heteroátomo de O ó S y contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N, o Het3 es un grupo heterocíclico de 6 miembros y C-enlazado que contiene tres átomos de N; Het4 es un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros y C-enlazado que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre S, O y N; y en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos Het1, Het2, Het3 y Het4 puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático, y en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C4, alquenilo C2 a C4, alcoxilo Ci a C4) halógeno, C02R11, COR11, S02R12 o NHR11, y/o en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está benzofusionado; o en que, cuando R13 representa OR3 o R3NR5; R1 representa Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, cinco últimos grupos que están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR 0R11, NR12R13 y SO2NR14R15; R2 representa H, halógeno, ciano, nitro, OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR 0R11, NR12R13, SO2NR14R15, alquilo inferior, Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, cinco últimos grupos que están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halo (alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 y SO2NR 4R15; R3 representa H, alquilo inferior, alquilHet o alquilarilo, tres últimos grupos que están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR 2R13 y SO2NR14R15; R4 representa H, halógeno, ciano, nitro, halo(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, NR16Y(O)R17, SOR18, SO2R 9R20; C(O)AZ, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, Het, alquilHet, arilo, alquilarilo, siete últimos grupos que están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 y SO2NR14R15; Y representa C o S(O), en que uno de R 6 y R17 no está presente cuando Y es S(O); A representa alquileno inferior; Z representa OR6, halógeno, Het o arilo, dos últimos grupos que están ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(0)R7, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 y S02NR 4R15; R5, R6, R7, R8, R9, R18, R 9 y R20 representan independientemente H o alquilo inferior; R10 y R1 representan independientemente H o alquilo inferior, último grupo que está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(0)R7, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, NR+12R13 y SI2NR14R15 o Het o arilo opcionalmente sustituido con uno o más de dichos últimos once grupos, o uno de R10 y R11 puede ser alcoxilo inferior, amino o Het, dos últimos grupos que están ambos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior; R 2 y R13 representan independientemente H o alquilo inferior, o uno de R12 y R13 puede ser C(0)alquilo inferior o C(0)Het en que Het está opcionalmente sustituido con alquilo inferior; R14 y R15 representan independientemente H o alquilo inferior, o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R 6 y R17 representan independientemente H o alquilo inferior, o uno de R16 y R17 puede ser Het o arilo, dos últimos grupos que están ambos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior; Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros, opcionalmente sustituido, que puede ser aromático o no aromático, que puede contener uno o más dobles enlaces, que puede ser monocíclico o bicíclico y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualesquiera de los mismos. El inhibidor de PDE5 puede contener grupos halógeno. Aquí, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El inhibidor de PDÉ5 puede contener uno o más grupos alquilo, alcoxilo, alquenilo, alquileno y alquenileno, que pueden ser de cadena no ramificada o ramificada. Un grupo preferido de compuestos de fórmula general (I) para uso de acuerdo con el presente invento son aquellos en que: R1 es H, metilo o etilo; R2 es H, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con OH, o metoxilo; R3 es alquilo C2-C3 o alilo; R4 es un grupo sulfonilpiperidino o 4-N-(R10)-sulfonilpiperazin-1 -ilo; R5 es H, NR7R8 o CONR7R8; R10 es H, alquilo C C3, hidroxi-alquilo C2-C6, CONR7R8, CSNR7R8 o C(NH)NR7R8; y cada uno de R7 y R8 es independientemente H o metilo. Otro grupo preferido de compuestos de fórmula general (I) para uso de acuerdo con el presente invento son aquellos en que: R1 es alquilo C1 a C2 opcionalmente sustituido con Het; 2-(morfolin-4-il)etilo o bencilo; R2 es alquilo C2 a C4; R13 es OR3 o NR5R6; R3 es alquilo C1 a C4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre ciclopropilo, ciclobutilo, OH, metoxilo, etoxilo, benciloxilo, NR5R6, fenilo, furan-3-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; ciclobutilo; 1 -metilpiperid¡n-4-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-¡lo; cada uno de R5 y R6 es independientemente seleccionado entre H y alquilo Ci a C2 opcionalmente sustituido con ciclopropilo o metoxilo, o, R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo y opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R10 es H, alquilo C1 a C3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR5R6, CONR5R6, fenilo opcionalmente sustituido con metoxilo, benzodioxol-5-ilo y benzodioxa-2-ilo; alilo; piridin-2-ilo; piridin-4-ilo o pirimidin-2-ilo; y Het es seleccionado entre piridin-2-ilo, 1 -oxidopiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 6-metoxipiridin-2-ilo, piridazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo y 1-metilim¡dazol-2-ilo. De este grupo, son más preferidos los compuestos en que R1 es alquilo C1 a C2 opcionalmente sustituido con Het; 2-(morfolin-4-il)etilo o bencilo; R2 es alquilo C2 a C4; R13 es OR3; R3 es alquilo C1 a C4 opcionalmente monosustituido con ciclopropilo, ciclobutilo, OH, metoxilo, etoxilo, fenilo, furan-3-ilo o piridin-2-ilo; ciclobutilo; tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo opcionalmente en forma de su 4-N-óx¡do; R 0 es alquilo a C3 opcionalmente monosustituido con OH; y Het es seleccionado entre piridin-2-ilo, 1-oxodopiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 6-metoxipiridin-2-ilo, piridazin-3-ilo, piridimidin-2-ilo y 1 -metil¡m¡dazol-2-ilo.

Otro grupo preferido más de compuestos de fórmula general (I) para uso de acuerdo con la presente invención son aquellos en que: R1 es alquilo Ci a C6 o alquenilo C3 a Ce en que dichos grupos alquilo o alquenilo pueden ser de cadena ramificada o cadena lineal o R1 es cicloalquilo C3 a C6 o cicloalquenilo C4 a C6 y en que, cuando R1 es alquilo C1 a C3, dicho grupo alquilo está sustituido con; y en que, cuando R1 es alquilo C4 a C6, alquenilo C3 a C6, cicloalquilo C3 a C6 o cicloalquenilo C4 a C6, dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo está opcionalmente sustituido con; uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxilo; alcoxilo C1 a C4; cicloalquilo C3 a C4; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C3, alcoxilo C1 a C4, haloalquilo C1 a C4 o haloalcoxilo d a C4, halógeno, CN, N02, NHR 1, NHCOR12, NHS02R12, S02R12, S02NHR11, COR11, C02R11 en que dichos grupos haloalquilo y haloalcoxilo contienen uno o más átomos de halógeno; NR7R8, CONR7R8 o NR7COR11; un grupo Het1 que es un grupo heterocíclico N-enlazado de 4 miembros que contiene N; un grupo Het2 que es un grupo heterocíclico C-enlazado de 5 miembros que contiene un heteroátomo de O, S o N y contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; un grupo Het3 que es un grupo heterocíclico C-enlazado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de O o S y contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N, o un grupo Het3 que es un grupo heterocíclico C-enlazado de 6 miembros que contiene tres heteroátomos de N; en que R7, R8, R11 y R12 son como aquí se definieron previamente o R1 es un grupo Het4 que es un grupo heterocíclico C-enlazado de 4 ó 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre S, O y N; un grupo Het4 que es un grupo heterocíclico C-enlazado de 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre S y O; un grupo Het4 que es un grupo heterocíclico C-enlazado de 6 miembros que contiene tres heteroátomos de nitrógeno; un grupo Het4 que es un grupo heterocíclico C-enlazado de 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de N, que está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C4l alcoxilo Ci a C4, C02R11 , S02R12, COR1 1, NHR11 y NHCOR12 e incluye opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre S, O y N, en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos Het1 , Het2, Het3 y Het4 es saturado, parcialmente insaturado o aromático según sea apropiado y en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C4, alquenilo C3 a C4, alcoxilo C1 a C4, halógeno, C02 R1 , S02R12, COR11 y NHR11 en que R 1 es como se definió anteriormente, y/o en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está benzofusionado; o R es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre CF3, OCF3, S02R12 y C02R12 en que R12 es alquilo C1 a C4 que está opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo C1 a C4 o haloalcoxilo C1 a C4 en que dichos grupos haloalquilo y haloalcoxilo contienen uno o más átomos de halógeno; R2 es alquilo C1 a C6; R 3 es OR3; R3 es alquilo C1 a Ce opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C3 a C5, hidroxilo, alcoxilo d a C4, benciloxi, NR5R6, fenilo, furanilo, tetrajidrofuranilo o piridinilo en que dichos grupos alquilo Ci a C6 y alcoxilo d a C4 pueden estar opcionalmente terminados con un grupo haloalquilo tal como CF3; o R3 es cicloalquilo C3 a C6, 1-(alquil C a C4)piperidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; R4 es un grupo piperazin-1-¡lsulfonilo que tiene un sustituyente R 0 en la posición 4 del grupo piperazinilo, en que dicho grupo piperazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci a C4 y está opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; cada uno de R5 y R6 es independiente seleccionado entre H y alquilo Ci a C4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3 a C5 o alcoxilo Ci a C4, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; y R10 es H, alquilo Ci a C4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, NR5R6, CONR5R6, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C4 o alcoxilo Ci a C4¡ alquenilo C3 a Ce', Het4; con la condición de que, cuando R sea alquilo Ci a C3 sustituido con fenilo, dicho grupo no esté entonces sustituido con alcoxilo C-i a C4> CN, halógeno, CF3, OCF3 ni alquilo Ci a C4. De este grupo de compuestos, son más preferidos aquellos en que R1 es alquilo Ci a C6 en que dicho alquilo puede ser de cadena ramificada o lineal o R1 es cicloalquilo C3 a C6 y en que, cuando R1 es alquilo Ci a C3l dicho grupo alquilo está sustituido con; y en que, cuando R1 es alquilo C4 a C6 o cicloalquilo C3 a C6, dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con; uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxilo; alcoxilo Ci a C2; cicloalquilo C3 a C5; NR7R8, NR7COR11 o COR11 en que cada uno de R7 y R8 es independientemente seleccionado entre H, alquilo Ci a C4 o CO2R9 en que R9 y R1 son como aquí se definieron previamente; un grupo Het1 que es un grupo heterocíclico N-enlazado de 4 miembros que contiene N; un grupo Het3 que es un grupo heterocíclico C-enlazado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de O o S y contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N, o un grupo Het3 que es un grupo heterocíclico C-enlazado de 6 miembros que contiene tres heteroátomos de N; o R1 es un grupo Het4 que es un grupo heterocíclico C-enlazado de 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre S, O y N o R es un grupo Het4 que es un grupo heterocíclico C-enlazado de 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre S y O, en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos Het1, Het2, Het3 y Het4 es saturado, parcialmente insaturado o aromático y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C4, alcoxilo C1 a C4) -C02R1 1, -S02R12, -COR11 o NHR11 en que R1 1 y R12 son como se definieron anteriormente y/o en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está benzofusionado; o R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: CF3, -OCF3, -S02R12, -COR11 y -C02R11 en que R11 y R 2 son como se definieron anteriormente; R2 es alquilo C1 a Ce R13 es OR3; R3 es un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo o t-butilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, meotoxilo, etoxilo, benciloxilo, fenilo, bencilo, furan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-3-ilmetilo, piridin- 2-¡lo, p¡ridin-3-ilo, o NR5R6 en que cada uno de R5 y R6 es independientemente seleccionado entre H y alquilo Ci a C2; R4 es un grupo piperazin-1 -ilsulfonilo que tiene un sustituyente R10 en la posición 4 del grupo piperazinilo, en que dicho grupo piperazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci a C4 y está opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; y R10 es H, alquilo Ci a C3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, NR5R6, CONR5R6 en que cada uno de R5 y R6 es independientemente seleccionado entre H, alquilo C1 a C4 y alquenilo C3. Un grupo más de compuestos preferidos de fórmula general (I) para uso de acuerdo con el presente invento son aquellos en que: R1 representa H, alquilo inferior, Het, alquIHet o alquilarilo (cuatro últimos grupos que están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre ciano, alquilo inferior, OR6, C(0)OR9 o NR12R13); R2 representa H, halógeno, alquilo inferior, Het o arilo (tres últimos grupos que están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes como los anteriormente definidos, y preferiblemente con NR12R13 o S02NR14R15); R3 representa alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C4 que están opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R 3y SO2NR R15; R4 representa halógeno, ciano, nitro, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 N[Y(O)R17]2) NR16Y(O)R17, SOR18, SO2R19, C(O)AZ, alquilo inferior, alquinilo inferior, Het o ar¡lo¡ tres últimos grupos que están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes como los anteriormente definidos; y en que Y, A, Z, R10, R 1, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R5, R6, R7, R8, R9, R 8, R19 y Het son como se definieron anteriormente. En este grupo adicional, son más preferidos los compuestos en que R1 representa alquilo inferior, alquilo inferior terminado en alcoxilo inferior, alquilo inferior terminado en NR12R13, o alquilo inferior terminado en N-morfolino. Alternativamente, R1 puede representar un grupo 4-piperidinilo o 3-azetidinilo, opcionalmente sustituido con alquilo inferior o C(0)OR9 en el átomo de nitrógeno del grupo piperidinilo. En tales compuestos más preferidos de este grupo adicional, R2 representa C(O)NR10R11, NR12R13, alquilo inferior opcionalmente interrumpido por uno o más de O, S y N, opcionalmente sustituido en N con acilo o alquilo inferior, o Het o arilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, cuando R2 es alquilo inferior interrumpido, los átomos interruptores son uno o más de O y N-sustituido con alquilo inferior, y, cuando R2 es arilo, es piridilo o fenilo opcionalmente sustituido. De este grupo adicional, son compuestos particularmente preferidos aquellos en que R2 representa C(O)NR10R11, NR12R13, alquilo C-M opcionalmente interrumpido por O o N, opcionalmente sustituido en N con alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, o piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirazol-4-ilo, oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo o ¡midaz[1 ,2-a]piridin-6-ilo opcionalmente sustituidos. En este grupo más preferido de compuestos adicionales, R3 puede representar cicloalquilo o alquilo inferior.

Además, X es preferiblemente O. Dichos compuestos adicionales y más preferidos tienen un R4 que representa halógeno, alquilo inferior, alquinilo inferior, Het opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, C(0)R8, C(0)AZ, C(0)OR9, C(O)NR10R11 , NR12R13 o NR16Y(0)R17. Son valores más preferidos para R4: C(0)R8 (por ejemplo, acetilo), halógeno (por ejemplo, yodo), S02R19 (en que R19 representa alquilo inferior) y C(O)NR10R11 (en que, por ejemplo, R10 y R representan independientemente H y alquilo inferior y/o uno de R 0 y R11 es alcoxilo inferior) o NHB, en que B representa H, S02CH3 o C(0)Het. Son aún más preferidos los compuestos en que R4 representa yodo, alquilo inferior, alquinilo inferior [dos últimos grupos que están sustituidos y/o terminados con C(0)OR9 (en que R9 representa H o alquilo C1-6)], N(HY(0)R17, N[Y(0)R 7]2, Het opcionalmente sustituido o NR 2R13 [en que R12 y R13 representan conjuntamente alquileno C3-5 interrumpido por O o N-S(0)2-(arilo opcionalmente sustituido)]. El presente invento abarca también el uso de compuestos miméticos o compuestos bioisostéricos de los compuestos anteriormente presentados, Los inhibidores de PDE5 adecuados para el uso, de acuerdo con la fórmula general (I), incluyen: Las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0463756; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0526004; las pirzolo[4,3-d]pirimidin-7onas descritas en la publicada solicitud de patente internacional WO 93/06104; las pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- onas isómeras descritas en la publicada solicitud de patente internacional WO 93/07149; las quinazolin-4-onas descritas en la publicada solicitud de patente internacional WO 93/12095; las pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas descritas en la publicada solicitud de patente internacional WO 94/05661 ; laspurin-onas descritas en la publicada solicitud de patente internacional WO 94/00453; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la publicada solicitud de patente internacional WO 98/49166; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la publicada solicitud de patente internacional WO 99/54333; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995751 ; las pirazolo[4,3-d]piridimidin-7-onas descritas en la publicada solicitud de patente internacional WO 00/24745; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995750; los compuestos descritos en la publicada solicitud internacional WO 95/19978; los compuestos descritos en la publicada solicitud internacional WO 99/24433 y los compuestos descritos en la publicada solicitud internacional WO 93/07124; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la publicada solicitud internacional WO 01/271 12; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la publicada solicitud internacional WO 01/271 13; los compuestos descritos en el documento EP-A-1092718 y los compuestos descritos en el documento EP-A-1092719. Los inhibidores pirazolopirimidinónicos de PDE5 preferidos para el uso de acuerdo con la presente invención incluyen: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo), también conocida como 1-{[3-(6,7-d¡h¡dro-1-met¡l-7-oxo-3-propil-1 H-p¡razolo[4,3-d]p¡r¡m¡din-5-¡l)-4-etoxifen¡l]sulfonil}-4-metilpiperaz¡na (véase el documento EP-A-0463756); 5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfen¡l)-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dih¡dro-7H- p¡razolo[4,3-d]pir¡m¡din-7-ona (véase el documento EP-A-0526004); 3-et¡l-5-[5-(4-et¡lp¡perazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propox¡fen¡l]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dih¡dro-7H-p¡razolo[4,3-d]pir¡mid¡n-7-ona (véase el documento WO 98/49166); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperaz¡n-1 -¡lsulfonil)-2-(2-metoxietox¡)p¡nd¡n-3-¡l]-2-(pir¡d¡n-2-¡l)metil-2,6-d¡h¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim¡d¡n-7-ona (véase el documento WO 99/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperaz¡n-1 -ilsulfonil)-2-(2-metox¡-1 (R)-metiletox¡)p¡ridin-3-¡l]-2-met¡l-2,6-dihidro-7H-p¡razolo[4,3-d]pir¡midin-7-ona, también conocida como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1 R)-2-metoxi-1 -metiletil]ox¡)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 99/54333); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)p¡ridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimid¡n-7-ona, también conocida como 1 -{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimid¡n-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina (véase el documento WO 01/271 13, ejemplo 8); 5-[2-iso-butoxi-5-(4-etilp¡perazin-2-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1 -metílpiperadin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/271 13, ejemplo 15); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -¡lsulfonil)p¡r¡d¡n-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rimid¡n-7-ona (véase el documento WO 01/271 13, ejemplo 66); 5-(5-acet¡l-2-propox¡-3-p¡rid¡nil)-3-et¡l-2-(1-¡sopropil-3-azet¡dínil)-2,6-d¡h¡dro-7H-p¡razolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona (véase el documento WO 01/271 12, ejemplo 124); y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-pindinil)-3-etil-2-(1-et¡l-3-azetid¡n¡l)-2,6-dihidro-7H-p¡razolo[4,3-d]pir¡mid¡n-7-ona (véase el documento WO 01/27112, ejemplo 132). Las pirazolopirimidinonas particularmente preferidas para uso aquí son: sildenafilo (5-[2-etoxí-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona), 5-[2-etox¡-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)pirdin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietíl)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-5-il]-3-piridisulfonil}-4-etil-piperazina), y 5-(5-acetil-2-butox¡-3-piríd¡nil)-3-etil-2-(1 -etil-3-azetidin¡l)-2,6-dih¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona. Se prefiere especialmente aquí el sildenafilo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Ha de entenderse que el inhibidor de PDE5 puede ser un compuesto mimético y/o un derivado químico de los compuestos anteriormente presentados. Por ejemplo, en el caso del sildenafilo, este material puede estar en la forma de sildenafilo per se, un compuesto mimético o un derivado químico del mismo.

Sildenafilo El sildenafilo es la 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-fenil]- 1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona) y es también conocido como 1-{[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil}-4-metilpiperazina. Aunque cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables del sildenafilo puede ser usada de acuerdo con la presente invención, el sildenafilo es típicamente usado como una sal de citrato o como una sal de mesilato, preferiblemente la sal de citrato. De acuerdo con un aspecto más, la presente invención proporciona adicionalmente el uso de los siguientes compuestos adicionales para el tratamiento del PCOS: (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2',1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (IC-351 ), es decir, el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la publicada solicitud internacional WO 95/19978, así como el compuesto de los ejemplos 1 ,3,7 y 8; y/o 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1 -il-1 -sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazofS.I-fltl ^^Jtriazin^-ona (vardenafilo) también conocida como 1{[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f)-as-triazin-2-il)-4- etox¡fenil]sulfonil}-4-etilpiperazina, es decir, el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la publicada solicitud internacional WO 99/24433. Aún otros inhibidores de PDE5 incluyen el compuesto del ejemplo 1 1 de la publicada solicitud internacional WO 93/07124 (EISAI); y los compuestos 3 y 14 de D.P. Rotella, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257; 4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxi]-3(2H)-piridazinona; sal monosódica del ácido 1 -{4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)am¡no]-6-cloro-2-quinozolinil}-4-piperidinacarboxílico; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a,-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)-ona; furazlocilina; cis-2-hexil-5-metil-3,4, 5,6a, 7,8, 9,9a-octah¡drociclopent[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxi]-3-(2H)-piridazinona; l-metil-5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; sal monosódica del ácido 1 -{4-(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-qionazolini}-4-plperidinacarboxpilico; Pharmaprojects n° 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects n° 5051 (Bayer); Pharmaprojects n° 5064 (Kyowa Hakko, véase el Documento WO 96/26940); Pharmaprojects n° 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 y 38-9456 (Bayer) y Sch-51866.

Sustituido Para evitación de dudas, el término "sustituido" significa, a menos que se indique otra cosa, sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso de que puedan seleccionarse grupos de entre diversos grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser ¡guales o diferentes. Para evitación de dudas, el término "independientemente'' significa que, cuando más de un sustituyente es seleccionado de entre diversos sustituyentes posibles, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

Modificación química En una modalidad de la presente invención, el inhibidor de PDE5 puede ser un agente químicamente modificado. La modificación química de un inhibidor de PDE5 pueden potenciar o reducir la interacción por enlaces de hidrógeno, la interacción de cargas, la interacción hidrófoba, la interacción de Van Der Waals o la interacción dipolar entre el inhibidor de PDE5 y la enzima PDE5. En un aspecto, un inhibidor de PDE5 identificado puede actuar como un modelo (por ejemplo, una plantilla) para el desarrollo de otros compuestos.

Sal farmacéuticamente aceptable El inhibidor de PDE5 puede estar formado de, y/o puede ser administrado como, una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal por adición de ácido o una sal de base, o un solvato del mismo, incluyendo un hidrato del mismo. Para una revisión sobre sales adecuadas, véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 -19. Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable puede ser fácilmente preparada al usar un ácido o una base deseados, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la disolución y ser recogida por filtración, o puede ser recuperada por evaporación del disolvente. Se forman sales por adición de ácido adecuadas a partir de ácidos que forman sales atóxicas, y son ejemplos de las mismas las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato. Se forman sales de base adecuadas a partir de bases que forman sales atóxicas, y son ejemplos de las mismas las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, zinc, diolamina, olamina, etilendiamina, trometamina, colina, meglumina y dietanolamina. Para revisiones sobre sales farmacéuticas adecuadas, véanse Berge et al., J, Pharm, Sci., 66, 1-19 (1977); P. L. Gould, International J. of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-17; y Bighley et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc., New York, E.E.U.U. (1996), volumen 13, páginas 453-497. Una sal preferida es la sal de sodio.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los inhibidores pirazolopirimidinónicos de PDE5 de la invención incluyen los hidratos de los mismos. Aquí, a los inhibidores pirazolopirimidinónicos de PDE5 y a sus sales, solvatos y compuestos polimorfos farmacéuticamente aceptables, definidos en cualquier aspecto de la invención (salvo los compuestos intermedios de los procesos químicos), se hace referencia a veces como "compuestos del invento" o como "agentes del invento".

Forma(s) polimórfica(sVcarbono(s) asimétrico(s) El inhibidor de PDE5 puede existir en forma polimórfica. El inhibidor de PDE5 puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, existir en dos o más formas estereoisoméricas. Cuando un inhibidor de PDE5 contiene un grupo alquileno o alquinileno, puede presentarse también isomería cís (E) y trans (Z). El presente invento incluye los estereoisómeros individuales de los inhibidores de PDE5 y, cuando es apropiado, las formas tautómeras individuales de los mismos, junto con mezclas de los mismos. La separación de los diastereoisómeros o los isómeros cis y trans puede ser llevada a cabo mediante técnicas convencionales, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada y cromatografía o cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC; del inglés, high performance liquid chromatography) de una mezcla de esteroisómeros del inhibidor de PDE5 o de una sal o derivado adecuados del mismo. Un enantiómero individual del inhibidor de PDE5 puede ser también preparado a partir de un correspondiente producto intermedio ópticamente puro o por resolución, tal como por HPLC, del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas por reacción del correspondiente racemato con un ácido o una base ópticamente activos adecuados, según sea apropiado.

Variaciones isotópicas El presente invento también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas del inhibidor de PDE5 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una variación isotópica de un inhibidor de PDE5 de la presente invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es definida como una en que al menos un átomo es sustituido por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica hallada normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados al inhibidor de PDE5 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 8F, y 36CI, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas del inhibidor de PDE5 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo, aquéllas en que se incorpora un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C, son útiles en estudios sobre distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 4C, por su facilidad de preparación y su detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de su mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o unos requisitos de dosificación reducidos, y, en consecuencia, puede preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas del inhibidor de PDE5 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden ser generalmente preparadas mediante procedimientos convencionales usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.

Profármacos Los expertos en la técnica apreciarán que el inhibidor de PDE5 puede proceder de un profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen entidades que tienen ciertos(s) grupo(s) protegido(s) y que puede que no posean actividad farmacológica como tales pero que, en ciertos casos, pueden ser administrados (tal como oral o parenteralmente) y ser luego metabolizados en el organismo para formar los inhibidores de PDE5 que son farmacológicamente activos. Todos los derivados protegidos y profármacos de los inhibidores de PDE5 de la presente invención están incluidos dentro del alcance de la invención.

Proqrupos Se apreciará además que ciertos grupos conocidos como "progrupos", como describe, por ejemplo, H. Bundgaard en "Design of Prodrugs", Elsevier, 1982 (cuya descripción se incorpora aquí por referencia), pueden ser dispuestos sobre funciones apropiadas de los inhibidores de PDE5. Dichos profármacos están también incluidos dentro del alcance de la invención.

Antagonista El término "inhibidor", como se usa aquí, por ejemplo, con respecto a compuestos PDE5¡ y otros agentes activos adicionales, puede ser considerado en algunos casos como intercambiable con el término "antagonista". Como se usa aquí, el término "antagonista" significa cualquier agente que reduce la acción de otro agente o diana. La acción antagónica puede ser el resultado de la combinación de que la sustancia sea antagonizada (antagonismo químico) y la producción de un efecto opuesto a través de una diana diferente (antagonismo funcional o antagonismo fisiológico) o como consecuencia de la competición por el sitio de unión de un producto intermedio que enlaza la activación de la diana con el efecto observado (antagonismo indirecto).

Agonista Como se usa aquí, el término "agonista" significa cualquier agente que potencia la acción de, o activa, otro agente o diana. El término "agonista" incluye un ligando que se une a receptores y por ello altera, típicamente aumenta, la proporción de ellos que están en una forma activa, para dar lugar a una respuesta biológica.

Combinaciones Como se expuso anteriormente, la presente invención comprende además la combinación del inhibidor de PDE5 para el tratamiento de PCOS con uno o más agentes activos adicionales (para administración simultánea, separada o sucesiva). De este modo, las referencias presentes al uso de inhibidores de PDE5 para uso de acuerdo con la presente invención también incluyen la combinación de inhibidores de PDE5 con otros agentes adicionales (activos). Dicho agente adicional puede ser otro fármaco para el PCOS como se detalló anteriormente, tal como, por ejemplo, clomid. Dicho agente adicional puede ser otro PDEi. Más adelante se discuten con mayor detalle las combinaciones de inhibidores de PDE5, útiles para el tratamiento del PCOS de acuerdo con la presente invención, con un agente adicional. El método del presente invento puede ser también usado junto con una terapia hormonal. A modo de ejemplo, la presente invención puede ser usada junto con una o más hormonas o esteroides, tales como los mencionados en el documento WO-A-99/21562.

Agentes activos adicionales Los agentes activos adicionales adecuados para uso en el presente invento incluyen los siguientes: 1 ) una o más prostaglandinas (PG) presentes en la naturaleza o sintéticas, o éste res de las mismas. Las prostaglandinas adecuadas para uso aquí incluyen compuestos tales como alprostadilo, prostaglandina Ei, prostaglandina E0, 13,14-dihidro prostaglandina E1 t prostaglandina E2, eprostinol, prostaglandinas naturales, sintéticas y semisintéticas y derivados de las mismas que incluyen las descritas en el documento WO-00033825 y/o el documento US 6,037,346, concedido el 14 de Marzo de 2000, todos incorporados aquí por referencia, PGE-0> PGEi, PGA^ PGB-?, PGFia, 19-hidroxi-PGAi, 19-hidroxi-PGBL PGE2, PGB2, 19-hidroxi-PGA2l 19-hidroxi-PGB2, PGE3a, carboprost-trometamina, dino-prost-trometamina, dinoprostona, lipoprost, gemeprost, metenoprost, sulprostona, tiaprost y moxisilato; y/o 2) uno o más bloqueadores a, compuestos antagonistas de los receptores -adrenérgicos. Los compuestos adecuados para uso aquí incluyen: los bloqueadores del receptor -adrenérgico descritos en la solicitud PCT WO99/30697, publicada el 14 de Junio de 1998, cuyas descripciones relativas a receptores a-adrenérgicos se incorporan aquí por referencia e incluyen bloqueadores selectivos del receptor a?-adrenérgico o del receptor a2-adrenérg¡co y bloqueadores no selectivos del receptor adrenérgico. Los bloqueadores del receptor oti-adrenérgico adecuados incluyen: fentolamina, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosina, indoramina, naftopidilo, tamsulosina, dadiprazol, fenoxibenzamina, idazosán, efaraxán, yohimbina (bloqueador a2), alcaloides de Rauwolfia, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL89,0591 , doxazosina, terazosina, abanoquilo y prazosina; bloqueadores de bloqueador ci2 del documento US 6,037,346 (14 de Marzo de 2000), tolazolina, trimazosina y dibenarnina; receptores a-adrenérgicos como los descritos en las patentes de E.E.U.U. números 4,188,390, 4,026,894, 3,51 1 ,836, 4,315,007, 3,527,761 , 3,997,666, 2,503,059, 4,703,063, 3,381 ,009, 4,252,721 y 2,599,000, cada una de las cuales es incorporada aquí por referencia. Los bloqueadores del receptor ct2-adrenérg¡co incluyen: clonidina, papaverina e hidrocloruro de papaverina, opcionalmente en presencia de un agente cardiotónico tal como pirxamina; y/o 3) uno o más compuestos dadores de NO (agonistas de NO), los compuestos dadores de NO adecuados para uso aquí incluyen nitratos orgánicos, tale como mono-, di o tri-nitratos o ésteres de nitrato orgánicos que incluyen trinitrato de glicerilo (también conocido como nitroglicerina), 5-mononitrato de isosorbida, dinitrato de isisorbida, tetranitrato de pentaeritritol, tetranitrato de eritritilo, nitroprusiato sódico (SNP; del inglés, sodium nitroprusside), 3-morfolinosidnonimina, molsidomina, S-nitroso-N-acetil-pencilamina (SNAP), S-nitroso-N-glutation (SNO-GLU), N-hidroxi-L-arginina, nitrato de amilo, linsidomina, hidrocloruro de linsidomina (SIN-1 ), S-nitroso-N- cisteína, diolatos de diazenio (NONOatos), 1 ¡5-pentanodinitrato, L-argineno, gin-seng, frutos de Zizyphus, molsidomina, Re-2047, y derivados de maxisilita nitrosilados tales como N I-678-1 1 y NMI-937, como se describe en la solicitud PCT publicada WO 0012075; y/o 4) uno o más abridores o moduladores del canal de potasio. Los abridores/moduladores del canal de potasio adecuados para uso aquí incluyen nicorandilo, cromakalim, levcromakalim, lemakalim, pinacidilo, cliazoxida, minoxidilo, charibdotoxina, gliburida, 4-aminopiridina y BaC ; y/o 5) uno o más agentes dopaminérgicos, preferiblemente apomorfina o un agonista selectivo D2, D3, o D2/D3 tal como pramipexol o ropirinol (como se reivindica en el documento WO-0023056), L-Dopa o carbidopa, y PNU95666 (como se reivindica en el documento WO-0040226); y/o 6) uno o más agentes vasodilatadores. Los agentes vasodilatadores adecuados para uso aquí incluyen nimodepina, pinadicilo, ciclandelato, isoxsuprina, cloroprumazina, haloperidol, Rec 15/2739 y trazodona; y/o 7) uno o más agonistas de tromboxano A2; y/o 8) uno o más alcaloides del cornezuelo. En la patente de E.E.U.U. n° 6,037,346, concedida el 14 de Marzo de 2000, se describen alcaloides del cornezuelo adecuados, y estos incluyen acetergamina, brazergolina, bromergurida, cianergolina, delorgotrilo, disulergina, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, etisulergina, lergotrilo, lisergida, mesulergina, metergolina, metergotamina, nicergolina, pergolida, propisergida, protergurida y tergurida; y/o 9) uno o más compuestos que modulan la acción de factores natriuréticos, en particular el factor natriurético atrial (también conocido como péptido natriurético atrial), y factores natriuréticos de tipo B y tipo C tales como inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP; del inglés, neutral endopeptidase); y/o 10) uno o más antagonistas del receptor de angiotensina, tal como losartán; y/o 1 1 ) uno o más sustratos para la NO-sintetasa, tales como L-arginina; y/o 12) uno o más bloqueadores del canal del calcio, tal como amlodipina; y/o 13) uno o más antagonistas de receptores e inhibidores de la endotelina o la enzima conversiva de la endotelina; y/o 14) uno o más agentes reductores del nivel de colesterol, tales como estatinas (por ejemplo, atorvastatina/Lipitor, marca comercial) y fibratos; y/o 15) uno o más agentes antiplaquetarios y antitrombóticos, tales como, por ejemplo, tPA, uPA, warfarina, hirudina y otros inhibidores de la trombina, heparina, e inhibidores del factor activante de la tromboplastina; y/o 16) uno o más agentes sensibilizantes a la insulina tales como Rezulin, Avandia y Actos, y agentes hipoglucemiantes tales como, pero no limitados a, glipizida (sulfonilureas), metformina, y acarbosa; y/o 17) uno o más inhibidores de la acetilcolinesterasa, tales como donezipilo; y/o 18) uno o más agentes moduladores del receptor de estrógenos y/o agonistas de estrógenos y/o antagonistas de estrógenos, preferiblemente raloxifeno o lasofoxifeno; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol y sales farmacéuticamente aceptables del mismo (compuesto A inferior), cuya preparación se detalla en el documento WO 96/2 656.

Compuesto A 19) uno o más de otro inhibidor de PDE, más particularmente un inhibidor de PDE 2, 4, 7 ó 8, preferiblemente un inhibidor de ,PDE 2, inhibidores que tienen preferiblemente una IC50 inferior a 100 nM frente a la enzima respectiva; y/o 20) uno o más de un inhibidor de neuropéptido Y (NPY), más particularmente un inhibidor de NPY1 o NPY5, preferiblemente un inhibidor de NPY1 , inhibidores de NPY (incluyendo NPY Y1 y NPY Y5) que tienen preferiblemente una IC50 inferior a 100 nM, más preferiblemente inferior a 50 nM (en el Documento EP-A-1097718 se describen compuestos inhibidores de NPY, y en particular de NPY1 , adecuados); y/o 21 ) uno o más del péptido intestinal vasocativo (VIP, del inglés, asoactive intestinal p_épt¡de), un compuesto mimético de VIP, más particularmente mediado por uno o más de los subtipos VPAC1 , VPAC o PACAP (péptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria; del inglés, p_utuitary adenilate ciclase activating peptide) del receptor de VIP, uno o más de un agonista del receptor de VIP o un compuesto análogo a VIP (por ejemplo, Ro-125-1553) o un fragmento de VIP, y uno o más de un antagonista del receptor a-adrenérgico en combinación con VIP (por ejemplo, Invicorp o Aviptadilo); y/o 22) uno o más de un agonista o modulador del receptor de melanocortina o un potenciado de malanocortina, tal como melanotán II, PT-14, PT-141 o compuestos reivindicados en los documentos WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401 , WO-0005836, WO-00114879, WO-001 31 12 y WO-09954358; y/o 23) uno o más de un agonista, antagonista o modulador del receptor de serotonina, más particularmente agonistas, antagonistas o moduladores de los receptores 5HT1A, (incluyendo VML 670), 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y/o 5HT6, incluyendo los descritos en los documentos WO-09902159, WO-00002550 y/o WO-00028993; y/o 24) uno o más de un agente de reemplazo de testosterona (incluyendo deshidroandrostendiona), testosterona (Tostrelle), dihidrotestosterona o una implantación de testosterona; y/o 25) uno o más de estrógeno, estrógeno y medoxiprogesterona o acetato de medroxiprogesterona (PDA; en inglés, mdroxip/ogesterone acétate) (es decir, como una combinación), o un agente para terapia de reemplazo hormonal (HRT; del inglés, hormone replacement therapy) de estrógeno y metiltestosterona (especialmente, por ejemplo, Premarin, Cenestin, Oestrofeminal, Equin, Estrace, Estrofem, Elleste solo, Estring, Eastrader TTS, Eastraderm Matrix, Dermestril, Premphase, Preempro, Prempak, Premique, Estratest, Estratest HS y Tibolone); y/o 26) uno o más de un modulador de transportadores para noradrenalina, dopamina y/o serotonina, tales como bupropión y GW-320659; y/o 27) uno o más de agonista y/o modulador del receptor purinérgico; y/o 28) uno o más de un antagonista del receptor de neuroquinina (NK; del inglés, neurokinin), incluyendo aquellos descritos en el documento WO.09964008; y/o 29) uno o más de un agonista, antagonista o modulador del receptor opiáceo, preferiblemente agonistas para el receptor ORL-1 ; y/o 30) uno o más de un agonista o modulador para receptores de oxitocina/vasopresina, preferiblemente un agonista o modulador selectivo de oxitocina; y/o 31 ) uno o más moduladores de receptores cannabionoides; y/o 32) uno o más de un inhibidor de NEP, preferiblemente cuando dicha NEP es EC 3.4.24.1 1 y más preferiblemente cuando dicho inhibidor de NEP es un inhibidor selectivo para EC 3.4.24.11 ; más preferiblemente, un inhibidor selectivo de NEP es un inhibidor selectivo para EC 3.4.24.1 1 , que tiene un valor de IC5o inferior a 100 nM (por ejemplo, ompatrilat o sampatrilat); en el documento EP-A- 097719 se describen compuestos inhibidores de NEP adecuados; y/o 33) uno o más compuestos que inhiben la enzima conversiva de la angiotensina, tal como enalaprilo, y uno o más inhibidores combinados de la enzima conversiva de angiotensina y la endopeptidasa neutra, tal como omapatrilat; y/o 34) uno o más substratos para la NO-sintetasa, es decir, L-arginina; y/o uno o más bloqueadores del canal del calcio, tal como amlodipina; y/o 35) uno o más antagonistas de receptores de la endotelina e inhibidores de la enzima conversiva de la endotelina; y/o 36) uno o más agentes reductores del nivel de colesterol, tales como, por ejemplo, estatinas y fibratos; agentes antiplatetarios antitrombóticos, tales como, por ejemplo, tPA, uPA, warfarina, hirudina y otros inhibidores de la trombina, heparina, e inhibidores del factor activante de la tromboplastina; y/o 37) uno o más de L-DOPA y carbidopa; y/o uno o más inhibidores de la cicloxigenasa 2 (COX2); y/o pregabaleno; y/o 38) gabapenteno; y/o 39.- uno o más antidepresivos triciclicos, tal como; por ejemplo, amitriptilina; y/o 40) uno o más agentes antiinflamatorios no esteroides; y/o uno o más inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (ACE; del inglés, angiotensin-converting enzyme), tal como, por ejemplo, quinaprilo; y/o 41 ) uno o más antidepresivos (tal como clomipramina) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, del inglés, selective serotonin reuptake jnhibitor) (tales como paroxetina y sertalina); y/o 42) uno o más agentes activos sobre el sistema nervioso central; y/o 43) uno o más inhibidores de la proteína quinasa C-ß, tal como LY333531 ; y/o 44) uno o más activadores de la proteína quinasa activada por AMP, tal como 5-amino-4-imidazolcarboxamida-ribonucleosido; y/o 45) insulina; y/o 46) agentes para reducir peso, tales como sibutramina y orlistat; y/o 47) uno o más inhibidores de la dipeptidil peptidas IV, tales como NVP DPP728 y P32/98, y/o 48) uno o más antagonistas del glucagón, tal como NNC25-2504; y/o 49) uno o más agentes que inhiben la proteína-tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B), tal como PTP1 12; y/o 50) uno o más agentes que reducen los niveles de PTP1 B usando tecnología antisentido; y/o 51 ) uno o más inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa-3, tal como Chir98014; y/o 52) uno o más agonistas del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 ; del inglés glucagón-lilke p_eptide), tales como GLP-1 , NN-221 1 y exendina 4; y/o 53) uno o más agonistas de PPAR-gamma, tales como Rezulin, Avandia, Actos y CS01 1 ; y/o 54) uno o más agonistas del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR-alfa), tal como fenofibrato; y/o 55) uno o más agonistas dobles de PPAR-alfa/PPAR-gamma, tales como farglitazar, rosiglitazona, pioglitazona, GW1929, DRF2725, AZ242 y KRP 297; y/o 56) uno o más inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa, tal como CP-47071 1 ; y/o 57) uno o más inhibidores de la aldosa reductasa, tales como zopolrestat, zenarrestat y fidarrestat; y/o 58) uno o más preparaciones de hormona de crecimiento o de agentes estimuladores de la secreción de la hormona de crecimiento.

Sistemas El presente invento también incluye el uso de sistemas que son útiles en el método. El sistema comprenderá típicamente un inhibidor pirazolopirimidinónico de PDE5, preferiblemente sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz y uno o más de: a. medios para analizar el PCOS b. uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y c. uno o más agentes activos adicionales. Aunque el sildenafilo es aquí ejemplificado y reivindicado, ha de entenderse que el presente invento se refiere a demás al uso de PDE5i's del cGMP potentes y preferiblemente selectivos para el tratamiento del PCOS, en combinación con un agente adicional como el anteriormente detallado.

Composiciones farmacéuticas Aunque los inhibidores de PDE5 pueden ser administrados solos, se administrarán generalmente en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado, seleccionado con respecto a la prevista vía de administración y la práctica farmacéutica estándar. Por lo tanto, el presente invento proporciona también una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de PDE5 del presente invento y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable(incluyendo combinaciones de los mismos). Las composiciones farmacéuticas pueden ser para uso humano o animal en medicina y veterinaria y comprenderán típicamente uno cualquiera o más de un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (redactor: A.R. Genaro, 1985). La elección del vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico puede realizarse con respecto a la prevista vía de administración y la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como vehículo, excipiente o diluyente, o además de él, cual(es)quier agente(s) aglutinante(s), lubricante(s), suspendedor(es), de revestimiento y solubilizante(s) adecuado(s).

Pueden disponerse conservantes; estabilizadores, colorantes e incluso agentes saboreadores en la composición farmacéutica. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato sódico, ácido sórbico y ésteres del ácido p-hidroxibenzoico. Pueden usarse también antioxidantes y agentes suspendedores. Puede haber diferentes requisitos de composición/formulación dependiendo de los diferentes sistemas de distribución. A modo de ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser formuladas para que sean distribuidas usando una minibomba o por una vía mucosa, por ejemplo, como una composición para pulverización nasal o un aerosol para inhalación o una disolución ingerible, o parenteralmente siendo la composición formulada como una forma inyectable para distribución a través de, por ejemplo, una vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Alternativamente, la formulación puede ser diseñada para que sea distribuida por ambas vías. Cuando el inhibidor de PDE5 va a ser distribuido mucosamente a través de la mucosa gastrointestinal, debería ser capaz de permanecer estable durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal; por ejemplo, debería ser resistente a la degradación proteolítica, estable frente a un pH ácido y resistente a los efectos detergentes de la bilis. Cuando es apropiado, las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por inhalación, en forma de un supositorio rectal o vaginal, tópicamente en forma de una loción, disolución, crema, ungüento o polvo medicinal para uso externo, mediante el uso de un parche cutáneo, oralmente en forma de tabletas que contienen excipientes tales como almidón y lactosa, o en cápsulas u óvulos solos o en mezcla con excipientes o en forma de elixires, disoluciones o suspensiones que contienen agentes saboreadores o colorantes, o pueden ser inyectadas parenteralmente, tal como, por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutáneamente. Para administración parenteral, las composiciones pueden ser usadas mejor en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, tales como, por ejemplo, sales o monosacáridos suficientes para hacer que la disolución sea isotónica con respecto a la sangre. Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden ser administradas en forma de tabletas o pastillas que pueden ser formuladas de una manera convencional. Para algunas modalidades, el inhibidor de PDE5 de la presente invención puede ser también usado en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodexthnas forman complejos de inclusión y no inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como una alternativa a la complejación directa con el fármaco agente, la ciclodextrina puede ser usada como un aditivo auxiliar, tal como, por ejemplo, como un vehículo, diluyente o agente solubilizante. Las ciclodextrinas alfa, beta y gamma son muy comúnmente utilizadas, y, en los documentos WO-A-91/1 1 172, WO-A-94/025 8 y WO-A-98/55148 se describen ejemplos adecuados. En una modalidad preferida, los inhibidores de PDE 5 de la presente invención son distribuidos sistémicamente (tal como oral, bucal o sublingualmente), más preferiblemente oralmente. Por lo tanto, el inhibidor de PDE 5 está preferiblemente en una forma que es adecuada por distribución oral.

Administración El término "administrado" incluye distribución por técnicas víricas o no víricas. Los mecanismos de la distribución vírica incluyen, pero no se limitan a, vectores adenovíricos, vectores víricos adenoasociados (AAV; del inglés, adeno-associated virus), vectores herpesvíricos, vectores retrovíricos, vectores lentivíricos y vectores baculovíricos. Los mecanismos de la distribución no vírica incluyen transfección mediada por lípidos, liposomas, inmunoliposomas, lipfectina, compuestos anfipáticos faciales catiónicos (CFA; del inglés, cationic facial amphiphile) y combinaciones de los mismos. Los inhibidores de PDE5 de la presente invención puede ser administrados solos, aunque generalmente se administrarán en forma de composición farmacéutica, por ejemplo, cuando el inhibidor de PDE5 está en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado, seleccionado con respecto a la prevista vía de administración y la práctica farmacéutica estándar.

Por ejemplo, el inhibidor de PDE5 puede ser administrados (por ejemplo, oral o tópicamente) en forma de tabletas, cápsulas, óvulos, elixires, disoluciones o suspensiones, que pueden contener agentes saboreadores o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, ininterrumpida, impulsada o controlada. Las tabletas pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico y glicocola, agentes disgregativos tales como almidón (preferiblemente, almidón de maíz, patata o tapioca), almidón-glicolato de sodio, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y agentes aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden ser también empleadas como cargas en cápsulas de gelatina. A este respecto, los excipientes preferidos incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar lácteo y polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, el inhibidor de PDE5 puede ser combinado con diversos agentes edulcorantes o saboreadores, materia colorante o tintes, con agentes emulsivos y/o suspendedores y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerol, y combinaciones de los mismos.

Las vías para la administración (distribución) incluyen, pero no se limitan a, una o más de: oral (por ejemplo, en forma de tableta, cápsula o disolución ingerible), tópica, mucosa (por ejemplo, en forma de composición para pulverización nasal o de aerosol para inhalación), nasal, parenteral (por ejemplo, mediante una forma inyectable), gastrointestinal, intraespinal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intraocular, ¡ntradérmica, intracraneal, intratraqueal, intravaginal, intracerbroventricular, intracerebral, subcutánea, oftálmica, (incluyendo intravítrea o intracámara), transdérmica, rectal, bucal, peneana, vaginal, epidural y sublingual. Ha de entenderse que no es necesario que todos los agentes activos [es decir, el(los) inhibidor(es) de PDE5 y cual(es)quier agente(s) adicional(es)] sean administrados por la misma vía. Es decir, alguno o todos de el(los) inhibidor(es) de PDE5 y cual(es)quier agente(s) adicional(es) puede(n) administrarse por vías diferentes. Si el inhibidor de PDE5 del presente invento es administrado parenteralmente, los ejemplos de dicha administración incluyen entonces uno o más de: administrar intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneamente el inhibidor de PDE5, y/o usando técnicas de infusión. Para administración parenteral, el inhibidor de PDE5 es usado mejor en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, tales como, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer que la disolución sea isotónica con respecto a la sangre. Si fuera necesario, las disoluciones acuosas debería ser adecuadamente tamponadas (preferiblemente a un pH de 3 a 9). La preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones estériles es llevada fácilmente a cabo mediante técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas por los expertos en la técnica. Como se indicó, el inhibidor de PDE 5 del presente invento puede ser administrado intranasalmente o por inhalación y es convenientemente distribuido en forma de una presentación para inhaladores de polvos secos o para pulverizadores de aerosoles a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador con el uso de un agente propulsor adecuado, tal como, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A™) o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA™), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol bajo presión, la unidad de dosificación puede ser determinada al disponer una válvula que distribuya una cantidad calibrada. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una disolución o suspensión del inhibidor de PDE5 usando, por ejemplo, una mezcla de etanol y el agente propulsor como disolvente, el cual puede contener además un lubricante, tal como, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla pulverulenta del inhibidor de PDE5 y una base pulverulenta adecuada, tal como lactosa o almidón. Alternativamente, los inhibidores de PDE5 del presente invento pueden ser administrados en forma de un supositorio rectal o vaginal o pueden ser aplicados tópicamente en forma de un gel, hidrogel, loción, disolución, crema, ungüento o polvo medicinal para uso externo. Los inhibidores de PDE5 del presente invento pueden ser también administrados dérmica o transdérmicamente mediante el uso, por ejemplo, de un parche cutáneo. Pueden ser también administrados por las vías pulmonar y rectal. Para aplicación tópica a la piel, el inhibidor de PDE5 del presente invento puede ser formulado en forma de un ungüento adecuado que contenga el inhibidor de PDE5 suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los compuestos siguientes: aceite mineral, parafina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, un compuesto polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsiva y agua. Alternativamente, puede ser formulado en forma de una loción o crema adecuada, suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los compuestos siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetilicos, alcohol, cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los compuestos del presente invento pueden ser administradas por inyección directa.

Para algunas aplicaciones, el inhibidor de PDE5 es preferiblemente administrado oralmente, lo que típicamente evita efectos secundarios sistémicos. Generalmente, en seres humanos, la administración oral del inhibidor de PDE5 es la vía preferida, siendo la más conveniente. En circunstancias en que el receptor padece un trastorno de deglución o deterioro de la absorción de fármacos después de una administración oral, el fármaco puede ser administrado parenteral, sublingual o bucalmente. En una modalidad del presente invento, se proporciona un medicamento farmacéutico que está adaptado para la administración por la boca, para uso e el tratamiento del PCOS, medicamento que comprende un inhibidor de PDE5 que tiene una IC50 inferior a 100 nanomolar y una selectividad frente a PDE3 superior a 100. Aunque en esta sección "Administración" se ha hecho referencia a la administración del inhibidor de PDE5, ha de entenderse que las técnicas de administración se aplican también a cualquier agente adicional administrado.

Niveles de dosis Típicamente, un médico determinará la dosificación concreta que sea más adecuada para un sujeto individual. El nivel de dosis y la frecuencia de dosificación específicos para un individuo particular pueden variarse y dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad del estado particular, y la terapia individual que se aplica. El inhibidor de PDE5 y/o la composición farmacéutica del presente invento pueden administrarse de acuerdo con un régimen de 1 a 10 veces por día, tal como una o dos veces por día. Para administraciones oral y parenteral a seres humanos, el nivel de dosificación diario del inhibidor de PDE5 puede ser en dosis únicas o divididas. Dependiendo de la necesidad, el inhibidor de PDE5 puede ser administrado en una dosis de 0.01 a 30 mg/kg de peso corporal, tal como de 0.1 a 10 mg/kg, más preferiblemente de 0.1 a 1 mg/kg de peso corporal. Naturalmente, las dosificaciones aquí mencionadas son ejemplares del caso medio. Por supuesto, puede haber situaciones individuales en que se alcancen intervalos de dosificación mayores o menores. Típicamente, la dosis oral diaria puede ser, por ejemplo, entre 3 y 1 ,500 mg, tal como, por ejemplo, entre 20 y 1 ,000 mg, y preferiblemente entre 50 y 300 mg. La dosificación del inhibidor de PDE5 para administración oral, bucal, sublingual o parenteral puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 500 mg para administración hasta tres veces al día. Para administraciones oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario del inhibidor de PDE5 será normalmente de 5 a 500 mg (en dosis únicas o divididas). En el caso del sildenafilo, una dosis preferida está en el intervalo de 5 a 100 mg (por ejemplo 5, 10, 20, 40 y 80 mg) que pueden administrarse una, dos o tres veces al día (preferiblemente una vez). Sin embargo, como se afirmó anteriormente, la dosis precisa será la determinada por el médico que realiza la prescripción y dependerá de diversos factores, tales como la edad y el peso del paciente y la gravedad de los síntomas. De este modo, por ejemplo, las tabletas o cápsulas del inhibidor PDE5 pueden contener de 5 a 250 mg (por ejemplo, de 10 a 100 mg) del inhibidor de PDE5 para administrar una o dos o más a la vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosificación concreta que sea más adecuada para un paciente individual, dosificación que variará dependiendo de factores tales como la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso medio. Por supuesto, pueden haber situaciones individuales en que se alcancen intervalos de dosificación mayores o menores, y esos intervalos están dentro del alcance de esta invento. Las formulaciones de aerosoles o polvos secos se disponen preferiblemente de modo que cada dosis o "ráfaga" calibrada contenga de 1 a 50 mg del inhibidor de PD5 para distribución al paciente. La dosis diaria global con un aerosol estará generalmente en el intervalo de 1 a 50 mg que puede ser administrados en una sola dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.

Las dosis adecuadas del inhibidor de PDE5 incluirán aquellas que permitan una relación terapéutica satisfactoria entre el tratamiento del PCOS y la provocación de vómitos u otros efectos secundarios.

Formulación Los inhibidores de PDE5 del presente invento pueden ser formulados en una composición farmacéutica, tal como por mezclamiento con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes adecuados, usando técnicas que son conocidas en este campo técnico. A continuación se presentan algunos ejemplos no restrictivos de formulaciones.

Formulación 1 Se prepara una tableta usando los ingredientes siguientes: Peso/mg Citrato desildenafilo 250 Celulosa, microcristalina 400 Dióxido de silicio, por calcinación 10 Acido esteárico 5 Total 665 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar , cada una de las cuales pesa 665 mg.

Formulación.2 Puede prepararse una formulación intravenosa del modo siguiente: Citrato de sildenafilo 100 mg Disolución salina isotónica 1 ,000 mi Formulación 3 Se prepara una tableta usando los ingredientes siguientes: Se mezcla citrato de sildenafilo (50 mg) con celulosa (microcristalina), dióxido de silicio (por calcinación) y ácido esteárico y se comprime la mezcla para formar tabletas.

Biodisponibilidad Preferiblemente, los compuestos del invento (y las combinaciones) son oralmente biodisponibles. La biodisponibilidad oral se refiere a la proporción de fármacos oralmente administrado que alcanza la circulación sistémica. Los factores que determinan la biodisponibilidad oral de un fármaco son la disolución, la permeabilidad a través de membranas y la estabilidad metabólica. Para determinar la biodisponibilidad oral se usa típicamente una cascada exploratoria de técnicas primero in vitro y luego in vivo. La disolución, la solubilización del fármaco por los contenidos acuosos del tracto gastrointestinal (GIT; del inglés, gastrointestinal tract), puede ser predicha a partir de experimentos de solubilidad in vitro llevados a cabo a un pH apropiado que remede el del GIT. Los compuestos de la invención tienen preferiblemente una solubilidad mínima de 50 µ?/?t??. La solubilidad puede ser determinada por procedimientos estándares conocidos en la técnica, tal como se describe en Adv. Drug Deliv. Rev. 23, 3-25, 1997. La permeabilidad a través de membranas se refiere al pase del compuesto a través de células GIT. La lipofilia es una propiedad esencial a la hora de predecir esto y es definida por mediciones de log D7i4 in vitro usando disolventes orgánicos y tampón. Los compuestos del invento tienen preferiblemente un log D7 4 de -2 a +4, más preferiblemente de -1 a +2. El log D puede ser determinado por procedimientos estándares conocidos en la técnica, tal como se describe en J. Pharmacol. 1990, 42: 144. Los ensayos con monocapas celulares, tales como CaC02, se suman sustancialmente a la predicción de una permeabilidad favorable a través de membranas en presencia de transportadores de flujo tales como la p-glicoproteína, el llamado flujo por caco-2-. Preferiblemente, los compuestos del invento tienen un flujo por caco-2 superior a 2x10"6 cm"1, más preferiblemente superior a 5x10"6 cm"1. El valor de flujo por caco puede ser determinado pro procedimientos estándares conocidos en la técnica, tal como se describe en J. Pharm. Sci. 1.990, 79, 595-600. La estabilidad metabólica se refiere a la capacidad del GIT o el hígado para metabolizar compuestos durante el proceso de absorción: el efecto de primer pase. Sistemas de ensayo tales como microsomas; hepatocitos, etc. son predictivos del riesgo metabólico. Preferiblemente, los compuestos de los ejemplos presentan en el sistema de ensayo una estabilidad metabólica que es proporciona a una extracción hepática inferior a 0.5. En Curr. Opin. Drug Disc. Devel., 201 , 4, 36-44, y Drug Met. Disp., 2000, 28, 1518-1523, se describen ejemplos de sistemas de ensayo y manipulación de datos. A causa de la interacción de los procedimientos anteriores, mediante experimentos in vivo con animales puede alcanzarse el respaldo adicional de que un fármaco será oralmente biodisponible en seres humanos. La biodisponibilidad absoluta es determinada en estos estudios al administrar el compuesto separadamente o en mezclas por vía oral. Para determinaciones absolutas (% absorbido) se emplea también la vía intravenosa. En Drug. Met. Disp., 2001 , 29, 82-87 J. Med. Chem., 1997, 40, 827-829, y Drug Met. Disp. 1999, 27, 221-226, pueden hallarse ejemplos de la evaluación de la biodisponibilidad oral en animales.

Ensayos sobre inhibidores de PDE5 Los valores de potencia de acción sobre PDE aquí referidos pueden ser determinados mediante los ensayos siguientes: Actividad inhibidora de fosfodiesterasa (PDE) Los compuestos para PDE preferidos, adecuados para uso de acuerdo con el presente invento, son inhibidores de PDE5 potente y selectivos. Las actividades inhibidoras de PDE in vitro frente a fosfodiesterasas del 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) y del 3', 5'-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) pueden ser determinadas por medición de sus valores de IC50 (la concentración de compuesto requerida para una inhibición de actividad enzimática del 50%). Las enzimas PDE requeridas pueden ser aisladas de una diversidad de fuentes, incluyendo cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardiaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, esencialmente mediante el método de W. J. Thompson y M. M. Appleman (Biochem., 1971 , 10, 31 1 ). En particular, la PDE específica de cGMP (PDE5) y PDE de cAMP inhibida por cGMP (PDE3) pueden ser obtenidas de tejido de cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la PDE estimulada por cGMP (PDE2) fue obtenida de cuerpo cavernoso humano; la PDE dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CA ) (PDE1 ), de ventrículo cardiaco humano; la PDE específica de cAMP (PDE4), de músculo esquelético humano; y la PDE de fotorreceptor (PDE6), de retina bovina. Las fosfodiesterasas 7-1 1 pueden generarse a partir de células SF9 transfectadas con clones recombinantes humanos de longitud completa. Los ensayos pueden ser llevados acabo usando una modificación del método "discontinuo" de W. J. Thompson et al. (Biochem., 1979, 18, 5228) o usando un ensayo de centelleo por proximidad (SPA; del inglés, scintillation proximity assay) para la detección directa de AMP/GMP utilizando una modificación del protocolo descrito pro Amersham (sociedad pública limitada) bajo el código de producto TRKQ7090/7100. En resumen, el efecto de los inhibidores de PDE fue investigado examinando una cantidad fija de enzima en presencia de concentraciones variables de inhibidor y bajo nivel de sustrato (cGMP o cAMP) en una relación 3:1 de no marcado a [3H]-marcado para una concentración -1 /3 km, de modo que IC50 = K¡. El volumen final de ensayo fue completado hasta 100 µ? con tampón de ensayo (Tris-HCI 20 m , pH de 7.4, MgCI2 5 mM, 1 mg/ml de albúmina sérica bovina). Se iniciaron las reacciones con la enzima, se incubaron las mezclas de reacción durante 30-60 minutos a 30°C para obtener un recambio de sustrato <30% y se terminaron las reacciones con 50 µ? de glóbulos SPA de silicato de itrio (que contenían el respectivo nucleótido cíclico no marcado, en una concentración de 3 mM, para las PDEs 9 y 1 1 ). Las placas fueron vueltas a cerrar herméticamente y fueron sacudidas durante 20 minutos, después de lo cual los glóbulos fueron dejados sedimentar durante 30 minutos en la oscuridad y fueron luego contados mediante un lector TopCount de placas (Packard, Meriden, Connecticut, E.U.A.). Las unidades de radiactividad fueron convertidas en % de actividad de un testigo no inhibido (100%) y fueron representadas gráficamente frente a la concentración de inhibidor, y los valores de IC50 del inhibidor fueron obtenidos usando el complemento "Fit Curve" de Microsoft Excel.

Actividad funcional Esta puede ser evaluada in vitro al determinar la capacidad de un inhibidor de PDE5 de la invención para potenciar la relación, provocada mediante nitroprusiato sódico o estimulación por campo eléctrico, de tiras precontraídas de tejido de cuerpo cavernoso de conejo, de la manera descrita por S. A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1 .996, 118 (suplem.), resumen 153P) o S. A. Ballard et al. (J. Urology, 1998, volumen 159, 2164-2171 ).

Actividades inhibidoras de PDE in vitro Las actividades inhibidoras de PDE in vitro frente a fosfodiesterasas del 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) pueden ser determinadas por medición de sus valores de IC50 (la concentración de compuesto requerida para una inhibición de actividad enzimática del 50%). Las enzimas PDE requeridas pueden ser aisladas de una diversidad de fuentes, incluyendo cuerpos cavernoso humano, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardiaco humano, músculo esquelético humano y retinas humana y canina, esencialmente mediante el método de W. J. Thompson y M. M. Appleman (Blochem., 1971 , 10, 31 1 ). Asimismo, otras enzimas pueden ser aisladas de una diversidad de fuentes. Estas otras enzimas pueden ser luego usadas para determinar la selectividad del inhibidor de PDE5 para uso en la presente invención. A modo de ejemplo, una PDE específica de cGMP (PDE5) y una PDE de cAMP inhibida por cGMP (PDE3) pueden ser obtenidas de cuerpo cavernoso humano o plaquetas humanas; una PDE estimulada por cGMP (PDE2) puede ser obtenida de cuerpo cavernoso humano y plaquetas humanas; una PDE dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) (PDE1 ) puede ser obtenida de ventrículo cardiaco humano; una PDE específica de cAMP (PDE4) puede se obtenida de músculo esquelético humano y de un recombinante humano expresado en células SF9; y una PDE de fotorreceptor (PDE6) puede ser obtenida de retina humana o canina. Las fosfodiesterasas 7-1 pueden ser generadas a partir de células SF9 transfectadas con clones recombinantes humanos de longitud completa.

EJEMPLOS El invento será ahora adicionalmente descrito sólo a modo de ejemplo.

Actividad funcional de pirazolopirimidonas Esta puede ser evaluada in vitro al determinar la capacidad de un compuesto del invento para potenciar la relajación, provocada mediante nitroprusiato sódico, de tiras precontraídas de tejido de cuerpo cavernoso de conejo, de la manera descrita por S. A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (suplem.), resumen 153P).

Actividad in vivó dé pirazolopirimidjrionas Se exploraron compuestos de pirazolopirimidinona como los aquí descritos, y el sildenafilo en particular, en perros anestesiados para determinar su capacidad, tras una administración intravenosa, para potenciar las subidas de presión en los cuerpos cavernosos del pene provocadas por la inyección intracavitaria de nitroprusiato sódico, utilizando un método basado en el descrito por Trigo-Rocha et al. (Neurourol. And Urodyn., 1994, 13, 71 ).

Resultados Los experimentos 1 y 2 siguientes demuestran la actividad de inhibidores pirazolopirimidinónicos de la fosfodiesterasa tipo cinco del 3', 5-monofosfato de guanosina cíclico (PDE V del cGMP) en el tratamiento para mejorar los flujos sanguíneos uterino y ovárico así como para aumentar los niveles de progesterona, que, como se detalló anteriormente, son parámetros clínicos asociados con el síndrome de ovario poliquístico.

Experimento 1 Se estableció un modelo de flujo sanguíneo uterino para evaluar los efectos de la inhibición pirazolopirímidínónica de PDE V sobre el flujo uterino y la presión arterial media (MAP; del inglés, mean arterial pressure). Se modificaron quirúrgicamente minicerdos que pesaban aproximadamente 30 kg. Como un medio para cuantificar el flujo sanguíneo uterino a tiempo real, se puso una sonda Transonic de flujo sanguíneo alrededor de la arteria uterina izquierda o derecha. Se insertaron catéteres en una vena yugular externa y una arteria carótida para la toma de muestras sanguíneas/administración del compuesto y la medición de la presión arterial media (MAP), respectivamente. El compuesto de ensayo fue administrado intravenosamente durante el estro o durante la fase luteínica del ciclo reproductor y se midieron los efectos de la inhibición de PDE V sobre el flujo sanguíneo uterino y la MAP. Los resultados se muestran en la figura 1. Él eje Y es el flujo sanguíneo uterino (ml/min) para las dos franjas de la izquierda y es la MAP (mm de Hg) para las dos franjas de la derecha. A partir de estos experimentos, se concluyó que la inhibición de PDE V mediante tratamiento con un inhibidor pirazolopirimidinónico de PDE V aumenta el flujo sanguíneo uterino durante el estro (o el período de ovulación). Sorprendentemente, dicha inhibición de PDE V no tuvo efecto alguno sobre el flujo sanguíneo uterino durante la fas luteínica. Se sugiere que el estrógeno desempeña una función esencial en las acciones de PDE V en cuanto a activar el flujo sanguíneo uterino.

Experimento 2 Se repartieron aleatoriamente veintisiete (27) vaquillas frisonas híbridas, de aproximadamente 24 meses de edad, en tres grupos de tratamiento y se les administraron intravaginalmente testigo, y 50 mg y 250 mg del inhibidor pirazolopirimidinónico de PDE5 dos veces al día.

El estro fué sincronizado usando dos inyecciones intramusculares de PGF2a (Lutalyse™) administradas con un intervalo de 1 1 días. El inhibidor pirazolopirimidinónico de PDE V fue administrado intravaginalmente dos veces al día desde el día -3 del estro hasta el día 6 del estro siguiente (30 días en total). Se recogieron diariamente muestras de sangre, y el plasma se preparó lo más pronto posible, se guardó a -20°C y luego se analizó en cuanto a progesterona. Una vez completado el estudio (es decir, el día 6 del segundo periodo de estro), se sacrificaron las vacas y se recogieron los tractos reproductores. Se recogió un corte transversal de las trompas izquierda y derecha de cada útero, y se guardaron los cortes en una disolución acuosa de formaldehído al 10% en peso (junto con cierta cantidad de metanol) y luego se analizaron histológicamente (veáse figuras 2A-2D y 3A-3D). A partir de la figura 5, es evidente que la inhición de PDE V mediante tratamiento con un inhibidor pirazolopirimidinónico de PDE V potencia significativamente las concentraciones de progesterona con relación a los correspondientes animales testigo. De los resultados de los experimentos 1 y 2 anteriormente descritos se concluye que la inhibición de PDE V mediante tratamiento con un inhibidor pirazolopirimidinónico de PDE V provoca mejoras en el flujo sanguíneo uterino y en los niveles de progesterona, que son parámetros clínicos esenciales asociados con el PCOS en mamíferos.

Los resultados del experimento 1 demuestran que el tratamiento con un inhibidor pirazolopirimidinónico de PDE V conduce a niveles aumentados del flujo sanguíneo uterino. Se propone aquí que el efecto de dicha inhibición de PDE V sobre el flujo sanguíneo uterino estás asociado con una fertilidad mejorada en sujetos con PCOS. En particular, los resultados del experimento 2 muestra que el tratamiento con un inhibidor pirazolopirimidinónico de PDE V conduce a niveles aumentados de progesterona. Se propone aquí que dicha inhibición de PDE V activa el flujo sanguíneo ovárico, lo cual, a su vez, da lugar a un suministro potenciado de nutrientes al ovario y a unos niveles aumentados de progesterona. De este modo, de acuerdo con un aspecto más, el presente invento proporciona adicionaímente el uso de inhibidores pirazolopirimidinónicos de PDE V para el tratamiento de estados en que esté implicado un bajo nivel de progesterona. A dichos estados se hace comúnmente referencia como trastornos con bajo nivel de progesterona. Como se define aquí, "bajo" significa una hembra que tiene, durante la fase luteínica del ciclo menstrual, un(os) nivel(es) de progesterona que es(son) inferior(es) al (a los) nivel(es) luteínico(s) normal(es) esperado(s) en una hembra mamífera premenopáusíca de su edad. Los ejemplos de trastornos con bajo nivel de progesterona potencialmente tratables de acuerdo con este aspecto del invento incluyen mala función de las glándulas endometriales, fases luteínicas cortas, ciclos menstruales cortos, síndromes premenstruales y abortos recurrentes. Los PDE5¡ del cGMP adecuados para dicho tratamiento son los anteriormente descritos e incluyen particularmente PDE5i del cGMP potentes y selectivos. Se prefiere especialmente el sildenafilo para dicho tratamiento. Aunque cualquier PDE5i escogido, y el sildenafilo en particular, puede ser formula y dosificado para el tratamiento de los trastornos con bajo nivel de progesterona de acuerdo con cualquiera de los medios anteriormente descritos, se prefieren las dosificaciones oral e intravaginal, siendo particularmente preferida la intravaginal. La maduración del folículo de Graaf que conduce a la ovulación es el suceso esencial que falta en la infertilidad debida al PCOS. Se propone además aquí que un suministro sanguíneo potenciado al ovario conduce a una distribución mejorada de señales hormonales importantes, tales como la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH) junto con el suministro de nutrientes responsable de la ovulación. El resultado de dicha distribución mejorada de señales hormonales esenciales es una maduración potenciada de un folículo dominante que conduce a la ovulación. Además, un flujo sanguíneo potenciado antes o después de la ovulación potenciaría la formación del cuerpo lúteo (formado a partir de los restos del folículo ovulando) que es responsable de la producción de progesterona. La muerte prematura del cuerpo lúteo puede disminuir las probabilidades de implantación, y, por lo tanto, el flujo sanguíneo potenciado podría prolongar la vida del cuerpo lúteo, aumentar la producción de progesterona y aumentar las probabilidades de fertilidad.

Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto más, el presente invento proporciona el uso de inhibidores de PDE V, particularmente inhibidores pirazolopirimidinónicos de PDE V, y esencialmente sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para una ovulación potenciada o mejorada. Por lo tanto, de acuerdo con aún un aspecto más, el presente invento proporciona el uso de unos inhibidores de PDE V, particularmente un inhibidor pirazolopirimidinónico de PDE V, y especialmente sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para una maduración folicular mejorada. Por lo tanto, de acuerdo con aún un aspecto más, el presente invento proporciona el uso de unos inhibidores de PDE V, particularmente un inhibidor pirazolopirimidinónico de PDE V, y especialmente sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la formación mejorada del cuerpo lúteo y el subsiguiente aumento de las concentraciones de progesterona. También se propone aquí que, puesto que los sujetos con PCOS presentan resistencia a la insulina y son infértiles, el tratamiento con inhibidores de PDE V y con inhibidores pirazolopirimidinónicos de PDE V en particular, y especialmente con sildenafilo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede consecuentemente tener al menos efectos aditivos y beneficios potencialmente sinérgicos para los sujetos con PCOS en virtud de dirigirse a su metabolismo de glucosa y aumentar el flujo sanguíneo uterino, lo cual, a su vez, conduce a homeostasis de glucosa y fertilidad. Los experimentos 3, 4 y 5 demuestran el efecto de inhibidores pirazolopiridinónicos de PDE V específicos y selectivos, y del sildenafilo en particular, sobre factores que afectan al PCOS en animales.

Efectos sobre los niveles plasmáticos de glucosa y los niveles séricos de triqlicéridos en ratones ob/ob.

Datos biológicos Protocolo experimental Compuesto de ensayo Los compuestos inhibidores pirazolopirimidinónicos selectivos de PDE V que se iban a ensayar fueron solubilizados en dimetilsulfóxido al 10%/Pluronics al 0.1 % y las dosis fueron administrados por medio de sonda oral usando agujas para alimentación oral de ratones (calibre 20, Popper & Sons, Inc., New Hyde Park, New York, E. U.). Se administró un volumen de 4 ml/kg de peso con cada dosis. Los compuestos fueron ensayados en dosis que variaban de 1 a 50 mg/kg. Alternativamente, se administró el compuesto inhibidor pirazolopirimidinónico selectivo de PDE V de ensayo en el agua de bebida y se halló que producía reducciones de los niveles plasmáticos y triglicéridos y glucosa similares a las reducciones observadas con el mismo compuesto cuando era administrado por sonda oral.

Animales experimentales En los estudios se usaron machos de ratones ob/ob obtenidos de Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine, E. U.), de 6 a 10 semanas de edad. Se alojaron cinco ratones en cada jaula y se les dejó acceso libre a pienso D1 1 para ratones (Purina, Brentwood, Missouri, E. U.) y agua.

Protocolo experimental Se dejó que los ratones se aclimataran a las instalaciones Pfizer para animales durante 1 semana antes del inicio del estudio. El día uno, se obtuvieron muestras de sangre retroorbital y se determinó la glucosa plasmática del modo descrito más adelante. Los ratones fueron luego clasificados en grupos de cinco de modo que las concentraciones medias de glucosa plasmática no difieran en cada grupo. El día uno, se administró a los ratones una dosis de vehículo o de un compuesto inhibidor pirazolopirimidinónico selectivo de PDE V de ensayo, sólo por la tarde. Posteriormente, los días 2-4 se administró una dosis a los ratones dos veces al día, por la mañana y por la tarde. El día 5, los ratones recibieron una dosis antes del mediodía y fueron sangrados 3 horas más tarde para la preparación del análisis de triglicéridos y glucosa plasmáticos del modo descrito más adelante. Alternativamente, el compuesto inhibidor pirazolopirimidinónico selectivo de PDE V de ensayo fue administrado con el agua de bebida comenzando en la tarde del día 1 y continuado hasta el día 5, cuando los ratones fueron sangrados para la preparación del análisis de triglicéridos y glucosa plasmáticos del modo descrito más adelante. Se recongieron muestras terminales de plasma el día 5 después de la sangría del seno retroorbital, del modo descrito más adelante. Se midió el peso corporal los día 1 y 5 del estudio y se evaluó el consumo de alimento a lo largo del periodo de 5 días.

Sangría terminal y recogida de tejidos En la mañana del último día del estudio, aproximadamente a las 8 horas, los ratones recibieron una dosis del compuesto pirazolopirimidinónico de ensayo para PDE V o del vehículo. Tres horas después de la administración, se obtuvieron 25 µ? de sangre del seno retroorbital y se añadieron a 100 µ? de disolución salina-heparina al 0.025% en microtubos de Denville Scientific. Los tubos fueron centrifugados a la máxima velocidad en una Beckman Microfuge 12 durante 2 minutos. Se recogió plasma para la determinación de los triglicéridos y la glucosa plasmáticos. Se sacrificaron luego los ratones por decapitación y se recogió ~1 mi de sangre en tubos separadores de plasma, marca Microtainer de Becton-Dickinson, con heparina de litio. Los tubos fueron centrifugados en una Beckman Microfuge 12 a la máxima velocidad durante cinco minutos. El plasma fue recogido en tubos Eppendorf de 1.5 mi de capacidad y fue instantáneamente congelado en nitrógeno líquido. Las muestras de plasma fueron almacenadas a -80°C hasta ser analizadas.

Análisis de metabolitos y hormonas Se midieron los triglicéridos y la glucosa plasmáticos usando el analizador de química clínica Alcyon (Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, E. U.) y usando los sistemas suministrados por Abbott. Se midió el cGMP plasmático usando el sistema de inmunoensayo enzimático Biotrak de Amersham (Piscataway , New Jersey, E. U.). Por medio de una técnic similar puede evaluarse la insulina plasmática mediante el sistema Mercodia de ALPCO (Uppsala, Suecia) para insulina por ensayo de inmunosorción con enzimas ligadas (ELISA; del inglés, enzyme-linked inmunosorption assay). Todos los ensayos se llevaron a cabo de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por los fabricantes.

Análisis estadístico Las comparaciones entre los tratamientos con fármacos y los vehículos apropiados se realizaron mediante el test t de Student.

Resultados (resumen) De acuerdo con los métodos de ensayo biológicos anteriormente detallados, se ha demostrado que los inhibidores pirazolopirimidinónicos de PDE V y el sildenafilo en particular reducen los niveles plasmáticos de glucosa y los niveles séricos de triglicéridos producidos por ratones ob/ob.

Experimento 3 El cuadro 1 ilustra los cambios en los niveles plasmáticos de glucosa a lo largo de un período de 5 días, observados con sildenafilo y el inhibidor pirazolopirimidinónico selectivo B de PDE V.

Compuesto selectivo A para PDE5: 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona(sildenafilo) Compuesto selectivo B para PDE5: 5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-ona CUADRO 1 Los datos del cuadro 1 se presentan como valor medio ± error estándar del valor medio. Esos números reflejan disminuciones absolutas en los niveles plasmáticos de glucosa. Las diferencias significativas con respecto al testigo de vehículo se indican como *p < 0.05.

Experimento 4 El cuadro 2 ilustra los cambios en los niveles plasmáticos de cGMP y triglicéridos en ratones ob/ob, observados con los compuestos inhibidores selectivos A y B de PDE5 de ensayo.

CUADRO 2 Los datos del cuadro 2 se presentan como valor medio ± error estándar del valor medio. Las diferencias significativas con respecto al testigo de vehículo se indican como "p < 0.1 , p < 0.05,**p < 0.01 .

Experimento 5 El cuadro 3 ilustra la reducción de los niveles plasmáticos de glucosa a lo largo de un periodo de 5 días, observada con un compuesto inhibidor selectivo de PDE5 administrado con el agua de bebida de los ratones.

Compuesto selectivo C para PDE5: sildenafilo CUADRO 3 Los datos del cuadro 3 se presentan como valor medio ± error estándar del valor medio. Los valores positivos de este cuadro reflejan una disminución del nivel plasmático de glucosa. Las diferencias significativas con respecto al testigo de vehículo se indican como AP < 0.1.

Experimento 6 El cuadro 4 ilustra los niveles de triglicéridos en ratones ob/ob tratados con el compuesto inhibidor selectivo C de PDE5 de ensayo, administrado con el agua de bebida de los ratones.

CUADRO 4 Los datos del cuadro 4 se presentan como valor medio ± error estándar del valor medio. Las diferencias significativas con respecto al testigo de vehículo se indican como *p > 0.05, **p < 0.01. Tomados en conjunto, estos resultados experimentales obtenidos con los ratones ob/ob hiperglucémícos y resistentes a la insulina sugieren que la inhibición selectiva de PDE5, en particular a través de un tratamiento con sildenafilo, mejora parámetros metabolicos asociados con el PCOS, como se detalló anteriormente. Además, estos resultados sugieren que el tratamiento con inhibidores selectivos de PDE5, tal como el sildenafilo, puede dar lugar a disminuciones de las concentraciones plasmáticas de glucosa. Como se detalló anteriormente, las diminuciones de las concentraciones plasmáticas de glucosa son coherentes con una mejora en la resistencia a la insulina, que es un parámetro clínico del PCOS, y, como además se detalló anteriormente, dichas mejoras en sujetos con PCOS se manifestarían como mejoras en, por ejemplo, la hemoglobina A1c.

Estos resultados también sugieren que el tratamiento con inhibidores selectivos de PDE5, y con sildenafilo en particular, puede dar lugar a mejoras en los niveles séricos de lípidos. Como detalló anteriormente, una mejora en los niveles séricos de lípidos (tal como en los niveles de triglicéridos) es coherente con una mejora en la resistencia a la insulina, que es un parámetro clínico del PCOS. Dichas mejoras en sujetos con PCOS (como se definen aquí) se manifestarían como mejoras en, por ejemplo, la dislipidemia (hipertrigliceridemia). Estos resultados obtenidos con los ratones oblob hiperglucémicos y resistentes a la insulina sugieren además que un tratamiento continuo con un inhibidor selectivo de PDE5, tal como el sildenafilo, puede mejorar parámetros metabólicos asociados con el PCOS en 5 días o menos. El presente invento comprende además la combinación de un inhibidor pirazolopirimidinónico selectivo de PDE V, y de sildenafilo en particular, y un agente reductor del nivel de glucosa para el tratamiento del PCOS. En particular, dicho tratamiento combinado se efectúa por vía oral. De acuerdo con un aspecto más, el presente invento proporciona una terapia de combinación adecuada para uso en el tratamiento del PCOS, en la que la dicha combinación comprende un inhibidor pirazolopirimidinónico selectivo de PDE V del cGMP, especialmente sildenafilo, y un agente activo adicional como el anteriormente definido y preferiblemente uno o más de: agentes reductores del nivel de insulina, tales como metformina y PPAR- gamma; bromocriptina; cimetidina; inhibidores de la biosíntesis de andrógenos; inhibidores de la 5-alfa reductasa, tal como finasterida; antagonistas de receptores de andrógenos, tales como espironolactona, acetato de ciproterona y flutamida; glucocorticoides; compuestos análogos a GnRH en combinación con anticonceptivos orales; y clomid. De acuerdo con aún otro aspecto, dicho(s), tratamlneto(s) de combinación es(son) efectuado(s) oralmente y puede(n) estar además en forma de un sistema. Tomados en conjunto, los resultados de todos los anteriormente detallados experimentos con animales son coherentes con mejoras en parámetros clínicos asociados con el PCOS. Es decir, las mejoras en cuanto a triglicé dos, así como la mejora en los niveles de glucosa, y los flujos sanguíneos uterino y ovárico mejorados y los niveles de progesterona mejorados respaldan la actividad de compuestos inhibidores pirazolopírimidinónicos de PDE V potentes y selectivos, y especialmente del sildenafilo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para el tratamiento del PCOS. Todas las publicaciones mencionadas en la anterior memoria descriptiva se incorporan aquí por referencia. Diversas modificaciones y variaciones de los métodos y el sistema descritos de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica sin apartarse del alcance ni el espíritu de la presente invención. Aunque la presente invención ha sido descrito con respecto a modalidades específicas preferidas, debería entenderse que el invento del modo reivindicado no debería quedar indebidamente limitado a dichas modalidades específicas. En realidad, se pretende que las diversas modificaciones de los modos descritos para llevar el invento a cabo, que son obvias para los expertos en química, bioquímica y biotecnología o campos relacionados, queden dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Uso de sildenafilo o de una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico (PCOS).

2. - Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del PCOS, que comprende sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclando con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. - Una combinación farmacéutica para administración simultánea, separada o sucesiva, para el tratamiento del PCOS en un individuo que necesita tratamiento, que comprende sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes activos adicionales.

4. - Un método para preparar una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del PCOS, que comprende mezclar sildenafilo o una al farmacéuticamente aceptable del mismo con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. - Uso de un inhibidor pirazolopirimidinóico de PDE5 del cGMP, que tiene la fórmula general (I): en la que: A es CH o N; R es H, alquilo Ci a C6, alquenilo C3 a Ce, cicloalquilo C3 a C6, cicloalquenilo C3 a C6, perfluoroalquilo C1 a C3; en que dicho grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada y en que dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o perfluoroalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxilo, alcoxilo C1 a C4; cicloalquilo C3 a C6; perfluoroalquilo C-? a C3; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1 a C3, alcoxilo C1 a C4, haloalquilo C-i a C4, o haloalcoxilo C1 a C4, en que dichos grupos haloalquilo y haloalcoxilo contienen uno o más átomos de halógeno, halógeno, CN, NO2, NHR 1 , NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11 , COR11, C02R11 en que R11 es H, alquilo C1 a C4, alquenilo C2 a C4, alcanoilo C1 a C4, haloalquilo Ci a C4 o haloalcoxilo C1 a C4, y en que R12 es alquilo C1 a C4, alquenilo C2 a C4> alcanoilo C1 a C4, haloalquilo Ci a C4l o haloalcoxilo C1 a C4, NR7R8, CONR7R8 o NR7COR1 1 en que cada uno de R7 y R8 es independientemente seleccionado entre H, alquilo C1 a C4, alquenilo C2 a C , alcoxilo C1 a C4, CO2R9, S02R9 en que dichos grupos alquilo, alquenilo o alcoxilo están opcionalmente sustituidos con NR5R6, haloalquilo C1 a C4 o haloalcoxilo a C4 y en que R9 es H, hidroxi-alquilo C2 a C3, alcanoilo C1 a C4 o alquilo C1 a C4 que está opcionalmente sustituido con fenilo en que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo d a C4 opcionalmente sustituido con haloalquilo C1 a C4 o haloalcoxilo d a C4, alcoxilo C1 a C4, halógeno, CN, N02, NHR11 , NHS02R12, S02R12, S02NHR11 , COR11 o C02R11; Het1; Het2 o Het3; o R1 es Het4 o fenilo, en que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo d a C4, alquenilo d a C4, alcoxilo C a C4, halógeno, CN, CF3, OCF3, N02, NHR11, NHS02R12, S02R12, S02NHR11, COR11 , C02R11 ; R2 es H, alquilo d a C6, alquenilo C3 a C6l o (CH2)n(cicloalquilo C3 a Ce) en que n es 0, 1 ó 2 y en que dicho grupo alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor; R13 es OR3 o NR5R6; R3 es alquilo d a C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C7, perfluoroalquilo Ci-C6 o (cicloalquil C3-C6)alquilo d-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C3-C5, hidroxi, alcoxilo d-C4, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, benciloxi, NR5R6, fenilo, Het1, Het2, Het3 o Het4 en los grupos alquilo C1 a Ce y alcoxilo C1 a C4 pueden estar opcionalmente terminados con un grupo haloalquilo tal como CF3; cicloalquilo C3 a C6; Het1, Het2, Het3 o Het4; R4 es alquilo d-C4 opcionalmente sustituido con OH, NR5R6, CN, CONR5R6 o C02R7; alquenilo C2-d opcionalmente sustituido con CN, CONR5R6 o C02R7; alcanoilo C2-C4 opcionalmente sustituido con NR5R6; hidroxi alquilo C2 a C4 opcionalmente sustituido con NR5R6; (alcoxi C2-C3)-alquilo d-C2 opcionalmente sustituido con OH o NR5R6; CONR5R6; CO2R7¡ halógeno; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; o fenilo o heterociclilo, estando cualquiera de los dos opcionalmente sustituido con metilo; o R4 es un grupo pirrolidinilsulfonilo, piperidinosulfonilo, morforlunosulfonilo, o piperazin-1 -il-sulfonilo que tiene un sustituyente R10 en la posición 4 del grupo piperazinilo en que dicho grupo piperazinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci a C4, alcoxilo C C3, NR7R8 o CONR7R8 y está opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; cada uno de R5 y R6 es independientemente seleccionado entre H y alquilo Ci a C opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3 a C5 o alcoxilo C-i a C4, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, 4-(NR9)-piperazinilo o imidazolilo en que dicho grupo está opcionalmente sustituido con metilo o hidroxi; R10 es H; alquilo C1 a C6, (alcoxi C C3)alquilo C2-C6, hidroxi-alquilo C2-C6, (R7R8N)alquilo C2-C6, (R7R8NCO)alquilo C C6, CONR7R8, CSNR7R8 o C(NH)NR7R8 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, NR5R6, CONR5R6, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 a C4 o alcoxilo C1 a C4; alquenilo C2 a C& o Het4; Het1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, de 4, 5 ó 6 miembros y N-enlazado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre S, N o O; Het2 es un grupo heterocíclico de 5 miembros y C-enlazado que contiene un heteroátomo de O, S o N y contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O o S; Het3es un grupo heterocíclico de 6 miembros y C-enlazado que contiene un heteroátomo de O o S y contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N, o Het3 es un grupo heterocíclico de 6 miembros y C-enlazado que contiene tres heteroátomos de N; Het4 es un grupo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros y C-enlazado que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre S, O o N; y en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos Het1, Het2; Het3 o Het4 puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático, y en que cualquiera de dichos heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C4, alquenilo C2 a C4, alcoxilo C^ a C4, halógeno, C02R11, COR11, S02R12 o NHR11, y/o en que cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está benzofusionado; o en que, cuando R13 representa OR3 O R3NR5; R representa Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, cinco últimos grupos que están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(0)R7, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11 , NR12R13 y S02NR14R15; R2 representa H, halógeno, ciano, nitro, OR6, OC(0)R7, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR 0R11, NR12R13, S02NR14R15, alquilo inferior, Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, cinco últimos grupos que están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(0)R7, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11 , NR12R13 y S02NR14R15; R3 representa H, alquilo inferior, alquilHet o alquilarilo, tres últimos grupos que están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(0)R7, C(0)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, NR 2R13 y S02NR1 R15; R4 representa H, halógeno, ciano, nitro, halo(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(0)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, NR16Y(O)R17, SOR18, SO2R19R20, C(O)AZ, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, Het, alquilHet, arilo, alquilarilo, siete últimos grupos que están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11 , NR12R13 y SO2NR14R15; Y representa C o S(O), en que uno de R16 y R17 no está presente cuando Y es S(O)¡ A representa alquileno inferior; Z representa OR5, halógeno, Het o arilo, dos últimos grupos que están ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR 2R13 y SO2NR14R15; R5, R6, R7, R8, R9, R18, R19 y R20 representan independientemente H o alquilo inferior; R10 y R 1 representan independientemente H o alquilo inferior, último grupo que está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halo(alquik) inferior), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR 2R13 y SO2NR14R15 o Het o arilo opcionalmente sustituido con uno o más de dichos últimos once grupos, o uno de R10 y R11 puede ser alcoxilo inferior, amino o Het, dos últimos grupos que están ambos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior; R12 y R 3 representan independientemente H o alquilo inferior, o uno de R12 y R13 puede ser C(0)alquilo inferior o C(0)Het en que Het está opcionalmente sustituido con alquilo inferior; R y R15 representan independientemente H o alquilo inferior, o R 4 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico; R16 y R17 representan independientemente H o alquilo inferior, o uno de R16 y R17 puede ser Het o arilo, dos últimos grupos que están ambos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior; Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros, opcionalmente sustituido, que puede ser aromático o no aromático, que puede contener uno o más dobles enlaces, que puede ser monocíclico o biciclico y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O; o una sal, solvato, compuesto mimético o compuesto biosostérico farmacéuticamente aceptable de cualesquiera de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del PCOS.

6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde el compuesto de la fórmula (I) es 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1 -piperazinilsulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dih¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde el compuesto de la fórmula (I) es 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-p¡razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (1 -{6-etoxi-5-[3-etilo-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etil-piperazina).

8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde el compuesto de la fórmula (I) es 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-piridinil)-3-et¡l-2-(1 -etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.'

9. - Un sistema que comprende un inhibidor pirazolopirimidinónico de PDE5 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en una cantidad eficaz, y uno o más de a) medios para analizar el PCOS, b) uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y c) uno o más agentes activos adicionales.

10. - Una composición farmacéutica que comprende sildenafilo y un agente activo adicional, y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable. 1 1. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el agente adicional es metformina o clomid.