HRP20040486A2 - Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds - Google Patents
Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040486A2 HRP20040486A2 HR20040486A HRP20040486A HRP20040486A2 HR P20040486 A2 HRP20040486 A2 HR P20040486A2 HR 20040486 A HR20040486 A HR 20040486A HR P20040486 A HRP20040486 A HR P20040486A HR P20040486 A2 HRP20040486 A2 HR P20040486A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- polymer
- approximately
- methyl
- butylbenzyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 132
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 90
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 title description 54
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title description 24
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 131
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 55
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims description 31
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 25
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 25
- WOHRHWDYFNWPNG-UHFFFAOYSA-N evatanepag Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN(S(=O)(=O)C=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC(OCC(O)=O)=C1 WOHRHWDYFNWPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 20
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 11
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 10
- LMIHDKFZOCIOPZ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-butylphenyl)methyl-methylsulfonylamino]heptanoic acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(CN(CCCCCCC(O)=O)S(C)(=O)=O)C=C1 LMIHDKFZOCIOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DWLYPVVWVSFAEO-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(3,5-dichlorophenoxy)ethyl-methylsulfonylamino]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN(S(=O)(=O)C)CCOC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DWLYPVVWVSFAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 7
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 5
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 claims 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 29
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 23
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 12
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 12
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 11
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- SVNBMCJEDANCKY-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[3-[[(4-tert-butylphenyl)methyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]phenoxy]acetate Chemical compound [Na+].C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN(S(=O)(=O)C=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC(OCC([O-])=O)=C1 SVNBMCJEDANCKY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 6
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 6
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 4
- 210000000623 ulna Anatomy 0.000 description 4
- 206010016454 Femur fracture Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- -1 pyridine-3-sulfonyl Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003275 diaphysis Anatomy 0.000 description 2
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione;1,4-dioxane-2,5-dione Chemical group O=C1COC(=O)CO1.CC1OC(=O)C(C)OC1=O LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)C(C(O)C3C(C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003044 Closed Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 206010041662 Splinter Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 229960001172 doxycycline hyclate Drugs 0.000 description 1
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 1
- 229960004082 doxycycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000013001 point bending Methods 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000000513 rotator cuff Anatomy 0.000 description 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920005992 thermoplastic resin Polymers 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj izum odnosi se na poboljšani sustav za kontrolirano otpuštanje spoja koji potiče rast kostiju, te na fluidni pripravak namijenjen njegovoj tvorbi. Fluidni pripravak sastoji se od termoplastičnog polimera, spoja koji potiče rast kostiju i organskog otapala. Fluidni pripravak može tvoriti biodegradabilni i/ili bioerodibilni mikroporozni, čvrsti polimerni matriks. Matriks je koristan kao usadak kod pacijenata (ljudi i životinja) za unos spoja koji potiče rast kostiju u koštanim tkivima.
Pozadina izuma
Biodegradabilni polimeri korisni su u mnogim medicinskim primjenama, osobito kod uređaja za unos lijekova. Mnogi biodegradabilni polimeri koje se upotrebljava termoplastičnog su tipa. Polimeri načinjeni od termoplastičnih smola tipično se tale ili mekšaju na povišenim temperaturama, te ponovno postaju čvrsti prilikom hlađenja. Ovaj tip polimera općenito se oblikuje u željenu strukturu namijenjenu upotrebi kao kirurški konci, kirurške hvataljke, stezaljke, usadci i slično, prije ugradnje u tijelo. Kad ih se jednom ugradi u tijelo, ti polimeri zadržavaju svoj oblik.
U uređajima za unos lijekova, lijek je općenito ugrađen u polimerni pripravak i oblikovan u traženi oblik izvan tijela. Ovaj čvrsti usadak se zatim tipično ugrađuje u tijelo čovjeka, životinje, ptice ili slično kroz rez. Alternativno se male diskretne čestice sastavljene od tih polimera može injicirati u tijelo štrcaljkom. Međutim, po mogućnosti se neke od tih polimera može injicirati štrcaljkom kao fluidni polimerni pripravak.
Fluidni polimerni pripravci, namijenjeni upotrebi kao biodegradabilni sustavi za kontrolirano otpuštanje, namijenjeni unosu lijeka, opisani su u patentnoj literaturi, npr. US patentima br. 4,938,763; 5,077,049; 5,324,519; 5,632,727; 5,599,552; 5,702,716; 5,487,897; 5,660,849; 5,278,201; 5,198,220; 5,447,725; 5,242,910; 5,733,950; 5,739,176; 5,945,115; 5,744,153; 5,759,563; 5,660,849; i 6,143,314.
Ove pripravke primjenjuje se u tijelo u fluidnom fizičkom stanju, tipično putem štrcaljke. Kad jednom uđe u tijelo, pripravak prelazi u krutinu. Jedan vrh polimernog pripravka sastoji se od nereaktivnog termoplastičnog polimera ili kopolimera otopljenog ili dispergiranog u organskom otapalu. Ovu otopinu polimera stavi se u tijelo, gdje se polimer želira ili skrutne uz taloženje nakon raspršenja ili difuzije otapala u okolnim tkivima tijela. Poboljšani polimerni pripravci koji tvore čvrsti matriks na licu mjesta, tvoreći tako usadak za produljeno otpuštanje lijeka u željenom vremenskom periodu, također su opisani u patentnoj literaturi.
Primjer produkta dostupnog na tržištu, gdje se upotrebljava ta tehnologija, je produkt ATRIDOXTM, koji je subgingivalni (za ispod desni) produkt za kontrolirano otpuštanje, kojeg čini sustav za miješanje s dvije štrcaljke. Štrcaljka A sadrži 450 mg sustava za unos ATRIGEL�, koji se apsorbira u živom organizmu, fluidnu polimernu formulaciju, koju čine 36,7 % poli(dl-laktid)(PLA), otopljenog u 63,3 % N-metil-2-pirolidona (NMP). Štrcaljka B sadrži antibiotik doksiciklin-hiklat (tj. doksiciklin-hidroklorid hidrat etanolat), koji je ekvivalentan 42,5 mg doksiciklina.
K.P. Andriano i suradnici: J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.), 53, 36-43, (2000.), opisuju preliminarne studije in vivo o osteogenom potencijalu koštanih morfogenetskih proteina, koje se unaša iz polimernog matriksa, kojeg se može apsorbirati, sličnog (staklarskom) kitu. R.L. Dunn i suradnici: Portland Bone Symposium, Oregon Health Sciences University, str. 522-528, (1999.), proučavao je osteoinduktivnost koštanih morfogenetskih proteina, koje se unaša iz polimernog matriksa, kojeg se može apsorbirati, sličnog kitu.
Optimalna kontrola brzine otpuštanja izvjesnih spojeva koji potiču rast kostiju, osobito izvjesne male molekule, beskrajna je potraga za usadcima za produljeno otpuštanje, što uključuje no ne ograničuje se na fluidne pripravke. Samim tim, postoji potreba za fluidnim pripravkom gdje se brzinu unosa izvjesnih spojeva koji potiču rast kostiju može lako kontrolirati, osobito za spoj koji zahtijeva produljeno otpuštanje kroz dulji vremenski period.
Bit izuma
Cilj ovog izuma je osigurati poboljšane polimerne pripravke gdje je brzina otpuštanja spoja koji potiče rast kostiju u ravnoteži s brzinom razgradnje polimera. Daljnji je cilj ovog izuma osigurati poboljšane polimerne pripravke koji tvore usadak na licu mjesta, koji se razgrađuje dovoljno brzo da ne ometa rast kostiju na željenom mjestu.
Ovaj izum osigurava slijedeće:
Farmaceutski pripravak pogodan za tvorbu usatka na licu mjesta, kod pacijenta, koji se sastoji od:
- farmaceutski prihvatljivog, biodegradabilnog termoplastičnog polimera ili kopolimera netopivog u vodenoj ili tjelesnoj tekućini;
- biokompatibilnog organskog otapala koje otapa termoplastični polimer, dispergira se na licu mjesta u tjelesnoj tekućini, visoko je topivo u vodi, te može izaći iz polimernog sustava i raspršiti se u tekućini u okolnom tkivu, prilikom čega termoplastični polimer tvori usadak; i
- terapijski djelotvorne količine spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se bira iz grupe koju čine:
(3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octena kiselina;
7-[(4-butilbenzil)metansulfonilamino]heptanska kiselina; i
7-{[2-(3,5-diklorfenoksi)etil]metansulfonilamino}heptanska kiselina.
Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, gdje taj pripravak tvori usadak za kontrolirano otpuštanje na ili blizu mjesta lokalne primjene. Ovaj izum također osigurava gore navedeni pripravak, gdje taj pripravak tvori usadak za kontrolirano otpuštanje na ili blizu mjesta prijeloma kosti, ozljede kosti ili koštanog nedostatka.
Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, gdje navedeni spoj je natrijeva sol (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octene kiseline. Ovaj izum također osigurava gore navedeni pripravak, gdje navedeni spoj je slobodna kiselina (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil) fenoksi)octene kiseline.
Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, u kojem se količina navedenog spoja kreće između približno 5-50 mgA/ml pripravka. Još specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, u kojem je količina spoja približno 5, 10 ili 50 mgA/ml pripravka.
Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, u kojem se polimer bira iz grupe koju čine polilaktidi, poliglikolidi i njihovi kopolimeri. Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, gdje je inherentna viskoznost navedenog kopolimera približno 0,20-0,40 dl/g. Još specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, u kojem je inherentna viskoznost navedenog kopolimera približno 0,20 dl/g.
Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, gdje navedeni kopolimer je polimliječna-koglikolna kiselina (poly-lactyc-co-glycolyc acid, PLGH). Još specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, u kojem je odnos mliječne kiseline prema glikolnoj kiselini iznosi približno 1:1.
Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, gdje navedeni kopolimer je polimliječna-koglikolna kiselina (PLGH), na čijem je kraju polietilen-glikol (PEG). Još specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, gdje se težinski % PEG prema PLGH kreće između približno 3-5 %.
Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, gdje otapalo je N-metil-2-pirolidon (NMP). Još specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, u kojem navedeni kopolimer je polimliječna-koglikolna kiselina (PLGH), te što navedeno otapalo je N-metil-2-pirolidon (NMP). Ovaj izum osigurava takav pripravak, gdje se težinski postotak PLGH prema NMP u otopini kreće između približno 30 % i približno 60 % PLGH do između približno 70 % i približno 40 % NMP. Još specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, gdje se težinski postotak PLGH prema NMP u otopini bira između slijedećeg: približno 37 % PLGH-63 % NMP; približno 45 % PLGH do približno 55 % NMP; približno 50 % PLGH do približno 50 % NMP; te približno 55 % PLGH do približno 45 % NMP. Najspecifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni pripravak, gdje je težinski postotak PLGH prema NMP u otopini približno 50 % PLGH do približno 50 % NMP.
Osim toga, ovaj izum osigurava farmaceutski komplet pogodan za tvorbu biodegradabilnog usatka na licu mjesta u tijelu pacijenta, koji se sastoji od:
- uređaja koji sadrži spoj ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, koje se bira iz grupe koju čine:
(3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octena kiselina;
7-[(4-butilbenzil)metansulfonilamino]heptanska kiselina; i
7-{[2-(3,5-diklorfenoksi)etil]metansulfonilamino}heptanska kiselina; i
- uređaja koji sadrži fluidni pripravak biodegradabilnog, biokompatibilnog, farmaceutski prihvatljivog termoplastičnog polimera netopivog u vodenoj ili tjelesnoj tekućini i farmaceutski prihvatljivog otapala koje se dispergira na licu mjesta u tjelesnoj tekućini i visoko je topivo u vodi, gdje su koncentracije i formule polimera i otapala u fluidnom pripravku djelotvorne za tvorbu usatka na licu mjesta kada fluidni pripravak dođe u dodir s tjelesnom tekućinom;
gdje navedeni uređaji imaju izlazni otvor za spoj ili fluidni pripravak, ejektor (uređaj za izbacivanje) za izbacivanje spoja ili fluidnog pripravka kroz izlazni otvor, te šuplju cijev pričvršćenu na izlazni otvor; gdje se sadržaji iz navedena dva uređaja pomiješaju zajedno neposredno prije unosa sadržaja iz uređaja koji sadrži smjesu u tijelo pacijenta.
Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni farmaceutski komplet, gdje su koncentracije i formule polimera i otapala djelotvorne za tvorbu usatka za popunjavanje prostora u tijelu pacijenta.
Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni farmaceutski komplet, u kojem se polimer bira iz grupe koju čine polilaktidi i njihovi kopolimeri s glikolidom. Još specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni farmaceutski komplet, naznačen time što navedeni kopolimer je polimliječna-koglikolna kiselina (PLGH). Još specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni farmaceutski komplet, gdje odnos mliječne kiseline prema glikolnoj kiselini iznosi približno 1:1.
Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni farmaceutski komplet, gdje navedeno otapalo je N-metil-2-pirolidon (NMP). Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni farmaceutski komplet, gdje navedeni spoj je u liofiliziranom obliku.
Ovaj izum također osigurava postupak tvorbe usatka na licu mjesta, u živom tijelu, koji se sastoji u koracima:
- otapanja nereaktivnog, biodegradabilnog polimera netopivog u vodi u biokompatibilnom organskom otapalu visoko topivom u vodi, koje se dispergira u tjelesnoj tekućini na licu mjesta prilikom tvorbe fluidnog pripravka;
- dodavanja djelotvorne količine spoja u fluidni pripravak kako bi se načinilo farmaceutski pripravak;
- smještanja farmaceutskog pripravka u tijelo; i
- omogućavanja da se otapalo rasprši kako bi se dobilo čvrsti ili želatinozni usadak, koji otpušta spoj difuzijom, erozijom ili kombinacijom difuzije i erozije kako dolazi do biodegradacije usatka;
- gdje se spoj ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol bira iz grupe koju čine:
(3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octena kiselina;
7-[(4-butilbenzil)metansulfonilamino]heptanska kiselina; i
7-{[2-(3,5-diklorfenoksi)etil]metansulfonilamino}heptanska kiselina;
- gdje se polimer bira iz grupe koju čine polilaktidi i njihovi kopolimeri s glikolidom; i
- gdje otapalo je N-metil-2-pirolidon (NMP).
Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni postupak, gdje navedeni kopolimer je polimliječna-koglikolna kiselina (PLGH). Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni postupak, koji se dalje sastoji od unosa navedene tekućine na licu mjesta kroz štrcaljku. Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni postupak, gdje se usadak tvori na ili blizu prijeloma kosti, koštanog nedostatka ili ozljede kosti u tijelu. Ovaj izum također osigurava biodegradabilni usadak za unos lijeka u tijelo, načinjen gore navedenim postupkom.
Osim toga, ovaj izum osigurava komplet za postizanje terapijskog učinka u sisavca kojem je propisana zajednička primjena sastojaka naznačenih kao (1) i (2), niže, gdje svaki sastojak tvori dio navedenog kompleta, koji zajedno sadrži:
- terapijski djelotvornu količinu aktivnog sastojka, gdje navedeni aktivni sastojak je (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octena kiselina; 7-[(4-butilbenzil)metansulfonilamino] heptanska kiselina; ili 7-{[2-(3,5-diklorfenoksi)etil]metansulfonilamino}heptanska kiselina; ili njena farmaceutski prihvatljiva sol i farmaceutski prihvatljiva podloga ili razrjeđivač u prvom obliku jedinice doziranja;
- fluidni pripravak biodegradabilnog, biokompatibilnog, farmaceutski prihvatljivog termoplastičnog polimera netopivog u vodenoj ili tjelesnoj tekućini i farmaceutski prihvatljiv, visoko topiv u vodi otapalo koje se dispergira na licu mjesta u tjelesnoj tekućini, gdje koncentracije i formule polimera i otapala u pripravak su djelotvorni za tvorbu usatka na licu mjesta kada navedeni pripravak dođe u dodir s tjelesnom tekućinom; u drugom obliku jedinice doziranja; i
- upute o primjeni sastojaka (1) i (2) tako da se postigne željeni terapijski učinak.
Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni komplet, gdje aktivni sastojak je natrijeva sol (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octene kiseline. Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni komplet, gdje aktivni sastojak je slobodna kiselina (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino) metil)fenoksi)octene kiseline.
Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni komplet, u kojem se polimer bira iz grupe koju čine polilaktidi, poliglikolidi i njihovi kopolimeri. Još specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni komplet, u koje se polimer bira iz grupe koju čine polilaktidi i njihovi kopolimeri s glikolidom. Još specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni komplet, naznačen time što navedeni kopolimer je polimliječna-koglikolna kiselina (PLGH). Još specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni komplet, gdje odnos mliječne kiseline prema glikolnoj kiselini iznosi približno 1:1.
Specifičnije, ovaj izum osigurava gore navedeni komplet, gdje otapalo je N-metil-2-pirolidon (NMP). Ovaj izum također osigurava gore navedeni komplet, gdje spoj je u liofiliziranom obliku.
Ovaj izum odnosi se na polimerni sustav za specifične spojeve koji potiču rast kostiju, postupak terapijskog liječenja u kojem se upotrebljava takav polimerni sustav, te na prekursor takvog polimernog sustava, fluidni pripravak.
Ovaj izum osigurava fluidni pripravak, koji osigurava produljeno otpuštanje na lokalnom mjestu injekcije (npr. mjesto prijeloma kosti, mjesto koštanog nedostatka, mjesto ozljede kosti), tvoreći biodegradabilni čvrsti ili želatinozni usadak. Specifičnije, ovaj izum osigurava pripravak i postupak unosa spoja koji potiče rast kostiju u sustav za unos sporim otpuštanjem na bazi biodegradabilnog polimera, kojeg se, po mogućnosti, može injicirati.
Polimerni sustav je mikroporozni, čvrsti ili želatinozni matriks biokompatibilnog, biodegradabilnog termoplastičnog polimera uz spoj koji potiče rast kostiju. Sustav prema ovom izumu osigurava optimalnu kontrolu brzine i mjere otpuštanja spoja koji potiče rast kostiju iz matriksa. Fluidni pripravak sadrži organsko otapalo, biokompatibilni, biodegradabilni termoplastični polimer i spoj koji potiče rast kostiju.
Polimerni sustav dobiva se dodavanjem fluidnog pripravka u bilo koji od dva želirajuća medija: a) tjelesnu tekućinu unutar tijela, i b) vodeni medij izvan tijela. Nakon dodavanja fluidni pripravak želira ili koagulira, tvoreći polimerni sustav. Primjenom fluidnog pripravka izravno u tijelo na licu mjesta dobiva se polimerni sustav. Vanjskim dodavanjem fluidnog pripravka u vodeni medij dobiva se polimerni sustav izvan tijela. Čvrsti polimerni sustav pogodan za usađivanje dobiven izvan tijela može se zatim kirurški staviti u tijelo. U svim izvedbama i aplikacijama polimerni sustav je uglavnom netopiv u vodi, vodenim otopinama i tjelesnoj tekućini.
Postupak kojim se dobiva polimerni sustav jednim je dijelom odgovoran za razvoj kontrole brzine i otpuštanja. Međudjelovanje fluidnog pripravka s tjelesnom tekućinom na licu mjesta u tijelu radi koaguliranja ili želiranja pripravka u polimerni sustav u najmanju je ruku djelomični uzrok željenog profila kontroliranog otpuštanja kao funkcije varijacije niže spomenuti parametara i komponenti. Čisto kombinacijom tih komponenata bez prolaženja kroz fluidni pripravak neće doći do razvoja profila kontroliranog otpuštanja prema ovom izumu. Kada fluidni pripravak dođe u dodir s tjelesnom tekućinom, na licu mjesta, organsko otapalo difundira u okolni medij (tjelesne tekućine), a polimer koagulira ili želira, tvoreći čvrsti ili želatinozni matriks (polimerni sustav). Stoga što tjelesna tekućina sadrži lipofilne komponente i dinamički teče oko fluidnog pripravka, do koaguliranja ili želiranja dolazi kada je topivost organskog otapala u vodi u rasponu od visoko topivog do netopivog.
Kada se pripravak prema ovom izumu stavi u tijelo, on ostaje lokalno na mjestu prijeloma, nedostatka ili ozljede. Nastali polimerni sustav može poprimiti oblik prijeloma, nedostatka ili ozljede kosti gdje se pripravak stavi.
U skladu s parametrima i uvjetima prema ovom izumu polimerni sustav može kontrolirati produljeno otpuštanje spoja koji potiče rast kostiju in vivo. Brzinu i mjeru otpuštanja spoja koji potiče rast kostiju iz polimernog sustava ovog izuma se, napose, kontrolira u uskom rasponu brzina i količina. Ovakvu kontrola postiže se variranjem: (a) tipa polimera i molekulske težine, (b) koncentracije polimera, (c) koncentracije spoja koji potiče rast kostiju, i (d) oblika spoja koji potiče rast kostiju. Po mogućnosti, se brzinu i mjeru otpuštanja spoja koji potiče rast kostiju iz polimernog sustava prema ovom izumu može kontrolirati variranjem: (1) tipa i molekulske težine jednog ili više polimera, i/ili (2) koncentracije polimera.
Kontrolu se, poželjnije, postiže variranjem molekulske težine polimera. U poželjnim izvedbama brzina otpuštanja raste uz smanjivanje molekulske težine polimera.
Postupak prema ovom izumu osniva se na terapijskom učinku kontroliranog otpuštanja spoja koji potiče rast kostiju iz polimernog sustava na licu mjesta. Do usađivanja fluidnog pripravka dolazi na ili blizu mjesta prijeloma kosti, koštanog nedostatka ili ozljede kosti u tijelu pacijenta kojem je potrebno terapijsko liječenje. Kao primjer, može ga se usaditi u prijelom kosti tako da poprimi i prilagodi se obliku prijeloma. Po mogućnosti, usađuje ga se u meko tkivo, poput mišićnog ili masnog, na ili blizu mjesta prijeloma, nedostatka ili ozljede kosti. Pripravak se može primijeniti na mjestu za usadak bilo kojim postupkom pogodnim za primjenu fluidnog pripravka, primjerice, štrcaljkom, iglom, kanilom ili kateterom. Polimerni sustav prethodno oblikovan kao usadak može se umetnuti poznatim kirurškim tehnikama.
Detaljni opis izuma
Ovaj izum odnosi se na polimerni sustav za kontrolirani unos spoja koji potiče rast kostiju, fluidni pripravak za dobivanje takvog sustava, te na postupak upotrebe takvog sustava u terapijskom liječenju. Polimerni sustav prema ovom izumu je pogodan u tom smislu da ga se može manipulirati radi kontrole otpuštene količine spoja koji potiče rast kostiju i brzine kojom ga se otpušta in vivo.
Ovaj izum osigurava fluidni pripravak za injekcije, koji osigurava produljeno otpuštanje na lokalnom mjestu injiciranja (npr. mjestu prijeloma kosti, mjestu koštanog nedostatka, mjestu ozljede kosti), tvoreći biodegradabilni čvrsti ili želirani depo, matriks ili usadak.
Specifičnije, ovaj izum osigurava pripravak i postupak unosa spoja koji potiče rast kostiju u sustav za unos sporim otpuštanjem na bazi biodegradabilnog polimera.
Sustav za unos na bazi polimera sadrži spoj koji potiče rast kostiju otopljen ili dispergiran u otopini ili disperziji biodegradabilnog termoplastičnog polimera u organskom otapalu. Prilikom injiciranja fluidnog pripravka, organsko otapalo difundira iz mjesta injiciranja, što dovodi do taloženja ili želiranja polimera; time se spoj uhvati u depo za produljeno otpuštanje. Spoj se zatim otpušta difuzijom iz, te erozijom, polimernog matriksa. Polimerni matriks polako erodira hidrolizom i konačno nestaje iz mjesta primjene. Molekulskom težinom i koncentracijom polimera može se kontrolirati otpuštanje spoja in vivo, kao i brzina degradacije matriksa.
Sustav za unos na bazi polimera prema ovom izumu osigurava produljeno otpuštanje spoja koji potiče rast kostiju in vivo kroz produljeni vremenski period, uz minimalnu ili smanjenu provalu, što je djelotvorno u poticanju rasta kostiju kod pacijenta kojem je do potrebno. Velika provala spoja dovela bi do slabe lokalne tolerancije zbog lokalnih učinaka spoja (npr. iritacije), te bi minimiziralo količinu spoja dostupnu za djelovanje. Prednosti pripravaka prema ovom izumu su u tom da minimiziraju ili smanjuju početnu provalu, no spoj se još uvijek unosi u djelotvornim količinama kroz produljeni vremenski period nakon jedne lokalne injekcije.
Polimerni sustav načini se miješanjem fluidnog pripravka s medijem za želiranje radi koaguliranja ili želiranja pripravka u krutinu, mikroporozni polimerni matriks ili želatinozni polimerni matriks. Fluidni pripravak sadrži termoplastični polimer ili kopolimer u kombinaciji s pogodnim otapalom. Polimeri ili kopolimeri, koji tvore tijelo matriksa, uglavnom su netopivi, po mogućnosti uglavnom posve netopivi, u vodi i tjelesnim tekućinama. Netopivost tijela matriksa omogućuje njegovo funkcioniranje kao jednog mjesta za kontrolirano otpuštanje spoja koji potiče rast kostiju. Polimeri ili kopolimeri su također biokompatibilni i biodegradabilni i/ili bioerodibilni u tijelu životinje, npr. sisavca. Biodegradacija omogućuje da pacijent metabolizira polimerni matriks, tako da ga se može izlučiti iz pacijenta bez potrebe za daljnjim kirurškim zahvatom kako bi ga se uklonilo. Stoga što su fluidni pripravak i polimerni sustav biokompatibilni, postupak umetanja i prisustvo polimernog sustava u tijelu ne dovode do znatne iritacije tkiva ili nekroze na mjestu usađivanja. Pripravak prema ovom izumu primjenjuje se kao fluidni pripravak izravno u tjelesna tkiva, npr. meko tkivo uz ili blizu koštanog nedostatka ili mjesta prijeloma kosti, gdje se usađeni polimerni sustav oblikuje na licu mjesta.
Termin "pacijent" znači životinju, poput čovjeka, domaće životinje, poput psa, mačke i konja, te stoku, poput goveda, svinja i ovaca. Osobito poželjni pacijenti su sisavci, uključujući i mužjake i ženke, pri čemu su ljudi uvijek najpoželjniji.
Spojevi koji potiču rast kostiju prema ovom izumu su sljedeći:
(3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octena kiselina, uključujući njenu slobodnu kiselinu i njene farmaceutski prihvatljive soli, poput natrijeve soli. Ovaj spoj i njegove farmaceutski prihvatljive soli može se dobiti metodologijama sinteze opisanim u Međunarodnoj patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 99/19300, koja je uključena u ovu specifikaciju kao referenca.
7-[(4-butilbenzil)metansulfonilamino]heptanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj spoj i njegove farmaceutski prihvatljive soli može se dobiti metodologijama sinteze opisanim u Međunarodnoj patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 98/28264, koja je uključena u ovu specifikaciju kao referenca.
7-{[2-(3,5-diklorfenoksi)etil]metansulfonilamino}heptanska kiselina i njene farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj spoj i njegove farmaceutski prihvatljive soli može se dobiti metodologijama sinteze opisanim u Međunarodnoj patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 98/28264, koja je uključena u ovu specifikaciju kao referenca.
Tri gore navedena spoja mogu poticati rast i preživljenje koštanih stanica i tkiva, ili pojačati aktivnost funkcioniranja koštanih stanica i tkiva, te koštane srži i slično.
Termoplastični polimeri pogodni za ugradnju u čvrsti matriks polimernog sustava za kontrolirano otpuštanje su krutine, koje su farmaceutski kompatibilni i biodegradabilne pod djelovanjem stanica i/ili tjelesnih tekućina. Primjeri odgovarajućih termoplastičnih polimera uključuju poliestere diola i dikarboksilnih kiselina ili hidroksikarboksilnih kiselina, poput polilaktida, poliglikolida i njihovih kopolimera. Poželjnije je da polimer je kopolimer, polimliječna-koglikolna kiselina (skraćeno PLGH), koja nakon hidrolize daje mliječnu i glikolnu kiselinu. Provalu otpuštanja ovog kopolimera može se daljnje minimizirati dodavanjem polietilen-glikola (PEG) kako bi se dobilo PLGH na čijem je kraju PEG.
Materijali poželjni za upotrebu u ovom izumu su polilaktidi, poliglikolidi i njihovi kopolimeri. Ove polimere može se upotrijebiti kao korisne za polimerni sustav, djelomice zbog toga što pokazuju odličnu biokompatibilnost. Oni dovode do male ili nikakve iritacije tkiva, upale, nekroze ili toksičnosti. U prisustvu vode ti polimeri daju mliječnu odnosno glikolnu kiselinu, koje se lako metabolizira u tijelu. U polilaktide se također može ugraditi glikolidni monomer kako bi se poboljšalo rezultirajuću degradaciju polimera. Ove polimere također se može upotrijebiti kao korisne za polimerni sustav prema ovom izumu jer djelotvorno kontroliraju brzinu otpuštanja spoja koji potiče rast kostiju iz polimernog sustava, te jer dovode do lokalnog zadržavanja spoja koji potiče rast kostiju na mjestu prijeloma, nedostatka ili ozljede kosti. Ovi polimeri također su poželjni jer se razgrađuju dovoljno brzo na mjestu prijeloma, nedostatka ili ozljede kosti da ne ometaju rast kostiju na mjestu prijeloma, nedostatka ili ozljede kosti.
Topivost ili mješljivost termoplastičnog polimera u organskom otapalu pripravka ovisit će o čimbenicima poput kristalnosti, hidrofilnosti, sposobnosti za tvorbu vodikovih veza i molekulskoj težini polimera. Samim tim, molekulska težina i koncentracija polimera u otapalu se tako podešava da se postigne željenu mješljivost, kao i željenu brzinu otpuštanja ugrađenog spoja koji potiče rast kostiju.
Prema praksi ovog izuma fluidni pripravak termoplastičnog polimera, otapala i spoj koji potiče rast kostiju je stabilna fluidni tvar. U ovom izumu je po mogućnosti rezultat homogena otopina spoja koji potiče rast kostiju u organskom otapalu. Termoplastični polimer je uglavnom topiv u organskom otapalu. Prilikom smještavanja fluidnog pripravka u tijelo otapalo će se raspršiti, a polimer skrutnuti ili želirati, tvoreći polimerni sustav, koji sadrži spoj koji potiče rast kostiju unutar čvrstog ili želatinoznog polimernog matriksa.
Ne želeći ograničiti ovaj izum na specifični mehanizam djelovanja otkriveno je da molekulska težina polimera upotrijebljenog u ovom izumu izrazito utječe na brzinu otpuštanja spoja koji potiče rast kostiju i brzinu razgradnje polimera iz mjesta prijeloma, nedostatka ili ozljede kosti dok god se fluidni pripravak upotrebljava kao međuprodukt (poluproizvod).
Za izvjesne poželjne polimere namijenjene upotrebi u ovom izumu se molekulsku težinu polimera ili kopolimera podešava tako da bude u rasponu inherentne viskoznosti od približno 0,2-0,4 (I.V. u dl/g), radi djelotvornog produljenog otpuštanja spoja koji potiče rast kostiju. Do tipične brzine otpuštanja ugrađenog spoja koji potiče rast kostiju dolazi kod I.V. od približno 0,2 (približna molekulska težina 8.000-16.000) ili približno 0,3 (približna molekulska težina 23.000-45.000), no može varirati ovisno o pojedinim komponentama pripravka. Kod većine sustava poželjno je molekulsku težinu polimera podesiti na I.V. od približno 0,2 radi djelotvornog produljenog otpuštanja spoja koji potiče rast kostiju. Jedinica mjere molekulske težine je Dalton (Da).
Za poli(dl-laktidni) ili laktid-koglikolidni polimerni sustav raspon željenih molekulskih težina je približno 0,2-0,4 I.V., gdje je I.V. od približno 0,2 najpoželjnije. Molekulsku težinu polimera može se mijenjati bilo kojim od niza različitih postupaka. Odabir postupka tipično određuje tip polimernog pripravka. Poželjni polimeri za upotrebu u ovom izumu dostupni su na tržištu.
Visoko poželjni termoplastični polimeri za upotrebu u ovom izumu su sljedeći: PLGH kopolimer, uz odnos mliječne prema glikolnoj kiselini od 1:1, te uz inherentnu viskoznost od približno 0,2 dl/g (dostupno na tržištu od strane firme Boehringer Ingelheim kao kopolimer RESOMER� RG502H) (približna molekulska težina 12.000); PLGH kopolimer, uz odnos mliječne prema glikolnoj kiselini od 1:1, te uz inherentnu viskoznost od približno 0,3 dl/g (dostupno na tržištu od strane firme Boehringer Ingelheim kao kopolimer RESOMER� RG503H) (približna molekulska težina 37.000); PLGH kopolimer, uz odnos mliječne prema glikolnoj kiselini od 1:1, te uz inherentnu viskoznost od približno 0,4 dl/g (dostupno na tržištu od strane firme Boehringer Ingelheim kao kopolimer RESOMER� RG504H) (približna molekulska težina 47.000); te na čijem je kraju polietilen-glikol (PEG) PLGH kopolimer, uz odnos mliječne prema glikolnoj kiselini od 1:1, te uz inherentnu viskoznost od približno 0,79 dl/g (dostupno na tržištu od strane firme Boehringer Ingelheim kao PLG-PEG) (približna molekulska težina 52.000).
Uz odgovarajući odabir molekulske težine i viskoznosti polimera brzina i mjera otpuštanja spoja koji potiče rast kostiju prema ovom izumu iz polimernog sustava mogu varirati od vrlo brzog do vrlo sporog. Kao primjer, prema ovom izumu, brzinu otpuštanja spoja koji potiče rast kostiju, odnosno natrijeve soli (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octene kiseline, može se smanjiti kako bi se postiglo uglavnom potpuno otpuštanje spoja unutar približno 7 dana. Uz upotrebu veće viskoznosti polimera prema ovom izumu vremenski period se može povećati do 14 dana. Željena brzina otpuštanja spoja koji potiče rast kostiju ovisit će o nekoliko čimbenika, poput vrste životinje koju se liječi, kao i o specifičnom stanju kojeg se liječi.
Koncentracija polimera u sustavu također se može varirati kako bi se podesilo brzinu otpuštanja ugrađenog spoja koji potiče rast kostiju. Otkriveno je da je uz manju koncentraciju polimera lakše otpuštanje spoja koji potiče rast kostiju. Ovaj učinak može se upotrijebiti u kombinaciji s drugim postupcima radi djelotvornije kontrole otpuštanja ugrađenog spoja koji potiče rast kostiju, po želji. Kao primjer, podešavanjem koncentracije polimera i spoja koji potiče rast kostiju može se, po želji, postići širok raspon brzina otpuštanja.
Otapala upotrijebljena u termoplastičnim pripravcima prema ovom izumu su po mogućnosti farmaceutski prihvatljiva, biokompatibilna i raspršit će se u tjelesnoj tekućini na licu mjesta, tako da ih se može klasificirati da im je topivost u vodi u rasponu od visoko topivog do netopivog. Po mogućnosti, dovode do relativno male, ili nikakve, iritacije tkiva ili nekroze na mjestu injekcije i usađivanja. Po mogućnosti, otapalo može imati u najmanju ruku minimalan stupanj topivosti u vodi. Kada organsko otapalo je netopivo ili minimalno topivo u vodi, otapalo će polako dispergirati iz fluidnog polimernog pripravka. Rezultat će biti usadak koji tijekom svog vijeka trajanja može sadržavati različitu količinu zaostatnog otapala. Osobito je poželjno da je stupanj topivosti organskog otapala u vodi umjeren do visok, tako da će se ono djelotvorno dispergirati iz polimernog pripravka u tjelesne tekućine. Najpoželjnije je da se otapalo brzo dispergira iz polimernog pripravka, tako da se čvrsti usadak brzo oblikuje. Usporedo s disperzijom otapala termoplastični polimer koagulira ili želira u čvrsti polimerni sustav. Po mogućnosti, kao termoplastični polimer koagulira, disperzija otapala uzrokuje tvorbu pora unutar polimernog sustava. Rezultat je da će fluidni pripravak koji sadrži termoplastični polimer, otapalo i spoj koji potiče rast kostiju tvoriti porozni čvrsti polimerni sustav. Također, kada otapalo je neznatno topivo u vodi ili je netopivo u vodi, disperzija otapala može dovesti do tvorbe čvrstog poroznog usatka, ili ako dio otapala ostane u usatku rezultat može biti tvorba želatinoznog usatka s malo ili bez pora.
Pogodna otapala uključuju one tekuće organske spojeve koji udovoljavaju gore navedenim kriterijima. Poželjno otapalo za upotrebu u ovom izumu je N-metil-2-pirolidon (NMP) zbog, u najmanju ruku dijelom, njegove sposobnosti otapanja i njegove biokompatibilnosti.
Otapala za termoplastične polimerne fluidne pripravke prema ovom izumu bira se na kompatibilnost i odgovarajuću topivost polimera i otapala. Termoplastični polimeri niže molekulske težine normalno će se lakše otapati u otapalima od visokomolekulskih polimera. Rezultat je da se koncentracija termoplastičnog polimera otopljenog u različitim otapalima razlikuje ovisno o tipu polimera i njegovoj molekulskoj težini. Suprotno tomu, termoplastični polimeri više molekulske težine težiti će bržem koaguliranju, želiranu ili skrutnjavanju, od termoplastičnih polimera vrlo niske molekulske težine. Osim toga, polimeri više molekulske težine težiti će dovođenju do veće viskoznosti otopine od niskomolekulskih materijala. Stoga se radi pogodne djelotvornosti injekcije, uz pogodnu brzinu otpuštanja, kontrolira molekulsku težinu i koncentraciju polimera u otapalu.
Prilikom tvorbe polimernog sustava iz fluidnog pripravka spoj koji potiče rast kostiju biva ugrađen u polimerni matriks. Nakon umetanja fluidnog pripravka, kako bi se dobilo polimerni sustav na licu mjesta, otpuštanje spoja koji potiče rast kostiju iz matriksa u susjedna tkiva ili tekućine difuzijom i mehanizmima degradacije polimera. Manipulacijom tih mehanizama također se može utjecati na otpuštanje spoja koji potiče rast kostiju u okoliš kontroliranom brzinom. Kao primjer, polimerni matriks može se tako formulirati da se razgradi nakon što se djelotvornu i/ili znatnu količinu spoja koji potiče rast kostiju otpusti iz matriksa. Stoga se otpuštanje spoja koji potiče rast kostiju iz matriksa može varirati, primjerice, topivošću spoja koji potiče rast kostiju u vodi, raspodjelom spoja koji potiče rast kostiju unutar matriksa, ili veličinom, oblikom, poroznošću, topivošću i biodegradabilnošću polimernog matriksa, između ostalih čimbenika. Otpuštanje spoja koji potiče rast kostiju iz matriksa kontrolira se prema njegovoj inherentnoj brzini variranjem molekulske težine polimera kako bi se osiguralo željeno trajanje i brzinu otpuštanja.
Polimerni sustav tako se formulira da sadrži spoj koji potiče rast kostiju u količini djelotvornoj za osiguravanje željenog biološkog, fiziološkog i/ili terapijskog učinka. Specifičnije, polimerni sustav prema ovom izumu tako se formulira da sadrži spoj koji potiče rast kostiju u količini djelotvornoj u poticanju rasta i preživljenja koštanih stanica i tkiva, i/ili pojačavanju aktivnosti funkcioniranja koštanih stanica i tkiva, te koštane srži i slično.
"Terapijski djelotvorna količina" spoja koji potiče rast kostiju ugrađenog u polimerni pripravak prema ovom izumu ovisi o nizu različitih čimbenika, poput željenog profila otpuštanja, koncentracije spoja koji potiče rast kostiju potrebnoj za željeni biološki učinak, te vremenskog perioda tijekom kojeg se spoj koji potiče rast kostiju treba otpuštati radi željenog liječenja. Na kraju, ovu količina određuje liječnik čovjeka, odnosno veterinar životinje pacijenta, koji će primijeniti svoje iskustvo i razboritost prilikom propisivanja odgovarajuće vrste i količine spoja koji potiče rast kostiju kako bi se osiguralo terapiju pacijenta. Gornja granica količine spoja koji potiče rast kostiju ugrađenog u otopinu polimera općenito nije kritična. Jedino ograničenje je fizičko ograničenje radi pogodne primjene, tj. spoj koji potiče rast kostiju ne bi trebao biti prisutan u tako visokoj koncentraciji da viskoznost otopine ili disperzije ne bude previsoka za injiciranje. Donja granica spoja koji potiče rast kostiju ugrađenog u polimerni sustav tipično ovisi samo o aktivnosti spoja koji potiče rast kostiju i željenom vremenskom periodu liječenja.
Po mogućnosti je raspon terapijski djelotvornih količina spojeva koji potiču rast kostiju prema ovom izumu za liječenje radi rasta kostiju između približno 0,001-100 mg/kg dnevno, gdje osobito poželjna je količina od približno 0,01-10 mg/kg dnevno.
Primjena fluidnog pripravka prema ovom izumu na kraju će se postići zahvaljujući razboritosti i protokolu pacijentovog nadležnog zdravstvenog djelatnika, poput liječnika, ili ako je do pogodno, doktora veterine. Odabir pojedinog pripravka ovisit će o stanju kojeg treba liječiti, gdje će taj odabir učiniti nadležni zdravstveni djelatnik. Kao primjer, uz tvrdo tkivo poput kosti biodegradabilni polimer koji sadrži spoj koji potiče rast kostiju podržava rast novih koštanih stanica. Ove nove koštane stanice konačno zamjenjuju polimer koji se razgrađuje.
Kao primjer, poželjni oblik doziranja spoja koji potiče rast kostiju, odnosno (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octene kiseline, je liofilizat natrijeve soli, kojeg treba rekonstituirati s otopinom PLGH u NMP prije primjene. Oblik doziranja, koji se sastoji od liofiliziranog spoja u jednoj štrcaljki (štrcaljka A) i otopine PLGH u NMP u drugoj štrcaljki (štrcaljka B), poznat je kao A/B sustav za rekonstituciju. Sadržaji obje štrcaljke pomiješaju se zajedno neposredno prije unosa doze uz ili blizu mjesta prijeloma. Nakon rekonstitucije sadržaje se prebaci u graduiranu štrcaljku za unos doze. Primijenjeni oblici doziranja biti će otopina, što će dovesti do dispergiranja spoja s PLGH u NMP, uz željene jakosti od, primjerice, 5 i 50 mgA/ml (mgA/ml se odnosi na slobodnu kiselinu ekvivalentnu natrijevom solnom obliku spoja). Oblik doziranja je parenteralna (npr. supkutana, intramuskularna ili intramedularna) injekcija za produljeno otpuštanje za lokalnu primjenu. Ovaj spoj u polimernom matriksu za sporo otpuštanje (depo-injekcija) osmišljen je za primjenu uz ili blizu mjesto prijeloma ili koštanog nedostatka ili ozljede, te nije namijenjen za intravensku primjenu. Kako bi se za oblik doziranja osiguralo adekvatni stabilnost na polici može se upotrijebiti sustav s dvije štrcaljke (A/B), kao što je do opisano gore, po mogućnosti uz natrijev solni oblik spoja. Jednofazna formulacija, po mogućnosti uz slobodni kiseli oblik spoja, poželjna je alternativna formulacija. Za proizvodnju stabilnog sterilnog proizvoda, prema stabilnosti spoja i polimera, sterilna filtracija spoja i zračenje otopine polimera mogu biti poželjni. U jednoj izvedbi oblik doziranja može se proizvesti i transportirati kao razdvojeni aluminijski posudice, koje sadrže štrcaljke napunjene liofiliziranim oblikom spoja u jednoj posudici, a otopinom polimera u drugoj. Spremnici za unos, sustavi i postupci liofilizacije spojeva koji potiču rast kostiju prema ovom izumu radi priprave farmaceutskih pripravaka i kompleti opisani su u Međunarodnoj patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 01/73363, 4. listopada 2001., koja je uključena u ovu specifikaciju kao referenca.
PRIMJERI
Primjeri koji slijede iznijeti su kao reprezentativni za ovoj izum. Ovi primjeri ne treba gledati kao ograničenje opsega zaštite ovog izuma, stoga što će te i druge ekvivalentne izvedbe biti očite u svjetlu ovog otkrića i pridruženih patentnih zahtjeva.
Primjer A
Kako bi se dobilo oblik doziranja uz jakosti od 5 i 50 mgA/ml upotrijebljene su sljedeće kombinacije A) i B) štrcaljki s liofilizatom, odnosno polimerom:
5 mgA/ml (nakon rekonstitucije) formulacije natrijeve soli (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino) metil)fenoksi)octene kiseline:
Štrcaljka s lijekom A sadrži 4 mgA liofilizata natrijeve soli u 1,25 ml muške štrcaljke bez graduiranja; a
Štrcaljka s vehikulumom B sadrži 0,8 ml 50 % RG502H/50 % NMP otopine u 1,25 ml ženske štrcaljke bez graduiranja.
50 mgA/ml (nakon rekonstitucije) formulacije natrijeve soli (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino) metil)fenoksi)octene kiseline:
Štrcaljka s lijekom A sadrži 40 mgA liofilizata natrijeve soli u 1,25 ml B-D muške štrcaljke (debela) bez graduiranja; a
Štrcaljka s vehikulumom B sadrži 0,8 ml 50 % RG502H/50 % NMP otopine u 1,25 ml ženske štrcaljke (tanka) bez graduiranja.
MgA se odnosi na slobodnu kiselinu ekvivalentnu natrijevom solnom obliku spoja;
Postoci upotrijebljeni u tim primjerima bazirani su na težini indiciranih sastojaka;
RG502H je PLGH kopolimer, uz odnos mliječne prema glikolnoj kiselini od 1:1, uz inherentnu viskoznost od 0,2 dl/g, dostupan na tržištu, primjerice od strane firme Boehringer Ingelheim, kao kopolimer RESOMER� RG502H.
Primjer 1
50 % RG502H/50 % NMP s 5 mgA/ml natrijeve soli (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octene kiseline, pomiješano A/B (otopina polimera autoklavirana, spoj liofiliziran).
Primjer 2
50 % RG502H/50 % NMP s 10 mgA/ml natrijeve soli (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino) metil)fenoksi)octene kiseline, pomiješano A/B (otopina polimera ozračena, spoj liofiliziran).
Primjer 3
50 % RG502H/50 % NMP s 50 mgA/ml natrijeve soli (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino) metil)fenoksi)octene kiseline, pomiješano A/B (otopina polimera ozračena, spoj liofiliziran).
Primjer 4
47 % RG502H/3 % PLG-PEG/50 % NMP s 50 mgA/ml natrijeve soli (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil) amino)metil)fenoksi)octene kiseline, jednofazno.
Primjer 5
47 % RG503H/3 % PLG-PEG/50 % NMP s 50 mgA/ml natrijeve soli (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil) amino)metil)fenoksi)octene kiseline, jednofazno.
Primjer 6
45 % RG504H/55 % NMP s 50 mgA/ml natrijeve soli (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino) metil)fenoksi)octene kiseline, jednofazno.
Primjer 7
37 % RG503H/63 % NMP s 50 mgA/ml natrijeve soli (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino) metil)fenoksi)octene kiseline, pomiješano A/B (otopina polimera autoklavirana, spoj liofiliziran).
Primjer 8
37 % RG503H/63 % NMP s 50 mgA/ml natrijeve soli (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino) metil)fenoksi)octene kiseline, pomiješano A/B (otopina polimera ozračena, spoj liofiliziran).
Primjer 9
50 % RG502H/50 % NMP s 5 mgA/ml (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octene kiseline, jednofazno.
Procjena ispitivanih spojeva u formulacijama za kontrolirano otpuštanje
Štakorski model transverzalnog prijeloma bedrene kosti
Upotrijebljene su mužjaci Sprague-Dawley štakora stari 3-4 mjeseca. Životinje su anestezirane ketaminom i ksilazinom, u dozama od 100 odnosno 10 mg/kg. Desni stražnji ud svakog štakora obrijan je i očišćen. Načinjen je rez dug 1 cm neposredno lateralno (bočno) uz iver, te je izložen femoralni kondil. Kirschnerova žica (promjera 1,143 mm) uvedena je u intramedularni kanal kroz interkondilarni dio da služi kao interna stabilizacija. Rez mišića je zatvoren s Vicril� i rez kože je zatvoren hvataljkama za rane od nehrđajućeg čelika. Središnji dio dijafize pričvršćene bedrene kosti prelomljen je uređajem za svijanje u tri točke, pogonjenim ispuštanjem utega. Štakorima je dopušteno da nose punu težinu, te da neograničeno obavljaju aktivnosti nakon buđenja anestezije. Ispitivana sredstva primijenjena su u različite dane nakon kirurškog zahvata perkutanom injekcijom na mjesto prijeloma. Životinje su žrtvovane u različite dane nakon liječenja, a bedrene kosti prikupljene za analizu. Zarastanje prijeloma procijenjeno je radiografijom, histomorfometrijom i biomehaničkim ispitivanjem. (Vidjeti, npr., F. Bonnarens i T.A. Einhorn: "Production of a standard closed fracture in laboratory animal bone", Journal of Orthopaedic Research, 2, 97-101, (1984.).)
Studijski protokol i rezultati na štakorskom modelu prijeloma bedrene kosti
Mužjaci Sprague-Dawley štakora stari 3-4 mjeseca podvrgnuti su prijelomu desne bedrene kosti. Štakorima iz kontrolne grupe injiciran je odgovarajući vehikulum. Štakori u grupi za liječenje primili su jednu dozu ispitivanog spoja u formulaciji za kontrolirano otpuštanje prema ovom izumu, perkutanom injekcijom na mjesto prijeloma, neposredno nakon kirurškog zahvata. Koncentracija lijeka bila je 50 mg/ml, volumen injekcije bio je300 µl, a ukupna doza bila je 15 mg po štakoru. Životinje su žrtvovane 21. dana, a bedrene kosti prikupljene radi radiografskih procjena. Bedrene kosti liječene ispitivanim spojem imale su veće i gušće kaluse od onih liječeni vehikulumom, što je procijenjeno radiografijom. Podaci ukazuju da je ispitivani spoj stimulirao tvorbu kalusa, te da može biti djelotvoran u poboljšavanju zarastanja prijeloma.
Slijede neki primjeri polimernih formulacija, koji su pokazali pozitivne rezultate na modelu prijeloma bedrene kosti štakora:
- 50 % RG502H/50 % NMP s 50 mgA/ml natrijeve soli (3-(((4-tert-butilbenil)(piridin-3-sulfonil)amino) metil)fenoksi)octene kiseline, pomiješano A/B (otopina polimera ozračena, spoj liofiliziran);
- 47 % RG502H/3 % PLG-PEG/50 % NMP s 50 mgA/ml natrijeve soli (3-(((4-tert-butilbenil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octene kiseline, jednofazno;
- 47 % RG503H/3 % PLG-PEG/50 % NMP s 50 mgA/ml natrijeve soli (3-(((4-tert-butilbenil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octene kiseline, jednofazno.
- mgA se odnosi na slobodnu kiselinu ekvivalentnu natrijevom solnom obliku spoja;
- RG502H je PLGH kopolimer, uz odnos mliječne prema glikolnoj kiselini od 1:1, uz inherentnu viskoznost od 0,2 dl/g, dostupan na tržištu, primjerice od strane firme Boehringer Ingelheim, kao kopolimer RESOMER� RG502H;
- RG503H je PLGH kopolimer, uz odnos mliječne prema glikolnoj kiselini od 1:1, uz inherentnu viskoznost od 0,3 dl/g, dostupan na tržištu, primjerice od strane firme Boehringer Ingelheim, kao kopolimer RESOMER� RG503H.
Štakorski model periostealne injekcije
Upotrijebljeni su mužjaci Sprague-Dawley štakora stari 3 tjedna. Štakori su anestezirani inhalacijom izoflurana (2-3 minute) u kondukcijskoj komori stavljenoj u eksikator. Desni stražnji ud svakog štakora obrijan je i očišćen. Igla kalibra 25 (unutarnji promjer 0,241 mm) pričvršćena na Hamiltonovu štrcaljku, prethodno napunjenu ispitivanom otopinom upotrijebljena je za lokalnu injekciju. Otopina je injcirana na subperiosteum prednjeg kraja središnjeg dijela dijafize bedrene kosti, u volumenu od 5-10 µl, u različite dane. 15. dana štakori su žrtvovani, a bedrene kosti prikupljene za analizu. (Vidjeti, npr., M. E. Joyce, A.B. Roberts, M.B. Sporn i M. Bolander: "Transforming growth factor-� and the initiation of chondrogenesis and osteogenesis in the rat femur", The Journal of Cell Biology, 110, 2195-2207, (1990.).)
Studijski protokol i rezultati na štakorskom modelu periostealne injekcije
Prvog dana su desne bedrene kosti mužjaka Sprague-Dawley štakora primile jednu injekciju vehikuluma ili ispitivanog spoja u polimernoj formulaciji. Ispitivani spoj bila je natrijeva sol (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octene kiseline. 15. dana svi štakori su žrtvovani, a desne bedrene kosti prikupljene za analizu. Indukcija periosta kosti procijenjena je radiografijom i apsorpciometrijom dvojnoenergijskih rendgenskih zraka (dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA). Radiografija je ukazala na tvorbu nove kosti na prednjem kraju desnih bedrenih kosti liječenih ispitivanim spojem. Sadržaj minerala u kosti (bone mineral content, BMC) u injiciranom području bedrene kosti (područje između manjeg obrtača i središnjeg dijela trupa bedrene kosti), što je procijenjeno s DEXA, značajno je povećan kod štakora liječenih ispitivanim spojem, u usporedbi s onima liječenim vehikulumom (vidjeti neke primjere tih formulacija iznijete u Tablici A, niže).
Tablica A
[image] Djelotvornost ispitivanog spoja u matriksu formulacije za sporo otpuštanje kod psa
Model segmentnog nedostatka
Kako bi se ispitalo djelotvornost jedne doze ispitivanog spoja (koji je bila natrijeva sol (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octene kiseline) u PLGH formulaciji (50 % 50:50 PLGH (RG502H-stupanj)/50 % NMP) upotrijebljen je model segmentnog nedostatka lakatne kosti. Protokol je modificiran na sljedeći način: životinje su pod općom anestezijom, prednja noga je podložena i omotana na sterilan način. Načinjen je lateralni rez dug približno 10 cm, a lakatna kost izložena ekstraperiostalno. Periosteum je zarezan i pomaknut prema proksimalnom (prednjem) i distalnom (stražnjem) dijelu reza. Zatim je u središnjem dijelu lakatne kosti pomoću pendularne pile prouzročen segmentni nedostatak dug 1,5 cm. Palčana kost i preostala interosealna membrana ostavljeni su netaknutima. Mjesto nedostatka isprano je fiziološkom otopinom kako bi se uklonilo komadiće kosti. Mjesto je zatim ispunjeno ispitivanim spojem u matriksu formulacije za sporo otpuštanje, kao što je do opisano gore. Psi su podijeljeni u sljedeće grupe.
Tablica 1.
[image]
Radiografije prednjih udova načinjene su neposredno nakon kirurškog zahvata, te svaka dva tjedna nakon toga, do kraja studije. Radiografije su ocijenjene skalom od 0 do 6 (Tablica 2).
Tablica 2. Skala radiografskog ocjenjivanja
[image]
Opaženo je da je jedna primjena ispitivanog spoja u matriksu formulacije za sporo otpuštanje dovela do potpunog premošćivanja kod pasa u grupama B, C i D. Novonastala kost ponovno se premodelirala u isti oblik i veličinu kao kontralateralna kost (odgovarajuća kost u suprotnom udu) do 24. tjedna. Čak i nakon 24 tjedna lakatna kost liječena vehikulumom nije pokazala nikakvo zarastanje, što je procijenjeno radiografijom.
Slični rezultati postignuti su kada su psi liječeni bilo s 10 mg 50 mg/ml (konačni volumen 0,2 ml) ispitivanog spoja ili s 1 ml 10 mg/ml formulacije (grupe C i D). Sveukupno je između 70-75 % liječenih životinja zacijelilo, u usporedbi s niti jednom za kontrole liječene vehikulumom (Tablica 3).
Tablica 3. Rezultati iz psećeg modela segmentnog nedostatka
[image]
Kada je ispitivani spoj (50 mg/ml) ispitan u gore navedenom modelu, u formulaciji koja je sadržavala 50 % 50:50 PLGH (RG503H-stupanj)/50 % NMP, do baš nije dobro ispalo. Kod nekih pasa je postignuto spajanje, no do je bilo uz kašnjenje u usporedbi s psima liječenim formulacijom koja je sadržavala PLGH RG502H-stupnja.
Pseći model osteotomije goljenične kosti
Normalno zarastanje prijeloma obično je biološki optimalan proces zarastanja, gdje je rezultat opažanja ubrzavanja zarastanja u pretkliničkim modelima koji brzo zarastaju istovremeno težak i izazovan. Kako bi se odredilo učinak ispitivanog spoja (koji je bila natrijeva sol (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil) fenoksi)octene kiseline) u PLGH formulaciji (50 % 50:50 PLGH (RG502H-stupanj)/50 % NMP) na ubrzano zarastanje, proučavan je u psećem modelu brzog zarastanja osteotomije. Poboljšano zarastanje u ovom modelu podržava moguće primjene ispitivanog spoja na zarastanje normalnih prijeloma kod ljudi, stoga što kod ljudi prijelomi zarašćuju sporije.
U ovoj studiji upotrijebljeni su mužjaci pasa zečara, teški 12 ± 3 kg, stari 14 mjeseca. Psi su podijeljeni u četiri grupe od po 3 do 4 životinje u svakoj.
Tablica 4.
[image]
Životinje su pod općom anestezijom, stražnja noga je podložena i omotana na sterilan način. Načinjen je lateralni rez dug približno 4 cm. Kirurška osteotomija izvedena je na stražnjem dijelu goljenične kosti psa, pomoću Giglijeve pile. Nedostatak je stabiliziran AO-pločom. Lisna kost i preostala interosealna membrana ostavljene su nedirnutima, a mjesto nedostatka isprano je fiziološkom otopinom kako bi se uklonilo komadiće kosti. Mjesto je zatim ispunjeno podlogom, kao što je do opisano gore. Nakon kirurškog zahvata životinjama je dopušteno obavljaju aktivnosti u kojima nose punu težinu, uz neograničen pristup vodi i hrani. Radiografije stražnjih udova načinjene su neposredno nakon kirurškog zahvata, te svaka 2 tjedna nakon toga, do kraja studije. Radiografije su ocijenjene skalom od 0 do 6.
Tablica 5. Rezultati studije osteotomije goljenične kosti kod pasa
[image]
Niti kod jednog od četiri psa nije došlo do ponovnog premošćivanja područja nedostatka u vremenskom okviru od 8 tjedana u grupama A i B. Ovakvo vremensko usklađivanje odabrano je za kraj studije kako bi se uočilo razlike između liječenih grupa životinja. Četiri od četiri životinje pokazale su značajno ponovno premošćivanje u vremenskom periodu od 8 tjedna u grupi C. U grupi D jedna životinja nije pokazala odgovor, no druge tri su pokazale značajno zarastanje (Tablica 5).
Claims (15)
1. Farmaceutski pripravak pogodan za tvorbu usatka na licu mjesta u pacijentu, naznačen time što se sastoji od:
farmaceutski prihvatljivog, biodegradabilnog termoplastičnog polimera ili kopolimera, netopivog u vodenoj ili tjelesnoj tekućini;
biokompatibilnog organskog otapala, koje otapa termoplastični polimer, dispergira se na licu mjesta u tjelesnoj tekućini, visoko je topivo u vodi, te može izaći iz polimernog sustava i raspršiti se u tekućini u okolnom tkivu, prilikom čega termoplastični polimer tvori usadak; i
terapijski djelotvorne količina spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se bira iz grupe koju čine:
(3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octena kiselina;
7-[(4-butilbenzil)metansulfonilamino]heptanska kiselina; i
7-{[2-(3,5-diklorfenoksi)etil]metansulfonilamino}heptanska kiselina.
2. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni spoj je natrijeva sol (3-(((4-tert-butilbenzil) (piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octene kiseline ili slobodna kiselina (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octene kiseline.
3. Pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time što navedeni spoj je natrijeva sol liofilizata (3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octene kiseline.
4. Pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time što količina navedenog spoja se kreće između približno 5-50 mg A/ml pripravka.
5. Pripravak prema zahtjevu 4, naznačen time što količina spoja je približno 5, 10 ili 50 mgA/ml pripravka.
6. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što se polimer bira iz grupe koju čine polilaktidi, poliglikolidi i njihovi kopolimeri.
7. Pripravak prema zahtjevu 6, naznačen time što inherentna viskoznost navedenog kopolimera je približno 0,20-0,40 dl/g.
8. Pripravak prema zahtjevu 6, naznačen time što navedeni kopolimer je polimliječna-koglikolna kiselina (PLGH).
9. Pripravak prema zahtjevu 8, naznačen time što odnos mliječne kiseline prema glikolnoj kiselini iznosi približno 1:1.
10. Pripravak prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačen time što navedeno otapalo je N-metil-2-pirolidon (NMP).
11. Pripravak prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačen time što navedeni kopolimer je polimliječna-koglikolna kiselina (PLGH), te što navedeno otapalo je N-metil-2-pirolidon (NMP).
12. Pripravak prema zahtjevu 11, naznačen time što se težinski postotak PLGH prema NMP u otopini kreće između približno 30 % i približno 60 % PLGH do između približno 70 % i približno 40 % NMP.
13. Pripravak prema zahtjevu 12, naznačen time što je težinski postotak PLGH prema NMP u otopini približno 50 % PLGH do približno 50 % NMP.
14. Farmaceutski komplet pogodan za tvorbu biodegradabilnog usatka na licu mjesta u tijelu pacijenta, naznačen time što se sastoji od:
uređaja koji sadrži spoj ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, koje se bira iz grupe koju čine:
(3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octena kiselina;
7-[(4-butilbenzil)metansulfonilamino]heptanska kiselina; i
7-{[2-(3,5-diklorfenoksi)etil]metansulfonilamino}heptanska kiselina; i
uređaja koji sadrži fluidni pripravak biodegradabilnog, biokompatibilnog, farmaceutski prihvatljivog termoplastičnog polimera netopivog u vodenoj ili tjelesnoj tekućini i farmaceutski prihvatljivog otapala koje se dispergira na licu mjesta u tjelesnoj tekućini i visoko je topivo u vodi, gdje su koncentracije i formule polimera i otapala u fluidnom pripravku djelotvorne za tvorbu usatka na licu mjesta kada fluidni pripravak dođe u dodir s tjelesnom tekućinom;
gdje navedeni uređaji imaju izlazni otvor za spoj ili fluidni pripravak, ejektor za izbacivanje spoja ili fluidnog pripravka kroz izlazni otvor, te šuplju cijev pričvršćenu na izlazni otvor; gdje se sadržaji iz navedena dva uređaja pomiješaju zajedno neposredno prije unosa sadržaja iz uređaja koji sadrži smjesu u tijelo pacijenta.
15. Postupak tvorbe usatka na licu mjesta, u živom tijelu, naznačen time što se sastoji u koracima:
otapanja nereaktivnog, biodegradabilnog polimera netopivog u vodi u biokompatibilnom, organskom otapalu visoko topivom u vodi, koje se dispergira u tjelesnoj tekućini na licu mjesta prilikom tvorbe fluidnog pripravka;
dodavanja djelotvorne količine spoja u fluidni pripravak kako bi se načinilo farmaceutski pripravak;
smještanja farmaceutskog pripravka u tijelo; i
omogućavanja da se otapalo rasprši kako bi se dobilo čvrsti ili želatinozni usadak, koji otpušta spoj difuzijom, erozijom ili kombinacijom difuzije i erozije kako dolazi do biodegradacije usatka;
gdje se spoj ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol bira iz grupe koju čine:
(3-(((4-tert-butilbenzil)(piridin-3-sulfonil)amino)metil)fenoksi)octena kiselina;
7-[(4-butilbenzil)metansulfonilamino]heptanska kiselina; i
7-{[2-(3,5-diklorfenoksi)etil]metansulfonilamino}heptanska kiselina;
gdje se polimer bira iz grupe koju čine polilaktidi i njihovi kopolimeri s glikolidom; i
gdje otapalo je N-metil-2-pirolidon (NMP).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33725501P | 2001-11-30 | 2001-11-30 | |
| PCT/IB2002/004965 WO2003045351A1 (en) | 2001-11-30 | 2002-11-20 | Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040486A2 true HRP20040486A2 (en) | 2004-10-31 |
Family
ID=23319774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040486A HRP20040486A2 (en) | 2001-11-30 | 2004-05-31 | Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030104031A1 (hr) |
| EP (1) | EP1448166A1 (hr) |
| JP (1) | JP4903985B2 (hr) |
| KR (1) | KR100629380B1 (hr) |
| CN (1) | CN1599598A (hr) |
| AP (1) | AP1781A (hr) |
| AR (1) | AR037462A1 (hr) |
| AU (2) | AU2002347502A1 (hr) |
| BR (1) | BR0214610A (hr) |
| CA (1) | CA2468703C (hr) |
| DO (1) | DOP2002000534A (hr) |
| EA (1) | EA011350B1 (hr) |
| EC (1) | ECSP045124A (hr) |
| GE (1) | GEP20063951B (hr) |
| GT (1) | GT200200242A (hr) |
| HR (1) | HRP20040486A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0402135A3 (hr) |
| IL (1) | IL161835A0 (hr) |
| IS (1) | IS7217A (hr) |
| MA (1) | MA27084A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA04003723A (hr) |
| NO (1) | NO20042273L (hr) |
| NZ (1) | NZ533115A (hr) |
| OA (1) | OA12731A (hr) |
| PA (1) | PA8559001A1 (hr) |
| PE (1) | PE20030581A1 (hr) |
| PL (1) | PL370085A1 (hr) |
| SV (1) | SV2004001421A (hr) |
| TN (1) | TNSN04096A1 (hr) |
| TW (1) | TW200300695A (hr) |
| UA (1) | UA76792C2 (hr) |
| WO (1) | WO2003045351A1 (hr) |
| YU (1) | YU35004A (hr) |
| ZA (1) | ZA200402755B (hr) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7074425B2 (en) * | 2002-09-26 | 2006-07-11 | Bonewax, Llc | Hemostatic compositions and methods |
| WO2004071356A2 (en) * | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Smith & Nephew, Inc. | Resorbable devices |
| GB0307011D0 (en) | 2003-03-27 | 2003-04-30 | Regentec Ltd | Porous matrix |
| CN1909911A (zh) * | 2003-10-01 | 2007-02-07 | 浩鼎生技公司 | 通过给予氨基糖治疗哺乳动物的疾病状态及其用途 |
| GB0329654D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Smith & Nephew | Tunable segmented polyacetal |
| US8123787B2 (en) | 2004-10-28 | 2012-02-28 | Ogilvie James W | Method of treating scoliosis using a biological implant |
| US8641738B1 (en) | 2004-10-28 | 2014-02-04 | James W. Ogilvie | Method of treating scoliosis using a biological implant |
| JP2009504929A (ja) * | 2005-08-18 | 2009-02-05 | スミス アンド ネフュー ピーエルシー | 高強度デバイス及び複合材料 |
| CN100443065C (zh) * | 2006-01-26 | 2008-12-17 | 上海交通大学 | 用于颌面骨缺损修复的复合体系植入体单元 |
| EP2120745B1 (en) | 2006-11-30 | 2010-12-29 | Smith & Nephew, Inc. | Fiber reinforced composite material |
| EP2142353A1 (en) | 2007-04-18 | 2010-01-13 | Smith & Nephew PLC | Expansion moulding of shape memory polymers |
| WO2008131197A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Smith & Nephew, Inc. | Multi-modal shape memory polymers |
| AU2008243035B2 (en) | 2007-04-19 | 2013-09-12 | Smith & Nephew, Inc. | Graft fixation |
| US8062739B2 (en) * | 2007-08-31 | 2011-11-22 | Zimmer, Inc. | Hydrogels with gradient |
| US20090181068A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
| EP2172189A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-07 | Novartis AG | Pharmaceutical Compositions |
| PL2323623T3 (pl) | 2008-08-12 | 2017-04-28 | Novartis Ag | Kompozycje farmaceutyczne |
| US20100130959A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-05-27 | Palmetto Biomedical, Inc. | Device and method for delivery of therapeutic agents via artificial internal implants |
| US9642658B2 (en) | 2008-10-15 | 2017-05-09 | Orthoclip Llc | Device and method for delivery of therapeutic agents via internal implants |
| BR112012002341A8 (pt) | 2009-08-06 | 2017-10-10 | Koninklijke Philips Electronics Nv | Semente radioativa para uso na terapia oncológica e método de terapia oncológica |
| AU2013201121A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-04-04 | Vical Incorporated | Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy |
| CN104189954B (zh) * | 2014-09-19 | 2017-03-29 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种原位固化组织工程支架及其制备方法 |
| RU2571548C1 (ru) * | 2014-12-17 | 2015-12-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук | Ветеринарное имплантируемое средство пролонгированного действия (варианты) |
| SG11201804037XA (en) | 2015-11-16 | 2018-06-28 | Evonik Roehm Gmbh | Injection solution comprising a non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor and poly(lactide-co-glycolide) |
| CN109498852B (zh) * | 2018-12-29 | 2022-06-24 | 广州噢斯荣医药技术有限公司 | 治疗骨科疾病的生物降解材料及其应用 |
| JP2023500506A (ja) | 2019-11-04 | 2023-01-06 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 癌を治療するための組み合わせ療法 |
| EP4255357A1 (en) | 2020-12-29 | 2023-10-11 | Sino Medical Sciences Technology Inc. | Drug eluting stent |
| WO2024089418A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Cancer Research Technology Limited | Tumour sensitisation to checkpoint inhibitors with redox status modifier |
| WO2024089417A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Tumour stratification for responsiveness to an immune checkpoint inhibitor |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09511666A (ja) * | 1994-04-08 | 1997-11-25 | アトリックス・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド | 医療装置で使用する付随的ポリマー系 |
| WO1996021427A1 (en) | 1995-01-09 | 1996-07-18 | Atrix Laboratories, Inc. | Liquid polymer delivery system |
| UA59384C2 (uk) * | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі |
| ATE203157T1 (de) * | 1996-12-20 | 2001-08-15 | Alza Corp | Injizierbare depotgelzubereitung und herstellungsverfahren |
| UA67754C2 (uk) * | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Пфайзер, Інк. | Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти) |
| US7128927B1 (en) * | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
| US6143314A (en) * | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
-
2002
- 2002-11-20 HU HU0402135A patent/HUP0402135A3/hu unknown
- 2002-11-20 UA UA20040504054A patent/UA76792C2/uk unknown
- 2002-11-20 EA EA200400608A patent/EA011350B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 MX MXPA04003723A patent/MXPA04003723A/es active IP Right Grant
- 2002-11-20 NZ NZ533115A patent/NZ533115A/en unknown
- 2002-11-20 OA OA1200400150A patent/OA12731A/en unknown
- 2002-11-20 AP APAP/P/2004/003037A patent/AP1781A/en active
- 2002-11-20 WO PCT/IB2002/004965 patent/WO2003045351A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-20 CN CNA028239687A patent/CN1599598A/zh active Pending
- 2002-11-20 BR BR0214610-0A patent/BR0214610A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 YU YU35004A patent/YU35004A/sh unknown
- 2002-11-20 EP EP02783436A patent/EP1448166A1/en not_active Withdrawn
- 2002-11-20 KR KR1020047008243A patent/KR100629380B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 CA CA002468703A patent/CA2468703C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-20 GE GE5596A patent/GEP20063951B/en unknown
- 2002-11-20 IL IL16183502A patent/IL161835A0/xx unknown
- 2002-11-20 PL PL02370085A patent/PL370085A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-20 AU AU2002347502A patent/AU2002347502A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-20 JP JP2003546854A patent/JP4903985B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-25 US US10/303,590 patent/US20030104031A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-27 PE PE2002001144A patent/PE20030581A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-27 GT GT200200242A patent/GT200200242A/es unknown
- 2002-11-28 AR ARP020104597A patent/AR037462A1/es unknown
- 2002-11-28 PA PA20028559001A patent/PA8559001A1/es unknown
- 2002-11-28 DO DO2002000534A patent/DOP2002000534A/es unknown
- 2002-11-29 TW TW091134882A patent/TW200300695A/zh unknown
- 2002-11-29 SV SV2002001421A patent/SV2004001421A/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-07 IS IS7217A patent/IS7217A/is unknown
- 2004-04-08 ZA ZA200402755A patent/ZA200402755B/en unknown
- 2004-05-20 MA MA27688A patent/MA27084A1/fr unknown
- 2004-05-28 EC EC2004005124A patent/ECSP045124A/es unknown
- 2004-05-28 TN TNP2004000096A patent/TNSN04096A1/fr unknown
- 2004-05-31 HR HR20040486A patent/HRP20040486A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-01 NO NO20042273A patent/NO20042273L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-10-24 US US12/257,803 patent/US8017144B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-01-13 AU AU2009200125A patent/AU2009200125B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8017144B2 (en) | Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds | |
| EP0608313B1 (en) | Formulations of blood clot-polymer matrix for delivery of osteogenic proteins | |
| JP5878477B2 (ja) | 骨の治癒を加速するためのバナジウム化合物の使用 | |
| JP2017165756A (ja) | 骨再生のための治療補助薬としてのインスリン−疑似剤 | |
| US9265794B2 (en) | Insulin-mimetics as therapeutic adjuncts for bone regeneration | |
| RU2360663C1 (ru) | Гель для регенерации костной ткани | |
| WO2022048126A1 (zh) | 一种骨科用无创植入高黏度胶材料及其制备方法及应用 | |
| RU2155049C1 (ru) | Композиция для костной пластики | |
| US20220152270A1 (en) | Long lasting biodegradable polymer based in-situ forming implant for treatment of bone injuries | |
| AU2011205741B2 (en) | Use of vanadium compounds to accelerate bone healing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20071018 Year of fee payment: 6 |
|
| OBST | Application withdrawn |