TW200300695A - Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds - Google Patents

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200300695 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） C發明所屬之技術領域 發明領域 本發明係關於一種經改善的骨質生長促進性化合物之 5 控制釋放系統；及關於一種形成該系統之可流動性組成物 。該可流動性組成物由一熱塑性聚合物、一骨質生長促進 性化合物及一有機溶劑組成。該可流動性組成物能形成一 種可生物降解及/或具生物侵|虫性之多微孔性固態聚合物 基質。該基質可在患者（人類及動物）中有用地作為一植入 10物’用來將骨質生長促進性化合物傳輸至骨頭組織。 【先前技術3 發明背景 可生物降解的聚合物在許多醫學應用上很有用，特別 是藥物傳輸裝置。許多已使用之可生物降解的聚合物為熱 1 5 塑性型式。由熱塑性樹脂所製得之聚合物典型地會在高严 下液化或軟化，且會於冷卻後再固化。此型式的聚合物通 常可在嵌入身體前形成想要的用途結構，如可為縫合線、 外科夾、U形釘、植入物及其類似物。一旦嵌入身體，這 些聚合物會保持其形狀。 20 對藥物傳輸裝置來說，通常會將藥物摻入該聚合性組 成物並在體外先形成想要的形狀。然後，典型地將此固態 植入物透過切口嵌入人類、動物、鳥或類似的生物之身體 。再者，由這些聚合物所組成之個別的小粒子可利用注射 器注入身體。但是，在這些聚合物中有某些為可流動的聚 7 200300695 玖、發明說明 合性組成物，其可較佳地利用注射器注入。 可使用作為可生物降解之控制釋放型藥物傳輸系統的 可/;il動^合性組成物則描述在例如美國專利案號4,93 8,763 ;5,077,049 ; 5,324,519 ; 5,632,727 ; 5,599,552 ; 5 5,7G2,716 ; 5,487,897 ; 5,66G，849 ; 5,278,2G1 ; 5，198,220 ;5,447,725 ; 5,242,910 ; 5,733,950 ; 5,739，176 ; 5,945，115 ; 5,744，153 ; 5,759,563 ; 5,660,849 ;及 6,143,314等專利文獻中。 這些組成物以可流動的物理狀態給藥至身體（典型地 1〇利用注射器）。一旦在身體中，該組成物會轉變成固態。 此聚合性組成物的型式之一由一可溶解或可分散在有機溶 釗中之不反應性熱塑性聚合物或共聚物組成。將此聚合物 溶液放進身體時，該聚合物會在溶劑逸散或擴散進入身體 組織週遭後凝膠或沉澱而固化。同樣地，在該專利文獻中 15私述一經改善的聚合性組成物，其可原位形成一固態基質 因而形成一植入物，用以持續釋放藥劑超過一段想要的時 間週期。 使用此技術且可從商業上購得之產品實例有阿崔豆可 思（ATRIDOX)tm產品，其為一種由二注射器混合系統所組 20成之齒齦下控制釋放型產物。注射器A包含450亳克的阿崔 傑爾（ATRIGEL)®傳輸系統，其為一種可生物吸收且可流 動之聚合物配方，由36.7%溶解在63.3%的N-甲基-2-吼嘻 烷嗣（NMP)中之聚（DL-交酯）(PLA)組成。注射器B包含脫 氧經基四環素（doxyCycline hyclate)抗生素，其相等於42 5 200300695 玖、發明說明 毫克的脫氧羥基四環素。 K.P.安醉安諾（Andriano)等人（J. Biomed. Mater. Res.(Appl. Biomater·)，53 : 36-43(2000))揭示出從可吸收 的油灰狀聚合物基質傳輸之骨頭形態發育蛋白質在成骨潛 5 力上的活體内初步研究。R丄.黨（Dunn)等人（波特蘭骨頭座 談會（Portland Bone Symposium)1999，奥瑞岡健康科學大 學（Oregon Health Sciences University)，第 522 至 528 頁）研 究從可吸收的油灰狀基質傳輸之骨頭形態發育蛋白質的骨 生成作用性。 10 對持續釋放的植入物（包括（但是非為限制）可流動性組 成物）來說，某些骨質生長促進性化合物（特別是某些小分 子）其最理想的控制釋放速率為一種永無終結的探索。因 此，已需要一種可更容易控制某些骨質生長促進性化合物 的傳輸速率之可流動性組成物，特別是對需要持續釋放超 15 過一段較長時間週期的化合物。 L發明内容3 發明概要 本發明之目標為提供一種經改善的聚合性組成物，其 中該骨質生長促進性化合物的釋放速率可由該聚合物的降 20 解速率相對地調整。本發明之進一步目標為提供一種經改 善的聚合性組成物，其可原位形成一植入物且可足夠快速 地降解以便不阻礙骨質在想要的位置處生長。 本發明提供下列： 一種合適於在患者中原位形成一植入物之藥學組成物 9 200300695 玫、發明說明 ’其包含： U)—醫藥上可接受之可生物降解且不溶於水或體液的 熱塑性聚合物或其共聚物； (b) —可溶解該熱塑性聚合物之生物相容性有機溶劑， 5其可原位分散在體液中而具有高度水溶性，且其能從聚合 物系統逸散進入週圍組織液，而在那上面讓該熱塑性聚合 物形成該植入物；及 (c) 一治療有效量的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其 可選自於由下列所組成之群： (3-(((4-二級丁基_苄基）_(吼唆_3_礙基）_胺基）_甲基）_苯 氧基）-醋酸； 7-[(4-丁基-苄基）_甲磺醯基_胺基]_庚酸；及 7-{[2-(3,5_二氯-苯氧基)-乙基]-甲石黃酸基-胺基}-庚酸。 更特別的是，本發明提供上述組成物，其中該組成物 15可在或接近局部給藥的位置處形成一控制釋放型植入物。 同樣地，本發明提供上述組成物，其中該組成物可在或接 近骨折、骨頭損傷或骨頭缺損的位置處形成一控制釋放型 植入物。 更特別的是，本發明提供上述組成物，其中該化合物 20為（3-(((4-三級丁基-苄基Μ吼啶-3-颯基）-胺基）-甲基）_苯氧 基）醋酸之鈉鹽。同樣地，本發明提供上述組成物，其中 該化合物為（3-(((4-三級丁基-节基）·（吼啶_3_颯基）_胺基）_ 甲基）·苯氧基）-醋酸的游離酸。 更特別的是，本發明提供上述組成物，其中該化合物 10 200300695 坎、發明說明 的量在該組成物之約5至約50mgA/毫升間。甚至更特別的 是，本發明提供上述組成物，其中該化合物的量為該組成 物之約5、10或50mgA/亳升。 更特別的是，本發明提供上述組成物，其中該聚合物 5可選自於由聚交酯類、聚乙交酯類及其共聚物所組成之群 。更特別的是，本發明提供上述組成物，其中該共聚物具 有約〇·20分升/克至約〇.4〇分升/克的特性黏度。甚至更特別 的是，本發明提供上述組成物，其中該共聚物具有約〇2〇 分升/克之特性黏度。 更特別的疋’本發明提供上述組成物，其中該共聚物 為聚-乳酸-共-乙醇酸（PLGH)。甚至更特別的是，本發明 提供上述組成物，其中該乳酸與乙醇酸的比率為約丨與約i。 更特別的疋’本發明提供上述組成物，其中該共聚物 為故聚乙一醇（PEG)封端的聚-乳酸_共_乙醇酸（plgh)。甚 15至更特別的是’本發明提供上述組成物，其中該pEG對 PLGH之重量％在約3至約5%之間。 更特別的疋’本發明提供上述組成物，其中該溶劑為 N-曱基-2-吡咯烷酮（NMP)。甚至更特別的是，本發明提供 上述組成物，其中該共聚物為聚·乳酸_共-乙醇酸（PLgh) 20 且該溶劑為N-甲基-2-咄咯烷酮（NMP)。本發明提供此組成 物’其中PLGH與NMP在溶液中之重量百分比為PlGh在約 30%至約60%間與NMP在約70%至約40%間。甚至更特別的 是，本發明提供上述組成物，其中PLGH與NMP在溶液中 之重量百分比可選自於下列··約37%的PLGH與約63%的 11 200300695 玖、發明說明 NMP;約 45% 的 PLGH 與約 55% 的 NMP;約 50% 的 PLGH 與 約50%的NMP ;及約55%的PLGH與約45%的NMP。最特別 的是，本發明提供上述組成物，其中該PLGH與NMP在溶 液中之重量百分比為約50%的PLGH與約50%的NMP。 5 此外，本發明提供一種合適用來在患者身體中原位形 成一可生物降解之植入物的醫藥套組，其包含： A) —裝置，其包含一可選自於由下列所組成之群的化 合物或其醫藥上可接受的鹽： (3-(((4-三級丁基-苄基）-(吼啶-3-颯基）-胺基）-甲基）-苯 10 氧基）-醋酸； 7-[(4 -丁基-卞基）-甲石黃酿基-胺基]-庚酸，及 7-{[2-(3,5-二鼠-苯乳基)-乙基]-甲石黃酿基-胺基}-庚酸，及 B) —裝置，其包含一可生物降解、具生物相容性、為 醫藥上可接受的熱塑性聚合物且不溶於水或體液之可流動 15 性組成物；及一可原位分散在體液中且具高度水溶性之醫 藥上可接受的溶劑；其中當該可流動性組成物與體液接觸 時，在該可流動性組成物中的聚合物與溶劑之濃度與配方 可原位有效形成一植入物； C) 其中該裝置具有一該化合物或可流動性組成物用之 20 輸出口、一經由該輸出口及安裝至該輸出口的中空管來排 出該化合物或可流動性組成物之排出器；及其中二種裝置 的成分在將包含該混合物之裝置成分傳輸進入患者身體前 立即混合在一起。 更特別的是，本發明提供上述的醫藥套組，其中該聚 12 200300695 玖、發明說明 合物與溶劑的濃度與配方可在患者身體中有效形成_空間 填入式植入物。 更特別的是，本發明提供上述的醫藥套組，其中該聚 合物可選自於由聚交醋及其共聚物與乙交醋所組成之Z 5甚至更特別的是，本發明提供上述的醫藥套組’其中該共 聚物為聚-乳酸-共-乙醇酸（PLGH)。甚至更特別的是，本 發明提供上述的醫藥套組’其中該乳酸與乙醇酸之二為 約1與約1。 更特別的是，本發明提供上述的醫藥套組，其中該溶 10劑為N-甲基-2-料㈣（NMp)。更特別的是，本發明提供 上述的醫藥套組，其中該化合物為冷凌乾燥（lyophlliz⑷ 形式。 同樣地，本發明提供一種可在活體中原位形成一植入 物之方法，其步驟包括·· 5 ⑷將無反應性而不溶於水的可生物降解之聚合物溶解 在一具生物相容性且具高度水溶的有機溶劑中，其可在體 液中原位分散以形成一種可流動性組成物； ⑻將-有效量的化合物加入至該可流動性組成物，以 提供一藥學組成物： 0 (c)將該藥學組成物放置在身體内，·及 ⑷讓溶劑逸散以產生一固態或凝膠的植入物，當該植 入物經生物降解時，其可藉由擴散、侵钱或擴散與侵钱之 組合而釋放出該化合物； 其中該化合物或其醫藥上可接受的鹽可選自於由下列 13 200300695 玫、發明說明 所組成之群： (3、(((4-三級丁基-苄基）·（吼啶颯基）_胺基）_甲基）_苯 氧基•酸： 7-[(4-丁基-苄基）_甲磺醯基-胺基]_庚酸；及 5 ^{[2-(3,5-二氯-苯氧基)_乙基]-甲磺醯基-胺基卜庚酸； 其中該聚合物可選自於由聚交酯及其共聚物與乙交酯 所組成之群；及 其中該溶劑為N-甲基-2-咄咯烷酮（NMP)。 更特別的是，本發明提供上述方法，其中該共聚物為 1〇聚-乳酸-共·乙醇酸（PLGH)。更特別的是，本發明提供上 述方法，其更包含經由注射器原位傳輸該液體。更特別的 是，本發明提供上述方法，其中該植入物可在或接近身體 之骨折、骨頭缺損或骨頭損傷處形成。同樣地，本發明提 供一種可生物降解之藥物傳輸植入物，其可根據上述方法 15 於身體中產生。 此外，本發明提供一種可在哺乳動物中達成治療效應 之套組，其已指定使用關節給藥在下列標明為（1)及（2)的 成份，每種成份都形成該套組的一#分，且包含其結合的 方式： 20 ⑴在第—單位劑量形式中包含-治療有效量的有效成 份，該有效成份可為（3_(((4_三級丁基_节基）个比咬_3_规基 )-胺基）-甲基）_苯氧基）_醋酸；7_[(4_ 丁基_千基）十黃酿基_ 胺基]-庚酸；或7-{[2_(3,5_二氯·苯氧基）_乙基μ績酿基· 胺基}-庚酸；或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受㈣ 14 2〇〇3〇〇695 玖、發明說明 制或稀釋劑； (2)在第二單位劑量形式中包含—可生物降解、具生物 相容性、為醫藥上可接受而不溶於水或體液的熱塑性聚合 5物之可流動性組成物；及一醫藥上可接受而具高度水溶性 亚㈣位分散在體液中之溶劑；其令當該組成物與體液接 觸時’該聚合物與溶劑在組成物中的濃度與配方可原位有 效形成一植入物；及 (3)以直接方式給藥成份⑴及⑺，以獲得想要的治療 效應。 ” 1〇 t特別的是’本發明提供上述套組，其中該有效成份 可為（3-(((心三、級丁基-节基）十比唆_3_颯基）_胺基尹基）_苯 氣基）-醋酸之鈉鹽。更特別的是，本發明提供上述套組， 其中該有效成份可為（3-(((4-三級丁基-苄基H吡啶_3_颯基 )-胺基）-甲基）-苯氧基）-g皆酸的游離酸。 15 $特別的是’本發明提供上述套組’其中該聚合物可 廷自於由聚交酯類、聚乙交酯類及其共聚物所組成之群。 甚至更特別的是，本發明提供上述套組，其中該聚合物可 遥自於由聚父S曰及其共聚物與乙交酯所組成之群。甚至更 特別的是’本發明提供上述套組’其中該共聚物為聚-乳 20酸-共-乙醇酸（PLGH)。甚至更特別的是，本發明提供上述 套組，其中該乳酸與乙醇酸之比率為約1與約i。 更特別的是’本發明提供上述套組，其中該溶劑為1 曱基-2-吼咯烷酮（NMP)。同樣地，本發明提供上述套組， 其中該化合物為冷凍乾燥形式。 15 200300695 玖、發明說明 本發明係關於-種用於特定的骨質生長促進性化合物 2聚合物系統；-種使用此聚合物系統及此聚合物系統之 前驅物來治療處理的方法；-種可流動性組成物。 本發明提供-種可流動性組成物，其能在注入的局部 (Η月折位置、骨頭缺損位置、骨頭損傷位置)處 藉由幵/成-可生物降解的固態或凝膠植入物而提供持續的 釋放。更特別的是，本發明提供_種組成物及可在以慢I 釋放之可生物降解的聚合物為基底的傳輸系統（其較佳為 φ 可注射的）中傳輸一骨質生長促進性化合物之方法。 10 該聚合物系統為一具生物相容性且可生物降解之熱塑 κ 口物Μ月貝生長促進性化合物之多微孔性固態或凝 膝基質。本發明之系統可對從基質釋放之骨質生長促進性 化口物提供取理想的速率及程度之控制。該可流動性組成 物包含-有機溶劑、一具生物相容性且可生物降解的熱塑 15性聚合物及一骨質生長促進性化合物。 該聚合物系統可藉由將該可流動性組成物施加至二帛 · 明膠媒質之—種而形成：a)在身體内的體液，及b)在身體 外的水媒貝。在施加之後，該可流動性組成物會凝膠或凝 結以形成錢合物系統。將該可流動性組成物 可直接給藥 20進入身體而原位形成該聚合物系統。將該可流動性組成物 加入至外部水媒質則可在身體外形成該聚合物系統。然後 ’可利用外科手術將該在身體外形成的固態可植人式聚合 物系統放入身體。在全部的具體實施例及應用中，該聚合 物系統實質上不溶於水、水溶液及體液。 16 200300695 玫、發明說明 該聚合物系統部分形成的方法對速率及釋放的控制發 展很敏感。該可流動性組成物與體液在身體中之原位交互 作用可將該組成物至少部分凝結或凝膠成聚合物系統，而 產生想要的控制釋放曲線，其為下列所提及的參數與組分 5之變化函數。簡單地組合這些組分而不透過該可流動性組 成物將不會發展出本發明之控制釋放曲線。當該可流動性 組成物與體液原位接觸時，該有機溶劑會擴散進入週圍媒 質（體液），而該聚合物會凝結或凝膠以形成一固態或凝膠 基質（聚合物系統）。因為該體液包含親油性組分且繞著該 10可流動性組成物不斷地流動，當該有機溶劑的水溶解度範 圍從高度可溶至不溶時即發生凝結或凝膠化。 當將本發明之組成物放置在身體中時，其會局部保留 在骨折、缺損或損傷位置處。所產生的聚合物系統會適應 組成物所放進之骨折、缺損或損傷形狀。 15 根據本發明的參數及條件，該聚合物系統可在活體内 控制骨質生長促進性化合物的持續釋放。從本發明之聚合 物系統來之骨質生長促進性化合物的釋放速率及程度可特 別地控制在窄的速度及量之範圍内。此控制可藉由改變下 列條件而達成··（a)聚合物型式及分子量、（b)聚合物濃度 20 、（c)骨質生長促進性化合物濃度及（句骨質生長促進性化 合物形式。從根據本發明之聚合物系統來的骨質生長促進 性化合物之釋放速率及程度可較佳地藉由變更下列條件而 控制：（1)聚合物或聚合物類之型式及分子量，及/或（2)聚 合物濃度。 17 200300695 玖、發明說明 更佳地，該控制可藉由改變聚合物之分子量Μ^ 在較佳的具體實施例中，當聚合物的分子量減少時釋放速 率會增加。 纟發明之方法以從聚合物系統原位控制釋放的骨質生 、足進f生化口物之治療效應為基礎。該可流動性組成物之 植入可發生在或接近需要治療處理的患者身體之骨折、骨 員夬抽或月頭知‘位置處。例如，其可植入在骨折處，所 =其可適應及符合骨折形狀。較佳地，將其植人在或接近 “斤、缺損或損傷位置之軟組織中(諸如肌肉或脂肪)。該 、、、成物可利用任何合適用來施加可流動性組成物的方法（ 例如，利用注射器、針、插管或導尿管）來給藥至植入位 置。可利用熟知的外科技術嵌入預先形成作為植入物的聚 合物系統。 【實施方式】 15較佳實施例之詳細說明 本發明係關於一種用來控制骨質生長促進性化合物傳 輸之χΚ合物系統；一種用來產生此系統之可流動性組成物 ’及一種使用此系統來治療處理之方法。本發明之聚合物 系統可經優良地操縱，以控制骨質生長促進性化合物在活 2〇體内的釋放量及其釋放速率。 本發明提供一種可注射之可流動性組成物，其可在注 入的局°卩位置（例如，骨折位置、骨頭缺損位置、骨頭損 傷位置）處藉由形成一可生物降解之固態或凝膠積存、基 貝或植入物而提供持續的釋放。 18 200300695 玖、發明說明 更特別的是，本發明提供一種組成物及在以慢慢釋放 之可生物降解的聚合物為基底之傳輸系統中來傳輸骨質生 長促進性化合物之方法。 以？K合物為基底的傳輸系、統包含一可溶解或分散在可 5生物降解之熱塑性聚合物溶液中或可分散在有機溶劑中之 骨質生長促進性化合物。在注入該可流動性組成物後，該 有機溶劑會從注入位置擴散開而造成聚合物析出或凝膠， 因此該化合物會被捕捉在可持續釋放的積存中。該化合物 可藉由從該聚合物基質擴散及侵㈣聚合物基質而連續釋 !〇放。該聚合物基質可藉由水解慢慢侵姓而最終從給藥位置 處消失。聚合物之分子量與濃度可控制該化合物在活體内 的釋放和基質的降解速率。 本發明之以聚合物為基底的傳輸系統可在需要其之患 者的活體内以可有效促進骨質生長之最小或減低的破裂來 15提供持績釋放該骨質生長促進性化合物一段持續的時間。 化合物的大破裂會由於化合物之局部影響而產生差的局部 耐文性（例如，刺激），而只要減少化合物的量即可獲得功 效。本發明之組成物的優點為它們可最小化或減低起始破 放仁是仍然可在單一局部注入後傳輸有效程度的化合物 !0 一段持續的時間週期。 該聚合物系統之製備可藉由將該可流動性組成物與明 膠媒貝接觸而將該組成物凝結或凝膠成一固態多微孔性聚 口物基I或凝膠聚合物基質。該可流動性組成物包含一可 與合適的浴劑組合之熱塑性聚合物或共聚物。形成基質主 19 200300695 玖、發明說明 體的聚合物或共聚物實質上不溶於水及體液，較佳為本質 上元王不;谷基貝主體的不溶性使其能夠作為用來控制骨 質生長促進性化合物之釋放的單一位置。該聚合物或共聚 物在動物（例如，哺乳動物）的身體内部亦具有生物相容性 5且八有可生物降解性及/或生物侵姓性。此生物降解性可 使患者能代謝該聚合物基質，以便可由患者排泄出而不需 - 要進-步的外科手術來移除。因為該可流動性組成物及聚 合物系統具有生物相容性，鼓入方法及存在於身體内的聚 _ 合物系統實質上不會在植入位置處造成組織刺激或壞死。 1〇本發明之組成物能以可流動性組成物在或接近骨頭缺損或 骨折位置處直接給藥至身體組織（例如，軟組織），於此可 原位形成該植入物聚合物系統。 名稱“患者，，意謂著動物，諸如人類、陪伴動物（諸如 狗，猫及馬）及家畜（諸如牛、豬及羊）。特別佳的患者為哺 15乳動物，包括雄性及雌性二者，人類甚至更佳。 本發明之骨質生長促進性化合物為下列： 鲁 (3-(((4-三級丁基-苄基）_(，比啶颯基）_胺基 > 甲基）_苯 氧基醋酸，包括其游離酸及其醫藥上可接受的鹽類（諸如 鈉鹽）。此化合物及其醫藥上可接受的鹽類可根據在公告 '°的國際專利申請W〇99/l 9300(其於此以參考方式併入^文^) 中所描述之合成方法製備。 7-[(4-丁基-节基）-甲石黃酿基-胺基庚酸及其醫藥上可 接受的鹽類。此化合物及其醫藥上可接受的鹽類可根據在 公告的國際專利申請W098/28264(其於此以參考方式併入 20 200300695 玖、發明說明 本文）中所描述之合成方法製備。 7-{[2-(3,5-二氯-苯氧基）_乙基p甲磺醯基_胺基卜庚酸 及其西藥上可接受的鹽類。此化合物及其醫藥上可接受的 鹽類可根據在公告的國際專利申請w〇98/28264(其於此以 5芩考方式併入本文）中所描述之合成方法來製備。 上述三種化合物能促進骨細胞與組織之生長及生存， 或可增進骨細胞及組織和骨髓及其類似物之活性作用。 合適摻入控制釋放型聚合物系統的固態基質之熱塑性 聚合物為具有醫藥相容性且可藉由細胞作用及/或體液作 10用而生物降解之固體。適當的熱塑性聚合物實例包括雙醇 與二羧酸或與羥基羧酸之聚酯類，諸如聚交酯類、聚乙交 酯類及其共聚物。該聚合物更佳為共聚物（聚-乳酸-共-乙 醇酸（縮寫PLGH))，其可在水解後產生乳酸及乙醇酸。此 共聚物的破裂釋放可藉由加入聚乙二醇（PEG)以形成經 15 PEG封端的PLGH而進一步最小化。 '可使用在本發明之較佳材料有聚交酯類、聚乙交酯類 及其共聚物。這些聚合物可使用來讓該聚合物系統部分優 良化，因為它們具有優良的生物相容性。若有的話，它們 會產生些微的組織刺激、發炎、壞死或毒性。這些聚合物 2〇可於水存在下各別產生乳酸及乙醇酸而容易由身體代謝。 該聚交酯類亦可摻入乙交醋單體以提高所產生的聚合物之 降解性。這些聚合物亦可使用來讓本發明之聚合物系統優 良化，因4它們可有效地控料質生長促進性化合物從聚 合物系統的釋放速率，且因為它們可在骨折、缺損或損傷 21 玖、發明說明 位置處造成骨質生長促進性化合物的局部保留。這 =，因為它們可從骨折、缺損或損傷位置處足： ^ 以便不阻礙骨f在骨折、缺損或損傷位置處的

—^ PC 5 在組成物的有機溶劑中之熱塑性聚合物的溶解度或可 溶混性可根據諸如聚合物的結晶性、親水性、氯鍵容量及 分:以因素而變化。因此’可調整聚合物在溶劑中的分 子1及濃度’以對已摻入之骨質生長促進性化合物獲得想 要的可溶混性和想要的的釋放速率。 10 15 根據本發明之進行’該熱塑性聚合物、溶劑及骨質生 長促進性化合物之可流動性組成物為一種穩定的可流動性 ^。在本發明中，較佳地在有機溶劑中產生-均勾的骨 質生長促進性化合物溶液。該熱塑性聚合物實質上可溶於 該有機溶劑。在將該可流動性組成物放入身體後，該溶劑 將逸政而違聚合物將固化或凝膠，以形成一在固態或凝膠 承口的基貝中含有骨質生長促進性化合物之聚合物系統。 雖然不想將本發明限制至特定的作用機制，已發現在 本毛明中所使用的聚合物之分子量會明顯地影響該骨質生 長促進性化合物在骨折、缺損或損傷位置處的 釋放速率及 20 聚合物的降解速率，只要已使用該可流動性組成物作為中 間體。 對使用於本發明的某些較佳聚合物來說，可將該聚合 物或共聚物的分子量調整至在約〇 2至約〇 4(LV.，以分升/ 克）範圍的特性黏度，用以有效地持續釋放該骨質生長促 22 200300695 玖、發明說明 進性化合物。所摻入的骨質生長促進性化合物之典型釋放 速率發生在約〇.2(約8,000至約16,000分子量）或約〇 3(約 23,000至約45,000分子量）的R，但是可依特別的組成物 組分而變化。對大部分的系統來說，對有效持續釋放骨質 5生長促進性化合物來說，較佳的是將聚合物的分子量調整 至約0.2 I.V.。分子量的測量單位為道耳吞。 對聚（DL·交酯）或交酯_共-乙交醋聚合物“來說，想 · 要的分子量範圍為約0.2至約0.4 I.V·，約〇·2 Ιν·最佳。聚 參 合物的分子量可利用多種方法的任何一種來改變。方法之 10選擇典型地可由聚合物組成物之型式來決定。可使用於本 發明的較佳聚合物可從商業上購得。 可使用於本發明之高度較佳的熱塑性聚合物為下列： 具有1 · 1之乳酸與乙醇酸比率的PLGH共聚物，其具有約 0.2分升/克的特性黏度（商業上可從波寧爵英傑漢 15 (B〇ehringer Ingelheim)購得，如為共聚物利梭膜 (C〇P〇lymer RESOMER)_G5〇2H)(約 12 〇〇〇分子量广具有 鲁 1 ·· 1之乳酸與乙醇酸比率的PLGH共聚物，其具有約〇·3分 升/克的特性黏度（商業上可從波寧爵英傑漢購得，如為共 聚物利梭膜®RG503H)(約37,000分子量）；具有！ ： ！之乳酸 20與乙醇酸比率的PLGH共聚物，其具有約〇·4分升/克的特性 黏度（商業上可從波寧爵英傑漢購得，如為共聚物利梭膜 ⑧RG504H)(約47,〇〇〇分子量）；及具有丨：i之乳酸與乙醇酸 比率的以聚乙二醇（PEG)封端之PLGH共聚物，其具有約 〇·79分升/克的特性黏度（商業上可從波寧爵英傑漢購得， 23 200300695 玫、發明說明 如為PLG-PEG)(約52,000分子量）。 藉由適當地選擇聚合物的分子量及黏度，可將彳足聚人 物系統來之本發明的骨質生長促進性化合物之釋放速率及 程度從非常快速改變成非常慢。例如，根據本發明，骨質 5生長促進性化合物（(3-(((4-三級丁基-千基）十比啶！礙基）_ 胺基）-甲基）-苯氧基）-醋酸（鈉鹽））的釋放速率可變慢，以產 生實質上在約七天内完成化合物的釋放。隨著使用具有較 大黏度之根據本發明的聚合物，該時間週期可增加至約丄4 天。想要的骨質生長促進性化合物之釋放速率可依數種因 10 子而定，諸如欲治療的動物物種和欲治療的特定症狀。 在該系統中的聚合物濃度亦可改變，以調整摻入的骨 貝生長促進性化合物之釋放速率。已發現聚合物的濃度愈 稀薄，骨質生長促進性化合物愈容易釋放。此效應可與其 它方法組合著使用，以如想要般更有效地控制摻入的骨質 b生長促進性化合物之釋放。例如，若必要時可藉由調整聚 合物與骨質生長促進性化合物的濃度而獲得廣泛範圍的釋 放速率。 可使用在本發明之熱塑性組成斗匆中的溶劑較佳為醫藥 上可接受且具生物相容性而能原位逸散進入體液，如此它 20們可依在水中的溶解度在高度可溶至不溶的範圍内分類。 若有的話，它們可在注入及植入位置處較佳地造成相當些 微的組織刺激或壞死。較佳地，該溶劑可具有至少一最小 孝王度的水/奋解度。當該有機溶劑不溶於水或僅可最小量溶 於水時’該溶劑將從可流動的聚合性組成物中慢慢分散出 24 200300695 玫、發明說明 。結果為該植入物將在其有效的程序期間包含不同量的剩 餘溶劑。特別佳的是，該有機溶劑具有適當高程度的水溶 解度’以便讓其料從聚合性組成物中分散進人體液。該 溶劑最佳地可從聚合性組成物中快速分散出以便快速形成 5 -固態植人物。伴隨著溶劑分散，該熱塑性聚合物將凝結 或凝夥成-固態聚合物系統。較佳地，當該熱塑性聚合物 凝結時’該溶劑可在聚合物系統中分散而形成孔洞。結果 ，該包含熱塑性聚合物、溶劑及骨f生長促進性化合物之 可流動性組成物將形成一多孔的固態聚合物系統。同樣地 10，當溶_微可溶於水或不溶於水時，該㈣分散可導致 形成-固態的多孔植入物，或若有一些溶劑餘留在植入物 中時’結果為可形成—具有少數或無孔洞的凝膠植入物。 合適的溶劑包括可滿足上述標準的那些液體有機化合 物。可使用於本發明之較佳溶劑為N_甲基_2-吡咯烷酮 15 (NMP)，由於（至少部分）其溶劑化能力及其生物相容性。 #〜/分奸反叻選擇能 用於本發明之熱塑性聚合物可流純組絲的溶劑。分子 量較低的熱塑性聚合物正常將比高分子量的聚合物更容易 20 :解於〜彳中。結果’溶解在不同溶劑中的熱塑性聚合物 濃度將依聚合物型式及其分子量而不同。相反地，分子量 較向的熱塑性聚合物將趨向於比非常低分子量的敎塑性聚 t物較快凝結、凝膠或固化。再者，分子量較高的聚合物 赵向於比低分子量材料可獲得較高的溶液黏度。因此，對 優良的注入功效來說，⑨了優良的釋放速率外，可控制聚 25 200300695 玫、發明說明 合物在溶劑中的分子量及濃度。 在從該可流動性組成物形成聚合物系統後，該骨質生 長促進性化合物變成摻入該聚合物基質中。在嵌入可流動 性組成物且原位形成該聚合物系統後，該骨質生長促進性 5化合物將藉由擴散及聚合物降解機制從基質中釋放進入毗 連的組織或體液。操控這些機制亦可影響控制骨質生長促 進性化合物釋放進入週遭的速率。例如，該聚合物基質可 配製成在有效及/或實質量的骨質生長促進性化合物從基 貝釋放後才降解。因此，在其它因素當中，從基質釋放之 10月貝生長促進性化合物可例如藉由骨質生長促進性化合物 在水中的溶解度、骨質生長促進性化合物在基質中的分佈 、或該聚合物基質的尺寸、形狀、多孔性、溶解度及可生 物降解能力而改變。相對於固有速率，從基質釋放之骨質 生長促進性化合物可藉由變化聚合物的分子量而控制，以 15 提供想要的釋放期間及速率。 該聚合物系統可配製成包含一骨質生長促進性化合物 ，其$為可有效提供想要的生物學、生理學及/或治療效 應。更特別的是，本發明之聚合物系統可配製成包含一骨 質生長促進性化合物，其量可有效地促進骨細胞與組織的 〇 /1 生長及生存，及/或可增進骨細胞與組織和骨髓及其類似 物之活性作用。 已摻入本發明之聚合性組成物中的骨質生長促進性化 合物之“治療有效量，，可依多種因素而決定，諸如想要的釋 放曲線、對想要的生物效應所需之骨質生長促進性化合物 26 200300695 玖、發明說明 〉辰度及對想要的治療所需之骨質生長促進性化合物的釋放 :夺間週期。最後，此量可由人類患者的内科醫生或動物獸 醫各別地決定，其將應用其經驗及知識開出適當種類及量 的月貪生長促進性化合物處方，以提供用來治療患者。在 5已摻入聚合物溶液的骨質生長促進性化合物之量上通常並 …嚴苛的上限。對優良的應用來說，唯—的限制為物理限 制即月貝生長促進性化合物不應該存在此高濃度，使其 溶液或分散液黏度對注入來說太高。已推入聚合物系統的 骨質生長促進性化合物之下限典型地僅依該骨質生長促進 10性化合物的活性及想要的治療時間週期而定。 對本發明之骨質生長促進性化合物來說，較佳的骨質 生長冶療之有效治療量範圍在約0 001至約100亳克/公斤/ 天之間，特別佳的量為約001至約10毫克/公斤/天。 本务明之可流動性組成物的給藥最後將根據患者的主 15治健康照顧4家（諸如内科醫生或若適當的話為D v M)之知 T及進行方法而達成。特別的組成物將依欲治療的症狀而 廷擇，而此選擇將由主治健康照顧專家決定。例如，對硬 組織(諸如骨頭)來說，該包含骨質生長促進性化合物之可 生物降解聚合物可支持新的骨細胞之生長。這些新的骨細 20胞最後將置換該降解的聚合物。 例如，骨質生長促進性化合物（(3-(((4-三級丁基_苄基 (、定3观基)_胺基）·甲基）_苯氧基）_醋酸）之較佳的劑量 形式為一種在給藥之前由在ΝΜΡ中的PLGH溶液再構成之 納鹽親液物Oy〇phile)。纟在一注射器（注射器Α)中之冷;東 27 200300695 玫、發明說明 乾燥化合物與在第二注射器（注射器⑴中之於腳中的 PLGH溶液所組成之劑量形式已知為Α/β再構成系統。二注 射器的成分在該劑量傳輸至或接近骨折位置前立即混合在 一起。於再構成後，將該成分轉移至標上刻度之傳輸用給 5藥注射器。給藥的劑量形式為一溶液，且將產生一在NMp 中含有PLGH的化合物分散液，其具有想要的強度，例如$ 及50mgA/毛升（mgA/亳升指^該化合⑯的納鹽形式之游離 酸相當量）。該劑量形式為一種非經腸式（例如，皮下、肌 肉内或驗内）而可用於局部給藥之持續釋放的注射。將此 10化合物設計成在慢慢釋放的聚合物基質（積存注入）中，用 以在或接近骨折或骨頭缺損或損傷位置處給藥，且不意欲 用於砰脈内給藥。為了對該劑量形式提供足夠的閑置壽命 u生τ使用如上所述之二注射器系統（A/B)，較佳為 化口物的鈉鹽形式。單相配方（較佳地含有化合物的游離 15酸形式）為另一種較佳的配方。根據化合物及聚合物的穩 疋性，可較佳地無菌過濾該化合物且照射該聚合物溶液用 以衣k文疋的然菌產物。在一個具體實施例中，可製造 出該劑量形式且以個別的鋁袋運送，其中可在一個袋中包 δ填以化合物的親液物形式之注射器，而在另一袋中裝有 20該聚合物溶液。冷;東乾燥本發明之骨質生長促進性化合物 以製備藥學組成物及套組的傳輸容器、系統及方法則描述 在2001年10月4日公告的國際專利申請案WOO 1/73 363，其 於此以參考方式併入本文。 實例 28 200300695 玖、發明說明 下列提出的實例為本發明之典型實例。這些實例不欲 解釋為本發明之範圍限制，而這些及其它相等的具體實施 例可由本公告及伴隨的申請專利範圍而明暸。

實例A 5 為了獲得強度5及5〇mgA/毫升的劑量形式，各別地使 用下列組合A)及B)的親液物與聚合物注射器，： A) 5mgA/亳升（在再構成後）的（3·(((4_三級丁基-苄基）_ (吼啶-3-戚基）_胺基）_曱基）_苯氧基）_醋酸（鈉鹽）配方； 藥物注射器A ··在1.25毫升沒有刻度的雄性注射器 10 (male syringe)中包含4mgA的鈉鹽親液物；及 媒齊彳注射器B :在1 _25毫升沒有刻度的雌性注射器 (female syringe)中包含〇.8 毫升的 50% RG502H/50〇/〇 NMP溶 液。 B) 50mgA/毫升（在再構成後）的（3_(((4-三級丁基-苄基 15 )-(吼啶-3-颯基）-胺基 > 甲基苯氧基醋酸（鈉鹽）配方： 藥物注射器A :在1.25毫升沒有刻度的雄性（胖的）B-D 注射器中包含40mgA的鈉鹽親液物：及 媒劑注射器B :在1.25毫升沒有刻度的雌性（痩的）注射 器中包含0.8亳升的50% RG502H/50% NMP溶液。 20 mgA指為該化合物之納鹽形式的游離酸相當量； 在這些實例中所使用的百分比以指定的成份之重量為 準； RG502H為具有1 : 1之乳酸與乙醇酸比率的PLGH共聚 物’其具有0_2分升/gm的特性黏度，其可從商業上購得， 29 200300695 玖、發明說明 諸如從波寧爵英傑漢為共聚物利梭膜⑧RG502H。 實例1 50% RG502H/50% NMP 與 5mgA/毫升的（3-(((4-三級丁 基-苄基Η啦啶-3-颯基）-胺基）-甲基）-苯氧基）-醋酸之鈉鹽 5 ，混合的Α/Β(聚合物溶液經高溫消毒，化合物經冷凍乾燥） 實例2 50% RG502H/50% ΝΜΡ與 10mgA/毫升的（3-(((4-三級 丁基-苄基）-(吼啶-3-颯基）-胺基）-甲基）-苯氧基）-醋酸之鈉 鹽，混合的A/B(聚合物溶液經輻照，化合物經冷凍乾燥） 10 實例3 50% RG502H/50% NMP與 50mgA/毫升的（3-(((4-三級 丁基-卡基）-(°比。定-3 -磁L基）-胺基）-甲基）-苯乳基）-醋酸的納 鹽，混合的A/B(聚合物溶液經輻照，化合物經冷凍乾燥） 實例4 15 47% RG502H/3% PLG-PEG/50% NMP與 50mgA/毫升的 (3-(((4-二級丁基-卡基- 3-楓基）-胺基）-甲基）-苯氧基 )-醋酸之鈉鹽，單相 實例5 47% RG503H/3% PLG-PEG/50% NMP與 50mgA/毫升的 20 (3-(((4-二級丁基-卡基）-(1¾°¾- 3-现基）-胺基）-甲基）-苯乳基 )-醋酸之鈉鹽，單相 實例6 45% RG504H/55% NMP與 50mgA/毫升的（3-(((4-三級 丁基-卞基續酿基）-胺基）-甲基）-本氧基）-醋酸之 30 200300695 玖、發明說明 鈉鹽，單相 實例7 37% RG503H/63% NMP與 50mgA/毫升的（3-(((4-三級 丁基-苄基Η吼啶-3-颯基）-胺基）-甲基）-苯氧基）-醋酸之鈉 5 鹽，混合的Α/Β(聚合物溶液經高溫消毒，化合物經冷凍乾燥） 實例8 37% RG503H/63% ΝΜΡ與 50mgA/ 毫升的（3_(((4-三級 丁基-苄基）-(咕啶-3-颯基）-胺基）-甲基）-苯氧基）_醋酸之鈉 鹽’混合的A/B(聚合物溶液經輻照，化合物經冷凍乾燥） 1〇 實例9 50% RG502H/50% NMP 與 5mgA/毫升的（3-(((4-三級丁 基-千基)-(吼啶-3-磺醯基)_胺基)_甲基)_苯氧基)_醋酸，單相 在控制釋放型配方中的試驗化合物之評估 I ·老鼠股骨橫向骨折模型 15 使用年齡為3至4個月的雄性史布萊格-道里（Sprague_

Dawley)鼠。將動物各別以劑量100及10毫克/公斤的氯胺 -5人甲苯塞啡麻醉。將每隻老鼠的右後肢剃毛且清潔。僅 秩向切開1公分的切口以使膝蓋骨及股骨髁曝露。將基爾 、内氏鋼絲（Klrschner wire)(直徑〇〇45，，）經由課間部分引入 20 髓内管以提供作a ^ Λ 、乍為fe疋内部用。以維克瑞（Vicryl)⑧封閉肌 肉切C2 曰丨、/ 丁 此人 銹鋼傷口夾封閉皮膚切口。已釘釘的股骨之 一 J折寫、裝置藉由下降重量驅動而骨折。讓從 =趋醒後的老鼠承載最大的重量且不限制其活動。在 外科手術後的不同工 叫天，藉由經由皮的注射注入到骨折位置 31 200300695 玖、發明說明 處而給藥該測試藥劑。在治療後的不同天犧牲動物且收集 股骨用以分析。使用X光照相術、組織形態測量及生物力 學測試來評估骨折之治療。（參見，例如，F.龐拿潤斯 (Bonnarens)及T.A.愛因洪（Einhorn)，”在實驗室動物骨頭上 5 製造標準的封閉式骨折（Production of a standard closed fracture in laboratory animal bone)n，整形外科研究期刊 (Journal of Orthopaedic Research)2 : 97-101(1984) 〇 ) II.以老鼠股骨骨折模型研究進行方法及結果 讓年齡3至4個月的雄性史布萊格-道里鼠接受右股骨 10 骨折。將對照組的老鼠各別注入媒劑。讓治療組的老鼠接 受單一劑量在本發明之控制釋放型配方中的測試化合物， 其藉由在外科手術後立即地經由皮的注射注入至骨折位置 。藥物濃度為50毫克/毫升，注射體積為300微升及總劑量 為15毫克/老鼠。在21天時犧牲動物並收集股骨用於X光線 15 照相術的評估。以測試化合物治療的股骨比以媒劑治療的 那些具有較大且更密集的骨痂（以X光照相術作評估）。該 資料指出測試化合物可刺激骨痂形成且可有效提高骨折之 治療。 下列為某些聚合物配方的實例，其可在老鼠股骨骨折 20 模型中顯示出正結果； 50% RG502H/50% NMP與 50mgA/毫升的（3-(((4-三級 丁基- -现基）-胺基甲基）-本氧基）-醋酸之納 鹽，混合的A/B(聚合物溶液經輻照，化合物經冷凍乾燥）； 47〇/〇 RG502H/3% PLG-PEG/50% NMP與 50mgA/毫升的 32 200300695 玖、發明說明 (3-(((4-二級丁基- benyl)-(°比σ定-3-现基）-胺基）-甲基）-本乳基 )-醋酸之鈉鹽，單相； 47% RG503H/3% PLG-PEG/50% ΝΜΡ與 50mgA/毫升的 (3-(((4-三級丁基-benyl)-(吼啶-3-颯基）-胺基）-甲基）-苯氧基 5 )-醋酸之鈉鹽，單相。 mgA指為該化合物之納鹽形式的游離酸相當量； RG502H為具有1 : 1之乳酸與乙醇酸比率的PLGH共聚 物，其具有0.2分升/gm的特性黏度，其可從商業上購得， 諸如從波寧爵英傑漢，如為共聚物利梭膜®RG502H : 10 RG503H為具有1 : 1之乳酸與乙醇酸比率的PLGH共聚 物，其具有0.3分升/克的特性黏度，其可從商業上購得， 諸如從波寧爵英傑漢，如為共聚物利梭膜®RG503H。 III.老鼠骨膜注射模型 使用年齡3週的雄性史布萊格-道里鼠。於抽風櫃下在 15 輸送艙設備中以異氟甲氧氟烷吸入來麻醉老鼠（2-3分鐘）。 將每隻老鼠的右後肢剃毛且清潔。使用附加有預填充測試 溶液之哈米爾頓（Hamilton)注射器的25G針來局部注射。在 不同天將體積5至10微升的溶液注入到股骨之前、中骨幹 區域的骨膜下。在1 5天時，犧牲老鼠且收集股骨用以分析 20 。（參見，例如 Μ·Ε·裘宜斯（Joyce)，A.B.羅拔次（Roberts)， M.B.史邦（Sporn)及Μ.布蘭德（Bolander)，’’在老鼠股骨中的 轉化生長因子-β及軟骨生成與骨發生之起始（Transforming growth factor-β and the initiation of chondrogenesis and osteogenesis in the rat femur)’’，細胞生物學期刊（The ο ο 200300695 玖、發明說明

Journal of Cell Biology)1 10 : 2195-2207(1990)。） IV.以老鼠骨膜注射模型研究進行方法及結果 在1天時，讓雄性史布萊格-道里鼠的右股骨接受媒劑 或在聚合物配方中的測試化合物之單一注射。該測試化合 5 物為（3-(((4-二級丁基-卞基）-(ϋ比σ定-3-现基）-胺基）-甲基）-本 氧基）-醋酸之鈉鹽。在15天時，犧牲全部的老鼠並收集右 股骨用以分析。使用X光照相術及雙能量X-射線吸收度測 量法（DEXA)來評估誘生的骨膜性骨。X光照相術顯示出位 於以測試化合物治療的右股骨之前侧景像處有形成新骨頭 10 。藉由DEXA評估，股骨注入區域的骨頭礦物成分（BMC)( 在小粗隆與股骨中幹間之區域）在以測試化合物治療的老 鼠上明顯增加（與以媒劑治療的那些比較）（參見編列在下列 表A中之這些配方的某些實例）。

表A 配方 藥物負載 (mgA/毫升) X-射線功效 (正的/總#) BMC (增加％對Veh) 47% 50 : 50 PLGH (RG502H 等級)+ 3% PLG-PEG (IV=0.79 分升/克)/50%NMP 0 0/10 37% PLGH (RG503H 等級)/63%NMP 0 0/10 47% 50 : 50PLGH(RG502H 等級)+ 3% PLG-PEG (IV二0.79 分升/克)/50%NMP 50 9/10 +21 47% 50 : 50 PLGH (RG503H 等級)+ 3% PLG-PEG (IV=0.79 分升/克)/50%NMP 50 9/10 +23 45% 50 : 50 PLGH (RG504H 等級）/ 55%NMP 50 10/10 +19 45% 50 : 50 PLGH (RG502H 等級)/ 5% PLG-PEG /50%NMP 50 8/9 +26 50% 50 : 50 PLGH (RG502H 等級）/ 50%NMP 50 5/9 +19 37% 50 : 50 PLGH (RG503H 等級）/ 63%NMP 50 7/9 +15 45% 50 : 50 PLGH (RG502H 等級)/ 5% PLG-PEG/50%NMP 5 9/10 +18 47% 50 : 50 PLGH (RG503H 等級)+3% PLG-PEG /50%NMP 5 6/8 +18 15 於慢慢釋放基質配方中的測試化合物在狗中之功效 34 200300695 玖、發明說明 骨段缺損模型 使用尺骨骨段缺損模型來測試單一劑量在PLGH配方 (50% 50: 50PLGH(RG502H 等級）/50%NMP)中的測試化合 物（其為（3-(((4-二級丁基-卡基）-(17比ϋ定-3 -礙基）-胺基）-甲基 5 )_苯氧基）-醋酸之鈉鹽）之功效。進行方法如下修改：經一 般麻醉之動物的前腳準備接受手術，並以無菌方式覆蓋。 橫向切開長度約10公分的開口並骨膜外地曝露尺骨。切下 骨膜且將其移動至切口的近側及末端部分。然後使用振動 鋸在中尺骨中製得1.5公分的骨段缺損。完整地保留半徑 10 及殘餘的骨間薄膜。缺損位置以鹽液沖洗以移除碎骨頭。 然後以如上所述之在慢慢釋放基質配方中的測試化合物填 充該位置。將狗分成下列群組。 表1. 群組 治療 A 1毫升載劑 B 50毫克的測試化合物(1毫升50毫克/毫升配方）。 C 10毫克的測試化合物(1毫升10毫克/毫升配方）。 D 10毫克的測試化合物(0.2毫升50毫克/毫升配方）。 在外科手術後及每二週後立即獲得前肢的X光照片， 15 直到終止研究。X光照片可分成0至6的等級程度（表2)。 表2. X光線照相術等級分類 等級0 立即手術後，外觀無改變 等級1 在缺損中有微量的輻射密度材料 等級2 絮狀輻射密度，伴隨著鈣化斑點且缺損並無橋接 等級3 缺損有至少一點的橋接，伴隨著不均勻輻射密度的材料 等級4 缺損在中間及側邊有橋接，伴隨著均勻輻射密度的材料， 皮質的切割末端仍然可看見 等級5 與等級3相同，由新骨頭遮蔽四個皮質的至少一個 等級6 缺損由均句的新骨頭橋接，無看見皮質的切割末端 35 200300695 玖、發明說明 可觀察到的是，在群組B、C及D中呈現單一應用於慢 慢釋放基質配方中的測試化合物可在狗中誘發完全再橋接 。24週後新形成的骨頭可重修覆回與對側骨頭相同的形狀 及尺寸。甚至在24週後，以媒劑治療的尺骨並不顯示出任 5 何治療，如可利用X光照相術評估。 當狗以10毫克之50毫克/毫升（0.2毫升最後體積）的測 試化合物或以1毫升之10毫克/毫升的配方（群組C及D)治療 時可獲得類似的結果。經治療的動物之全部疾癒率在70-75%之間，比較至以媒劑治療的對照組（其為無）（表3)。 10 表3.從狗骨段缺損模型來的結果 群組 X光線照相等級 完全再橋接/ 狗的數目 A 非常差的治療。X光線照相等級在0及1之間 0/8 B X光線照相等級，有二隻狗在5至6之間。其 它二隻在1至2之間。 2/4 C 9隻狗的等級為5至6。1隻狗的等級為1至2。 二隻狗無反應。 9/12 D 等級5至6。1隻狗無反應。 3/4 當以上述模型測試在包含50% 50 : 50PLGH(RG503H 等級）/50%NMP的配方中之測試化合物（50毫克/毫升）時， 其作用並不良好。可在某些狗中獲得結合，但是其與以包 含PLGH的RG502H等級之配方治療的狗比較時則較延遲。 15 狗脛骨切骨手術模型 正常的骨折治療通常代表生物最理想的治療方法，由 於在臨床前模型中偵測到快速痊癒之加速治療很困難且會 激發免疫反應。已研究在PLGH配方（50% 50 : 50PLGH(RG502H等級）/50%NMP)中的測試化合物（其為（3-20 (((4-二級丁基-卞基）-(吼°定-3 -磁L基）-胺基）-甲基）-本乳基）- 36 200300695 玖、發明說明 醋酸之鈉鹽），以測定其在快速治療的狗切骨手術模型中 之加速治療效應。在此模型中提昇的治療可支持該測試化 合物能用來治癒人類的正常骨折之應用潛力，因為人類的 骨折治癒趨向於更慢。 5 使用年齡14個月的雄性小獵犬（12士 3公斤）來研究。將 狗分成四個群組，每組三至四隻動物。 表4 群組 治療 A 無治療 B 0.5毫升載劑 C 5毫克的測試化合物(0.5毫升10毫克/毫升配方）。 D 25毫克的測試化合物(0.5毫升50毫克/毫升配方）。 經一般麻醉之動物的後腿準備手術且以無菌方式覆蓋 。橫向切開長度約4公分的切口。使用吉格利氏（Gigli)据 10 在狗脛骨的末端部分進行外科切骨手術。該缺損可使用 AO板來穩定。完整保留腓骨及殘餘的骨間薄膜，缺損位 置以鹽液沖洗以移除碎骨頭。然後以如上所述之載劑填充 該位置。在外科手術後，讓動物承載最大的重量且活動， 隨意供應水及食物。在外科手術後及每二週後立即獲得後 15 肢X光照片，直到終止研究。將X光照片分成0至6個等級。 表5.狗脛骨的切骨手術之研究結果 群組 X光線照相等級 再橋接/狗數目 A 在2至3之間。 0/3 B 在2至3之間。 0/3 C 在4至5之間。 4/4 D 在4至5之間。 3/4 37 200300695 玖、發明說明 在群組A及B中，在8週的時間框架内，四隻狗皆無再 橋接缺損區域。可選擇終止研究的時間，以在治療動物群 組間獲得差異。在群組C中，於8週的時間週期内，四隻動 物的四隻全部顯示出明顯的再橋接。在群組D中，有一隻 5 動物不答應，但是，其它三隻則顯示出明顯的治癒（表5)。 【圖式簡單說明】 無 【圖式之主要元件代表符號表】 無

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Claims (1)

1. 200300695 fe、申請專利範圍 ι· 一種合適用來在患者中原位形成一植入物之藥學組成 物，其包含： (a) —醫藥上可接受之可生物降解且不溶於水或體 液的熱塑性聚合物或其共聚物； 5 (b)一可溶解該熱塑性聚合物之生物相容性有機溶 劑’其可原位分散在體液中，其具有高度水溶性並能 從1合物系統逸散進入週圍組織液，而在那上面讓該 熱塑性聚合物形成一植入物；及 _ (c) 一治療有效量的化合物或其醫藥上可接受的鹽 10 ’其可選自於由下列所組成之群： β (3-(((4-三級丁基-苄基）_(吼唆_3-减基）-胺基）_甲基 )-苯氧基）-醋酸； 7_[(4-丁基-苄基）-甲磺醯基-胺基]-庚酸：及 7·{[2-(3,5-二氯·苯氧基）-乙基]-甲磺醯基-胺基丨、庚 15 酸。 2·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該化合物可為（3- ® (((4-三級丁基-苄基）_(吼啶-3-颯基）_胺基）_甲基）_苯氧基 )·醋酸之鈉鹽或（3-(((4-三級丁基-苄基）-Ot啶-3-礙基）-胺基）-甲基）-苯氧基）·醋酸之游離酸。 20 3·如申請專利範圍第2項之組成物，其中該化合物為（3_ (((4-三級丁基-苄基）-(π比啶-3-磺醯基）-胺基）-甲基）-笨氡 基）-醋酸親液物之鈉鹽。 4.如申請專利範圍第2項之組成物，其中該化合物的量在 該組成物之約5至約50mgA/毫升間。 39 200300695 拾、申請專利範圓 5. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中該化合物的量為 該組成物之約5、】0成5〇mgA/毫升。 6. 5 7. 如申請專利範項之組成物，其中該聚合物可選自 於由聚交酯類、聚乙交酯類及其共聚物所組成之群。 如申請專利範圍第6項之組成物，其中該共聚物具有約 0·2〇分升/克至約〇·4〇分升/克的特性黏度。 8. 如申請專利範圍第6項之組成物，#中該共聚物為聚-乳酸-共-乙醇酸（PLGH)。 9.如申請專利範圍第8項之組成物，其中該乳酸與乙醇酸 10 之比率為約1與約1。 10·如申請專利範圍第卜2或3項之組成物，其中該溶劑為 Ν-甲基-2-吡咯烷酮（ΝΜΡ)。 11.如申請專利範圍第卜2或3項之組成物，其中該共聚物 為聚-乳酸-共-乙醇酸（PLGH)，其中該溶劑為Ν_甲基_2· 15 咄咯烷酮（ΝΜΡ)。 Γ2·如申請專利範圍第η項之組成物，其中 溶液中之重量百分比為PLGH在約30%至約60%之間與 NMP在約70%至約40%之間。 13.如申請專利範圍第12項之組成物，其中plgh與NMP在 -0 溶液中之重量百分比為約50%PLGH與約50%NMP。 —種合適用來在患者身體中原位形成一可生物降解的 植入物之醫藥套組，其包含： A) —裝置，其包含一選自於由下列所組成之群的 化合物或其醫藥上可接受之鹽·· 40 200300695 拾、申請專利範圍 (3-(((4-二級丁基_苄基）_(,比啶颯基胺基甲基 )-苯氧基）_醋酸； 7 [(4 丁基-卡基甲石黃酿基·胺基]-庚酸；及 7-{[2-(3,5·二氯-苯氧基）_乙基甲磺醯基-胺基卜庚 5 酸；及 B) —裝置，其包含一可生物降解、具生物相容性 、為醫藥上可接受且不溶於水或體液的熱塑性聚合物 之可流動性組成物；及一可原位分散在體液且具高度 /合水性之醫樂上可接受的溶劑；其中當該可流動性組 1〇 《物與體液接觸時，在該可流動性組成物中之聚合物 與溶劑的濃度與配方可有效原位形成一植入物； C) 其中該$置具有一該化合⑱或可流動性組成物 2之輸出Π、—經由該輸出口及安裝至該輸出口的中 空管來排出該化合物或可流動性組成物之排出器；其 15 、中此二種裝置之成分在將包含混合物的裝置成分傳輸 進入患者身體之前立即地混合在一起。 15.:種在活體中原位形成—植入物之方法，其步驟包括 ⑷將無反應性而不溶於水之可生物降解的聚合物 2〇 ⑧解在具生物相容性、高度水溶性且可原位分散在體 液中的有機溶劑，以形成-可流動性組成物； ⑻將-有效量的化合物加人至該可流動性組成物 ’以提供一藥學組成物； (Ο將該藥學組成物放置在身體中；及 41 200300695 拾、申請專利範圍 (d)讓溶劑逸散以產生一 一固態或凝膠的植入物，當

   侵蝕之組合來釋放該化合物； 其中違化合物或其醫藥上可接受的鹽可選自 5 下列所組成之群： (3-(((4-二級丁基_苄基）_(咄啶_3_颯基）_胺基）_甲基 )-苯氧基）-醋酸； M(4-丁基-卡基）_曱磺醯基，基庚酸；及 7-{[2_(3,5-二氯-苯氧基）-乙基]-曱磺醯基-胺基卜庚 酸； 其t Μ聚合物可選自於由聚交酯類及其共聚物與 乙交酯所組成之群；及 其中該溶劑為Ν-甲基-2-吡咯烷酮（ΝΜΡ)。 42 200300695 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第 圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 憮） 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式： 憮）