TR2022012697T2 - Koronavi̇rüs, retrovi̇ral enfeksi̇yonlar ve hepati̇t c tedavi̇si̇ i̇çi̇n i̇laç/ajan - Google Patents

Abstract

Buluş, tıp ve veterinerlik tıbbı ve daha özel olarak farmakoloji ile ilgilidir ve bir lipid zarfı olan RNA virüslerinin neden olduğu viral enfeksiyonları, özellikle koronaviral enfeksiyonlar, AIDS ve hepatit C'yi tedavi etmek için kullanılabilir. Buluş, iddia edilen amaç için ilaç yelpazesini genişletir. Teknik sonuç, yan etki ve toksisite olmaksızın insan ve hayvanlarda endojen formaldehit üretimini aktive eden hücre içi, antiseptik etkiye sahip bir ilacın yaratılmasıdır. Teknik sonuç, koronaviral ve retroviral enfeksiyonların ve hepatit C'nin tedavisi için 5 ml'lik tek bir enjeksiyon dozu ile intramüsküler enjeksiyonlar için bir ilaç olarak izotonik bir sodyum klorür çözeltisi içinde %0.073-0.075 formaldehit içeren bir immünomodülatör ilacın kullanılmasıyla elde edilir.

Description

TAR'mNAim: KORONAVIRÜS, RETROVIRAL ENFEKSIYONLAR VE I-IEPATIT C TEDAVISI IÇIN ILAÇ/AJAN Bulus, tip ve veterinerlik tibbi ve daha özel olarak farmakoloj i ile ilgilidir ve lipid zarfli RNA virüslerinin, özellikle koronavirüs enfeksiyonlarimn, AIDS'in ve hepatit C'nin neden oldugu viral enfeksiyonlari tedavi etmek için kullanilabilir. Bulus, iddia edilen amaç için araçlarin kullamniim genisletir. Hepatit C'yi tedavi etmek için, betulin içerigi %70'den fazla olan hus agaci kabugu ekstresi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içeren bir tedavi bilinmektedir (bkz. RF patent No. . Ilaç hastaya agizdan verilir. Tedavi bitkisel bir preparat oldugu için, yalmzca virüslere karsi korumayi tesvik etmekle kalmayip, ayni zamanda insan ve hayvan vücudunun homeostazim degistirerek potansiyel alerjisi olanlar, hamile ve emziren kadinlarda bilesenlerine alerjik reaksiyonlara neden olan çok bilesenli bir sistemdir. Betulin'in diger ilaçlarla etkilesiniinin kurulmadigi, ancak dislanmadigi belirtilmelidir. Agirlikça 25 ± 10 nükleotidlik parçalarin en az %75'ine sahip, tercihen en az %99 saflikta, 221 ila 3:1 agirlik oramnda mannitol ile kombinasyon halinde yüksek oranda saflastirilmis maya RNA ekstraktindan elde edilen bir bilesim bilinmektedir (bkz. 10 maya RNA ekstrakti ise bilesiniin agirligimn en az %50'sini olusturmaktadir. Bilesim, Orthomyxoviridae, Paramyxovirus, Hepatitis, Herpesviridae faniilyalarimn virüslerinin yam sira enterovirüsler ve adenovirüslerin neden oldugu viral hastaliklarin tedavisine yöneliktir. Ek olarak, modifiye edilmis maya RNA'si influenza, hepatit C, genital herpes, insan immün yetmezlik ve Coxsackie B virüslerinin üremesini engelleyebilir. Bununla birlikte, bu ilaç tüm bu virüsleri tamamen ortadan kaldiramaz, ancak yalmzca viral yükü azaltabilir, örnegin viral hepatit C'de. Ek olarak, RNA'ya bu kadar ciddi bir müdahale, vücudun homeostazim etkileyemez, ancak etkileyemez. Tabletler seklinde viral enfeksiyonlarin siddetli fornilarimn tedavisi için bir 08/10/2015), ve asagidaki gruptan seçilen rekombinant interferon içerir: rekombinant interferon-alfa, rekombinant interferon-beta, rekombinant interferon-gama; gruptan seçilen antioksidanlar: meksidol, emoksipin, dibunol, alfa-lipoik asit, karnitin klorür; gruptan seçilen aniino asitler: asetilsistein, sistein, lisin, arginin; gruptan seçilen anabolik etkili rej eneranlar: potasyum orotat, riboksin, metilurasil ve ayrica bir sekillendirme bazi. Bununla birlikte, böyle bir bilesik preparasyonu kullanirken sinirlamalar vardir. Ilaç karaciger hastaligi, siddetli depresif hastalik ve/veya intihar düsüncesi, epilepsi ve haniilelik öyküsünde dikkatli kullamlmalidir. Antikonvülzan alan hastalarda, NYHA simflamasina göre evre III-IV kalp yetmezligi olan hastalarda ve kardiyoniiyopati, kemik iligi disfonksiyonu, anemi veya trombositopenisi olan hastalarda bu ilaçla tedavide dikkatli olunmalidir. Katyonik bir yüzey aktif madde, düsük moleküler agirlikli glikol veya gliserol ve amonyum tuzu ve bileseni, üre ve ayrica bilesenlerin belirli bir oramnda amonyum tuzu olarak amonyum nitrat içeren influenzaya karsi bir antiseptik bilinmektedir. Katyonik yüzey aktif madde olarak dodesildimetilamonyum bromür veya dodesildimetilamonyum klorür kullamlir. Düsük moleküler agirlikli bir glikol olarak trietilen glikol veya 1,2- propilen glikol veya polipropilen glikol kullamlir. Bilesen olarak su veya %8-20 sulu etil veya izopropil alkol çözeltisi kullamlir. Bulus, uzun süreli depolama sirasinda hedef ürünün biyosidal aktivitesinde bir artis, etki spektrumunun genislemesi, tahris edici özelliklerin ve toksisitenin azaltilmasim saglar. Ancak bu ilaç sadece vücut disindaki virüsleri öldürmek için kullamlabilir. Ve bu ilacin viral hastaliklari tedavi etmesi gerekmiyor. RNA içeren virüslerin, tercihen influenza A virüslerinin veya rinovirüslerin neden oldugu viral enfeksiyonlarin önlenmesi ve tedavisi için bir madde de bilinmektedir (bkz. RF patent No. . Ajan, aktif parçasi olarak bir o-asetilsalisilik asit tuzu ve bir hedef katki maddesi olarak lisin, arginin, ornitin ve dianiinobütirik asit içeren gruptan seçilen bir aniino asit içerir. Ajan, burun veya agiz yoluyla inhalasyon yoluyla aerosol uygulamasi için tasarlanniistir. Bu ilacin ana dezavantaji, asetilsalisilik asit kullamniimn solunum yollarinda ciddi tahrise neden olabilmesidir. Ve bir aniino asit ile bir o-asetilsalisilik asit tuzunun bir kompleksi yardiniiyla bu olasiligin azalmasi bile, alerjik reaksiyon olasiligim tamamen dislamaz. Bu bilesimi kullamrken yüksek ürtiker, asetilsalisilik asit ve diger NSAID'lerin neden oldugu rinit, hemofili, hemorajik diyatezi, hipoprotrombinenii, disekan aort anevrizrnasi, portal hipertansiyon, K vitamini eksikligi, karaciger ve/veya böbrek yetmezligi, glukoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikligi, Reye sendromu, çocuklarin yasi, asetilsalisilik asit ve diger salisilatlara asiri duyarlilik riski vardir. Asetilsalisilik asit, küçük dozlarda bile, vücuttan ürik asit atiliniim azaltir, bu da yatkinligi olan hastalarda akut gut atagina neden olabilir. Asetilsalisilik asidin siklikla diger ilaçlarla, örnegin kalsiyum kanal blokerleri, kalsiyum aliniim simrlayan veya vücuttan kalsiyum atiliniim artiran ilaçlarla etkilesime girdigine dikkat edilmelidir; veya diüretiklerin (spironolakton, fîirosemid vb.) etkinligi Talep edilene en yakin olam, aktif bir ilke ve hedeflenen katki maddeleri içeren 27.04.1997). Aktif prensip olarak formaldehit ve hedef katki maddesi olarak NaCl ve olan bir erij eksiyon çözeltisidir. Bu analoglar, antiviral ajanlarin tasariniimn çözülmüs bir problemden uzak oldugunu göstermektedir. Bu nedenle, viral enfeksiyonlara karsi yeni korunma yollari aramak çok önemlidir. Talep edilen bulusun teknik sorunu, insanlarda ve hayvanlarda RNA içeren virüslerin neden oldugu enfeksiyonlarin tedavisi ve koronavirüs, retroviral enfeksiyonlar ve hepatit C'ye karsi ilaç cephaneliginin genisletilmesi için etkili bir enjekte edilebilir maddenin tasariniidir. Teknik sonuç, yan etkiler ve toksik etkiler olmadan insan ve hayvan vücudunda endojen forniik aldehit üretimini aktive eden hücre içi antiseptik etkiye sahip bir ajamn tasariniidir. Teknik sonuç, koronavirüs, retroviral enfeksiyonlar ve Hepatit C tedavisi için enjeksiyon basina 5 mL'lik tek bir doz ile kas içi erijeksiyonlar için bir ajan olarak izotonik sodyum klorür çözeltisi içinde %0.073-0.075 miktarinda forniik aldehit içeren immünomodülatör bir ajan kullamlarak elde edilir. Hastaligin ciddiyetine bagli olarak, ajan çesitli semalara göre uygulamr, yani: 7 gün boyunca günde 1 kez veya ikinci kez veya ilk erijeksiyondan sonraki 7. günde veya ilk erijeksiyondan bir ay sonra. Ajan, ilk erijeksiyondan sonra 2., 3. ve 10. günlerde uygulanabilir. Özellikle siddetli vakalarda, ajan her enjeksiyon arasinda 12 saatlik bir aralikla 3 kez uygulamr, ardindan bir veya iki gün sonra her enjeksiyon arasinda 12 saatlik bir aralikla 5 kez daha uygulamr. Daha sonra, son erijeksiyondan bir gün sonra, ajan bir kez tatbik edilir, ardindan üç gün sonra ikinci bir tek enjeksiyon gerçeklestirilir, bundan sonra, son erijeksiyondan bes gün sonra, aj amn son bir tek uygulamasi gerçeklestirilir. Yazarlar tarafindan bilinen patent kaynaklari ve bilimsel ve teknik bilgi kaynaklari, RNA içeren virüslerin, özellikle de koronavirüs enfeksiyonlari, AIDS, insanlarda ve hayvanlarda hepatit C, hücre içi endojen forniik aldehit üretiniinin aktivasyonuna neden oldugu viral enfeksiyonlarin tedavisi için hiçbir yöntem taninilamamaktadir. Yeni islevi ve önerilen amaci, daha önce bilinen özelliklerinden net bir sekilde çikmamaktadir. Ilacin uygulama yöntemleri daha önce hiçbir yerde tarif edilmeniistir. Su anda, insan ve hayvan vücudunun hücreleri içindeki bulasici hastaliklarin patojenlerini (virüsler) homeostazi olumsuz etkilemeden yok edebilecek evrensel bir antiseptik ilaç yoktur. Mevcut antiseptik ajanlar, kural olarak, dis ortamdaki patojenleri etkisiz hale getirmek için kullanilir. Dogadaki en basit bilesiklerden biri olan forniik aldehit (formaldehit) büyük ilgi görmektedir. Bu madde, dis ortamdaki bulasici hastaliklarin patojenlerinin yok edilmesi için kimyasal yapidaki aseptik bir ilaç (organik bilesikler), histoloji ve patolojik anatoniide hücreler ve dokular için kimyasal bir koruyucu olarak simflandirilir. Dogal bir metabolit olan ve vücudun birçok biyokimyasal reaksiyonunda yer alan endojen formaldehitin canli organizrnalarda bulundugu artik tespit edilmistir. Endojen formaldehit konsantrasyonu 0,2-0,5 mM'ye ulasabilir ve kandaki içerigi 0,05-0,1 mM olabilir (M. Casanova, H.D. Heck, J .1. Everitt, W.W. Harrington, J.A. Popp. Formaldehyde concentrations in the blood of Rhesus monkeys after inhalation eXposure // Food Chem Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Assoc. 1988, 26,715; X. Song, X. Han, F. Yu, J. Zhang, L. Chen, C. Lv, A reversible fluorescent probe based on C=N isomerization for the selective detection of formaldehyde in living cells and in vivo.//The Ekaterina V. Sheshukova Tatiana E. Bialik Tatiana V. Komarova //BioEssays 2018, 1800136). Formaldehitin tüm hücrelere kolayca nüfuz ettigi ve konsantrasyonu fizyolojik normunu astiginda kolayca uzaklastirildigi bilinmektedir. Vücuttaki fizyolojik formaldehit seviyesi, formaldehiti P450 monooksijenazlari, niitokondriyal AlDH2 ve ADH5 veya formaldehit dehidrojenazi kodlayan geni içeren üç ayri yolda formaldehiti oksitleyen hücresel enzimlerin sürekli etkisi nedeniyle sürekli olarak korunur (Dorokhov Y. L. Metabolic methanol: molecular pathways and physiological role //Physiol. Rev. Tatiana V. Komarova Human Endogenous Formaldehyde as an Anticancer Metabolite: 1800136). Metan ve metil metakrilat dihalojen türevlerinin biyotransformasyonu sirasinda niikrozomal dimetilazin etkisi altinda karacigerde formaldehit olusur (Malyutina N.N., Taranenko L.A. Pathophysiological and clinical aspects of the effects of methanol and formaldehyde on the human body // Modern problems of science and education. - 2014. - No. 2 [Russ.]; URL: http://science- education.ru/ru/article/vieW?id=. Formaldehit vücut tarafindan tiniidin, pürin ve diger asitlerin sentezi için kullanilir; serin ve daha az ölçüde diger aniino asitlerin yok edilmesi sirasinda olusur. Bir dizi enzimatik dönüsünile kana girdiginde, karacigerde forniik aside oksitlenirken, karacigerde metil alkol olusur. Ayrica forniik asit, format dehidrojenazin etkisi altinda CO2'ye metabolize edilir veya tek karbonlu artiklarin degisiniinde tetrahidrofolik asit sisteminde yer alir. Formaldehit, proteinler, aminler, amidler, nükleoproteinler ve nükleik asitlerle kolayca etkilesime girer (Malyutina N.N., Taranenko L.A. Pathophysiological and clinical aspects of the effects of methanol and formaldehyde on the human body // Modern problems of science and education. - 2014. - No. 2 [Russ.]; URL: http://science- Insanlarin ve hayvanlarin tüm iç sivilarinda küçük miktarlarda bulunur ve sadece idrarda, örnegin vücuttan atildigi ana yolu gösteren kandakinden %20 daha fazladir. Çalismalar, düsük formaldehit konsantrasyonlarimn (ör. 10 mmol/L) Hela hücre çogalmasim destekledigini göstermistir. Ancak formaldehit konsantrasyonu 62.5 mmol/L'ye ulastiginda hücre büyümesini engeller. Vücuttaki belirli bir formaldehit konsantrasyonu, hücrelerin hayati aktivitesi için önemlidir, çünkü endojen formaldehit önemli bir metabolittir, ancak konsantrasyonunda güçlü bir artis olmasi durumunda, bir genotoksin olarak da hareket edebilir (Richard J. Hopkinson , Christopher J. Schofield. Deciphering Functions of Intracellular Formaldehyde: Linking Cancer and Aldehyde Metabolism// Biochemistry 2018, 57, 6, 904-906). Koronavirüslere ait domuz kaynakli gastroenterit virüsü örnegi kullamlarak formalinin virüsü %0,01 konsantrasyonda inaktive ettigi bulunmustur (Stepanek J., Mensik J., Pospisil Z.,Rozkony V. Vlev formalinu a betapropiolaktonuna infekcnost a antigenicitu puvodce virovegastroenterit du prasat (VGR). // Veter. Med. (CSSR). - sonra patojenitesini kaybeder (Bohl E.H. Transmissible gastroenteritis virus (classical koronavirüsler (farelerin hepatiti virüsleri, tavuklarin enfeksiyöz bronsiti, kedilerin enfeksiyöz peritoniti, sigirlarda gastroenterit ve solunum yolu enfeksiyonlari, insan gastroenteriti vb.) formaldehite duyarlidir. Gelistirilen ajan, yaygin hazirlama yöntemleri kullamlarak elde edilen izotonik sodyum klorür çözeltisi içindeki bir forniik aldehit çözeltisidir, aktif bilesen tasiyicida ultra düsük dozda çözülür ve kullamlan konsantrasyon normal hücrelerde toksik etkiye neden olmaz. Ajan vücut üzerinde karmasik bir etkiye sahiptir ve homeostazin korunmasina yardimci olur. Antij ene özgü bagisiklik tepkisinin aktivasyonunu destekleyen yeni bir ilaç sinifina aittir ve gelisimi bulasici ajamn vücuttan tamamen ortadan kaldirilmasim saglar. Bize göre, eksojen forniik aldehitin (formaldehit) parenteral olarak verilmesi, insan lenf ve kamndaki konsantrasyonunda bir artisa yol açacaktir. Bu da, formaldehitin vücut hücrelerinden hücreler arasi bosluga çikisim bozar ve bu da le Chatelier-Brown'in kurallarindan birine göre hücrelerin içindeki niiktarimn artmasina neden olur. Bu, reaksiyon ürünlerinden birinin konsantrasyonundaki bir artisla, dengenin baslangiç malzemelerinin olusumuna dogru kaydigim belirtir (sola dogru). Bu nedenle, hücrelerin içindeki virüslerin inaktivasyonu meydana gelir. Sulu bir forniik aldehit çözeltisi, su ve alkolle her oranda karisabilen, kendine özgü keskin bir kokuya sahip berrak, renksiz bir sividir. Forniik aldehit (HCOH), aldehit simfinin bir temsilcisidir. Keskin kokulu renksiz noktasi 19.2°C'dir. Suda, alkolde iyi çözünür. Erijeksiyonluk izotonik sodyum klorür çözeltisi, %0.85-0.95 sodyum klorür konsantrasyonuna sahip, tuzlu bir tada sahip renksiz seffaf bir sividir. Çözelti sterildir, piroj enik degildir. Sodyum klorür, kübik kristaller veya tuzlu tadi olan, kokusuz beyaz kristal tozdur. Suda çözünür (123). Talep edilen ajan, hafif tuzlu bir tada sahip berrak, renksiz, kokusuz bir sividir. Ajan asagidaki gibi hazirlanir. parça (agirlikça) steril %0,85-0,95'lik erijeksiyonluk sodyum klorür çözeltisine, ajandaki forniik aldehit konsantrasyonu %0,073- 0,075 olana kadar ekleyin. Ürün karanlik bir yerde 15-35°C arasindaki sicakliklarda saklamr. Örnek 1. %37 tibbi forniik aldehit solüsyonundan 0,2 mL alin, 99,8 ml steril karistirilir. Nihai üründeki nihai forniik aldehit konsantrasyonu agirlikça %0.074 olacaktir. Örnekler 2. 0,2 mL %365 tibbi forniik aldehit solüsyonu alin, 99,8 ml steril karistirilir. Nihai üründeki nihai forniik aldehit konsantrasyonu agirlikça %0.073 olacaktir. Örnekler 3. Eksojen formaldehitin endojen formaldehit üretiniini aktive etme yetenegi, hücreler 14C etiketli formaldehit ile inkübe edilerek incelenniistir. 1.7 TBq/M spesifik aktiviteye ve hacimsel aktiviteye ve %98 radyokimyasal saIliga sahip etiketli formaldehit kullamldi. Gerekli konsantrasyonda çözeltiler elde etmek için taze %37 formaldehit (Sigma, ABD) kullamldi. Radyoetiketli formaldehit ile inkübe edilmemis hücre örnekleri, negatif kontrol olarak kullamldi. Numunelerin radyoaktiVitesi, bir ULTIMA GOLD LLT sintilatöründe (Perkin Elmer, ABD) bir Tri-Carb ölçüldü. Numunenin bir kisnii ( ile iyice karistirildi ve karisim hazirlandiktan sonra en fazla 2 saat içinde radyoaktiVite ölçüldü. Hücreler, 48 oyuklu polistiren plakalarin yüzeyinde kültürlendi. Hücre kültürleri olarak birincil insan diseti fibroblastlari ve servikal adenokarsinom Hela hücreleri kullamldi. Hücreler, %10 cenin sigir serumu ve bir antibiyotik (penisilin ve streptoniisin) ile desteklenmis llVIDM kültür ortaniinda, 37°C'de Deney sirasinda hücreler, her bir numune türü için (0.5 ml kültür ortaniinda) oyuk basina 12 bin hücre miktarinda, 1 cm'lik bir oyuk çapina sahip 48 oyuklu polistiren plakalara yerlestirildi. Hücrelerin tohunilanmasindan sonra 24 saatlik inkübasyondan sonra kültür ortanii çikarildi, hücreler 0,5 mL fizyoloj ik tuzlu su ile durulandi ve kontrol ve deney kuyularina formaldehitsiz veya formaldehitli fizyolojik tuzlu su ilave edildi ve hücrelerle 30 dakika, 1 ve 2 saat inkübe edildi. Kültür ortaniinda formaldehitin etkisini incelemek için, fizyolojik tuzlu su içinde 50 pl (1/ 10 hacim) formaldehit çözeltisi, 450 ul kültür ortanii ile kontrol ve deney kuyularina ilave edildi (the concentration of formalin was 10 times higher than mentioned earlier, as a result, formaldehyde solutions were obtained in the same concentration as in the case of cell incubation in saline). Inkübasyondan sonra, eklenen toplam radyoaktiviteyi ölçmek için süpernatantlardan 100 pl'lik iki alikot (çift) alinniis, ardindan formaldehit çözeltileri uzaklastirilniis, hücreler iki kez fosfat tamponuyla yikanniis ve hücreleri kültür plastik yüzeylerinden ayirmak için g'de 10 dakika santrilüj edilerek çökeltildi ve tripsin süpernatamndan alikuotlar alindi. Hücre çökeltisi 220 ul salin içinde yeniden süspanse edildi ve numunelerin radyoaktivitesini ölçmek için 100 ul'lik 2 alikuot alindi. Numunelerin radyoaktivitesine iliskin veriler elde edildikten sonra, fraksiyondaki formaldehit yüzdesi, spesifik radyoaktiviteye ve numunenin baslangiç hacmine göre hesaplandi. Fraksiyondaki formaldehit konsantrasyonlari, formaldehit çözeltilerinin spesifik molar radyoaktivitesine dayali olarak analiz edildi. Tablo 1. Hücrelerde formaldehit birikimi. Tuzlu su içinde inkübasyon. Eklenen Primer insan diseti Hela servikal adenokarsinom formaldehit fibroblastlari, eklenenlerin %'si* hücreleri, eklenenlerin yüzdesi* konsantrasyon Süpern Tripsin Hücreler Süpern Tripsin Hücreler * tablo ortalama degerleri ± ortalamamn hatasim gösterir. **süpernatantin radyoaktivitesi %100 olarak alimr Tablo 1'den görülebilecegi gibi, hücrelerin %0,074 konsantrasyonda tuzlu suda çözünmüs formaldehit ile inkübasyonu, %0,11 formaldehit çözeltisinde hücre inkübasyonuna kiyasla, birincil insan sakiz fibroblastlarinda ve serviks adenokarsinomunda endojen formaldehit üretimini sirasiyla %18,4 ve %32 oramnda aktive etmektedir. Hücreler kültür ortaniinda seyreltilniis formaldehit ile inkübe edildiginde benzer sonuçlarin elde edildigine dikkat edilmelidir. Örnegin, hücrelerin %0.074 formaldehit solüsyonu ile inkübasyonu, hücrelerin %0.11 formaldehit solüsyonunda inkübasyonuna kiyasla, primer insan sakiz fibroblastlarinda ve serviks adenokarsinomunda endojen formaldehit üretiniini sirasiyla %20.6 ve %30.2 oramnda aktive eder (Tablo). 2). Tablo 2. Hücrelerde formaldehit birikimi. Kültür ortaniinda inkübasyon. Eklenen Primer insan diseti fibroblastlari, HeLa servikal adenokarsinom formaldehit eklenenlerin %'si* hücreleri, eklenenlerin yüzdesi* konsantrasyo Süpernat Tripsin Hücreler Süperna Tripsin Hücreler *tablo ortalama degerleri ± ortalamamn hatasim gösterir. **süpernatantin radyoaktivitesi %100 olarak alimr Brown kuralina karsilik gelen birincil insan fibroblastlari ve HeLa serviks adenokarsinomu hücrelerinde endojen formaldehit üretimini aktive edebildigini göstermistir. Reaksiyon ürünlerinden birinin konsantrasyonundaki bir artisla (bizim durumumuzda, %0.074 konsantrasyonda eksojen formaldehit), dengenin hücrelerde ilk (endoj en) formaldehit olusumunu artirma yönünde kaydigim belirtir. Asagida, ajamn çesitli viral enfeksiyonlar için kullamlmasina iliskin örnekler verilmistir. Terapötik amaçlar için, ajan bir enjeksiyonda 5 mL'de intramüsküler olarak uygulamr ve uygulama semalari farkli olabilir. Yani: - birinci semaya göre, ajan iki kez uygulamr: ilk enjeksiyondan sonraki 1. ve 7. günlerde; - ikinci semaya göre, ayrica iki kez, ancak bir ay arayla; - üçüncü semaya göre -ilk enjeksiyondan sonraki 2., 3. ve 10. günde; - dördüncü semaya göre, ajan her 12 saatlik enjeksiyon arasinda 3 kez uygulanir, ardindan 1-2 gün sonra her enjeksiyon arasinda 12 saatlik bir aralikla 5 kez daha uygulanir. Daha sonra, son erijeksiyondan bir gün sonra, ajan bir kez uygulanir, ardindan üç gün sonra tekrarlanan tek bir enjeksiyon yapilir, ardindan son tek enjeksiyon son erijeksiyondan bes gün sonra gerçeklestirilir; ve - besinci semaya göre - yedi gün boyunca günde 1 kez. Protokollerdeki enjeksiyon sayisi hastaligin siddetine göre arttirilabilir. Örnek 4: Domuzlarda koronavirüs enfeksiyonu (domuzlarla bulasan gastroenterit) domuzlarda, emziren domuz yavrularinda ve sütten kesilmis domuz yavrularinda kaydedilir. Bulasici gastroenterit için elverissiz olan çiftliklerde, domuzlar, yetistirmeden sonra hastaligin pulmoner bir formunu gösterir, sütten kesilmis domuz yavrularinda hem pulmoner hem de bagirsak formlari kaydedilir ve bagirsak, emen domuzlarda bulunur. Bulasici gastroenteritin kaydedildigi kraliçe hücrelerinden birinde 153 yeni dogan domuz yavrusu ile 16 disi domuz analogu üzerinde bir deney yapildi. Bunu yapmak için domuz yavrusu ile 8 disi domuz), disi domuz basina 5 mL ve domuz yavrusu basina 2 mL oramnda %0.074'lük bir forniik aldehit çözeltisi enjekte edildi. Kontrol grubuna (78 yeni dogmus domuz yavrusu olan 8 disi domuz) benzer hacimde salin enjekte edildi. Ajan iki kez uygulandi, yani: ilk erijeksiyondan sonraki ilk ve 7. gün. Hayvanlar iki haftalik olana kadar klinik olarak gözlenilendi, bulasici gastroenteritin klinik tezahürü ve hayvanlarin ölümü kaydedildi. Elde edilen sonuçlar Tablo 3'te sunulmustur. Tablo 3. Domuzlara %0.074 forniik aldehit solüsyonunun uygulanmasimn sonuçlari. Kullamlanilaç # Hastalanan Olen Domuzlar Domuz Domuz % Domu % yavrula yavrulari z g ri yavrul aldehit çözeltisi Çalismalariniizin sonuçlari, domuzlara ve yeni dogan domuz yavrularina ayni anda %0.074'lük bir forniik aldehit solüsyonunun verilmesinin, emziren domuzlarin bulasici gastroenterit vakalarim ve ölünilerini önenili ölçüde azalttigim göstermistir. Iki baglantili bir zincirdeki (domuzlar ve yeni dogan domuz yavrulari) bu eylem iki açidan degerlendirilmelidir. Ajamn domuzlara ilk uygulanmasi, annelerin vücudundaki patojenlerin sayisinda bir azalma saglayarak yeni doganlar için enfeksiyon dozunu azaltti. Ilacin domuz yavrularina tanitilmasi, terapötik bir etki saglamistir. Tablodan da görülebilecegi gibi, annelerde virüs niiktarim azaltmak için önleyici bir etki ile iliskili olan insidans %50 (744-240) azalniistir, ve ilacin domuz yavrularina uygulanmasindan sonra terapötik etki nedeniyle ölüm oram 6 kat azalrnistir. Örnek 5. Bir retroviral enfeksiyon (AIDS) örnegi üzerinde ajanin antiseptik etkisinin kaniti. Çalismalar 6 gönüllü üzerinde gerçeklestirildi. Ilaç ilk bes hastaya ilk enjeksiyondan sonraki 2., 3. ve 10. günlerde 5 mL dozunda uygulanmis ve son (altinci) hastaya ilaç iki kez 5 mL dozunda ve ikinci kez - ilk enj eksiyonlardan bir ay sonra - uygulanrnistir. Tedavi sonuçlari: RNA/mL idi, viral yükte 342 kat azalma kaydedildi. RNA/mL idi, viral yükte 122 kat azalma kaydedildi. RNA/mL idi, viral yükte 88 kat azalma kaydedildi. RNA/mL idi, viral yükte 75 kat azalma kaydedildi. Hasta 5, baslangiçtaki viral yük 78.122 RNA/mL, tedaviden iki ay sonra viral yük 1.837 RNA/mL idi, viral yükte 42.5 kat azalma kaydedildi. RNA/mL idi, viral yükte 9 kat azalma kaydedildi. Tüm hastalar, vücut üzerinde olumsuz bir etki olmaksizin ve toksik bir etkinin yoklugunda, ajanin hücresel düzeyde antiseptik etkisi nedeniyle viral yükte keskin bir düsüs gösterdi. Örnek 6. Viral hepatit C örneginde ajamn antiseptik etkisinin kamti. Tedavi on gönüllü üzerinde gerçeklestirildi. Tüm hastalar, her 1-3 ayda bir 1 ondalik logda dalgalanan viral yük ile (periyodik olarak azalan ve yükselen) viral replikasyonda tekrarlayan degisiklikler gösterdi. Üç hastada hastaligin seronegatif fazinda tedavi baslandi. 7 hastada viral yük minirnizasyonu gözlemlendi, yani: son seviye 1.000 RNA kopyasi/mL iken, baslangiç seviyesi 2.500.000 RNA kopyasi/mL idi.10 Hastaligin seronegatif fazinda tedavi baslangicinda 3 olguda PCR negatif saptandi. Viral hepatitli tüm hastalar, genel durunilarinda, uykularinda, ruh hallerinde, artan verinililiklerinde ve daha iyi tolere edilen fiziksel aktivitelerinde bir iyilesme kaydetti. Hastalarin sosyal aktiviteleri artti, aile ve is iliskileri gelisti. Örnek 7. Hasta M., 46 yasinda, SARS-CoV-2 koronavirüs enfeksiyonu (anamnez, klinik belirtiler ve radyografilere göre). Klinik belirtiler: yüksek sicaklik (38-39.2°C), verimsiz kalici öksürük, gögüs agrisi, halsizlik ve orta derecede bas agrisi ile solunum yetmezligi. Gögüs boslugunun röntgen paterni: Akciger alanlarimn periferik kisimlarinda küçük iltihap odaklarimn varligi. Üç gün boyunca antibiyotik tedavisi ise yaramadi. Tedavi asagidaki semaya göre gerçeklestirildi. Ajan 5 mL'lik bir dozda uygulandi. Her 12 saatte bir ajamn üç enjeksiyonu yapildi, ardindan bir gün sonra her 12 saatte bir ajamn bes enjeksiyonu daha yapildi. Daha sonra, bir gün sonra ilacin bir enjeksiyonu yapildi, üç gün sonra baska bir enjeksiyon yapildi ve son enjeksiyon, önceki erij eksiyondan bes gün sonra uygulandi. Sonuç: klinik belirtiler kayboldu; radyografide inflamasyon odaklari yoktu. Ilacin hiçbir yan etkisi ve toksik etkisi yoktu. Örnek 8. Hasta S., 35 yasinda - koronavirüs enfeksiyonu (anamnez ve klinik belirtilere göre). Klinik belirtiler: vücut isisi 37.2-37.7°C, verimsiz kalici öksürük, halsizlik ve orta derecede bas agrisi. Hasta, dogrulanmis bir koronavirüs enfeksiyonu tamsi olan kisilerle temas halindeydi. 10 gün boyunca antibiyotik tedavisi ise yaramadi. Asagidaki semaya göre bir tedavi süreci gerçeklestirildi: yedi gün boyunca günde bir kez 5 mL'lik bir dozda kas içinden. Sonuç: klinik belirtiler kayboldu, tam bir iyilesme oldu. Ilacin yan etkilerinin ve toksik etkilerinin olmamasi not edildi. Örnek 9. 56 yasindaki hasta S.'ye COVID-l9 (PCR yöntemi) teshisi kondu. Tedavi baslangicindaki klinik belirtiler: 39.2OC vücut isisi, bilgisayarli tomografiye (BT) göre iki tarafli akciger hasari (her iki tarafta %25), kuru öksürük, gögüs agrisi, genel halsizlik, terleme, koku yok. Hastaligin ilk gününden itibaren gözle görülür bir sonuç olmadan antibiyotik aldi. Hastaligin 3. gününde, talep edilen ajan ile tedavi asagidaki semaya göre baslatildi: ajan, 24 saat ara ile 7 gün boyunca günde 5 mL olarak uygulandi. Artik herhangi bir antibiyotik kullamlniiyordu. 2. gün öksürük siddetlendi ve islak bir asamaya dönüstü. Sicaklik 37.4°C'ye düstü, bas agrisi kayboldu. Tedavinin baslangicindan itibaren 3. günde, sicaklik normale (36.6°C) döndü, herhangi bir agri seniptomu kayboldu. Genel durum düzeldi. Hasta güç artisi kaydetti, terleme yok. 7. günde hasta objektif olarak tam bir iyilesme kaydetti. Talep edilen ajanla tedavinin baslamasindan sonraki 14. günde, akcigerlerin BT taramasi yapildi. Muayene sonuçlarina dayanan sonuç "saglikli" olarak belirtildi. EnIlamasyon belirtisi veya rezidüel belirtiler bulunmadi. Kontrol PCR testi negatifti. Örnek 10. 46 yasindaki hasta R.'ye COVID-l9 (PCR yöntemi) teshisi kondu. Tedavi baslangicindaki klinik belirtiler: 39.6°C vücut isisi, BT'ye göre bilateral akciger hasari (sirasiyla %20 ve %30), kuru öksürük, retrosternal agri, genel halsizlik, terleme, sürekli bas agrisi, koku yok. Iddia edilen aj anla tedaviye hastaligin 5. gününde baslandi. Ajan, 24 saat ara ile 7 gün boyunca günde 5 mL olarak uygulandi. Artik herhangi bir antibiyotik kullamlniiyordu. Iddia edilen aj anla tedavinin baslangicindan itibaren 2. günde öksürük yogunlasti ve islak asamaya geçti. Sicaklik 37.0°C'ye düstü, bas agrisi kayboldu. Tedavinin baslangicindan itibaren 3. günde, sicaklik normale (36.6°C) döndü, herhangi bir agri seniptomu kayboldu. Genel durum düzeldi. Hasta, cigerlerinden balganiin aktif olarak bosaldigim, kuvvetin arttigim ve terlemenin olmadigim kaydetti. 7. günde hasta objektif olarak tam bir iyilesme kaydetti. Talep edilen ajanla tedavinin baslamasindan sonraki 14. günde, akcigerlerin BT taramasi yapildi. Muayene sonuçlarina dayanan sonuç "saglikli" olarak belirtildi. EnIlamasyon belirtisi veya rezidüel belirtiler bulunmadi. Kontrol PCR testi negatifti. Böylece, ajan hücre içi bir antiseptik etkiye sahiptir, yan etkiler ve toksik etkiler olmadan insanlarda ve hayvanlarda endoj en forniik aldehit üretimini aktive eder. TR TR TR