TR2021006381A2 - İmplante edi̇lebi̇li̇r kalp pi̇lleri̇ i̇çi̇n bi̇r kilif - Google Patents

Abstract

Buluş konusu kılıf, ilgili teknik alanda istenilen özellikleri sağlayabilmesi için biyouyumlu doğal ve/veya sentetik kimyasal malzemelerden seçilmektedir. Bunun yanı sıra biyouyumlu kimyasal malzemenin, kılıf olarak üretimi esnasında da morfolojik olarak antimikrobiyal özelliklerini iyileştirici uygulamalar yapılmaktadır. Buluş konusu kılıfın, hem morfolojik özelliklerinin hem de kimyasal bileşenlerinin implante edilebilir kalp piline uygun bir şekilde seçilmesi ile birlikte ilgili teknik alan için üstün özelliklere sahip bir biyomalzeme olması amaçlanmaktadır.

Description

TARIFNAME IMPLANTE EDILEBILIR KALP PILLERI içiN BIR KILIF TEKNIK ALAN Bulus, implante edilebilir kalp pilleri için yüksek antimikrobiyal özelliklere sahip ve biyouyumlu bilesenlerden elde edilerek vücut için herhangi bir yan etki içermeyen bir kilif ile ilgilidir. Bulus konusu, implante edilebilir kalp pilleri için bir kilif ile ilgili olup biyomedikal, biyomühendislik ve biyomalzeme teknik alanlarina aittir. ÖNCEKI TEKNIK Kalp, birçok organdan farkli olarak kendiliginden elektriksel uyari olusturma ve iletebilme özelligine sahip bir organdir. Kalbin bu elektrik sistemi, yasa göre degismekle birlikte istirahat halinde 60-100 atim/dakika arasi olmasini; efor sarf ettigimizde veya heyecanlandigimizda hizlanmasini saglamaktadir. Kalbin elektrik sistemindeki uyari çikaran odagin, (sinüs nodu) uyari çikarmakta sorun yasamasi ve/veya uyarinin kalp içindeki özellesmis ileti sistemindeki iletiminde problem yasanmasi nabizda çok yavaslamaya neden olarak insan sagligini bozabilmektedir. Bu ve benzeri kalp ileti sistemi problemlerinin tedavisinde kalp pilleri kullanilmaktadir. Kalp elektrik sistemi ile ilgili hastaliklar her zaman nabizda asiri yavaslamaya neden olmayip bazen de nabizda asiri hizlanmalara neden olabilmektedir. Kalbin karincigi (ventrikül) kökenli asiri hizlanmaya neden olan ritim bozukluklari (ventriküler tasikardi, ventriküler flutter ve ventriküler fibrilasyon) hayati risk olusturabilmektedir. Bu tip ritim bozuklugu olan veya bu tip ritim bozuklugu için yüksek risk tasiyan durumlara sahip olan kisilerin tedavisinde ise özellesmis bir tür kalp cihazlari olan "implante edilebilen kardiyoverter-defibrilatörler (lCD olarak da ifade edilebilmektedir)" kullanilmaktadir. Bu tip cihazlar kalpte hayati risk olusturabilecek bir ritim bozuklugu meydana geldiginde özel manevralarla veya sok tedavisi ile ritmi düzeltebilmekte ve hayat kurtarabilmektedir. Implante edilebilen kardiyoverter-defibrilatörler, hayati risk olusturabilen ritim bozukluklarinin tedavisinde kullanilan özel manevralar ve sok tedavisi verebilme özelliklerine sahip cihazlardir. Implante edilebilen kardiyoverter cihaz büyüklükleri, marka ve modele göre degismekle birlikte yaklasik 30-50 cc ve 60-90 g arasi degismektedir. Implante edilebilen kardiyoverter-defibrilatörler genellikle cildin altindaki gögüs bölgesine implante edilmektedir. Kalp pili implantasyonlari ile ilgili komplikasyonlar dört gruba ayrilir: 2 Venöz girisime bagli komplikasyonlar (pnömotoraks, hemotoraks ve hava embolisi), 2 Cep ile iliskili komplikasyonlar (hematom, erozyon ve yara ayrismasi, yara agrisi ve enfeksiyon), 2 Kalp pili elektrodu ile iliskili komplikasyonlar (kardiyak perforasyon, malpozisyon ve elektrodun yerinden oynamasi) Z Jeneratöre bagli komplikasyonlar. Tüm bu komplikasyonlar arasinda elektrodun yerinden çikmasi en yüksek olusum oranina sahiptir, bunu ceple iliskili enfeksiyon ve hematom takip eder. Teknikte cihaza bagli enfeksiyonlar, önemli morbidite ve mortaliteye neden olmakta ve önemli saglik maliyetleri yaratan en korkulan komplikasyonlar arasinda yer almaktadir. Bildirilen cihaza bagli enfeksiyon oranlari pilin; tipine, enfeksiyonun tanimina, çalismalarin dahil edilme kriterine ve takip süresine bagli olarak önemli ölçüde degisiklik göstermektedir. Enfeksiyon riski, ameliyattan sonra ilk 12 ay içinde standart kalp pili hastalari için % 0.5 ila 1 arasinda bir degerdedir. Ameliyattan sonra ilk 6 ay içinde lCD hastalari için ise bu oran %0.7-1.7 degerleri arasindadir. 3 odacikli kalp pili CRT implantasyonunun ilk 2.5 yilinda ise % 4.3 oldugu tahmin edilmektedir. Bu nedenle çogu çalisma bu komplikasyonlarin azaltilmasina ya da tedavisi ile ilgili alternatif yaklasimlara odaklanmistir. Kalp pili ile ilgili komplikasyonlarin hastanede kalis süreleri uzundur bu nedenle ekonomik maliyetleri de yüksektir. ABD'de yapilan istatistiksel bir arastirmaya göre, ve 369.000 hasta kalp pili replasman ameliyati yapilmistir. Kalp pili replasmani hastalari üzerinde yapilan bir çalismada, 65 denekten 35'inin toplam maliyeti 1.590.270 $ olan elektrotlar ile iliskili komplikasyonlarindan kaynaklandigi belirtilmistir. Enfeksiyonla iliskili komplikasyonlarin ortaya çikma orani elektrotlar iliskili olanlardan önemli ölçüde daha az olsa da, enfeksiyonla ilgili sorunlar için hasta basina yatarak bakim ve yeniden ameliyat masraflarinin (75.412,76 $), enfeksiyonun ciddiyetini gösteren kursunla ilgili sorunlardan (45.436,28 $) çok daha fazla oldugu açiktir. Günümüzde saglik sistemleri, profilaktik önlemler yoluyla kisa süreli biyomedikal cihazlarda enfeksiyon riskini en aza indirmeye çalismaktadir. Kateterler sik araliklarla degistirilmekte olup, bu tür önleyici degistirme programlari ise saglik sektöründe önemli maliyetler olusturmaktadir. Sterilizasyon ve çalisma süreçlerindeki yeni gelismelerle, erken evre enfeksiyonlarin sikligi önemli ölçüde azaltilabilmektedir. Fakat ameliyattan haftalar veya aylar sonra ortaya çikan gecikmis enfeksiyonlar neredeyse hiç azalmamis olup, ciddi sorunlar olusturmaya devam etmektedir. Bu tür geç evre enfeksiyonlarin ameliyat eyleminden degil, vasküler sistemde dolasan planktonik bakterilerden kaynaklanmaktadir. Sporlar, tam olarak iyilesmemis bir yara bölgesine ulastiginda implantin yüzeyine yapisabilmekte, çogalabilmekte ve sonunda cerrahi alan enfeksiyonuna yol açan bir biyofilm olusturabilmektedir. Biyomedikal cihaz yüzeylerindeki bakteriyel biyofilmlerin, dolasimdaki bakterilere göre antibiyotiklerle yok edilmesi çok daha zordur; dolayisiyla enfekte olmus implantlarin önemli bir kisminin cerrahi olarak çikarilmasi ihtiyaci duyulmaktadir. tutabilmek için tasarlanmis yumusak ve elastik biyolojik olarak parçalanabilen kontrollü salim yapan bir antibiyotik soket (bir manson veya bant) ile ilgilidir. Bulusta sözü edilen soket en az bir açikliga sahip elastik bir malzemeden yapilmaktadir. Cihaz yerlestirildikten sonra, elastomerik polimerik bir malzemeden yapilan yuvanin orijinal boyutuna dönmesine izin verilir, böylece buraya yerlestirilen cihazi güvenli bir sekilde tutmaktadir. istendigi gibi torbalara, kaplamalara, kabuklara veya diger kaplara ve benzerlerine dönüstürülebilen tamamen emilebilir ve biyobozunabilir polimerlerden yapilan keseler, kaplamalar ve benzerleri ile ilgilidir. Bulusta sözü edilen keseler, belirli profillerin veya diger geçici etkilerin ilaç elüsyonunu vermek veya kontrol etmek için biyolojik olarak parçalanabilen bir veya daha fazla polimere sahiptir. Tamamen yeniden emilebilir posetlerin polimer matrisi, bir veya daha fazla ilaç içerebilmektedir. örgü alt-tabaka içeren bir sabitleme cihazi olup, burada örgü alt-tabakasi bir polimer ve en az bir aktif farmasötik bilesen ("AFB") içeren bir kaplamaya sahiptir. Bir düzenekte aktif farmasötik bilesen, anestezikler, antibiyotikler, antienflamatuar ajanlar, prokoagülan ajanlar, fibroz önleyici ajanlar, anti-yara ajanlar, lökotrien inhibitörleri/antagonistleri, hücre büyüme inhibitörleri ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Baska bir düzenekte aktif farmasötik bilesen, bir antibiyotiktir. Sonuç olarak, yukarida bahsedilen tüm sorunlar, ilgili teknik alanda bir yenilik yapmayi zorunlu hale getirmistir. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, yukarida bahsedilen dezavantajlari ortadan kaldirmak ve ilgili teknik alana yeni avantajlar getirmek üzere implante edilebilir kalp pilleri için bir kilif eldesi ile ilgilidir. Bulusun bir amaci, yüksek antimikrobiyal etkinlige sahip bir kalp pili kilifi ortaya koymaktir. Bulusun bir amaci, vücut için herhangi bir yan etki olusturmayacak bir kalp pili kilifi ortaya koymaktir. Yukarida bahsedilen ve asagidaki detayli anlatimdan ortaya çikacak tüm amaçlari gerçeklestirmek üzere mevcut bulus, kalp pilleri için yüksek antimikrobiyal özelliklere sahip bir kilif ile ilgilidir. Bulusta elde edilen kilif, köpekbaligi derisi topografisine benzer morfolojik yüzeye sahiptir. Sözü edilen kilif hammadde olarak ise tamamen biyouyumlu, Kitosan, karboksimetilkitosan, Polikaprolakton (PCL), Poliglikolik Asit (PGA), Poli-L-Laktik Asit (PLLA), Polilaktik asit-glikolik Asit (PLGA), Polyhydroxyalkanoate [poli-3-hidroksibütirat (P3HB), poli-4- hidroksibütirat (P4HB), polihidroksivalerat (PHV), polihidroksihekzanoat (PHH), polihidroksoktanoat (PHO)], Kollajen, Aljinat, Selüloz, Polivinilalkol (PVA), Polivinilklorür (PVC), Polivinilprolidon (PVP), Polivinilidenflorür (PVDF), Polisiloksanlar [Poli(methylhydrosiloxan), Poli(dimetilsiloksan), Poli(metilfenilsiloksan), Poli(vinilmetil-ko-dimetil) siloksanlar, Poli(metilhidrojenosiloksanlar) , Poli(hidrometilsiloksan)], Polimetakrilatlar [Poli (benzyl metakrilat), Poli (butyl metakrilat), Poli (siklohekzil metakrilat), Poli (dodesil metakrilat), Poli (2-etoksietil metakrilat), Poli(etil metakrilat), Poli(hekzil metakrilat), Poli(2-hidroksietil metakrilat), Poli(izobütil metakrilat), Poli(izopropil metakrilat), Poli(metil metakrilat), Poli(oktadesil metakrilat), Poli(oktil metakrilat), Poli(fenil metakrilat), Poli(propil metakrilat), Poli (2-kloroetil metakrilat)], Polihidroksimetakrilat (pHEMA), [genisletilmis Politetrafloroetilen (e-PTFE), Politetrafloroetilen (PTFE), Polietilasetat (PEA), Polieter eter keton (PEEK), Poliüretan (PÜ) ve türevleri, Polietilen (PE) ve türevleri, Polipropilen (PP) ve türevleri, Polietilenoksit (PEO), Polistiren (PS), Polikarbonat (PK), Polietilenglikol (PEG), en az birini veya belli agrilikça oranlarda karisimlarini içermektedir. Bulusun mümkün yapilanmasinda sözü edilen kilif biyouyumlu malzemenin yani sira en az bir katki bileseni içermesidir. Sözü edilen katki bileseni olarak; gümüs nanoparçaciklari veya tuzlari, grafen, grafen oksit, antibiyotik, antimikrobiyal, antienflamatuar, antifungal özellikte ajan ve/veya ilaçlar, gliserol, PEG, hidroksiapatit, dekstran, yara iyilestirici özellige sahip ilaçlar, fibronektin, fibrinojen, kolajen gibi bilesenlerden en az birini yer almaktadir. Katki bileseni, kilif olmasidir. Bulusun mümkün yapilanmasinda sözü edilen antimikrobiyal ajan ve/veya ilaç, beta Iaktamlar, glikopeptitler, fosfomisin, sikloserin, basitrasin, ristosetin, ramoplanin, mersasidin, moenomisin, makrolidlerketolidler, Iinkozamidler, streptograminler, kloramfenikol, oksazolidinonlar, aminoglikozidler, tetrasiklinler, glisilsiklinler, mupirosin, nitrofurantoin, kinoIonIar, rifamisinler, metronidazo, trimetoprim-sülfametoksazol, paraamino, salisilik asit, basitrasin, gramisidin S, polimiksinler, defensinler, maganinler, pirokorisin, drododoin, apiadesin, daptomisin ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve karisimlari grubundan seçilmektedir. Bulusun mümkün yapilanmasinda sözü edilen antienflamatuar ajan ve/veya ilaç aspirin, amoksiprin, benorilat, kolin magnezyum salisilat, diflunisal, faislamin, metil salisilat, magnezyum salisilat, salisil salisilat (salsalat), ibuprofen, karprofen, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, loksoprofen, naproksen, tiyaprofenik asit, suprofen, mefenamik asit, meklofenamik asit, piroksikam, meloksikam, tenoksikam, etorikoksib, parekoksib ve bunlarin kabul edilebilir tuzlari ve karisimlari grubundan seçilmektedir. Bulusun mümkün yapilanmasinda sözü edilen antifungal ajan ve/veya ilaç, azoller, morfolin, riseofulvin, haloprogin, butenafin, tolnaftat, nistatin, sikloheksamid, siklopiroks, flusitozin, terbinafin, amfoterisin B ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve karisimlari grubundan seçilmektedir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1' de bulus konusu kilifin hammaddesinin yüzeyindeki mikro girinti çikintilarin mikroskobik görünümü verilmistir. Sekil 2' de bulus konusu kilifin temsili bir görünümü verilmistir. SEKILDE VERILEN REFERANS NUMARALARI 1 Dikis Bölgesi 2 Kablo Çikisi 3 Iç Hazne BU LUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bu detayli açiklamada bulus konusu implante edilebilir kalp pilleri için yüksek antimikrobiyal özelliklere sahip ve biyouyumlu bilesenlerden elde edilerek vücut için herhangi bir yan etki içermeyen bir kilif ile ilgili olup, sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak örneklerle açiklanmaktadir. Bulusta elde edilecek kilif, ilgili teknik alanda istenilen özellikleri saglayabilmesi için biyouyumlu dogal ve/veya sentetik kimyasal malzemelerden seçilmektedir. Bunun yani sira biyouyumlu kimyasal malzemenin kilif olarak üretimi esnasinda ek olarak morfolojik özellikler kazandirilmaktadir. Bulus konusu kilifin, hem morfolojik özelliklerinin hem de kimyasal bilesenlerinin implante edilebilir kalp piline uygun bir sekilde seçilmesi ile birlikte ilgili teknik alan için üstün özelliklere sahip bir biyomalzeme olmasi amaçlanmaktadir. Bulusta elde edilen kilif, tamamen biyouyumlu özellikte kimyasal bilesen veya bilesenler içermektedir. Bahsedilen kimyasal bilesen; Kitosan, karboksimetilkitosan, Polikaprolakton (PCL), Poliglikolik Asit (PGA), Poli-L-Laktik Asit (PLLA), Polilaktik asit-glikolik Asit (PLGA), Polyhydroxyalkanoate [poli-3-hidroksibütirat (P3HB), poli- 4- hidroksibütirat (P4HB), polihidroksivalerat (PHV), polihidroksihekzanoat (PHH), polihidroksoktanoat (PHO)], Kollajen, Aljinat, Selüloz, Polivinilalkol (PVA), Polivinilklorür (PVC), Polivinilprolidon (PVP), Polivinilidenflorür (PVDF), Polisiloksanlar [Poli(methylhydrosiloxan), Poli(dimetilsiloksan), Poli(metilfenilsiloksan), Poli(vinilmetil-ko-dimetil) siloksanlar, Poli(metilhidrojenosiloksanlar) , Poli(hidrometilsiloksan)], Polimetakrilatlar [Poli (benzyl metakrilat), Poli (butyl metakrilat), Poli (siklohekzil metakrilat), Poli (dodesil metakrilat), Poli (2-etoksietil metakrilat), Poli(etil metakrilat), Poli(hekzil metakrilat), Poli(2-hidroksietil metakrilat), Poli(izobütil metakrilat), Poli(izopropil metakrilat), Poli(metil metakrilat), Poli(oktadesil metakrilat), Poli(oktil metakrilat), Poli(fenil metakrilat), Poli(propil metakrilat), Poli (2-kloroetil metakrilat)], Polihidroksimetakrilat (pHEMA), [genisletilmis Politetrafloroetilen (e-PTFE), Politetrafloroetilen (PTFE), Polietilasetat (PEA), Polieter eter keton (PEEK), Poliüretan (PÜ) ve türevleri, Polietilen (PE) ve türevleri, Polipropilen (PP) ve türevleri, Polietilenoksit (PEO), Polistiren (PS), Polikarbonat (PK), Polietilenglikol (PEG) malzemelerden en az birini veya belli agirlikça oranlarda karisimlarini içermektedir. Bulusta elde edilen kilif, tercih edilmesi durumunda fizikokimyasal, mekanik ve biyolojik özelliklerini iyilestirmek üzere bünyesinde en az bir katki ve/veya kaplama malzemesi içerebilmektedir. Sözü edilen katki bileseni olarak; gümüs nanoparçaciklar veya tuzlari, grafen, grafen oksit, antibiyotik, antimikrobiyal, antienflamatuar, antifungal özellikte ajan ve/veya ilaçlar, gliserol, PEG, hidroksiapatit, dekstran, yara iyilestirici özellige sahip ilaçlar, fibronektin, fibrinojen, kolajen grubundan seçilen bilesenlerden en az birini içermektedir. Bulusun mümkün yapilanmasinda kilif, sadece sözü edilen biyouyumlu kimyasal bilesenlerden olusmasi yani sira en az bir katki ve/veya kaplama malzemesi içerebilmektedir. Burada sözü edilen katki ve/veya kaplama malzemesi, kilif yer alabilmektedir. Bulusun mümkün yapilanmasinda kilif, en az bir antimikrobiyal, antienflamatuar, antifungal ve/veya antibiyotik özellikte ajan ve/veya ilaç içermektedir. Sözü edilen antienflamatuar ajan ve/veya ilaç, aspirin, amoksiprin, benorilat, kolin magnezyum salisilat, diflunisal, faislamin, metil salisilat, magnezyum salisilat, salisil salisilat (salsalat), ibuprofen, karprofen, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, loksoprofen, naproksen, tiyaprofenik asit, suprofen, mefenamik asit, meklofenamik asit, piroksikam, meloksikam, tenoksikam, etorikoksib, parekoksib ve bunlarin kabul edilebilir tuzlari ve karisimlari grubundan seçilmektedir. Sözü edilen antifungal ajan ve/veya ilaç, azoller, morfolin, riseofulvin, haloprogin, butenafin, tolnaftat, nistatin, sikloheksamid, siklopiroks, flusitozin, terbinafin, amfoterisin B ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve karisimlari grubundan seçilmektedir. Sözü edilen antimikrobiyal ajan ve/veya ilaç, beta laktamlar, glikopeptitler, fosfomisin, sikloserin, basitrasin, ristosetin, ramoplanin, mersasidin, moenomisin, makrolidlerketolidler, linkozamidler, streptograminler, kloramfenikol, oksazolidinonlar, aminoglikozidler, tetrasiklinler, glisilsiklinler, mupirosin, nitrofurantoin, kinolonlar, rifamisinler, metronidazo, trimetoprim-sülfametoksazol, paraamino, salisilik asit, basitrasin, gramisidin S, polimiksinler, defensinler, maganinler, pirokorisin, drododoin, apiadesin, daptomisin ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve karisimlari grubundan seçilmektedir. Bulus konusu kilif, tercih edilmesi durumunda kompozit malzeme olarak elde edilebilmektedir. Söz konusu kompozit malzeme olarak üretilmesi durumunda matris bilesen olarak belli agirlikça oranlarda Kitosan, karboksimetilkitosan, Polikaprolakton (PCL), Poliglikolik Asit (PGA), Poli-L-Laktik Asit (PLLA), Polilaktik asit-glikolik Asit (PLGA), Polyhydroxyalkanoate [poli-3-hidroksibütirat (P3HB), poli- 4- hidroksibütirat (P4HB), polihidroksivalerat (PHV), polihidroksihekzanoat (PHH), polihidroksoktanoat (PHO)], Kollajen, Aljinat, Selüloz, Polivinilalkol (PVA), Polivinilklorür (PVC), Polivinilprolidon (PVP), Polivinilidenflorür (PVDF), Polisiloksanlar [Poli(methylhydrosiloxan), Poli(dimetilsiloksan), Poli(metilfenilsiloksan), Poli(vinilmetil-ko-dimetil) siloksanlar, Poli(metilhidrojenosiloksanlar) , Poli(hidrometilsiloksan)], Polimetakrilatlar [Poli (benzyl metakrilat), Poli (butyl metakrilat), Poli (siklohekzil metakrilat), Poli (dodesil metakrilat), Poli (2-etoksietil metakrilat), Poli(etil metakrilat), Poli(hekzil metakrilat), Poli(2-hidroksietil metakrilat), Poli(izobütil metakrilat), Poli(izopropil metakrilat), Poli(metil metakrilat), Poli(oktadesil metakrilat), Poli(oktil metakrilat), Poli(fenil metakrilat), Poli(propil metakrilat), Poli (2-kloroetil metakrilat)], Polihidroksimetakrilat (pHEMA), [genisletilmis Politetrafloroetilen (e-PTFE), Politetrafloroetilen (PTFE), Polietilasetat (PEA), Polieter eter keton (PEEK), Poliüretan (PU) ve türevleri, Polietilen (PE) ve türevleri, Polipropilen (PP) ve türevleri, Polietilenoksit (PEO), Polistiren (PS), Polikarbonat (PK), Polietilenglikol (PEG) gibi bilesiklerden en az biri; takviye bileseni olarak ise belli agirlikça oranlarda (maksimum %10 olacak sekilde eklenmeli ve/veya kaplanmali) gümüs nanoparçaciklari veya tuzlari, grafen, grafen oksit, antibiyotik özellikte ilaçlar, inflamatuar ilaçlar, gliserol, PEG, hidroksiapatit, dekstran, yara iyilestirici özellige sahip ilaçlar, fibronektin, fibrinojen, kolajen gibi bilesenlerden en az biri seçilmektedir. Bulusta elde edilecek kilif tercih edilmesi durumunda bünyesinde belli agirlikça oranlarda kollajen, fibronektin veya fibrinojen gibi ek olarak bilesenler içerebilmektedir. Bu sayede kalp pilinin vücuda takilmasi esnasinda gerçeklesen operasyonun etkilerini azaltmak üzere hücre yapilanmasi ve büyümesi saglanabilmektedir. Bulusun yenilikçi bir diger yönü, biyouyumlu kilifin morfolojik özelliklerinde de iyilestirmeler yapilmasidir. Kilifin üretimi esnasinda biyouyumlu hammaddelerin köpekbaligi derisi topografisine benzer kalip malzemelere kullanilarak sekil almasi saglanmaktadir. Bu sayede kilif üretiminde kullanilacak biyouyumlu kimyasal malzemenin yüzeyinde mikro boyutlarda girintiler çikintilar elde edilmektedir. Bu biyomimetik özellik sayesinde biyouyumlu biyomalzemenin antimikrobiyal özelliklerinde iyilesme ve diger mekanik dayanimlarda direnç saglayacagi öngörülmektedir. Köpekbaligi derisinin morfolojik yapisi Sekil 1'de detaylica verilmektedir. Köpekbaligi derisinin kalip malzemesi olarak kullanilmasi asagida belirtilmektedir. Bulusta sözü edilen köpekbaligi derisinin topografisine uygun bir biyouyumlu malzeme üretimi için asagidaki; i. PDMS kimyasal bilesigini içeren çözeltinin hazirlanmasi, ii. Köpekbaligi derisinin pozitif kalip malzemesi olarak hazirlanmasi, iii. (i) adiminda elde edilen çözeltinin, pozitif kalip malzemesi üzerine dökülmesi ve yumusak litografi teknigi ile negatif kalip malzemesinin hazirlanmasi, iv. Biyouyumlu özelligi sahip kimyasal bilesen içeren çözeltinin hazirlanmasi, v. (iv) adiminda elde edilen çözeltinin, negatif kalip malzemesinin üzerine dökülmesi ve çözelti döküm yöntemi ile biyo malzemenin elde edilmesi islem adimlari takip edilmektedir. (i) adiminda bahsedilen çözelti, PDMS kimyasal bilesigini, 184-silikon elastomer kürlestirici ajan ve bir çözücü içermektedir. Çözelti içerisinde PDMS ve 184-silikon elastomer kürlestirici orani 10:1 ila 15:1 arasinda bir degerde olmaktadir. Akabinde karisimin içerisindeki havanin giderilmesi islemi uygulanmaktadir. (ii) adiminda bahsedilen köpekbaligi derisinin yer aldigi bir pozitif kalip malzemesi üretilmesi için birtakim süreçler uygulanmaktadir. Buna göre pozitif kalip malzemesi olarak üretilecek köpekbaligi derisi belli basli alti adimdan olusan ön hazirlik islemlerinden geçirilmektedir. Bahsedilen ön hazirlik islemleri, köpekbaligi derisinin sabitlenmesi, köpekbaligi derisinin temizlenmesi, köpekbaligi derisinin kimyasal isleme tabi tutulmasi, köpekbaligi derisinin durulanmasi, köpekbaligi derisinin dehidrasyonu ve köpekbaligi derisinin kurutulmasi gibi islemlerinden olusmaktadir. Bahsedilen köpekbaligi tercihen tek tip kalinlikta ve 40 cm uzunluklarda köpekbaligi derilerinden seçilmektedir. Köpekbaligi derileri bir nester yardimi ile dermis ve deri alti dokularindan tamamen çikartilarak köpekbaligi derisi sablonu elde edilmektedir. Köpekbaligi derisi sablonunun temizlenmesi için deiyonize su kullanilmaktadir. Bahsedilen temizleme islemi en az bes kez uygulanmaktadir. Köpekbaliginin derisi mikro yapisi tahrip edilmeden küçük plaka parçalar haline getirilmektedir. Köpekbaligina akabinde bahsedilen kimyasal tedavi islemleri uygulanmaktadir. Kimyasal tedavi islemleri 1 ila 5 saat arasinda bir süre ile gerçeklestirilmektedir. Kimyasal tedavi için kullanilacak kimyasal çözelti hacimce %2.5 gluteraldehit kimyasal bilesigidir. Kimyasal tedavi islemleri uygulanan köpekbaligi derilerine kurutma islemleri uygulanmaktadir. Bahsedilen kurutma islemleri için öncelikle hacimce %30, %50, çözeltiye daldirma islemi 15 ila 30 dakika arasinda bir süre ile gerçeklestirilmektedir. Son islem olarak çözeltiler alinan köpekbaligi derisi bir kurutma firininda 60 ila 65 °C arasinda bir sicaklikta kurutma islemi uygulanmaktadir. Bahsedilen kurutma islemi 12 la 24 saat arasinda bir süre ile gerçeklestirilmektedir. Bu sayede pozitif kalip olarak köpekbaligi derisi sablon olarak kullanilabilmektedir. (iii) adiminda bahsedilen yumusak litografi teknigi ile negatif kalip malzemesinin hazirlanmasi islemi, (ii) adiminda elde edilen kurutulmus köpekbaligi derisi numuneleri ile (i) adiminda elde edilen PDMS kimyasal bilesigini içeren çözelti arasinda gerçeklestirilmektedir. (i) adiminda elde edilen çözelti, köpekbaligi derisi numunesi üzerine dökülmektedir. Elde edilen kalip malzemesine 60 ila 65°C sicakliklari arasinda isitma ile sertlesme islemi uygulanmaktadir. Bahsedilen sertlesme islemi 4 ila 6 saat arasinda bir süre gerçeklestirilmektedir. Daha sonrasinda sertlesmis PDMS polimeri, köpekbaligi derisinden ayrilmasi saglanmaktadir. Bu sayede PDMS polimerini içeren bir negatif kalip malzemesi elde edilmektedir. (iv) adiminda bahsedilen çözelti, en az bir vücutta uyumluluk gösterebilecek ve biyouyumlu polimer hammaddesi ve/veya katki maddesi içerebilmektedir. (v) adiminda bahsedilen çözelti döküm yöntemi ile biyo malzemenin elde edilmesi, (iii) adiminda elde edilen negatif PDMS kalibi üzerine, (iv) adiminda elde edilen polimer çözeltisi dökülmektedir. Bahsedilen yöntem 60 ila 65°C arasinda bir sicaklikta kurutma islemi uygulanmaktadir. Bahsedilen kurutma islemi 24 saat ila 48 arasinda bir süre ile devam etmektedir. Bulusumuzun yenilikçi yönü daha önceden de bahsedildigi üzere biyomimetik morfolojik özellikte biyouyumlu malzemelerden kalp pilleri için kilif eldesi ilgilidir. Böylece kalp piline, vücut sartlarina uygun ve üstün özelliklerde biyomalzeme elde edilmesi saglanmaktadir. Ilgili teknik alanda, morfolojik özelliklerinde de düzenlemeler yapilarak vücut sartlarina ve kalp pillerine uygun bir kilif eldesi yenilik kriterini saglayacagi öngörülmektedir. Bulusta elde edilen kilifin, ilgili teknik alanda yer alan diger ürünlere göre sayisiz avantajlari bulunmaktadir. Kilifin eldesinde vücut sartlarina ve kalp pillerine uygun kimyasal bilesikler seçilmektedir. Bu sayede kalp pili yerlestirilmesi esnasinda yapilan operasyonlardan kaynaklanan sorunlarin önüne geçme, kalp pilinin kullanma süresi boyunca bozunma hizinin olmasi ve hücre yenilenmesine yardimci olma gibi özellikler saglanmaktadir. Bu özelliklerin hepsinin bir arada bulundugu ilgili teknik alanda baska bir ürün bulunmamaktadir. Kilifin bir diger özelligi ise biyomimetik özelliklere sahip bir tasarimin olmasidir. Biyomimetik özellik olarak köpek baligi derisi morfolojik yapisi kullanilmaktadir. Bu biyomimetik özellik sayesinde kilifin yüksek seviyede antimikrobiyal özelliklere sahip olmasi saglanmaktadir. Teknikte bilindigi üzere, cihazlarin yüzeyinde gerçeklesen bakteri olusumlarini siradan antibiyotik veya diger ilaç tedavileri ile engellemek mümkün degildir. Ileriki safhalarda cihaz için hastanin tekrar bir operasyon geçirmesi mümkün olabilmektedir. Bulusumuzda elde edilen kilif sayesinde bakterilerin cihaz üzerinde herhangi bir biyofilm olusturma ihtimali bulunmamaktadir. Kilifin dis yüzeyinde dogal doku olusumu için elverisli bir ara yüz saglamak, jeneratör çevresinde yara dokusu olusumu olasiligini azaltabilmektedir. Bulusta önerilen biyouyumlu kimyasal malzemelerin köpekbaligi derisi mikro topografisi ile kombine edilmis kaplama malzemesi formunda kullanilmasi, bu yüzeylere hücre baglanmasi ve büyümesi için dis yüzeyde yara dokusu olusumunu tesvik edebilecek istenen yüzey özellikleri saglamaktadir. Kilifin bünyesinde yer alan antimikrobiyal, antifungal, antienflamatuar ajanlarin yavas salimi ile kalp pili çevresinde olasi sözü edilen hastaliklardan korunumu saglanmakta ve çevresinde yer alan canli dokularin hastalikli olmasina engel olunmaktadir. Bulusta elde edilecek kilif, Sekil 2'de gösterilmektedir. Buna göre kilifta kalp pilinin yerlestirilmesi için bir iç hazne (3) yer almaktadir. Kalp pilinin vücut içerisinde gerekli yerlerine takilacak kablolar için bir kablo çikisi (2) yer almaktadir. Son olarak kalp pili konulduktan sonra vücuda yerlestirilen kilifin dikis islemlerinin gerçeklestirilmesi için dikis bölgesi (1) yer almaktadir. Kilifin tasarimi, çok basit olup; çok düsük maliyetler ile saglanmaktadir. Kilif, biyomimetik özellikler saglanmak üzere köpek baligi derisinin topografisine uygun bir yapi ile sözü edilen kimyasal bilesenlerden elde edilen hammaddeler ile üretimi gerçeklestirilmektedir. TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Bulus, en az bir dogal ve/veya sentetik biyouyumlu malzeme grubundan seçilen bir bilesime ve antimikrobiyal, mekanik dayanim özelliklerinin yüksek seviyelere çikaran yüzeyinde mikro girinti-çikintilar bulunduracak sekilde köpekbaligi derisi morfolojisine sahip, kalp pilleri için en az kalp pilinin kullanim ömrüne kadar bozunmayan veya hiç bozunmayan bir kilif ürünü. Istem 1,e uygun bir kilif olup özelligi; sözü edilen biyouyumlu malzemesinin, Kitosan, karboksimetilkitosan, Polikaprolakton (PCL), Poliglikolik Asit (PGA), Poli-L-Laktik Asit (PLLA), PoIiIaktik asit-glikolik Asit (PLGA), Polyhydroxyalkanoate [poli-3-hidroksibütirat (PBHB), poli-4- hidroksibütirat (P4HB), polihidroksivalerat (PHV), polihidroksihekzanoat (PHH), polihidroksoktanoat (PHO)], Kollajen, Aljinat, Selüloz, Polivinilalkol (PVA), Polivinilklorür (PVC), Polivinilprolidon (PVP), Polivinilidenflorür (PVDF), Polisiloksanlar [Poli(methylhydrosiloxan), Poli(dimetilsil0ksan), Poli(metilfenilsiloksan), Poli(vinilmetiI-ko-dimetil) siloksanlar, Poli(metilhidrojenosiloksanlar), Poli(hidrometilsiloksan)], Polimetakrilatlar Poli (dodesil metakrilat), PoIi (2-etoksietil metakrilat), Poli(etil metakrilat), P0li(hekzil metakrilat), Poli(2-hidroksietil metakrilat), P0li(izobütil metakrilat), P0li(izopropil metakrilat), Poli(metil metakrilat), P0li(0ktadesil metakrilat), P0li(0ktil metakrilat), Poli(fenil metakrilat), Poli(propil metakrilat), Poli (2- kloroetil metakrilat)], P0lihidroksimetakrilat (pHEMA), [genisletilmis Politetrafloroetilen (e-PTFE), Politetrafloroetilen (PTFE), Polietilasetat (PEA), Polieter eter keton (PEEK), Poliüretan (PU) ve türevleri, Polietilen (PE) ve türevleri, Polipropilen (PP) ve türevleri, Polietilenoksit (PEO), Polistiren (PS), Polikarbonat (PK), Polietilenglikol (PEG) malzeme grubundan seçilmesi ile karakterize edilmesidir. istem 1'e uygun bir kilif olup özelligi; biyouyumlu malzemenin, kitosan ve/veya poli-I-Iaktik asit olmasidir. . Istem 1-3'th herhangi birine uygun bir kilif olup özelligi; biyouyumlu malzemenin yani sira en az bir katki bileseni içermesidir. . Istem 4'e uygun bir kilif olup özelligi; sözü edilen katki bileseni olarak; gümüs nanoparçaciklari veya tuzlari, grafen, grafen oksit, antibiyotik, antimikrobiyal, antienflamatuar, antifungal özellikte ajan ve/veya ilaçlar, gliserol, PEG, hidroksiapatit, dekstran, yara iyilestirici özellige sahip ilaçlar, fibronektin, tibrinojen, kolajen gibi bilesenlerden en az birini içermesidir. . Istem 5'e uygun bir kilif olup özelligi; katki bileseni olarak en az bir antimikrobiyal, antienflamatuar, antifungal ve/veya antibiyotik özellikte ajan ve/veya ilaç içermesidir. . Istem 4-6itan herhangi birine uygun bir kilif olup özelligi; katki bileseni, kilif degerinde olmasidir. . Istem 4-7*den herhangi birine uygun bir kilif olup özelligi; sözü edilen antimikrobiyal ajan ve/veya ilaç olarak; beta laktamlar, glikopeptitler, fosfomisin, sikloserin, basitrasin, ristosetin, ramoplanin, mersasidin, moenomisin, makrolidlerketolidler, Iinkozamidler, streptograminler, kloramfenikol, oksazolidinonlar, aminoglikozidler, tetrasiklinler, glisilsiklinler, mupirosin, nitrofurantoin, kinolonlar, rifamisinler, metronidazo, trimetoprim- sülfametoksazol, paraamino, salisilik asit, basitrasin, gramisidin 8, polimiksinler, defensinler, maganinler, pirokorisin, drododoin, apiadesin, daptomisin ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve karisimlari grubundan seçilmesi. . istem 4-7'den herhangi birine uygun bir kilif olup özelligi; sözü edilen antienflamatuar ajan ve/veya ilaç olarak; aspirin, amoksiprin, benorilat, kolin magnezyum salisilat, diflunisal, faislamin, metil salisilat, magnezyum salisilat, salisil salisilat (salsalat), ibuprofen, karprofen, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, loksoprofen, naproksen, tiyaprofenik asit, suprofen, mefenamik asit, meklofenamik asit, piroksikam, meloksikam, tenoksikam, etorikoksib, parekoksib ve bunlarin kabul edilebilir tuzlari ve karisimlari grubundan seçilmesi. 10.Istem 4-7'den herhangi birine uygun bir kilif olup özelligi; sözü edilen antifungal ajan ve/veya ilaç olarak; azoller, morfolin, riseofulvin, haloprogin, butenafin, tolnaftat, nistatin, sikloheksamid, siklopiroks, flusitozin, terbinafin, amfoterisin B ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve karisimlari grubundan seçilmesi. 11.Istem 1-10'dan birine uygun bir kilif olup özelligi; bünyesinde en az bir matris bileseni ve en az bir takviye veya destekleyici bilesen içeren kompozit malzeme olmasi. 12.Istem 11'e uygun bir kilif olup özelligi; sözü edilen matris bileseni olarak Kitosan, karboksimetilkitosan, Polikaprolakton (PCL), Poliglikolik Asit (PGA), Poli-L-Laktik Asit (PLLA), Polilaktik asit-glikolik Asit (PLGA), Polyhydroxyalkanoate [poli-3-hidr0ksibütirat (P3HB), poli-4- hidroksibütirat (P4HB), polihidroksivalerat (PHV), polihidroksihekzanoat (PHH), polihidroksoktanoat (PHO)], Kollajen, Aljinat, Selüloz, Polivinilalkol (PVA), Polivinilklorür (PVC), Polivinilprolidon (PVP), Polivinilidenflorür (PVDF), Polisiloksanlar [Poli(methylhydrosiloxan), Poli(dimetilsiloksan), P0li(metilfenilsiloksan), Poli(vinilmetil-ko-dimetil) siloksanlar, P0li(metilhidrojenosiloksanlar) , Poli(hidrometilsiloksan)], Polimetakrilatlar Poli (dodesil metakrilat), PoIi (2-etoksietil metakrilat), POIi(etil metakrilat), P0li(hekzil metakrilat), P0li(2-hidroksietil metakrilat), Poli(izobütil metakrilat), Poli(izopropil metakrilat), Poli(metil metakrilat), Poli(0ktadesil metakrilat), Poli(0ktil metakrilat), Poli(fenil metakrilat), Poli(propil metakrilat), Poli (2- kloroetil metakrilat)], P0lihidr0ksimetakrilat (pHEMA), [genisletilmis Politetrafloroetilen (e-PTFE), Politetrafloroetilen (PTFE), Polietilasetat (PEA), Polieter eter keton (PEEK), Poliüretan (PÜ) ve türevleri, Polietilen (PE) ve türevleri, P0lipropilen (PP) ve türevleri, Polietilenoksit (PEO), Polistiren (PS), Polikarbonat (PK), Polietilenglikol (PEG) malzeme grubundan seçilen en az bir kimyasal malzemesinin olmasi ile karakterize edilmesidir. TR TR