TR2022008098T2 - Lantanyum karbonat oktahi̇drat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar - Google Patents

Abstract

Söz konusu buluş, etkin madde olarak Lantanyum karbonat tercihen Lantanyum karbonat oktahidrat ve eksipiyan olarak lubrikant ve akış ajanı içeren briket baskılı kuru granülasyon yöntemi ile hazırlanan oral katı farmasötik bir kompozisyonu sağlamaktadır. Burada, briket baskıdaki sıkıştırılabilirlik kuvvet 10 ila 24 kP arasındadır ve briket baskı öncesi ve sonrası kullanılan lubrikant/akış ajan oranı sırasıyla 7:1?dir.

Description

TARIFNAME LANTANYUM KARBONAT OKTAHIDRAT IÇEREN KATI ORAL FARMASÖTIK KOMPOZISYONLAR Bulusun ilgili oldugu teknik alan Mevcut bulus, kuru granulasyon yöntemiyle hazirlanan gelistirilmis dissolüsyon profiline sahip farmasötik kompozisyonun eldesi için optimize edilmis toz akiskanligi ve sikistirilabilirlik karakterizasyonlarina sahip Lantanyum karbonat, tercihen Lantanyum karbonat oktahidrat içeren içeren kati oral farmasötik bir kompozisyon ile ilgilidir. Bulusun Geçmisi Hiperfosfatemi, inorganik fosfatin kanda yüksek seviyelerde depolanmasindan ortaya çikmaktadir. Kronik böbrek yetmezligi ve son evre böbrek hastaligi da dâhil olmak üzere ciddi böbrek yetmezligi olan hastalarda yaygin olan bir durumdur. Bu nedenle, hiperfosfatemi kronik böbrek yetmezligi veya kronik böbrek hastaligi (KBH) olan hastalara özel bir problemdir. Diyalize giren son evre böbrek hastaligi (SEBH) olan hastalarin yaklasik %70,i hiperfosfatemi tedavisine ihtiyaç duyar. Bu durum ayrica ciddi kemik problemlerine ve deri ve majör organlarin metastatik kireçlenmesine yol açabilir ve önemli bir morbidite ve mortalite ile baglantilidir. Kalsiyuma benzer bir sekilde, fosfatta kemik ve dislerde bulunur ve emilimi sürekli D Vitamini alimi ile verimli bir sekilde gerçeklesir. Normal sartlar altinda, böbrekler fosfati atmaktadirlar. Ancak hiperfosfatemisi olan hastalarin böbrekleri fosfat atimini saglayamaz ve diyalizin fosfat atiminda etkisiz oldugu ispatlanir. Bu nedenle, klasik diyaliz kandaki fosfat seviyelerini düsüremez, bu yüzden de seviyeler zaman içinde yükselir. Literatüre göre, oral uygulamalarda alüminyum tuzlari veya kalsiyum tuzlari fosfat seviyelerinin kontrol edilmesinde kullanilabilir. JP 62-145024, dünyada nadir olan karbonatlar, bikarbonatlar veya organik asit bilesiklerinin fosfat baglama ajanlari olarak kullanilmasini açiklamaktadir. Yayinlanan basvuruya göre, La2(C03)3.XH20 monohidrat olarak hazirlanir. formülüne sahip lantanyum karbonat, burada X degeri 0 ila 10 arasindadir, ve lantanyum karbonat,i lantanyum hidrokarbonat dekarboksilasyona stabilize etmek için farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir monosakkarit veya disakkarit stabilize edici ajan içeren stabil Lantanyum karbonat kompozisyonlari ile ilgilidir. Ilgili bulus, stabil lantanyum karbonat bilesiminin tekil veya diger maddelerin bulunmadigi durumdaki lantanyum karbonat,a kiyasla daha yavas bir hizda lantanyum hidroksikarbonata bozunmasini açiklamaktadir. EP1389102 besinsel oksalati baglamak ve gastrointestinal yolda emilimi engellemek için mol basina 4 veya 5 mol sulu nadir Lantanyum karbonat,i uygulayarak ürelitiyazis,i önleme veya tedavi yöntemi ile ilgilidir. EP0817639, hiperfosfatemi tedavisi için bilesiminde 3 ila 6 molekül suya sahip Lantanyum karbonat hidrat içeren farmasötik bir kompozisyonu açiklamaktadir. Burada, gastrointestinal sistem uygulamasindaki farmasötik kompozisyon farmasötik olarak kabul edilebilir seyreltici veya tasiyici içermektedir. Pazardaki mevcut referans ürün çigneme tablet ve sase dozaj formlarinda FOSRENOL® ticari ürün adi altinda, 250 mg, 750 mg ve 100 mg lantanyum içeren dozajlarda bulunmaktadir. Ticari üründe lantanyum, lantanyum karbonat (223) hidrat formunda olup, molekül formülü La2(CO3)3.XH20,dir, burada X ortalama olarak 4-5 mol su içermektedir. FOSRENOL® hemodiyaliz veya sürekli ambulatuar peritoneal diyaliz (SAPD) uygulanan kronik böbrek yetmezligi olan hastalarda hiperfosfateminin kontrolü için fosfat baglama ajani olarak yetiskinler için endikedir. FOSRENOL® ayrica, tek basina düsük fosfat diyetinin serum fosfat seviyelerini kontrol etmek için yetersiz oldugu, serum fosfat seviyesi 21,78 mmol/L olan ve diyaliz uygulanmayan kronik böbrek hastaligi olan yetiskin hastalarda endikedir. In-vitro çalismalar, fizyolojik olarak mide sivisinin ilgili pH araligi 3 ila 5,te, Lantanyum,un mevcut fosfatin yaklasik %97,sini, fosfatin iki katindan fazla molar oldugunda bagladigini göstermektedir. FOSRENOL®,deki etkin madde, bir fosfat baglayicisi olarak diyet fosfattaki lantanyum (La) iyonlarinin yüksek afinitesine bagli olan lantanyum karbonat,tir. La iyonlari, üst gastrointestinal sistemin asidik ortamdaki karbonat tuzundan salinir. Çözünmeyen lantanyum fosfat olusumu gastrointestinal sistemden fosfat emilimini azaltir. Eger çignenebilir bir kompozisyon eldesi amaçlaniyor ise, çözünmeyen yüksek doz ilaçlarin formüle edilmesinde içilebilirlik ve "agizda biraktigi his" oldukça önemli etkenlerdir. Çözünmeyen maddeler yumusak toz kivami, pütürlülük & kuruluk özelliklerinden dolayi, genellikle hem agizda hos olmayan bir his ve hem de hos olmayan bir tat birakirlar. Tabletleme öncesinde, tablet karisimlarinin kuru karistirilabildigi, kuru granüle edilebildigi veya yas granüle edilebildigi bilinmektedir. Üretim proses seçimi ilacin ve tercih edilen eksipiyanlarin özelliklerine baglidir. Yüksek dozlarda kullanilan ve zayif akis özelligine sahip bir ilaç için direkt baski, akis problemlerini daha yüksek oranda eksipiyan ekleyerek iyilestirdigi için zor olabilir. Ancak, eger ilaç neme duyarli özelliklere sahip ise üretim prosesi genellikle kuru granülasyon olarak düsünülür. Teknigin bilinen durumunda asagida özetlenen birçok patent/patent basvurusu bulunmaktadir. lantanyum, %40 ila %80 arasinda seyreltici ve %0,1 ila %5,0 arasinda karisim(lar) veya lubrikant(larin) bulundugu farmasötik çignenebilir bir tablet ile ilgilidir, burada kompozisyon yas granülasyon veya kurutma prosesi kullanilmadan hazirlanmaktadir. Ilgili bulus ayrica lantanyum tablet kompozisyon üretimini bir karistiricida eksipiyan ve lantanyum,un toz haline getirilerek bir karisim olusturmasi prosesiyle açiklamaktadir. Karisim daha sonra ya bir kütle içerisine sikistirilmasi ya da sarmal bir malzeme içerisine silindirle sikistirilir. Basilan veya sikistirilan malzeme daha sonra serbest akiskan karisim içerisinde ögütülür ve tablet seklinde sikistirilir. sahip lantanyum karbonat, burada X degeri 0 ila 10 arasinda olan, ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir monosakkarit veya disakkarit stabilize edici ajan içeren, burada kompozisyonun toplam agirligina göre agirlikça yaklasik en az %1 oraninda bulunan, stabil Lantanyum karbonat kompozisyonlari ile ilgilidir. kabul edilebilir tasiyici ve/veya eksipiyanlar içeren ön-karisimli farmasötik kompozisyon ile ilgilidir, burada söz konusu kompozisyon monosakkarit veya disakkarit içermemektedir. EP2133084 boncuk, toz veya ögütülmüs granül formundaki içilebilir, serpilebilir lantanyum karbonat kompozisyonlari ile ilgilidir, burada kompozisyonlar elementel Lantanyum, seyreltici, harmanlayici veya akis ajan(lari) ve lubrikant(lari) içermektedir. dekstrat, %2,0 kolloidal susuz silika, %l,7 saflastirilmis talk ve %0,5 magnezyum stearat içeren farmasötik çignenebilir tablet kompozisyonu ile ilgilidir, burada, lantanyum karbonat ortalama 4 mol su ihtiva eden bir hidrattir. EP2792363 toplam kompozisyonda elementel olarak çesitli miktarlarda Lantanyum, seyreltici, harmanlayici veya akis ajan(lari) ve lubrikant(lar) ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir çignenebilir eksipiyan içeren farmasötik çignenebilir tablet kompozisyonu ile ilgilidir. olan lantanyum karbonat ve farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici veya seyreltici içeren hiperfosfatemi tedavisine yönelik farmasötik kompozisyon ile ilgilidir, burada söz konusu tasiyici veya seyreltici monosakkarit veya disakkarit haricindedir, stabil kompozisyon yas granülasyon yöntemi ile hazirlanmistir. EP23 89070 bilesiminde Lantanyum karbonat ile farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan(lar) içeren kararli, dagilabilir farmasötik dozaj form ile arasinda seyrelticinin bulundugu Lantanyum karbonat içeren farmasötik kompozisyonlar ile ilgilidir. Lantanyum karbonat hidrat formu içeren kati bilesimler için birçok farmasötik kompozisyon yukarida belirtilen teknigin bilinen durumunda açiklanmistir. Genellikle, Lantanyum karbonat hidrat formu 3 ila 6 molekül su ihtiva edecek sekilde seçilir. Mevcut bulus, mevcut bulus, bilesiminde lantanyum karbonat, tercihen oktahidrat içeren oral kati farmasötik kompozisyon ile ilgili olup, gelistirilmis dissolüsyon profili ile toz akiskanlik ve sikistirilabilirlik özelliklerinin optimize edildigi farmasötik kompozisyon kuru granülasyon yöntemi kullanilarak elde edilmektedir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bu bulusun amaci, Lantanyum içeren, hiperfosfatemi tedavisinde kullanilmak üzere oral kati farmasötik bir kompozisyon gelistirilmesidir. Mevcut bulus, hiperfosfatemi tedavisinde kullanilmak üzere lantanyum karbonat kompozisyonu gibi ihtiyaç duyulan spesifik bir kompozisyon ile ilgilidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, istenilen hidrat durumundaki lantanyum karbonat içeren kompozisyonlarin saglanmasidir, burada lantanyum karbonat genel formülü La2(C03)3.XH20 olup X,In degeri 8,dir. olan Lantanyum karbonat oktahidrat ile ilgilidir. Teknigin bilinen durumuna göre, Lantanyum karbonat,in üretim sürecinde çalisilmasi güç oldugu bilinmektedir. Burada, dehidrasyon (oktahidratin patentli tri ila hekza-hidrata geçisi), zayif akiskanlik veya tat maskelemesi gibi bazi zorluklar dogmaktadir. Buna ek olarak, temel etken madde Lantanyum karbonat,in oktahidrat formu sadece 3 ila 6 molekül sulu istenilen lantanyum karbonatin eldesi için kullanilir. Bu nedenle, mevcut bulusun amaci, Lantanyum karbonat,in oktahidrat formunu içeren iyilestirilmis akiskanlik ve sikistirilabilirlik sergileyen farmasötik kompozisyonun saglanmasidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, Lantanyum karbonat oktahidrat formunu ve bir veya birden fazla kabul edilebilir eksipiyan içeren oral kati farmasötik kompozisyonun saglanmasidir. Optimize edilmis kuru granülasyon yöntemi ile hazirlanmaktadir. Mevcut bulusun bir diger amaci toplam kompozisyonun agirlikça %50,sini olusturacak sekilde Lantanyum karbonat oktahidrat, ve seyreltici, akis ajani ve lubrikant içeren oral kati farmasötik kompozisyonun saglanmasidir, burada söz konusu lubrikant magnezyum stearat, talk ve silikon dioksit,ten olusmaktadir. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Söz konusu bulus, etken madde olarak Lantanyum karbonat, tercihen Lantanyum karbonat oktahidrat, ve eksipiyan olarak lubrikant ve akis ajani içeren briket baski prosesi kuru granülasyon yöntemi ile hazirlanan oral kati bir farmasötik kompozisyonu saglamaktadir. Burada, briket baskidaki sikistirilabilirlik kuvveti 10 ila 24 kP arasindadir ve briket baski prosesi öncesi ve sonrasinda kullanilan lubrikant/ akis ajani orani sirasiyla 7: 1 ,dir. Akis ajani, magnezyum stearat, talk, polietilen glikol, silika, silikon dioksit, hidrojenlenmis bitkisel yag, gliseril behenat ve gliserin monostearat veya bunlarin karisimlarindan seçilir, tercihen akis ajan silikon dioksit ve talk karisimidir. Tercihen, silikon dioksit ve talk briket baski prosesi öncesinde kullanilir. Lubrikant magnezyum stearat, talk, polietilen glikol, silika, kolloidal susuz silika veya bunlarin karisimlarindan seçilir, tercihen lubrikant magnezyum stearat ve talk karisimidir. Tercihen, magnezyum stearat briket baski prosesi sonrasinda kullanilir. Bir diger örnekte, kompozisyon ayrica eksipiyan olarak seyreltici içerebilir. Seyreltici tercihen dekstrat, misir surubu, oligosakarit, izomaltooligosakkarit, glikoz, likasin, ksilitol, laktitol, eritritol, mannitol, izomaltoz, polidekstroz, dekstrin, nisasta, früktoz, ksilitol, maltodekstrin, maltitol, izomalt, laktoz, sorbitol, mikrokristalin selüloz, sükroz bazli seyreltici-baglayicilar, pudra sekeri, kalsiyum sülfat dihidrat, kalsiyum laktat trihidrat, hidrolize edilmis nisastalar, dekstroz, inositol, hidrolize edilmis tahil taneleri, amiloz veya glisin arasindan seçilir. Daha tercihen, seyreltici dekstrat,tir. Mevcut bulus ayrica oral kati farmasötik kompozisyon saglanmaktadir, burada formülasyonun toplam kompozisyondaki agirlikça yüzdeligi a/a asagidaki gibidir. Içerik a/a Lantanyum karbonat oktahidrat %5 l ,85 Dekstrat %40, l 5 Silikon dioksit %2,00 Magnezyum stearat %1 ,00 Toplam Toz 100,0 Mevcut bulus ayrica etken madde olarak Lantanyum karbonat tercihen Lantanyum karbonat oktahidrat içeren oral kati farmasötik bir kompozisyonun üretimini de saglamaktadir, burada üretimin takip eden asamalari içermektedir: i. Lantanyum karbonat tercihen Lantanyum karbonat oktahidrat, Silikon dioksit ve Dekstrat uygun bir elekten elenir ve karistirilir ii. Talk uygun bir elekten elendi ve daha sonra Asama iade hazirlanmis toz karisima eklenerek karistirilir, iii.Adim ii,de hazirlanmis karisim briket baski prosesiyle sikistirilir, iV. Sikistirilmis tabletler uygun bir elekten elenir V. Magnezyum stearat uygun bir elekten elendi ve daha sonra Asama iV,te hazirlanmis toz karisima eklenerek karistirilir, vi. Tercihen, final karisim tablet olarak basilir. Söz konusu bulus ayrica hiperfosfatemi tedavisinde etken madde olarak Lantanyum karbonat tercihen Lantanyum karbonat oktahidrat ve eksipiyan olarak lubrikant ve akis ajani içeren briket baski prosesi ile kuru granülasyon yöntemi ile hazirlanan oral kati farmasötik kompozisyonunu saglamaktadir. Burada, briket baskidaki sikistirilabilirlik kuvveti 10 ila 24 kP arasindadir ve briket baski öncesi ve sonrasi kullanilan lubrikant/ akis ajani orani sirasiyla 7: 1 ,dir. Bulusta açiklanan oral kompozisyonlar, uygun dissolüsyon profilini toz akiskanlik ve sikistirilabilirlik özelliklerinin optimize edildigi yüksek hidrasyon formu ile saglamaktadir. boyutlandirilmis farmasötik bir kompozisyon veya bilesimi (orijnalde tekrarlanmis) ifade etmektedir. Tercihen oral dozaj form tablet, kapli tablet, çigneme tabletler, kapsül, hap, toz, sase veya granül,dür. Mevcut bulusta oral dozaj form sase veya çigneme tablet içine doldurulabilir. Tercihen, çigneme tablet ve sasedir. Mevcut bulusta belirtilen "yüksek hidrasyon" terimi alti molekül sudan daha fazla, yedi ile on arasinda, tercihen sekiz molekül suya sahip lantanyum karbonat tuzlarini ifade etmektedir. Örnegin; lantanyum karbonat oktahidrat. Ancak FOSRENOL® referans üründe Lantanyum karbonat düsük hidrasyon formundadir. Burada referans üründe lantanyum, lantanyum karbonat (2:3) hidrat formunda olup, molekül formülü La2(C03)3.XH20,dir, burada X ortalama olarak 4-5 mol içermektedir. Bu nedenle, bu bulusun amaci Lantanyum karbonat oktahidrat (molekül formülü La2(C03)3.XH20 olup X degeri 8,dir.) içeren farmasötik kompozisyon eldesi ile ilgilidir, burada lantanyum karbonat yüksek hidrasyon formundadir ve referans ürün FOSRENOL®aa benzer in-vitro fosfat baglama kapasitesine sahiptir. Tercihen, kompozisyonda ve üretimde kullanilan Lantanyum karbonat veya Lantanyum karbonat oktahidrat kristal formda olup, 10,3°±0,2°, l9,7°±0,2o ve 27,l°±0.2o spesifik 2-teta degerlerine sahiptir. Teknigin bilinen durumunda, Lantanyum karbonat,in hidrat formlarini içeren farmasötik kompozisyon, farmasötik özelliklerden kaynakli zorluklarla karsilasir. Üretim prosesi sirasinda, Lantanyum karbonat,in zayif akis özelligine sahip oldugu bilinmektedir. Bu nedenle, çalismalara baslamadan önce, Lantanyum karbonat oktahidrat,in toz akiskanligi USP <1174,e uygun olarak analitik yöntem ile belirlenmelidir. Burada, sikistirilabilirlik indeksi ve Hausner orani sikistirilmis ve yigin yogunluga denk gelmektedir. Sikistirilabilirlik indeksi ve Hausner orani, sirasiyla 35,00 ve 1,538 olarak hesaplanmistir. Burada, yigin yogunluk 0,563 g/ml ve sikistirilmis yogunluk 0,866 g/ml,dir. Sikistirilabilirlik indeksi ve Hausner oran degerlerine bagli olan akiskanlik skalasi, asagidaki Tablo 1,de verilmistir. Tablo 1. Akiskanlik Skalasi Sikistirilabilirlik Indeksi (%) Akis özelligi Hausner orani 510 Mükemmel 1,00 - 1,11 38 Çok çok zayif 1,60 Akiskanlik skalasi sonuçlarina dayanarak, Lantanum karbonat oktahidrat, kabul edilebilir ve hasta için lezzetli bir doz boyutunu korurken, lantanum karbonatta oldugu gibi yüksek ilaç yüküne sahip bilesimler hazirlanirken bir zorluk teskil eden "çok zayif' akis özelligine sahiptir. Lantanyum karbonat yüksek ilaç yüklü ilaç olup, üründe etken madde olan Lantanyum sadece 250 mg ila 100 mg yüklüdür. Lantanyum karbonat içeren kompozisyonlar için hazirlama yöntemleri direkt baski, yas granülasyon ve kuru granülasyon gibi geleneksel yöntemler kullanilarak arastirilmistir. Yas granülasyon da genellikle etken madde ile seyrelticiler, istege bagli olarak çözücüler ve diger çesitli eksipiyanlar karistirilir ve granüle edilir. Ardindan, yas yigin kurutulur ve elenir. Etkin maddenin karakterizasyonuna göre, direkt baski ve kuru granülasyon (briket baski veya silindir baskilama), Lantanyum karbonat,in akis karakterizasyonunu iyilestirmek için daha uygun bir üretim yöntemi olabilir. Kuru granülasyon genellikle iki ters dönen silindir arasindan geçirilen veya briketlenen ön-sikistirmali yogunlastirilmis tozlarin kontrollü kirilmasi metodu olarak tanimlanmaktadir. Daha spesifik olarak, toz haline getirilmis çok ince partiküller genellikle sikistirilmadan önce güçlü yiginlar elde etmek için karistirilir. Daha sonra, diger bilesenler eklenmeden önce ögütülür ve elenir ve tablet eldesi için son baskilama yapilir. Yas granülasyon ile ilgili hususlardan kaçinmak için kuru granülasyon prosesinde siVi kullanilmamaktadir. Tabletleme öncesi granülasyon gerektirmeyen malzemelere sadece direkt baski uygulanabilir. Direkt baski sadece iki temel adima ihtiyaç duyar, örnegin; tüm bilesenlerin karistirilmasi ve bu karisimin basilmasi. Ancak ilaç zayif akis özelligi gösteriyorsa ve yüksek dozda kullaniliyorsa, direkt baski zayif akis özelliginden dolayi güçlük yaratabilir. Mevcut bulusun tercih edilen uygulamasinda, Lantanyum karbonat veya Lantanyum karbonat oktahidrat içeren farmasötik kompozisyonlar saglanmaktadir. Burada, hazirlama yöntemleri ve kompozisyon bilesimlerinin hidrasyon durumuna bir etkisi yoktur. Mevcut bulusun tercih edilen uygulamasinda, kuru granülasyon yöntemi kullanilarak hazirlanan Lantanyum karbonat içeren farmasötik kompozisyonlar saglanmaktadir. Burada, tabletlerin üretiminde belirtilen etken madde, seyreltici, akis ajani ve lubrikantlar amaçlanan uygulama formuna en uygun olacak sekilde seçilmistir. Kompozisyon bilesimleri ve üretim metodu EP1660104 patentinde verilen örnege benzer bir sekilde tasarlanmistir. Kompozisyon akiskanligi ve sikistirilabilirliginin degerlendirildig Kompozisyon 1 asagida sunulmustur. Kompozisyon 1: Direk baski kullanilarak hazirlanan bitmis ürün için kompozisyon Içerik a/a, % Lantanyum karbonat oktahidrat 51,8 Dekstrat 40,1 Silikon diooksit 3,0 Magnezyum stearat 5,0 Toz toplam 100,0 Bu proseste, Lantanyum karbonat oktahidrattan olusan bir kati oral dozaj form olup detayli üretim asamalari asagida sunulmaktadir. 1. Lantanyum karbonat oktahidrat ve Silikon dioksit uygun bir elekten geçirilir ve karistirilir, 2. Deksrat uygun bir elekten geçirildikten sonra Asama 1,deki toz karisima ilave edilir ve karistirilir, 3. Magnezyum stearat uygun bir elekten geçirilir ve Asama 2,deki toz karisima ilave edilir ve homojen bir final toz eldesi için karistirilir. Final toz elde edildikten sonra, akiskanlik USP <1174,a uygun analitik metot ile tayin edilmistir. Sikistirilabilirlik indeksi ve Hausner orani, yigin ve sikistirilmis yogunluk seklinde hesaplanmistir. Akiskanlik skalasi sonuçlarina bagli olarak, final karisim "çok zayif" akis karakteristigine sahip olmustur ve baski için uygun olmamistir. Uygun akiskanlik direkt baski metodu ve Lantanyum karbonat oktahidrat verimi ile elde edilememistir. Hazirlanan Lantanyum karbonat oktahidrat içeren farmasötik kompozisyon toplam kompozisyon agirliginin %50,si kadardir. Bu sebeple, Lantanyum karbonat oktahidrat içeren farmasötik kompozisyonn üretim prosesi isi veya nem maruziyetinden kaçinarak toz partiküllerin arasindaki baglari geistirmek üzere direk baskidan kuru granulasyona degistirilmistir. Kuru granulasyon prosesinde, tablet içerikleri neme, solventlere veya isiya maruz birakilmaz. Bu yüzden, nem, solvent ve/Veya isiya hassas olan Lantanyum karbonat bu proseste kullanilabilir. Kuru granulasyon, briket baski veya silindir baski ile gerçeklestirilebilir. Briket baski, bir çift baski prosesidir. Genellikle etkin madde tozun zayif akiskanligi sebebiyle degisen agirlik ile ekstra büyük tabletlerin olusumu için, bir baski-öncesi prosesidir. Elde edilen briketler sonrasinda granüllere kadar kirilir ve final tabletlerin eldesi için tekrar baskilanir. Proses, Lantanyum karbonat gibi yas granulasyona uygun olmayan hidrolize olabilir etkin maddelerde kuru granulasyon uygulanabilirdir. Kompozisyonda baglayici etkiye ulasilabilmesi için, Dekstrat, Silikon dioksit ve Magnezyum stearat miktarlari üretim prosesinin basarili bir sekilde gerçeklestirilmesi için ayarlanir. Kompozisyon II: Kuru granulasyon kullanilarak hazirlanan bitmis ürün için kompozisyon Içerik a/a, % Lantanyum karbonat oktahidrat 51,8 Dekstrat 40,1 Silikon diooksit 3,0 Magnezyum stearat 5,0 Toz toplam 100,0 Mevcut bulusun bu örneginde, Lantanyum karbonat oktahidrattan olusan bir kati dozaj form olup özelligi üretim asamalarinin asagida sunuldugu sekilde olmasidir: l. Lantanyum karbonat, tercihen lantanyum karbonat oktahidrat ve Silikon dioksit uygun bir elekten geçirilir ve karistirilir, 2. Dekstrat uygun bir elekten geçirildikten sonra Asama 1,deki toz karisima ilave edilir ve karistirilir, 3. Magnezyum stearat miktarinin yarisi uygun bir elekten geçirilir ve Asama Zadeki toz karisima ilave edilir. 4. Asama 2,de hazirlanan karisim briket baski prosesi ile sikistirilir. . Sikistirilan tabletler uygun bir elekten geçirilir. 6. Magnezyum stearatin kalan miktari uygun bir elekten geçirilerek Asama 5,te hazirlanan toz karisima ilave edilir. Briket baski prosesindeki granullerin akisinin "çok zayiI`°tan "geçer"e gelistirildigi gözlenmistir. Bununla birlikte, briket baski prosesi için halen gelistirilmeye ihtiyaç bulunmaktadir. Ilk olarak, briket baski prosesi öncesi tozun akiskanligi USP <1174,a uygun analitik metot ile tayin edilmistir. Baskilanabilirlik indeksi ve Hausner orani, yigin ve sikistirilmis yogunluk seklinde hesaplanmistir. Ayni üretim metodunun kullanildigi kompozisyonda bir gelistirilmeye ihtiyaç bulunmakta idi. Bu sebeple, Kompozisyon II asagida yer alan modifikasyonlar yapilarak tekrar dizayn edilmistir. - Akis ajani özelliklere de sahip olan farkli tipte lubrikantin ilavesi Handbook of Pharmaceutical EXCipients dokümanina göre, talk öncelikli olarak kati formlarda kullanilmaktadir ve siklikla kompozisyonlarda lubrikant veya akis ajani olarak kullanilmaktadir. Talk, hidrofobik ve zayif-bagli yaprak yapisindan dolayi farmasötik operasyonlarda temel yaglayicilik saglamaktadir. Bu bilgiye istinaden, Talk ilave edilen lubrikant olarak tercih edilmistir. - Yeni tip lubrikant/akis ajani ilavesine bagli olarak Kompozisyon IPdeki Silikon dioksit miktarinin ayarlanmasi Silikon dioksitin miktari, toplam lubrikant miktarinin genisletilmis konsantrasyonu kullanimina bagli olarak düsürülmüstür. Genisletilmis lubrikant miktari dissolusyon hizinda bir düsüse sebep olabilir. - Magnezyum stearatin toplam miktari briket baski prosesinden önce yeni tip lubrikant/akis ajani ilave edilmesi sebebiyle briket baski prosesi sonrasi kullanilmistir. Talk ve Silikon dioksitin briket baski öncesinde kullaniminin, basarili bir birket baski prosesi sagladigi öngörülmüstür. Bu sebeple, Magnezyum stearat basarili final ürün eldesi için briket baski prosesi sonrasi kullanilmasi planlanmistir. Magnezyum stearat miktari %5 ,ten %1,e düsürülmüstür. Kompozisyondaki, lubrikant/ akis ajani proporsiyonu da ayarlanmistir. Kompozisyon Hade kullanilan toplam lubrikant ve akis ajani miktari %8,de sabit kilinmistir. Ilave olarak, aktif madde ve seyreltici miktarlari da Kompozisyon Hade oldugu sekilde birakilmistir. Kompozisyon-III: Tlak ilavesi ile diger yardimci madde miktarlarinin ayarlandigi kompozisyon Içerik a/a, % Lantanyum karbonat oktahidrat 51,8 Dekstrat 40,1 Silikon diooksit 2,0 Magnezyum stearat 1,0 Toz toplam 100,0 Mevcut bulusun bu örneginde, Lantanyum karbonat oktahidrattan olusan bir kati dozaj form olup özelligi detayli üretim asamalarinin asagida sunuldugu sekilde olmasidir: 1. Lantanyum karbonat, tercihen Lantanyum karbonat oktahidrat, Silikon dioksit ve Dekstrat uygun bir elekten geçirilir ve karistirilir. 2. Talk uygun bir elekten geçirildikten sonra Asama 1,deki toz karisima ilave edilir ve karistirilir, 3. Asama 2,de hazirlanan toz briket baski proses ile sikistirilir, 4. Sikistirilan tabletler uygun bir elekten geçirilir. . Magnezyum stearat uygun bir elekten geçirilerek Asama 4,teki toz karisima ilave edilir, 6. Tercihen, final toz tablet seklinde baskilanir. Final granüllerin akiskanliginin briket baski prosesi öncesinde briket baskinin gerçeklestirilebilmesine öncülük edecek sekilde daha iyi oldugu gözlenmistir. Bu yüzden, final tozun akiskanligi USP <1174,e göre tayin edilmistir. Baskilama indeksi ve Hausner orani, yigin ve sikistirilmis yogunluk sonuçlari hesaplanmistir. Akiskanlik skalasi sonuçlari baZ alinarak, briket baski öncesi final toz bir sonraki proses olan tablet baski veya saselere granül dolumu için uygun olan "iyi" akis karakteristigi sergilemistir. Tabletler in-Vitro dissolüsyon çalismasina alinmistir. Dissolüsyon çalismasi kosullari 0,25N HCI dissolüsyon ortami bilgisine bagli olarak US FDA tarafindan set edilmistir. Diger kosullar, dissolüsyon hacmi 900 ml, çalisma sicakligi 37°C±0,5°C, dönüs hizi 10 rpm, palet aparati ve dissolüsyon çalisma süresi 60 dakikadir. Dissolüsyon aparati Biodiss aparat-3 ,tür. Sonuçlar, % Zaman, dk. Referans ürün Kompozisyon III 58 16 78 21 89 28 97 44 45 101 70 60 102 90 Tablo 2,deki sonuçlara bagli olarak bir grafik olusturulmus ve Sekil 1 olarak tanimlanmistir. Yukaridaki bilgilere göre, referans ürün ve Kompozisyon III dissolüsyon profilleri oldukça farklidir. Problem arastirilmistir, dissolüsyon profilleri arasinda farkin briket baski prosesindeki baski kuvvetinden kaynaklandigi öngörülmüstür. Optimize edilen briket baski prosesi dissolüsyon hizinda artisa sebep olmustur. Bu muhtemelen daha sert granüllerin daha büyük spesifik yüzey alanina sahip daha küçük partiküllere kirilmasindan kaynaklanmakta idi. Bununla birlikte, asiri basinç, tekrar baski asamasinda deforme edilmesi zor olan yumusak tabletler ile sonuçlanan çok sert granüller üreteceginden, briket baski basincinin kontrol edilmesi kritik bir parametredir. Yukarida yer alan bilgiye istinaden, briket baski prosesinin Kompozisyon IIPte optimize edilmesi öngörülmüstür. Kompozisyon IIIaün briket baski kuvveti 6 ila kP arasinda olmustur. Bu baski kuvveti uygun dissolüsyon profili elde emek için arttilmistir. Briket baski proses kuvvet araligi basarili olmak üzere arastirilmistir. Farkli briket baski kuvvetlerinin etkileri Tablo 2,de verilmistir. Tablo 2: Briket baski prosesinde modifiye baski kuvveti ile elde edilen Kompozisyon III tabletleri üzerinde yürütülen dissolüsyon çalismasi sonuçlari Sonuçlar, % dk. Referans Komozisyon III Kompozisyon III-B Kompozisyon III-C Üç farkli baski kuvveti ile elde edilen Kompozisyon IIIaün karsilastirmali dissolüsyon sonuçlari ve Referans ürün Tablo-2,de sunulmustur. Tablo 2,de yer alan sonuçlari baz alinarak bir grafik olusturulmustur, Sekil 11 olarak tanimlanmistir. kP. Karsilastirmali dissolüsyon profilleri briket baski basincinin dissolüsyon karakteristikleri ile dogrudan iliskili oldugunu göstermistir. 6-10 kP briket baski kuvvetleri ile hazirlanan Kompozisyon III referans ürün ile benzer degildir. Bununla birlikte, 10-14 kP and 14-24 kP ile hazirlanan Kompozisyon 111 B ve C referans ürün ile oldukça benzerdir. Kritik konulardan biri kompozisyondaki lubricant/akis ajani miktari ve üretim asamasidir. Ilave olarak, diger kritik one briket baski kuvvetidir. Mevcut bulusun bir örneginde, briket baski prosesi öncesi ve sonrasinda proporsiyonel olarak kullanilan lubricant/akis ajani toplam miktari %8 a/a,dir. Bu miktarin %7,si briket baski prosesinden önce, kalan bölümü ise briket baski prosesinden sonar kullanilmaktadir. Bu gelisme, akiskanlik ve baskilanabilirlik problemlerini içeren toz karisimi karakteristiklerinin islenilebilir olmasini saglamaktadir. Mevcut bulusun bir örneginde, iyilestirilmis dissolüsyon profile eldesi için briket baski kuvveti 10-24 kP'dir. Mevcut bulusun bir örneginde, yukarida bahsedilen kritik parametreleri içeren briket baski prosesi ile hazirlanan oral kati farmasötik kompozisyon etkin madde ile ayni XRD paternine sahiptir. Lantanyum karbonat oktahidrat XRD Sekil IIPte verilmektedir. Mevcut bulus yukarida spesifik örneklerde tanimlanmis olmasina ragmen, tekniginde uzman kis tarafindan, sunulan istemler ile tanimlanan bulus konusu kapsaminda yer alan çesitli modifikasyonlar ve degisiklikler yapilabilecegi bilinmelidir. TR TR TR