TR201816616T4 - Amonyak temizleyici ilaçlar kullanılan tedavi metotları. - Google Patents
Amonyak temizleyici ilaçlar kullanılan tedavi metotları. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201816616T4 TR201816616T4 TR2018/16616T TR201816616T TR201816616T4 TR 201816616 T4 TR201816616 T4 TR 201816616T4 TR 2018/16616 T TR2018/16616 T TR 2018/16616T TR 201816616 T TR201816616 T TR 201816616T TR 201816616 T4 TR201816616 T4 TR 201816616T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- hpn
- pba
- patient
- pagn
- dosage
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 140
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 77
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 336
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 title claims description 166
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 title description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 376
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 188
- 208000028547 Inborn Urea Cycle disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000030954 urea cycle disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 claims abstract description 11
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 490
- ZSDBFLMJVAGKOU-UHFFFAOYSA-N glycerol phenylbutyrate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCC=1C=CC=CC=1)COC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 ZSDBFLMJVAGKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 401
- 229960002815 glycerol phenylbutyrate Drugs 0.000 claims description 399
- JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N N(2)-phenylacetyl-L-glutamine Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 259
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 142
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 135
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 116
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 claims description 84
- 108010010256 Dietary Proteins Proteins 0.000 claims description 70
- 102000015781 Dietary Proteins Human genes 0.000 claims description 70
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 claims description 70
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 25
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 23
- -1 glyceryl tri-phenylacetylglutamine Chemical compound 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 80
- 230000029142 excretion Effects 0.000 abstract description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 20
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 abstract description 17
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 abstract description 16
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract description 15
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 abstract description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 429
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 199
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 199
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 163
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 163
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 126
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 125
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 121
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 61
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 52
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 41
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 35
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 35
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 35
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 31
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 25
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 25
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 21
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 21
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 19
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 19
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 18
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 description 18
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 17
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 16
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 16
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 16
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 11
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 10
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 9
- 229940057372 buphenyl Drugs 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 9
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 6
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 5
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 5
- 208000034332 Body integrity dysphoria Diseases 0.000 description 4
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N phenylacetylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 229940121848 Ammonia scavenger Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 3
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- NZFDAIOXNKSEFX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylbutanoylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 NZFDAIOXNKSEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710191958 Amino-acid acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100020999 Argininosuccinate synthase Human genes 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000034600 Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 2
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 2
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N 0.000 description 1
- XKQKXKRCMAJADR-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-amino-5-oxo-2-(4-phenylbutanoylamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 XKQKXKRCMAJADR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MHOGWSKOTDVCKU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetic acid phenyl butanoate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)O.C(CCC)(=O)OC1=CC=CC=C1 MHOGWSKOTDVCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006941 Amino Acid Transport System X-AG Human genes 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 102000009042 Argininosuccinate Lyase Human genes 0.000 description 1
- 102000053640 Argininosuccinate synthases Human genes 0.000 description 1
- 108700024106 Argininosuccinate synthases Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091005960 Citrine Proteins 0.000 description 1
- 108091006151 Glutamate transporters Proteins 0.000 description 1
- 208000034596 Gyrate atrophy of choroid and retina Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N N(g)-dimethylarginine Chemical compound CN(C)C(\N)=N\CCC[C@H](N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KSMRODHGGIIXDV-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O KSMRODHGGIIXDV-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007981 Ornithine carbamoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101710198224 Ornithine carbamoyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- XKQKXKRCMAJADR-UHFFFAOYSA-N Phenylbutyrylglutamine Chemical compound NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 XKQKXKRCMAJADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- CVTZKFWZDBJAHE-UHFFFAOYSA-N [N].N Chemical compound [N].N CVTZKFWZDBJAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- YDGMGEXADBMOMJ-UHFFFAOYSA-N asymmetrical dimethylarginine Natural products CN(C)C(N)=NCCCC(N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011035 citrine Substances 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000002359 drug metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 1
- 235000004280 healthy diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000015978 inherited metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 208000014380 ornithine aminotransferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000007976 ornithine translocase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000021023 sodium intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
- G01N33/6806—Determination of free amino acids
- G01N33/6812—Assays for specific amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/08—Hepato-biliairy disorders other than hepatitis
- G01N2800/085—Liver diseases, e.g. portal hypertension, fibrosis, cirrhosis, bilirubin
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/34—Genitourinary disorders
- G01N2800/347—Renal failures; Glomerular diseases; Tubulointerstitial diseases, e.g. nephritic syndrome, glomerulonephritis; Renovascular diseases, e.g. renal artery occlusion, nephropathy
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Abstract
Bu buluş, azot tutulum durumları, özellikle üre siklus bozuklukları (UCD, urea cycle disorder) ve hepatik ensefalopati (HE) ile komplike olmuş sirozu olan hastaların tedavisinde kullanılmak üzere, atık azotun bedenden atılmasına yardımcı olan bileşikler ile ilgilidir. Söz konusu bileşikler, ağız yoluyla verilen küçük moleküllü ilaçlar olabilir ve bu buluş bu bileşiklerin uygulanması ve bir hasta için uygun dozajların seçilmesine yönelik metotlar ile ilgilidir.
Description
TEKNIK ALAN
Mevcutte bulus, atik azotun vücuttan atilmasina yardimci olan
bilesiklerin kullanilmasiyla, azot tutulum durumlari, özellikle
üre siklus bozukluklari (UCD, urea cycle disorder) ve hepatik
ensefalopati (HE) ile komplike olmus sirozu olan hastalarin
tedavisi ile ilgilidir. Söz konusu bilesikler, agiz yoluyla
verilen küçük moleküllü ilaçlar olabilir ve mevcut bulus, bu
bilesiklerin uygulanmasina ve bir hasta için uygun dozajlarin
seçilmesine yönelik metotlar saglar.
ÖNCEKI TEKNIK
Ilaç dozunun belirlenmesi, tipik olarak etkin ilaç maddesinin
kan düzeylerinin ölçümü ile birlikte tedaviye yanitin klinik
olarak degerlendirilmesine dayanir. Ancak mevcut bulus, belirli
fenilasetik asit (PAA) ön ilaçlari için ön ilacin (örnegin PBA)
veya bu ön ilaçtan olusan PAA'nin kan düzeyinin ölçülmesinin
güvenilir olmadigi bulgusuna dayanir. Dahasi, tedavi etkisinin
kandaki amonyak düzeyleri ölçülerek degerlendirilmesi uygun
degildir, çünkü dikkatli sekilde kontrol altinda tutulan sartlar
altinda çoklu kan numunelerinin alinmasini gerektirir. Kan
amonyak düzeyleri, besin yoluyla alinan protein de dahil olmak
üzere çesitli faktörlerin etkisi altinda oldugundan, atilmak
üzere ilacin ne kadar amonyagi mobilize ettiginin bir direkt
ölçütünü vermekte de basarisiz kalir. Bu bulus, etkinliklerinin
degerlendirilmesi amaciyla PBA düzeylerinin ölçülmesinin
güvenilir olmamasi bakimindan, fenilbütirik asit (PBA) ön
ilaçlarinin sodyum PBA ile benzer sekilde davrandigini gösterir.
Bu. bulus, azot tutuluni durumlari olan hastalarda, özellikle
karaciger hastaligi ve klinik hepatik ensefalopati belirtileri
olan hastalarda ve UCD'si olan hastalarda doz belirlemeye
yönelik yeni bir metot saglar. Özellikle de serbest kalan veya
fenilasetik asit olusturmak üzere metabolize olan ön ilaçlara
(yani PAA ön ilaçlari) ve PBA olusturmak üzere metabolize olan
ön ilaçlara uygulanir.
Hepatik ensefalopati, siroz ve belirli baska tipte karaciger
hastaliklari olan hastalarda siklikla meydana gelen nörolojik
isaretler ve semptomlarin bir yelpazesini isaret eder.
Üre siklus bozukluklari, amonyaktan üre sentezi için gerekli
olan enzimler veya transportörlerin kalitsal bazi
yetersizliklerini ihtiva eder. Üre siklusu sekil 1 içerisinde
gösterilir, ki bu sekil, belirli amonyak temizleyici ilaçlarin
asiri amonyagin atilmasina ne sekilde yardimci oldugunu da
gösterir. Enzimler, kendi Enzini Komisyon (EC) numaralari ve
kalitsallik sekilleri ile birlikte, asagida sayilanlari ihtiva
Karbamil fosfat sentetaz (CPS; EC Numarasi 6.3.4.16; otozomal
ornitin transkarbamilaz (OTC; EC Numarasi 2.1.3.3; X'e bagli),
argininosüksinat sentetaz (ASS; EC Numarasi 6.3.4.5; otozomal
argininosuksinat liyaz (ASS; EC Numarasi 4.3.2.1; otozomal
arginaz (ARG: EC Numarasi 3.5.3.1; otozomal resesif) ve
N-asetil glutamin sentetaz (NAGS l; EC Numarasi 2.3.1.1;
otozomal resesif)
Üre siklus enzim yetmezliklerinin pek çok özelligini taklit eden
mitokondriyal transportör yetmezligi durumlari, asagida
belirtilenleri ihtiva eder:
Ornitin translokaz yetmezligi (hiperornitinemi, hiperamonemi,
homositrulinüri veya HHH sendromu)
sitrin (aspartat glutamat transportör) yetmezligi
UCD ve hepatik ensefalopatinin, kendilerini bulus konusu
metotlar ile tedavi edilebilir hale getiren. ortak özelligi,
bedende asiri atik azot birikmesi ve hiperamonemidir. Normal
bireylerde bedenin atik azot atilimina yönelik kendine özgü
kapasitesi, bedenin atik azot üretiminden daha yüksektir ve
dolayisiyla atik azot birikmez ve zararli düzeylerde amonyak
olusumu söz konusu olmaz. Örnegin UCD veya HE gibi azot tutulum
durumlari olan hastalar için bedenin atik azot atilimina yönelik
intrinsik kapasitesi, anlamli miktarlarda protein içeren bir
normal diyet esasinda bedenin atik azot üretiminden daha
düsüktür. Sonuç olarak, bir azot tutulum bozuklugu olan bir
hastanin bedeninde azot birikir ve tipik olarak kanda asiri
amonyakla sonuçlanir. Bu durumun çesitli toksik etkileri vardir;
amonyak fazlasinin atilmasinda yardimci olan ilaçlar, bu tip
bozukluklara yönelik bir genel yönetim stratejisinin önemli bir
kismidir.
Azot tutulum durumlari olan hastalarda amonyagin toksik
düzeylerde birikmesinin önlenmesi için besinsel protein aliminin
(eksojen atik azotun primer kaynagidir), hastanin amonyak
fazlasini atma becerisi ile dengelenmesi gerekir. Besinsel
protein sinirli olabilir, ancak saglikli bir diyet özellikle
büyüyen çocuklar için anlamli miktarda protein gerektirir;
dolayisiyla amonyak birikmesini (hiperamonemi) azaltmak amaciyla
besinsel protein aliminin kontrol altina alinmasina ek olarak,
azot atilimina destek olan ilaçlar da kullanilir. Tedavi edilen
hastalarda amonyak fazlasini atma kapasitesi, hastanin azot
atilimina yönelik endojen kapasitesi (eger var ise), arti, bir
azot temizleyici ilacin sagladigi ilave azot eliminasyon
kapasitesi miktarinin toplami olarak kabul edilebilir. Burada
açiklanan metotlar, atik azot ve amonyak fazlasini, bunlari
örnegin fenilasetil glutamin (PAGN) gibi daha kolay ifraz
edilebilir formlara dönüstürerekr azaltan çesitli farkli
ilaçlarda kullanilir. Bazi yapilanmalara göre bu bulus, in vivo
olarak PAA olusturan, PAA'nin PAGN'ye dönüstürüldügü, PAGN'nin
de daha sonra idrarla atildigi ve böylece azot fazlasinin
atilmasina destek saglandigi bir oral ilacin dozajini
belirlemeye veya ayarlamaya yönelik metotlar ile ilgilidir.
Bireysel UCD hastalarinda gerçeklestirilen önceki çalismalara
göre (örnegin Brusilow, Pediatric Research, Cilt 29, 147-50
39 (1993)), ki bu çalismalarda azot temizleyicisi sodyum fenil
bütiratin %80-90'inin idrarla PAGN formunda atildigi
bildirilmistir, güncel tedavi yönergeleri dozlarin belirlemesi
bakimindan tipik olarak ya sodyum fenil bütirat veya baska PAA
ön ilaçlarinin PAGN'ye tam olarak dönüstügünü varsayar (örnegin
eksik dönüsümün karisacagi olumsuzluklar hakkinda yorum yapmaz
(örnegin Singh, Urea Cycle Disorders Conference Group 'Consensus
Statement from a Conference for the Management of Patients with
Urea Cycle Disorders', Suppl to J Pediatrics, Cilt 138(1), 51-
85 (2001)).
Güncel tedavi yönergeleri, PBA'nin sodyum PBA formunda verilmesi
durumunda bagirsaktan hizli sekilde emilmesi ve kan dolasiminda
kisa bir yari ömür göstermesi sebebiyle beher günde 4 doz
uygulamasi önerir (Urea Cycle Disorders Conference Group
Sodyum fenil bütirat dozlarinin belirlenmesine yönelik güncel
tavsiyeler, dozajin 600 mg/kg düzeyini (20 kg'a varan hastalar
için) veya her halükarda toplamda 20 grami asmamasi gerektigini
ifade eder. Simell ve ark. (Pediatr. Res, 1986, Kasim, 29(1l):
1117-21), benzoat ve fenil asetatin, kalitsal üre siklus enzim
yetmezliklerinde, atik azot atilimini amino asit asilasyon
ürünleri olarak artirmak yoluyla prognozu iyilestirdigini
açiklar. Lee ve ark. (Journal of Inherited Metabolic Disease,
Cilt 31, no. Ek 1, 1 Agustos 2008), üre siklus bozukluklarinin
tedavisinde HPN-lOO kullanilmasini ve kendi metabolitlerinin
degerlendirilmesini ve azotun PAGN olarak idrarla atilmasini
açiklar.
BULUSUN AÇIKLAMASI
Bu bulus, sodyum fenil bütirat ve gliseril tri-[4-fenil bütirat]
(HPN-lOO) dahil olmak üzere oral olarak uygulanan azot
temizleyici ilaçlarin planinin ve dozunun, fenilasetilglutamin
(PAGN) ilaç metabolitinin idrarla atilmasi ve/veya total üriner
azotuna dayanarak belirlenmesi ve ayarlanmasina yönelik yeni bir
yaklasim saglamaktadir. Konvansiyonel sekliyle, ilaçlarin kendi
sistemik kan düzeyleri veya bu ilaçlardan in vivo olarak üretilen
etkin maddeler esasinda degerlendirildigi üzere, bu ilacin
biyoyararlaniminin, kendilerine asagida tanimlanan amonyak
temizleyici ilaçlar verilen saglikli gönüllülerde, karaciger
hastaligi olan yetiskinlerde veya UCD'si olan hastalarda, atik
azotun uzaklastirilmasini veya plazma amonyaginin azaltilmasini
dogru sekilde öngörmediginin ve agizdan verilen sodyum fenil
bütiratin (NaPBA, ya da sodyum PBA) PAGN'ye üriner PAGN'ye
dönüsümünün, tipik olarak yaklasik %60-75 ile tam olmadiginin
kesfine dayanir. Kendisi de fenilasetik asidin (PAA) bir ön ilaci
olan fenil bütirat (PBA, yani PBA'nin sodyum tuzu ile birlikte
az miktarlarda inert bilesenler içeren BUPHENYL®
bütirat) ilacinin etkin maddesidir) ön ilaçlari, özellikle
burada tarif edilen etkilere maruzdur.
fenil bütirat
fenilasetik asit
Burada kullanildigi haliyle "amonyak temizleyici ilaçlar"
fenil asetil glutamin
terimi, fenil asetat içeren veya fenil asetat halinde metabolize
olan sinifta, agizdan verilen tüm ilaçlari kapsayacak sekilde
tanimlanir. Dolayisiyla bu terim en azindan fenil bütirat,
BUPHENYL® (sodyum fenil bütirat), AMMONAPSâ, bütiroiloksimetil-
4-fenil bütirat, gliseril tri-[4-fenil bütirat] (HPN-lOO),
esterler, eterler ve bunlarin kabul edilebilir tuzlari, asitleri
ve türevlerini ihtiva eder. Bu ilaçlar, fenilasetil glutamin
(PAGN) olusturmak üzere etkili sekilde metabolize olan
fenilasetik asidin in vivo sekilde saglanmasiyla yüksek
düzeylerdeki endojen amonyagi azaltir. PAGN, idrarla etkin
sekilde atilarak, PAGN'ye dönüsmüs birim mol PAA için iki esdeger
miktarda (ekivalan) azot uzaklastirir. Burada sodyum fenil
bütirata yapilan atiflarin, BUPHENYL® ilaç ürününe yapilan
atiflari kapsayacagi anlasilir ve test bireylerinin sodyum fenil
bütirat ile tedavi edildigi durumlar için buradaki Örneklerde
BUPHENYLîß` kullanilmistir. Dolayisiyla Örneklerde kullanilan
sodyum PBA dozajlari genel olarak bir BUPHENYDgdozajini ifade
eder ve bu Örneklerdeki sodyum fenil bütirat miktarlarinin bu
sekilde yorumlanmasi gerekir. "Amonyak temizleyicisi" ve "azot
temizleyicisi" gibi terimlerin bu bulus kapsaminda birbirleri
ile dönüsümlü olarak kullanildigina ve burada tarif edilen
ilaçlarin, atik azotu PAGN formunda atmak yoluyla kan amonyak
düzeylerini düsürmesi durumunu yansittigina dikkat edilmelidir.
Bu bulusta HPN-lOO kullanilir: Bu ürün, PBA'yi salmak üzere
hidrolize olabilir ve PBA ise PAA olusturmak üzere
oksitlenebilir. Dolayisiyla HPN-lOO, bir PBA ön ilaci ve ayni
zamanda bir PAA ön ilacidir. Klinik bulgular, HPN-lOO'ün bedende
beklendigi sekilde PAA'ya dönüstügünü ve PAA'nin daha sonra bir
glutamin molekülüne baglandigi ve PAGN'ye dönüstügünü gösterir,
ki PAGN de beklendigi gibi idrar ile atilir. Bu süreç asagidaki
sekilde özetlenebilir:
HPN-lOO a 3 PBAA 3 PAA
PAA + glutamin s 7 PAGN.
PAGN, esas olarak bireyin idrariyla atilir ve atilan birim PAGN
molekülü ile iki molekül amonyak uzaklastirilir. Her bir HPN-
lOO molekülü, üç adet PAA molekülü olusturur ve dolayisiyla her
bir HPN-lOO molekülü, alti amonyak molekülünün atilmasini
destekleyebilir. Klinik sonuçlar, HPN-lOO'ün PBA ve PAA'ya
dönüsmesinin etkin ve oldukça hizli oldugunu gösterir, ancak
HPN'nin (veya PBA'nin veya PBA'dan türeyen PAA'nin) PAGN'ye bir
miktar dönüsümünün, HPN-lOO sistemik dolasima girmeden önce
gerçeklesebildigini sasirtici sekilde ortaya koyar. Sonuç olarak
sistemik PAA veya PBA düzeyleri, bir amonyak temizleyicisi
olarak HPN-lOO etkinligi ile güvenilir sekilde
ilintilendirilmez.
Bazi uygulamalarda bu bulusta, PBA'nin bir ön ilaci olarak HPN-
lOO kullanilir. Dolayisiyla PBA ön ilaci, bir ön ilacin bir ön
ilacidir, çünkü PBA, PAA'ya dönüstükten sonra amonyagi
temizleyecek sekilde davranir ve dolayisiyla PAA'nin bir ön
ilaci olarak görülür. PBA ön ilaci, fenil bütiratin bir
esteridir, bu bulusta kullanilmaya yönelik PBA ön ilaci ise HPN-
lOO'dür. Söz konusu bilesik, U.S. Patent No. 5,968,979
içerisinde açiklanan metotlara göre yapilip kullanilabilir.
Bir ikinci ilacin bir "esit molar" veya "es molar" miktari, bir
birinci ilacin belirli bir miktari ile birlikte veya yerine
kullanilacagi zaman, her bir ilacin miktari molar tabanda
hesaplanir ve ikinci ilacin es molar miktari ise, etkin ilacin
bir esit molar miktarini in Vivo sekilde üreten miktara karsilik
gelir. Ilaçlardan biri bir ön ilaç oldugu zaman, ön ilacin
miktari tipik olarak bu ön ilaçtan olusan etkin maddenin molar
miktarini ifade edecektir. Bu etkin madde, burada tarif edilen
ilaçlar için tipik olarak PAA'dir ve bir ön ilacin molar miktari,
PAA'nin bedende ön ilacin bu miktarindan olusacak miktarina
karsilik gelir ve burada PAA'nin in Vivo sartlarda tamamen
dönüstügü varsayilir. Dolayisiyla örnegin bir HPN-lOO molekülü,
ester hidrolizi ile metabolize olabilir ve akabinde üç PAA
molekülü olusturmak üzere oksitlenebilir, dolayisiyla bir mol
HPN-lOO, üç mol PAA ile es molar kabul edilebilecektir. Benzer
sekilde HPN-lOO, üç PBA Inolekülü (ve bir gliserin. molekülü)
olusturmak üzere hidrolize oldugundan, bir es molar miktarda
HPN-lOO, PBA molar miktarinin üçte biri olacaktir.
Asagidaki tablo, HPN-lOO'ün, belirli anlamli BUPHENYL® (sodyum
fenil bütirat) dozlarinin es molar miktarlarina karsilik gelen
miktarlarini gösterir. Sodyum PBA dozunun HPN-lOO dozuna
dönüsümünün, kendi farkli kimyasal formlari için düzeltme
gerektirdigine [yani HPN-lOO, 3 PBA molekülü ile ester
baglantisindaki gliseroldan olusur ve sodyum ihtiva etmez;
(sodyum PBA [g] X ] ve ayrica HPN-lOO'ün 1.1
g/mL olan özgül agirligi için düzeltme yapilmasini
gerektirdigine dikkat edilmelidir.
BUPHENYL® (sodyum HPN-lOO PBA HPN-lOO PBA
PBA) Esdegeri Doz (mg) Esdegeri Doz (mL)
(hasta S 20 kg)
(hasta > 20 kg)
Maksimum günlük Maksimum günlük 17.4 mL
Mevcut bulus, asagida yer alan formül (I)'in ön ilaçlarini
kullanir:
burada R1, R2 ve R3 birbirinden bagimsiz olarak H'dir
(Cth ( mH2mc)
ve n, sifir veya bir çift sayidir; m, bir çift sayidir ve R1, R2
ve R3'ten az biri H degildir. R1, R2veya Rg'ün her biri için norm
bagimsiz olarak seçilir ve böylece bir formül I bilesigindeki
R1, R2 ve R3 gruplari birbirine özdes olmak zorunda degildir.
Tercih edilen bilesikler R2, R2 ve Ra'ün hiçbirinin H olmadigi
bilesiklerdir ve çogu zaman belirli bir uygulama için her bir
norm aynidir, baska bir ifadeyle R1, R2 ve Rg'ün hepsi aynidir.
Azaltilmis dozajin önceki teknige göre avantaji bu triesterler
ile daha büyüktür ve üç asil grubunun da ayni olmasi izomer
karisimi ile ilgili sorunlari azaltir. Ek olarak, esterlerin
hidrolizi ile serbest birakilan deney bel kemigi, toksik olmayan
besinsel trigliseritin normal bir bileseni olan gliseroldür.
Mevcut bulusta ayrica, formül II'nin fenil butirati ve fenil
bütirat ön ilaçlari kullanilir:
burada R, bir Ci-Cm alkil grubu,
R4 ise
ÄwHz) n ÄwmHzm-z)
ve n, sifir veya bir çift sayi ve m ise bir çift sayidir.
Formül II'de R, örnegin, etil, propil, isopropil, n-butil ve
benzeridir.
Mevcut bulusun bilesigi, alkanoik asit kisminda çift sayida
karbon atomuna sahip fenilalkanoik asidin bir türdesinin bir
esteridir, bedende etkili beta-oksidasyon süreci yoluyla
fenilasetik aside dönüsebilen fenilbütirik asidin bir esteridir.
Dolayisiyla fenilasetik aside yönelik bir ön ilaçtir.
Bu bulusta HPN-lOO (Formül III) kullanilir:
Sodyuni PBA gibi ön ilaçlarin toplam günlük dozaji, eger ki
böylesi bir miktar biliniyor veya belirlenebiliyor ise, tipik
olarak etkin maddenin uygun bir miktarini saglamak için gerekli
olan miktara göre seçilebilir. PBA, PAA'ya yönelik. bir ön
ilaçtir; dolayisiyla eger ki PAA'nin etkili bir dozaji, PBA'nin
PAA'ya ve nihayetinde PAGN'ye dönüsen fraksiyonu hesaba
katilarak biliniyor ise, PBA'nin bir baslangiç dozu seçilebilir.
Eger ki bir birey, PAA veya bedende PAA olusturan bir ön ilaç
ile tedavi edilmis ise, önceden kullanilan ve etki göstermis
olan ilaç miktari, PAA'nin yeni bir ön ilacinin bir dozajinin
seçilmesi için olasi bir baslangiç noktasi saglar. Ayni hastada
yeni ön ilaç beklenen PAA doz esdegerliliginde verildikten sonra
hastadaki PAA düzeyleri izlenebilir ve ön ilacin dozu, önceki
tedavi ile etkili olan ayni PAA plazma düzeyine ulasilana kadar
ayarlanir. Ancak mevcut bulus, bir kismiyla, plazma PAA ve PBA
düzeylerinin, verilen bir PBA ön ilaci dozu ile veya amonyak
eliminasyonu ile iyi korelasyon vermedigi bulgusuna dayanir; bir
PBA. ön ilacinin dozlama. düzeyinin. izlenmesi için, ön ilacin
etkinligini degerlendirmek bakimindan bu parametrelere
dayanmamak gerekir. Altta yatan teori ile baglanmamakla
birlikte, burada bu etkinin (yani amonyagin temizlenmesi ve PBA
ve/veya PAA kan düzeyleri arasindaki tutarsiz iliski)
açiklamalari saglanmaktadir.
Asagidaki tablo, saglikli gönüllüler, sirozu olan hastalar ve
UCD hastalari arasinda plazma PAA ve PBA düzeyleri arasindaki
tutarsiz iliskiyi gösteren üç klinik test grubuna ait verileri
saglar, gene de asagida detayli olarak tarif edildigi üzere tüm
gruplar, idrarla atilan PAGN esasinda benzer amonyak temizleme
aktivitesi sergilemistir. Özetle bu durum, üriner PAGN'nin
uygulanan ilacin sebep oldugu amonyak eliminasyonun izlenmesi
için uygun olan, kan alinmasini gerektirmeyen ve plazma amonyak
düzeylerini etkileyebilen pek çok diger faktörlerce
etkilenmeksizin uygulanan azot temizleyici ilacin sagladigi
fiili azot eliminasyonu ile dogrudan ilgili bir metodu
sagladigini gösterir.
Çalismalar arasinda PBA, PAA ve PAGN Karsilastirmasinin Plazma
Farmakokinetigi
Cmaks Tmaks TIG AUCZ 4
Tedavi (ug/mL) (saat) (saat) (ug.saat/m1)
Saglikli Gönüllüler (Tek Doz - 3 g/nF/gün PBA Mol Esdegeri)
HPN-lOO 14.9 4.0 NC 70.9
HPN-lOO 30.2 4.0 NC 262.1
Saglikli Gönüllüler ve Siroz Hastalari (1
UCD Hastalari (Çoklu Doz - PBA Mol esdegeri)
HPN-lOO 70.1 6.1 NC 540.0
PAA Sodyum PBA 53.0 8.1 NC 595.6
HPN-lOO 40.5 8.0 NC 574.6
Cmns = maksimum plazma konsantrasyonu;
lhm$= maksimum plazma konsantrasyonu süresi;
AUCm= O'dan 24 saate kadarki AUC;
NC = hesaplanmadi
1Çalisma, bir sodyum fenil bütirat karsilastirma koluna yer
vermemistir, degerler sadece HPN-lOO dozlarini temsil eder.
AUC degerleri, AUC'yi 0 zamanindan ölçülebilen son plazma
konsantrasyonuna kadar temsil eder.
Mevcut bulus, istemlerde tanimlanmistir.
Burada, UCD'si olan hastalarda amonyak temizleyici bir ilaca ait
dozun belirlenmesi ve/veya ayarlanmasina yönelik bir metot
açiklanmakta olup, söz konusu doz, hastanin tükettigi besinsel
protein miktarina, ilacin PAGN'ye öngörülen dönüsme yüzdesine ve
eger var ise, hastanin kalinti üre sentez kapasitesine
dayandirilacaktir. Gerekmesi halinde doz ayarlamalari, PAGN'nin
gözlemlenen idrarla atilmasina ve/veya total üriner azota (TUN)
dayandirilacaktir ve bu ikisi arasindaki fark, hastanin atik
azot atilimina yönelik endojen kapasitesini yansitacaktir. Bu
endojen kapasite, dogustan gelen metabolik yetmezlikler
sebebiyle dogustan gelen üre siklus bozukluklari olan belirli
hastalarda mevcut olmayabilir, ancak sonradan baslayan azot
birikme bozukluklari olan hastalar genellikle bir miktar endojen
kapasiteye sahiptir, ki bu kapasiteye bazi durumlarda kalintisal
üre sentez kapasitesi denilir. Bkz. Brusilow, PROGRESS IN LIVER
düzeyi de belirlenebilir; bu husus, bir genel tedavi programinin
etkinligini takip etmede kritik bir parametredir, ancak örnegin
besinsel protein ve fizyolojik stres gibi çesitli faktörleri ve
ayrica azot atilimini desteklemek için kullanilan bir ilacin
etkisini yansitir.
Hastanin, atik azot atilimina yönelik kalintisal endojen
kapasitesi, gerek PAGN çiktisi ve total azot çiktisi arasindaki
fark olarak, gerekse bir amonyak temizleyici ilaç yoklugunda
total üriner azot çikisi olarak belirlendikten sonra besinsel
proteinin tolere edilebilir miktari bu hasta için verilen
amonyak temizleyici ilacin dozajina göre hesaplanabilir, ya da
amonyak temizleyici ilacin dozaji, öngörülen bir protein alimini
dengeleyecek sekilde ayarlanabilir veya hesaplanabilir.
Bir baska yapilanma ise, hepatik ensefalopati de dahil olmak
üzere karaciger hastaligi olan bir hastaya verilecek amonyak
temizleyici bir ilaca ait dozun belirlenmesi ve/veya
ayarlanmasina yönelik bir metot olup, buradaki baslangiç dozu,
hastanin tükettigi besinsel protein miktarina, ilacin PAGN'ye
öngörülen dönüsümüne ve eger var ise, hastanin kalinti üre sentez
kapasitesine dayandirilacaktir. Karaciger hastaligi olan
hastalardaki üre sentez kapasitesi, UCD'si olan hastalardakinden
genellikle daha yüksek olacagindan, her iki gruptaki hastalar
arasinda, bu siraya göre karaciger hastaliklarinin siddetine ve
kendi kalitsal enzimatik defektlerinin siddetine bagli olarak
kayda deger farklilik beklenecektir. PAGN'nin gözlenen üriner
atilimina. ve total atik. azota dayanan doz ayarlamalari, bu
bireysel hasta karakteristikleri için ayarlanacaktir.
Bir baska yapilanma ise, UCD veya hepatik ensefalopatisi olan,
bir oral PAA Olusturucu amonyak temizleyici ilaç ile tedavi
edilen bir hastanin diyetinde izin verilen besinsel proteinin
belirlenmesi veya ayarlanmasina yönelik bir metot olup, buradaki
izin verilen protein miktari, PAGN ve ürindeki toplam azot
miktari ile belirlenebilir. Ürindeki toplam atik azot ve atilan
PAGN miktari arasindaki fark, hastanin endojen atik azot isleme
kapasitenin bir göstergesidir. Hastanin endojen azot isleme
kapasitesi bilindiginde, hastanin endojen azot isleme
kapasitesi, bir amonyak temizleyici ilacin sabit. bir dozaji
uygulanirken besinsel protein aliminin ayarlanmasi için
kullanilabilir veya amonyak temizleyici ilacin dozaji, hastanin
besinsel proteininden atik azotun elimine edilmesini
kolaylastirmak için gerekli miktara göre belirlenebilir.
Besinsel protein alimi, bireyin, uygulanan PAA Olusturucu
amonyak temizleyici ilaçtan kaynaklanan PAGN olarak elimine
edilen miktarin üzerinde ne kadar azot edebilecegine göre
belirlenmeli veya ayarlanmalidir. Bu hesaplamalar veya
ayarlamalar yapilirken, proteindeki azotun yaklasik %47'sinin
ürinde atilmasi gereken atik azota dönüsecegi (bu miktar,
vücudun büyümesini desteklemek için sindirilmis azotun daha
büyük bir kismini tutan büyümekte olan hastalar için daha az
olabilir) ve ortalama olarak proteinin yaklasik %16'sinin azot
oldugu varsayilir (bkz. Brusilow 1991).
Bu tip tayinlerde genellikle bir ön ilacin, atilmak üzere PAGN'ye
dönüsüm varsayilir]; ve bir raporda, PAA veya PBA'nin yaklasik
Mevcut durumda ise, hem HPN-lOO hem de fenil bütiratin üriner
PAGN'ye ortalama olarak yaklasik %60 ila yaklasik %75'lik bir
genel verimlilikle dönüstügü bulunmustur (örnegin UCD
hastalarinda yaklasik %60'lik bir dönüsüm verimliligi görülmüs
ve siroz hastalarinda ise yaklasik %75'lik bir dönüsüm
görülmüstür); sonuç olarak bu verimlilik faktörü, bu ilaçlara
yönelik baslangiç doz düzeylerinin, ya da bu ilaçlari kullanan
hastalar için kabul edilebilir besinsel protein düzeylerinin
daha dogru olarak hesaplanmasi veya belirlenmesi için
kullanilabilir. Bu dönüsüm oranina göre beher gram HPN-lOO, atik
azotun, birim günde besinsel proteinin yaklasik bir gramindan
(~l.3 gram) atilmasini kolaylastirabilir. PAGN'nin bir molekül
PAGN esasinda iki amonyak leekülünü uzaklastirdigina dikkat
edilmelidir. Bu parametrelere dayanan hesaplamalarin örnekleri,
buradaki Örnekler 9 ve 10 içerisinde verilir.
Bir yönüyle burada, bir hastanin fenil asetattan veya fenil
bütirattan HPN-lOO'e veya diger esterlere veya fenil bütirat ön
ilaçlarina geçirilmesine yönelik. bir metot saglanmistir. Bu
metot, bir ön ilaç baslangiç dozunun uygulanmasina yer verir ve
bu doz, hastanin güncel fenil asetat veya fenil bütirat dozajina
göre seçilir ve ön ilaç verildigi zaman görülen ifraz edilmis
PAGN düzeylerine göre ayarlanir.
Bazi yapilanmalara göre fenil bütirattan geçis, tek adimdan
fazlasinda gerçeklestirilebilir ve üriner PAGN atilimi ve total
azot, geçis esnasinda amonyak temizlenmesinin izlenmesine imkan
verebilir (örnegin sik hiperamonemiye yatkinligi olan, klinik
anlamda 'kirilgan' hastalar için). Bu metotlarda, klinik öngörü
ile kararlastirilacagi üzere iki, üç, dört, bes veya besten fazla
adimlar kullanilabilir. Her bir adimda, fenil bütirat baslangiç
dozajinin, geçis için kullanilan. adimlarin sayisina karsilik
gelen bir kesri, uygun bir HPN-lOO veya diger fenil bütirat ön
ilacinin miktari (yani es nwlar miktarda PBA uygulamak için
gerekli olan miktar) ile ikame edilir ve örnegin eger ki geçis
üç adimda yapilacak olur ise, fenil bütiratin yaklasik üçte
birinin her bir adimda bir ön ilaç ile ikame edilmesi
gerekecektir.
Mevcut açiklamanin bir baska yapilanmasi, bir gliseril tri-ester
veya baska bir ön ilaç formunda PBA'nin verilmesinin, dozajlama
programinda daha fazla esneklige izin veren yavas salinim
özellikleri gösterdigi gözlemlerine dayanir. Örnegin sodyum
fenil bütirat (sodyum PBA), tipik olarak, PAA'nin uygun bir
plazma düzeyini muhafaza etmek için her 4 ila 8 saatte bir veya
daha sik olarak dozlanir. Bu rejim, fenil bütiratin
gastrointestinal sistemden hizli emilimini ve PAA'ya hizli
metabolik dönüsümü yansitir. Buna karsilik, fenil bütiratin bir
gliseril tri-esteri olan HPN-lOO'ün, sodyum pBA'göre sadece %40
oraninda bir hizda absorbe edildigi ve örnegin yemeklerle olmak
üzere günde üç kez, hatta sabah ve aksam olmak üzere günde iki
dozlama imkani sagladigi görülmüstür. Bu dozlama esnekligi, HPN-
lOO'ün farmakokinetik (PK) ve farmakodinamik (PD)
özelliklerinin, beslenen veya aç birakilmis durumlarda ayirt
edilemez olmasiyla daha da artar. Bu nedenle bir ester formunda
PBA ön ilaçlari ile uygulama sikliginin siki bir sekilde muhafaza
edilmesi kritik degildir; daha fazla kolaylik için günlük doz
sayisi azaltilabilir ve dozajlarin sodyuni PBA için etikette
önerildigi gibi yemek zamanlarina bagli olmasi gerekmez.
Aslinda, HPN-lOO'ün kullanimina yönelik farmakokinetikler, HPN-
100, bir gün aç birakildiktan sonra, yemek ile veya yemek
olmaksizin alindiginda çok benzerdi, bu nedenle HPN-lOO, yemek
ile veya yemek olmaksizin alinabilir. Bu, fenil bütirat veya
fenil asetat yerine HPN-lOO'ün geçirilmesiyle daha kolay bir
tedavi protokolüne ve potansiyel olarak daha yüksek hasta
uyumluluguna dönüsür. Sasirtici bir sekilde, HPN-lOO ve sodyum
PBA'nin her ikisi de PAA'nin ön ilaçlari olmasina ragmen, HPN-
lOO, sodyum PBA'dan daha az siklikla uygulandiginda etkilidir.
Stabil plazma amonyak düzeyini korumak için günde 3-6 kez daha
küçük dozlarda sodyum PBA uygulanmasi gerekirken, günde sadece
2-3 dozluk HPN-lOO ile benzer sonuçlar elde edilebilir. Asagida
daha ayrintili olarak tartisilan bazi yapilanmalarda, HPN-lOO,
günde iki doz (BID) halinde uygulanir ve bazi yapilanmalarda,
günde üç doz (TID) halinde uygulanir.
HPN-lOO'ün yavas salinim özelliginden dolayi, HPN-lOO alan bir
hastanin, sodyum PBA'yi alan bir hastadan daha uzun süreli ve
çogunlukla daha düsük seviyelerde plazma PBA ve PAA'ya sahip
oldugu bulunmustur. Bunun, bu uygulamada baska bir yerde daha
ayrintili olarak ele alinan dozlamada daha fazla esneklik ile
tutarli olduguna inanilir (PBA'nin plazma seviyeleri, sodyum PBA
uygulamasindan sonra, HPN-lOO uygulamasindan sonra oldugundan
daha hizli bir sekilde yükselir ve düser).
Bu açiklamanin diger yönleri, sodyum PBA'nin bugüne kadar
tavsiye edilen maksimum dozlari da dahil olmak üzere bu dozlara
kadar birkaç katlik bir doz araliginin ardindan vücudun sodyum
PBA veya HPN-lOO'ü üriner PAGN'sine dönüstürülebilme
kabiliyetinde bir doygunluk olmadigi seklindeki gözlem ile
ilgilidir. Bu, bir hastanin, hastanin PBA dozu ile
karsilastirildiginda es molar miktardan daha yüksek bir dozda
HPN-lOO almasini saglamalidir. Böylece, bir hastanin, simdiye
kadar tavsiye edilen sodyum PBA dozajlarindan daha yüksek bir
dozda HPN-lOO alabilecegini ileri sürülür ve bu, amonyak
seviyeleri en yüksek etiketli sodyum PBA dozajlari tarafindan
yeterince kontrol edilmeyen hastalar için özellikle yararlidir.
Bu hastalar daha önce tavsiye edilen sodyum PBA dozajlarindan
daha yüksek HPN-lOO dozlarini alabilir.
Mevcut bulusun diger yönleri, asagidaki detayli açiklamadan ve
burada verilen örneklerden görülecektir.
Uygun olmasi bakimindan, burada ele alindigi üzere bir bireye
verilecek olan PAA (fenilasetik asit), PBA (fenil bütirik asit)
veya HPN-lOO miktarlari, total günlük dozaji ifade edecektir. Bu
bilesikler göreli olarak büyük günlük miktarlarda
kullanildigindan total günlük dozaj iki, üç, dört, bes veya alti
veya altidan fazla günlük dozda alinabilir ve farkli semalara
göre farkli ilaçlar verilebilir. Dolayisiyla toplam günlük
dozaj, ilgili ilaçlar ile yapilan tedavilerle karsilastirma
saglamak üzere bir ilaç ile yapilan bir tedavi rejimini tarif
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI
Sekil 1, üre siklusu yoluyla ve PAGN'ye yer veren yardimci yolak
yoluyla atik azotun ortadan kaldirilmasini gösterir.
Sekil 2, bir ön ilacin farmakokinetik (PK) davranisini tarif
etmeye yönelik bir konvansiyonel modeli resmeder ve fenil
bütirat durumunda PBA› ve PAA'nin aktif' olmak, yani PAGN'ye
dönüsmek ve amonyak temizlenmesi saglamak üzere sistemik
dolasima ulasmasi gerektigini varsayar.
Sekil 3, sodyum PBA veya örnegin HPN-lOO gibi PBA'ya ve PAA'ya
dönüsebilen baska ilaçlarin PK davranisini tarif etmeye yönelik
olarak uyarlanmis bir modeli resmeder ve HPN-lOO
metabolizmasinin daha düsük PAA ve PBA plazma düzeyleriyle
sonuçlandigini ve bu esnada esdeger farmakolojik etki
sagladigini gösterir. Bu model, konvansiyonel modelden farkli
olarak PBA/PAA'nin PAGN'ye 'pre-sistemik' dönüsümüne imkan verir
ve bu metabolitlerin kan düzeyleri ve PAGN araciliginda
gerçeklesen atik azot atilimi arasindaki tutarsiz iliskiyi izah
Sekil 4, PAA, PBA ve PAGN plazma düzeylerinin, gerek PBA gerekse
HPN-lOO'e ait tek bir dozun uygulanmasi üzerine zamana göre ne
sekilde degistigini gösterir. PAA pik düzeyinin, PBA ön ilaci
olarak HPN-lOO kullanildigi zaman daha düsük oldugunu ve PAA
düzeyinin uygulamadan 24 saat sonra ön ilaç ile daha yüksek
oldugunu gösterir. Dolayisiyla ön ilaç, plazma PAA yönünden daha
sürdürülebilir bir düzey saglar. Her panelde egriler, 3g/m2
dozajda BUPHENYL®(sodyum fenil bütirat) (sodyum PBA) veya sodyum
PBA dozaji tarafindan saglanan ile es molar miktarlarda PBA elde
etmek için hesaplanan bir miktarda HPN-lOO alan bireylerde
ölçülen PBA, PAA veya PAGN seviyelerini temsil eder. Her materyal
için üç egri, belirtilen dozlarda sodyum PBA veya HPN-lOO alan
üç kisi içindir. Sol panelde, üst egri PBA seviyelerini temsil
eder; ortadaki egri, PAA seviyelerini temsil eder; ve üç çizgiden
en alttaki PAGN seviyelerini temsil eder. Sag panelde, 10-15
saatlik zaman araligindaki en düsük üç egri PBA içindir; ve 15-
saatlik zaman araligindaki en yüksek üç egri PAGN seviyelerini
temsil eder. PAA seviyeleri yaklasik 12 saatin ardindan
belirlenememistir ve söz konusu zamana kadar genellikle PAGN
Sekil 5, Örnek 3'teki testlerde amonyak düzeyleri hakkindaki
verileri gösterir.
Sekil 6, presistemik (portal damar ile temsil edilmistir)
bölmelere ait bir sistematik anatomik tasvir sunar. Sekil 6, ön
ilacin (PBA) sistemik dolasima ulasmadan önce PAGN'ye
dönüsebildigine dair gözlemlerin bir anatomik açiklamasini
saglar (sekil 3'te gösterilen modele karsilik gelir). Bir etki
yaratmak. için. karacigerden sistemik dolasima. geçmesi. gereken
çogu ilacin aksine, sistemik dolasima (örnegin karacigere)
ulasmadan önce PAGN'ye dönüstürülmüs PAA 'vücudun amonyoktan
temizlenmesinde yine de etkilidir.
Sekil 7, PBA düzeylerinin saglikli eriskinlerde doz
uygulamasindan sonra nispeten hizli sekilde dalgalandigini ve
buna karsi PAA ve PAGN düzeylerinin sodyum fenil bütirat ile
birkaç günlük tedaviden sonra nispeten stabil bir duruma
ulastigini gösterir.
Sekil 8, PBA, PAA ve PAGN düzeylerinin saglikli eriskinlerde
farkli zamanlarda kararli duruma ulastigini ve PAA'nin siroz
durumunda kararli durum düzeyine ulasmak için daha fazla zaman
gerektirdigini gösterir.
Sekiller 9a, 9b ve 9c, HPN-lOO ile tedavi edilen bireylerde HPN-
lOO dozu ile PBA veya PAA plazma düzeyleri arasinda ilinti
olmadigini veya az ilinti oldugunu gösterir. Ancak, üriner PAGN
atiliminin HPN-lOO dozaji ile iyi ilintilendigini de gösterir.
Sekil 10, gerek sodyum PBA gerekse es molar dozajda HPN-lOO ile
yedi gün tedavi edilen 10 UCD hastasina yönelik olarak gündüz ve
gece esnasindaki plazma amonyak düzeylerini gösterir [egri
altinda zamana göre normalize edilmis alan, ya da TN-AUC veya
egri altindaki alan (AUC)] ve HPN-lOO'ün amonyak düzeylerini
PBA'dan daha iyi kontrol altina aldigini ortaya koyar: hem total
amonyak ekspozürünün bir indisi olan AUC (egri altindaki alan),
hem de amonyagin pik konsantrasyonunu ölçen Cmms, HPN-lOO alan
bireylerde, es molar dozajda PBA alan bireylerdekinden daha
düsük çikmistir.
Sekil 11, HPN-lOO'ün, gecelik azot plazma düzeylerinin idare
edilmesinde PBA'dan daha iyi is çikardigini gösterir.
Sekil 12, sodyum PBA verilen hastalarda amonyak düzeylerinin iyi
sekilde kontrol altinda tutuldugunu gösterir; burada kontrollü
gidisi HPN-lOO korumaktadir. Buna karsi, sodyum PBA ile tedaviye
ragmen amonyak düzeyleri yükselmis olan hastalar, HPN-lOO
vasitasiyla iyilesmis amonyak kontrolü anlaminda en yüksek
faydalari sergilemistir.
Sekil 13, sekil l2'deki verileri özetler ve sodyum PBA veriler
hastalar ve HPN-lOO veriler hastalara yönelik amonyak
düzeylerinin istatistiksel bir karsilastirmasini saglar.
Hastalarin her bir kümesine yönelik normal araligi da gösterir.
Bulusu Gerçeklestirmeye Yönelik Usuller
Bir yönüne göre bu bulus, üre siklus bozukluklari ve hepatik
ensefalopati ile komplike karaciger hastaligi da dahil olmak
üzere azot tutulum durumlarinin tedavisi için gerekli olan
dozun, doz uygulama planinin ve doz ayarlamalarinin belirlenmesi
pratigine indirgenir. Baslangiç dozu ve plani, ilacin PAGN'ye
öngörülen dönüsüm yüzdesi, hastanin besinsel proteininden ileri
gelen atik azot ve PAGN'ye dönüstürülerek bu sekilde bedenden
atilan ilaç yüzdesini ihtiva eden teorik faktörlere
dayanacaktir. Tedavinin baslamasi üzerine, idrar PAGN
çiktisinin, ya da total üriner amonyak veya PAGNzkreatinin orani
gibi iyi sekilde ilintilendirilen bir parametrenin fiilen
ölçülmesi üzerine gerektiginde baska doz ayarlamalari
yapilabilecektir.
Bir baska yönüyle burada, bir hastanin fenil asetattan veya fenil
bütirattan, fenil bütiratin (PAA'nin bir ön ilacidir) bir ön
ilacina, örnegin HPN-lOO'e veya burada gösterilen Formül I ve II
bilesikleri gibi diger ester veya ön ilaçlara geçirilmesine
yönelik bir metot açiklanmistir. Bir dizi sebeplerle HPN-lOO,
yüksek amonyak düzeyleri olan ve bir amonyak temizleyici ilaç
ile tedavi gerektiren pek çok hasta için sodyum PBA'dan daha
fazla arzu edilesi bir ilaç olarak görülür. Daha özel bir
anlatimla, sodyum PBA ile iliskili nahos tadin önüne geçer ve
potansiyel olarak zararli sodyum alimini azaltir, zira fenil
bütirat bir sodyum tuzu olarak verilir. Hastalarin büyük bir
çogunlugu (Örnek 3'te tarif edilen klinik çalismaya katilan on
UCD hastasindan dokuzu), klinik testlerde HPN-lOO'ü sodyum
PBA'ya tercih etmistir. Dolayisiyla bir amonyak temizleyici ilaç
olarak fenil bütirat ile tedavi edilmis olan pek çok hasta,
bundan HPN-lOO'e geçmek istemistir.
Bir hekim için, hastaya önceden verilmis olan fenil bütirat
dozajina karsilik gelen bir miktarda PBA üretecek olan ön ilaç
miktarini hesaplamak yoluyla, bir hastanin fenil bütirattan
fenil bütiratin bir ön ilacina geçirilmesi mantikli
görünecektir. Bu durumun, PBA etkin maddesinin yaklasik olarak
ayni kan plazma düzeyini üretmesi beklenecektir. Ön ilaç ile
yeni tedavinin etkinligi bu durumda kandaki fenil bütirat
düzeyleri izlenerek degerlendirilecek ve böylece PBA
verildigindeki durumla ayni düzeyler belirlenecektir. Ancak
asagida ele alindigi üzere bu yaklasim uygun degildir, çünkü
sasirtici oldugu üzere PBA plazma düzeyleri, verilen HPN-lOO
dozajlari ile veya bir doz HPN-lOO veya sodyum PBA'nin etkinligi
ile iyi sekilde ilintilenmez. (Sodyum PBA'nin, BUPHENYlß ilacinin
yaygin adi olan fenil bütiratin asit formu olduguna ve PBA'nin
bir sodyum tuzuna karsilik gelen BUPHENYL® seklinde uygulandigina
dikkat edilmelidir. PBA ile yapilan tedavilere burada yapilan
atiflar, fenil bütirat nötr bilesiginin veya bir fenil bütirat
tuzunun uygulanmasini kapsar. Tipik oldugu üzere ve buradaki tüm
çalisma Örneklerinde geçerli oldugu üzere PBA, BUPHENYIß formunda
Alternatif olarak, PBA, PAA'nin bir ön ilaci oldugunda bir fenil
bütirat ön ilacinin dozaji, teorik olarak olusan PAA miktarina
göre hesaplanabilecektir, ki bu miktar ise PBA dozajindan
hesaplanacak olanla ayni miktar olmalidir, çünkü bir molekül
PBA'nin bir molekül PAA üretmesi beklenir. PBA'nin tescilli ilaç
formuna karsilik gelen sodyum PBA'nin (PBA'nin sodyum tuzu)
molekül agirligi l86'dir; HPN-lOO'ün molekül agirligi 530'dur ve
elbette ki HPN-lOO birim molekülde üç ekivalan PBA saglar ve
dolayisiyla gerek PBA gerekse PAA'nin bir molar miktarinin ikame
edilmesi için sadece üçte bir kadar` mol miktarinda HPN-lOO
gerekecektir. Dolayisiyla beher gram sodyum PBA, 0.95 gram HPN
ile ikame edilebilecektir; ve HPN-lOO, l.l g/mL'lik yogunluga
sahip bir sivi oldugundan, HPN'nin seyreltilmemis bir sivi
formunda kullanildigi varsayildiginda, beher gram sodyum PBA,
0.87 mL HPN-lOO ile ikame edilecektir. Bu bilgi, sodyum PBA'dan
HPN-lOO'e geçirilen hastalar için HPN-lOO'ün bir baslangiç
dozunun seçilmesi için kullanilabilir. Alternatif olarak,
halihazirda BUPHENYL"® (sodyum fenil bütirat) verilmeyen bir
hastada HPN-lOO'e ait bir baslangiç dozunun, asagida daha
detayli olarak tarif edilen (örnekler 2 ve 3) ve HPN-lOO olarak
verildigi zaman PBA'nin üriner PAGN'ye dönüsümünün tam
olmadiginar ve ortalamar olarakr yaklasik %60-75 oldugunar dair
sasirtici gözlemi hesaba katmasi gerekecektir.
Alternatif olarak hekim, etkili miktarda PBA verilen bir bireyde
gerek PBA gerekse PAA'nin plazma düzeylerini ölçebilecek ve PBA
veya PAA'nin ayni plazma düzeylerini üretmek üzere yeterli ön
ilaç vermek yoluyla PBA ön ilacinin bir dozajini
belirleyebilecektir. Hekim bu durumda gerek PBA gerek PAA'nin
kandaki miktarini izleyebilecek ve böylece bedende etkin
maddenin uygun miktarinin üretilmis oldugundan emin
olabilecektir. Fenil bütiratin bir ön ilacinin, fenil bütirat
ile karsilastirildiginda, PAA veya PBA'nin biraz daha düsük bir
plazma konsantrasyonunu ve dolayisiyla daha düsük bir azot
temizleyici etki saglayacagi beklenebilecektir, çünkü ön ilacin
etkin maddeye dönüsümü %100 verimliligin altinda olabilecektir.
Dolayisiyla PAA veya PBA plazma düzeylerinin izlenmesinin ve
düzeylerin fenil bütirat verildigi zaman elde edilen düzeyleri
çikarilmasi için artirilmasinin, fenil bütirat dozaji i,le ayni
fizyolojik etkiyi üretmesi beklenebilecektir. Ancak fenil
bütiratin bir ön ilacinin verilmesi üzerine gözlenen PAA veya
PBA plazma düzeyi için, ayni amonyak temizleyici etkiye ulasmak
amaciyla etkili bir fenil bütirat miktari ile üretilen düzeyle
eslesmesinin gerekli olmadigi bulunmustur. Aksine HPN-lOO ön
ilacinin etkinligi, PAA veya PBA plazma düzeyleri ile degil de
üriner PAGN düzeyleri ile ilintilidir.
Amonyak temizleyici ilaçlarin veya ön ilaçlarin in vivo olarak
nasil davrandiklarini tarif etmek üzere modeller
gelistirilmistir. Sekil 2'de gösterilen bir model, PAA veya PBA
kan düzeylerine dayali olarak HPN-lOO'e uygulanan ilaç
etkinligini degerlendirmeye yönelik konvansiyonel yaklasimlari
gösterir. Klinik testler, HPN-lOO'ün, PAA ve PBA'nin bu modelden
beklenebilecek plazma düzeylerini üretmedigini göstermistir,
gene de kan amonyak düzeylerinin kontrol altina alinmasi ve
amonyagin idrarla PAGN olarak atilmasi için es molar tabanda en
az PBA kadar etkilidir. Dolayisiyla bu konvansiyonel model, PBA
ve HPN-lOO arasindaki bazi önemli metabolik farkliliklar hesaba
katmamaktadir. Sodyum PBA ile karsilastirmali olarak, sistemik
dolasima girmeden önce HPN-lOO'den türeyen daha yüksek bir PBA
yüzdesinin atilmak üzere PAGN'ye (veya bundan türeyen PAA veya
PBA'ya) dönüstügü varsayilmistir (sekil 2'deki "merkezi bölme").
Mevcut bulusun belirli yönleri, bu önemli ve beklenmedik farkin
görülmesine dayanir.
Burada tarif edilen gözlemlere dayanan ve kaba hatlariyla bu
basvuruda tarif edilen bir rafine çalisma modeli sekil 3
içerisinde gösterilir. Bu model, HPN-lOO'den ve ayrica sodyum
PBA'dan türeyen PBA'nin, sistemik dolasima girmeden önce PAGN'ye
dönüsebildigi sonucunu destekler; varsayildigi üzere HPN-lOO
veya kendi baslangiç metabolik ürünleri (örnegin R1-R3
degiskenlerinden bir veya ikisinin fenilbütiril gruplarini ve
Ryfg degiskenlerinden geriye kalan bir veya ikisinin ise HPN-
lOO'ün kismi hidrolizinin öngörülen ürünleri olarak hidrojeni
temsil ettigi bir formül I bilesigi) karacigere ulasabilir ve
burada, sistemik dolasima girmeden önce PAGN'ye dönüsebilir.
Dahasi, HPN-lOO'den türeyen PBA'nin kesirli dönüsümü, PBA tuzu
olarak uygulandigi zaman emilen PBA'ya yönelik olandan daha
yüksektir; bu gözlem, esdeger veya potansiyel olarak üstün
amonyak temizleyici aktiviteye ragmen, HPN-lOO verilmesi üzerine
sodyum PBA ile kiyasli olarak PBA'nin kan düzeylerinin daha düsük
olmasini izah eder. Bu gözlem, plazma PAA veya PBA düzeylerinin,
HPN-lOO gibi bir PBA ön ilacinin etkinliginin güvenilir
göstergeleri olmadigi ve bu tip PBA ön ilaç bilesiklerine ait
dozajlarin ayarlanmasi esnasinda bu etkinlige güvenilmemesi
gerektigi sonucuna 'ulastirmistir. Örnegin sekil 9 içerisinde
özetlendigi üzere burada verilen veriler, bu etkiyi gösterir.
HPN-lOO ile tedavi edilen bir bireyi izlemeye yönelik alternatif
metotlar gerekmektedir ve burada saglanmaktadir.
Ilave olarak, sekiller 3 ve 6 içerisindeki bilgiler ile
gösterildigi ve resmedildigi üzere PK/PD modellemesi, HPN-lOO'ün
agizdan verildigi zaman PBA'nin sadece yaklasik %40'i kadar
emildigini ortaya koyar. Sonuç olarak HPN-lOO, yavas salimli bir
uygulama etkisi saglar, ancak gene de emilmesi üzerine hizli
sekilde PBA'ya netabolize oldugu görülür. Bu durum, dozlarin
belirlenmesinde daha büyük bir esneklik saglar ve ulasilmasi
için dört veya daha fazla doz PBA gerektiren stabil amonyak
düzeylerinin benzerini saglamak amaciyla HPN-lOO'ün mesela neden
günde üç defa ve hatta günde iki defa verilebildigini izah eder.
Beklenmedik farmakokinetik davranisin bu gözlemleri bakimindan,
bir bireyin HPN-lOO veya sodyum PBA ile tedavisini
degerlendirmek veya izlemek üzere plazma PAA ve PBA düzeylerinin
kullanilmamasi gerekir. HPN-lOO ile tedavi edilen bir bireyi
izlemek 'üzere alternatif' metotlara ihtiyaç vardir` ve burada
saglanmaktadir. Bir bakimdan, HPN-lOO'ün %50 ve 85 arasindaki
miktarinin üriner PAGN'ye tipik olarak yaklasik %60 ve yaklasik
sodyum PBA'ya yönelik bir dönüsüm orani, sodyum PBA'nin dönüsüm
verimliliginin yaklasik %100 oldugunu genel olarak varsaymis
olan önceki atiflara göre sasirticidir. Üriner PAGN'nin, kandaki
atik azot, yani amonyak düzeyleri ile tersten ilintili oldugu
gösterilmistir ve dolayisiyla HPN-lOO etkinligi üriner PAGN
ölçülerek degerlendirilebilir. HPN-lOO'ün kreatinin düzeyleri
üzerinde etkisi olmadigi veya az etkisi oldugu da bulunmustur.
Dahasi, saglikli eriskinlerdeki ve azot tutulum durumlari olan
hastalardaki kreatinin düzeyleri tipik olarak stabil oldugundan,
gerek idrar içerisindeki PAGN çikisinin zamana göre ölçülmesi,
gerekse PAGN konsantrasyonunun kreatin konsantrasyonuna oraninin
spot testlerde uygun olarak ölçülmesi, HPN-lOO'ün etkinligini
izlemek için bir yol saglar. Dolayisiyla bir yönüyle burada,
HPN-lOO ile yapilan bir tedavinin etkinligini degerlendirmeye
yönelik olarak, PAGN'nin kreatine oraninin bir 'spot idrar'
testinde belirlenmesine yer veren bir metot açiklanmistir.
Klinik çalismalar, PAGN'nin idrarla atilmasinin ve idrarda
PAGN'nin kreatine oraninin, kan amonyak düzeyleri ile iyi
korelasyon verdigini gösterir: PAGN veya PAGN/kreatinin
oranindaki bir artis, azalan plazma amonyak düzeyleri ile
iliskilidir. Dolayisiyla. bir* metoda. göre HPN-lOO ile tedavi
edilmis hastalar, üriner PAGN çikisi ölçülerek, ya da spot idrar
testlerinde PAGN'nin kreatine orani ölçülerek izlenir. Bu metot,
bu konuda hiçbir tedavi almamis bir hastanin, ya da PBA'dan HPN-
lOO'e geçirilen bir hastanin, ya da HPN-lOO ile tedavi edilmekte
olan bir hastanin tedavisini izlemek için kullanilabilir. Üriner
PAGN çikisindaki artan düzeyler, ya da spot idrar testlerinde
PAGN'nin kreatine oranindaki bir artis, HPN-lOO veya bir baska
PBA ön ilacindan faydalanan bir dozlama rejiminin amonyak
fazlasinin atilmasini destekleyip desteklemedigini belirlemenin
ve ilgili hasta için hangisinin daha etkili oldugunu belirlemek
üzere iki tedavi metodunu karsilastirmanin bir yolunu saglar.
Plazma amonyak düzeyleri, UCD hastalarinda hastaligin
degerlendirilmesi için tipik olarak kullanilmakla birlikte, HPN-
lOO dozlarinin bir klinik ortam disinda optimize edilmesi
amaciyla plazma amonyak düzeylerine güvenilmesi genellikle
uygunsuz olur. Dahasi, plazma amonyak düzeyleri pek çok
faktörden etkilenir ve bir ilaç tedavinin ne kadar iyi
çalistigindan bagimsiz olarak yükseltilebilir; bu düzeyler
beslenmeyi ve diger faktörleri ve ayrica kullanilmakta olan bir
ilaç dozajinin yeterliligini yansitir. Plazma amonyak düzeyi,
nispeten iyi kontrol altina alindiginda bile ögün zamanlamasi,
ilaç zamanlamasi ve çesitli baska faktörler esasinda oldukça
degisiklik gösterir. Dolayisiyla ilacin etkisini anlamli sekilde
yansitmak için plazma amonyak düzeylerinin tekrarli kan örnegi
alimlari ile zamana göre izlenmesi gerekir, ki bu durum bazi
hastalarin rutin takibi için pratik bir yaklasim degildir ve bir
amonyak temizleyici ilacin ise yarayip yaramadigi hakkinda
direkt bilgi saglamaz. Diger taraftan idrar PAGN ölçümleri, bir
rutin takip metodu olarak daha elverisli sekilde yapilabilir,
çünkü bu ölçümler test edilecek örneklerin alinmasi için tibbi
destek gerektirmez. Dahasi üriner PAGN, temizleyici ajan
tarafindan saglanan atik azot klirensini spesifik sekilde ölçer
iken, amonyak düzeylerini etkileyen diger pek çok faktör, azot
temizleyici ilacin fiili etkisi bakimindan amonyak kontrolünün
yaniltici olmasina sebep olabilir. Dolayisiyla teorik olarak,
bir HPN-lOO dozajina ait etkinligi degerlendirmek üzere bir dizi
farkli parametreler ölçülebilecek olmakla birlikte, azot
temizleyici ilaca ait etkinin bir direkt ölçümü olarak sadece
üriner PAGN'ye dayanan ölçümler' hem uygun hem de güvenilir
olmaktadir.
Dolayisiyla bir yapilanmada, bir UCD hastasinin HPN-lOO ile
tedavisinin etkililiginin izlenmesine yönelik bir metot
açiklanmistir ve burada söz konusu izleme, esas olarak hastanin
üriner PAGN atiliminin izlenmesi ve tercihe bagli olarak plazma
amonyak seviyelerinin kontrol edilmesinden olusur. Önceki PBS
dozlama rejimi ile elde edilenlere kiyasla üriner PAGN
seviyeleri, HPN-lOO tedavisinin, yerine geçtigi PES tedavisi ile
esit oranda etkili olduguna dair kanit olarak sayilabilir.
Alternatif olarak, yaklasik 40 umol/L'den düsük veya 35
umol/L'den yüksek olmayan bir plazma amonyak düzeyi tedavinin
etkili oldugunu gösterir. Bazi yapilanmalarda, zaman içinde
ölçülen üriner PAGN çiktisinin kullanilmasindan ziyade bir spot
testinde ürindeki PAGN'nin kreatinine orani kullanilabilir.
Bir baska yönüne göre bu bulus, HPN-lOO veya sodyum PBA için
yaklasik %60 ila yaklasik %75'lik bir faydalanma verimlilik
faktörü saglamakta olup bu faktör, ilacin baslangiç dozunun daha
dogru olarak belirlenmesi ve/veya besinsel protein aliminin
öngörülen üriner PAGN ile iliskilendirilmesi için
kullanilabilir.
Bir yönüyle burada, bir hastanin fenil bütirattan HPN-lOO'e veya
fenil bütiratin diger esterlerine veya ön ilaçlarina
geçirilmesine yönelik bir metot açiklanmistiru Bu metot, ön
ilacin, hastanin güncel fenil bütirat dozajina dayanarak seçilen
baslangiç dozajinin uygulanmasina yer verir. Örnegin esit molar
miktarda PBA saglamak için gereken HPN-lOO miktari
hesaplanabilecek (bir es molar miktar) ve bu es molar miktar
hastaya verilebilecektir. Üriner PAGN atilimi veya plazma
amonyak düzeyleri izlenebilecek. ve fenil bütiratin veya bir
baska azot temizleyici ilacin önceden kullanilan bir etkin
miktarinin sagladigi ile neredeyse ayni bir PAGN atilim düzeyini
belirlemek için nasil gerekiyor ise HPN dozaji artirilabilecek
veya azaltilabilecektir. Tipik oldugu üzere bu metot ile PAA'dan
veya bir baska PAA ön ilacindan HPN-lOO'e geçirilen bir birey,
geçisten önce ve daha sonra idrar PAGN çikisi yönünden test
edilecek ve HPN-lOO dozaji, önceki PAA ön ilaç tedavisinin etkin
kabul edildigi varsayimiyla önceki PAA ilaci veya ön ilaci ile
tedavi edildiginde bu hastanin üriner PAGN çikisina uygun olarak
nasil gerekiyor ise ayarlanacaktir. Böylece, yeni ön ilaca geçis
için, bir es nwlar ndktardan faydalanilan ve yeni ilacin bu
miktarinin in Vivo etkilerinin izlenmedigi metotlara göre daha
güvenli ve daha etkili bir metot saglanir. Bu metot, PAA veya
PBA'nin izlenmesi ve ön ilaç (HPN-lOO) dozajinin, PAA veya PBA
düzeyinin sodyum fenil bütiratin verilmesi ile saglanan düzey
ile eslesecegi sekilde ayarlanmasi durumunda ortaya çikabilecek
dogru olmayan doz belirlemeleri ve potansiyel fazla tedavi
riskinin de önüne geçer.
Bazi yapilanmalara göre fenil. bütirattan geçis, tek adimdan
fazlasinda gerçeklestirilebilir ve üriner PAGN atilimi ve total
azot, geçis esnasinda amonyak temizlenmesinin izlenmesine imkan
verebilir. Bazi yapilanmalara göre fenil bütiratin bir baslangiç
dozajini alan bir hasta, fenil bütirattan fenil bütiratin bir ön
ilacina birden fazla adimda geçirilir. Bu metotlarda, iki, üç,
dört, bes veya besten fazla adim kullanilabilir. Her bir adimda,
fenil bütiratin baslangiç dozajinin geçis için kullanilan
adimlarin sayisina karsilik gelen bir kesri, uygun miktarda HPN-
100 veya fenil bütiratin baska bir ön ilaci ile ikame edilir.
Her bir adima yönelik uygun miktar, ön ilacin PBA'ya kantitatif
sekilde dönüstügü. varsayildigi zaman, es molar miktarda PBA
saglamada. yeterli. bir miktar olabilir. Ancak bu durumda. da
BUPHENYL® (sodyum fenil bütirat) yaklasik %6 etkin madde içerir
ve dolayisiyla hesaplamalarin formüle edilmis ilacin agirligina
degil de ilacin PBA içerigine dayandirilmasi uygun olur. Hasta,
bu durumda, ne miktarda amonyak temizleyici etkinin saglanmis
oldugunu belirlemek için takip edilir. Böylece HPN-lOO'ün (veya
ön ilacin) miktari, eger ki hasta iyi sekilde kontrol altinda
tutulmus ise, baslangiçtaki fenil bütirat dozaji ile saglanan
atilmis PAGN formundaki ile neredeyse ayni amonyak atilimini
üretecek sekilde ayarlanabilir.
Bir hastayi PBA'dan HPN-lOO'e veya fenil bütiratin baska bir ön
ilacina geçiren bir hekimin, HPN-lOO'ün etkili bir miktarinin,
sodyum fenil bütirat verildigi zaman görülen kadar yüksek bir
PAA veya PBA düzeyini üretmesinin sart olmadigini bilmesi
gerekir. PAA'nin yüksek plazma konsantrasyonlarinda bir miktar
toksisite sergiledigi bildirilmistir. Thibault ve ark., Cancer
Bu anlatilanlara göre HPN-lOO'ün yukarida tarif edilen essiz
özellikleri bakimindan bir hekimin HPN-lOO'ün etkinligini ölçmek
için PAA veya PBA'nin plazma düzeylerini kullanmamasi özellikle
önemlidir. Eger ki HPN-lOO, plazma PBA veya PAA düzeylerini,
fenil bütirat uygulanmasi ile saglanana denk getirecek
miktarlarda verilir ise, HPN-lOO'ün dozu örnegin gereksiz
yükseklikte olabilir.
Bu konuda öncesinde herhangi bir tedavi almamis olan bir hasta,
azot düzeylerini yönetmek üzere halihazirda amonyak temizleyici
bir ilaç tedavisi almayan bir hastadir. Pek çok durumda azot
temizleyici ilaçlar için tavsiye edilen dozaj seviyeleri mevcut
olmakla birlikte, henüz tedavi almamis bir hastanin dogru dozaji
bu araliklarin altinda olabilir ve daha az yaygin olmakla
birlikte sodyum PBA için önerilen dozajlar ile
karsilastirildiginda örnegin es molar bir miktarin üzerinde
olabilir. PAA veya bir PAA ön ilacinin baslangiç dozaji, bir
hastanin besinsel protein alimi biliniyor ise ve hastanin
nispeten normal karaciger fonksiyonuna sahip oldugu
varsayilarak, ilgili teknikte bilinen metotlara göre
hesaplanabilir. Saul W Brusilow, "Phenylacetylglutamine may
replace urea as a vehicle for waste nitrogen excretion,"
azot miktarini ölçmeye yönelik metotlar da bilinir; PAA
saglayarak etki gösteren bir ilacin verildigi bir hasta
durumunda, total atik azot miktari, atilan PAGN'yi içerecektir.
Tüketilen proteinlerde azotun yaklasik %47'sinin, atik azota
dönüsecegi öngörülür ve proteinin ortalamada yaklasik %l6'si
azot olur. Bu rakamlara göre ve HPN-lOO'ün PAGN'ye etkili sekilde
dönüstügü varsayildiginda, yaklasik 19 g'lik bir günlük HPN-lOO
dozaji, yaklasik 43 g kßsinsel proteinden gelen atik azotun
atilmasi için bir araç saglayacaktir; dolayisiyla beher gram
HPN-lOO, yaklasik 2 g besinsel proteinden gelen atik azotu
uzaklastiracaktir. Ilave olarak, eger ki HPN-lOO faydalanma
etkinliginin çesitli bireysel hastalarda yaklasik %50 ve %85
arasinda oldugu öngörülür ise (burada açiklandigi üzere, HPN-
lOO'ün ortalama olarak yaklasik %60-75'inin üriner PAGN'ye
dönüstügü bulunmustur), ki bu bilgi güncel klinik gözlemler ile
tutarlidir, bu faktörler belirli bir birey için besinsel besin
alimi ve HPN-lOO dozu seviyeleri arasindaki iliskiyi baskaca
düzeltmek etmek üzere kullanilabilir. Bu düzeltme ile beher gram
HPN-lOO, besinsel proteinin yaklasik 1 grami (~1.3 gram) için
atik azotun uzaklastirilmasina yardimci olacaktir. Bu faktör,
eger ki besinsel protein alimi biliniyor veya kontrol altinda
tutuluyor ise uygun bir HPN-lOO dozajini hesaplamak için
kullanilabilir ve HPN-lOO alan bireylerin tolere edilebilir
besinsel protein alimini hesaplamak için kullanilabilir.
Bu metot, bir hasta için tavsiye edilen günlük besinsel protein
aliminin belirlenmesi için de kullanilabilir ve bu amaçla
hastanin endojen azot eliminasyon kapasitesi belirlenir, bu
endojen kapasitenin, bir azot temizleyici ilacin yardimi
olmaksizin hastanin islemesini sagladigi besinsel protein
miktari hesaplanir ve hastanin kendi basina isleyebildigi
besinsel proteinin miktari ile, belirli bir dozajda PBA veya
HPN-lOO gibi bir PBA ön ilaci kullanildigi zaman hastanin
isleyebilecegi proteinin miktari toplanir. Bir örnek olarak HPN-
lOO kullanildiginda, yaklasik 19 gram HPN-lOO'lük bir maksimum
günlük dozaj (tahmini %60'lik bir verimlilikle faydalanilir),
tedavi edilen hastanin atik azotu yaklasik 40 g besinsel proteine
karsilik gelecek sekilde atilmasini saglayacaktir. Bu nedenle
bulus, hastanin endojen azot eliminasyon kapasitesinin
kaldirabilecegi miktara söz konusu protein miktarinin
eklenmesiyle bir üre siklus bozuklugu veya HE'ye sahip bir hasta
için uygun besinsel protein düzeyinin olusturulmasina yönelik
bir metot saglar.
Bazi yapilanmalara göre, PAA veya bir PAA ön ilaci islevsel
oldugunda atilan toplam atik azotun bir miktarina karsilik
gelecek sekilde, PAGN atiliminin ölçülmesi de faydalidir. Atilan
toplam atik azot eksi atilan PAGN miktari, azot atiklarinin üre
siklusu yoluyla veya baska mekanizmalar yoluyla atilmasina
yönelik olarak hastanin endojen kapasitesini temsil eder ve
belirli bir ilaç dozajinda hastanin hangi miktarda protein
alimini yönetebildiginin belirlenmesinde ve ayrica hastanin çok
yakindan takip gerektirip gerektirmediginin anlasilmasinda
yardimci olur. Azot atiklarini atmaya yönelik endojen kapasite,
hastaya son derece spesifik. olacaktir. HPN-lOO'ün dozaji bu
durumda hastanin atik azotu atmaya yönelik endojen kapasitesi
belirlenerek; hastanin endojen azot eliminasyon kapasitesine
karsilik gelen besinsel protein miktari bu degerden çikarilarak;
ve bireyin besinsel protein alimi esasinda, bireyin atik azot
dengesini idare etmesini saglamada yeterli bir HPN-lOO dozaji
saglanarak tespit edilebilir.
Üriner PAGN'nin ölçülmesine ilave olarak, amonyagin plazma veya
kan düzeyi de istege göre belirlenir ve böylece belirli bir
hastaya yönelik toplam ilaç ve beslenme rejiminin etkinligi
degerlendirilir. Eger ki amonyak kontrolü yetersiz olur ise,
yapilabiliyor ise azot temizleyici ilaca ait dozajin artirilmasi
gerekebilir, ya da uygun olmasi halinde hastanin besinsel
protein alimi azaltilabilir.
Bazi durumlarda HPN-lOO'ün dozaji, fenil bütirat için tavsiye
edilen doz düzeylerini asmayan dozajlar ile sinirlandirilabilir
ve bu bakimdan beher mol HPN-lOO'ün, üç mol fenil bütirat
üretebildigi hesaba katilir. Sodyum PBA'nin kronik UCD tedavisi
için kullanimina yönelik prospektüs, günlük dozajin 20 g'i
asmamasini; agirligi 20 kg üzerinde olan bireyler için bireyin
boyutuna göre 9.9-13.0 g/m2 araliginda bir günlük dozajin
ayarlanmasini; ve agirligi 20 kg'a esit veya daha az olan
bireyler için 450-600 mg/kg araliginda bir dozajin ayarlanmasini
tavsiye eder. Daha düsük HPN-lOO dozlari, molar esdeger bazda
PBA için benzer amonyak temizleme kapasitesi saglayabilmesine
ragmen, belirli bireyler için yeterli amonyak denetimine ulasmak
üzere daha yüksek bir HPN-lOO dozajinin seçilmesi uygun
olabilir. Tipik oldugu üzere bu doz, belirli bir endikasyona
yönelik olarak fenil bütiratin dozajlarina yönelik olarak
tavsiye edilen araliklari asmayacaktir. Dolayisiyla HPN-lOO'ün,
yukarida tarif edilen fenil bütirat molar miktarlarina karsilik
gelen bir HPN-lOO miktarini asmayan bir günlük dozajda verilmesi
(ve HPN-lOO'ün üç molekül PBA saglayabilmesi bakimindan düzeltme
yapilmasi) uygun olabilir. 20 kg'dan agir bir birey için HPN-
lOO'e yönelik bir dozaj araligi 8.6 ve 11.2 mL/n? arasinda
olacaktir. Agirligi 20 kg'dan az olan bir birey için, tavsiye
edilen HPN-lOO dozlarina göre bir es molar miktarin kullanilmasi
esasinda, yaklasik 390 ila 520 uL/kg/gün'lük bir HPN-lOO dozaj
araligi uygun olacaktir. HPN-lOO'ün, es molar miktarda sodyum
PBA'nin sagladigindan daha fazla advers etkiler üretecegini
ileri sürmek için bir veri yoktur, dolayisiyla sodyum PBA'nin
günlük 20 g'lik tavsiye edilen üst limiti, HPN-lOO'ün sodyum
PBA'ya yönelik önerilere dayanan bir günlük doz limitinin, es
molar miktarda HPN-lOO'e, ya da yaklasik 19 g veya 17.4 mL'ye
karsilik gelecegini gösterir.
Dolayisiyla bir yapilanmada bulus, bir UCD hastasinin HPN-lOO
ile tedavisinin etkililiginin izlenmesine yönelik bir metot
saglar ve burada söz konusu izleme, esas olarak hastanin üriner
PAGN atiliminin izlenmesi ve tercihe bagli olarak plazma amonyak
seviyelerinin kontrol edilmesinden olusur. Önceki PBS dozlama
rejimi ile elde edilenlere kiyasla üriner PAGN seviyeleri, HPN-
100 tedavisinin, yerine geçtigi PBS tedavisi ile esit oranda
etkili olduguna dair kanit olarak sayilabilir. Alternatif olarak
normal olan, örnegin yaklasik 40 umol/L'den düsük veya 35
umol/L'den yüksek olmayan bir plazma amonyak düzeyi tedavinin
etkili oldugunu gösterir. Bazi yapilanmalarda, zaman içinde
ölçülen üriner PAGN çiktisinin kullanilmasindan ziyade bir spot
testinde ürindeki PAGN'nin kreatinine orani kullanilabilir.
Bununla birlikte, HPN-lOO'ün, onaylanmis 20 g/gün'lük PBA dozaji
ile karsilastirildiginda es molar dozlarda bir toksisite
endikasyonu göstermedigi de bulunmustur ve 20 gram PBA'ya
esdeger dozun 2-3 kati bir dozun, AE'ye yol açacak PAA kan
düzeylerini üretmesi muhtemel degildir. Dahasi HPN-lOO aliminin
tolere edilebilirligi, PBA'nin tolere edilebilirliginden çok
daha yüksektir ve 17.4 mL'ye varan dozlarda HPN-lOO dozu ve PAGN
çikisi arasinda bir lineer iliski gözlenmistir. Bazi hastalarda
veya klinik ortamlarda, örnegin maksimum sodyum PBA dozlarinda
bile reküran hiperamonemi sergileyen UCD hastalarinda, beden
ihtiyacini desteklemek için artmis besinsel protein gerektiren
UCD hastalarinda, ya da baska azot tutulum durumlari olan
hastalarda, onaylanmis PBA dozajinin oldukça üzerindeki HPN-lOO
dozlarinin faydali olacagi beklenir.
Bu nedenle, baska bir yapilanmada bulus, HE veya UCD'ye sahip
bir denegin, tavsiye edilen en yüksek PBA dozunun %lOO ve %300'ü
arasindaki bir orana karsilik gelen bir HPN-lOO dozaji ile tedavi
edilmesine yönelik metotlar saglar. Bazi yapilanmalarda uygun
dozaj, PBA'nin tavsiye edilen en yüksek dozunun yaklasik %lZO'si
ve %180'1 arasinda olacaktir; baska yapilanmalarda, tavsiye
edilen en yüksek PBA dozunun es molar miktarinin %120-140'i veya
lOO'ün günlük dozaji, 57 g ya da yaklasik 38 g ya da yaklasik 33
g ya da yaklasik 30 g ya da yaklasik 25 g'a kadar olabilir.
Bir yönde, baslangiç dozu veya doz araligini tanimlanmasina ve
henüz tedavi görmemis bir hastanin idare edilmesi için
kullanilan PAA veya PAA ön ilaci (HPN-lOO dahil) içeren bir azot
temizleyici ilacin dozunu veya doz araligini bireysel olarak
ayarlanmasina yönelik bir metot açiklanir ve söz konusu metot,
asagida belirtilenleri ihtiva eder:
a) PAGN'ye öngörülen dönüsüm yüzdesinin hesaba katilmasi
suretiyle hastanin besinsel protein yüküne göre ilacin
tahmin edilen baslangiç dozajinin verilmesi;
b) PAA veya bir PAA ön ilaci içeren azot temizleyici ilacin
uygulanmasinin ardindan atilan toplam atik azot miktarinin
ölçülmesi;
c) kan amonyak düzeylerinin kontrol edilmesi için
idrardaki toplam atik azot atiliminda meydana gelen
artisin yeterli olup olmadiginin belirlenmesi için kan
amonyaginin ölçülmesi; ve
d) amonyak kontrolü, besinsel protein ve hasta tarafindan
atilan toplam atik azot Hdktari veya atilan atik PAGN
miktari esasinda PAA. veya PAA. Ön ilacini içeren azot
temizleyici ilacin ayarlanmis bir dozajinin saglanmasi
için baslangiç dozajinin ayarlanmasi.
Bu parametrelerin biri ya da her biri, verilen HPN-lOO ya da
diger azot temizleyici ilacin dozajini degerlendirmek için
izlenebilir. Istege bagli olarak söz konusu metot ayrica, HPN-
lOO'ün baslangiç dozunun belirlemek için deneyin endojen azot
eliminasyon kapasitesinin (kalinti üre sentezi kapasitesi)
belirlenmesini de içerir.
Daha öncesinde tedavi almamis bir hastaya yönelik HPN-lOO'ün
baslangiç dozaji, hastanin besinsel protein alimi esasinda
atilmasi gereken atik azot miktari olarak hesaplanabilir. Bu
miktar, burada tarif edildigi gibi ölçülebildigi üzere, hastanin
kendi endojen atik azot eliminasyon kapasitesini kullanarak
atabildigi atik azota esdeger bir miktarda azaltilabilir. HPN-
lOO'ün uygun baslangiç dozu, azot temizleyici ilaç yoluyla
yönetilmesi gereken besinsel protein alimi kestirilerek ve
verilen PBA'nin üriner PAGN'ye öngörülen dönüsüm yüzdesini de
hesaba katmak suretiyle, hastanin endojen azot eliminasyon
kapasitesinin idare edebildigi miktardan fazla beher 1-2 gram
besinsel protein için yaklasik 1 g HPN-lOO'e karsilik gelen bir
ilaç dozu saglanarak hesaplanabilir. Bu metot, beklenen atik
azot miktarini da hesaba katip katmadigini görmek için üriner
PAGN çikisinin degerlendirilmesine de istege göre yer verir ve
kabul edilebilir bir amonyak düzeyine ulasilmis oldugunu garanti
etmek üzere bireydeki amonyak plazma düzeylerinin ölçülmesini
istege göre ihtiva edebilir. Hastanin plazma amonyak
düzeylerinin kontrol edilmesi, beslenme ve ilaç uygulamasi da
dahil olmak üzere genel tedavi programinin etkinligi hakkinda
bir ölçüt saglar.
Asagidaki tablo, asagidaki varsayimlara göre, önerilen sodyum
PBA dozajlarina karsilik gelenin araligin altinda (doz 1),
içerisinde (doz 2) ve üzerindeki (doz 3) HPN-lOO dozlarinin
aracilik etmesinin) beklendigi besinsel protein miktarini
özetler: eger ki tamamen PAGN'ye dönüsür ise 1 gram PAA, yaklasik
0.18 gram atik azotun atilmasina aracilik eder; HPN-lOO'de
salinan PBA ön ilaci olarak uygulanan PAA'nin %60'1 PAGN'ye
dönüsür; besinsel proteinin %47'si atik azot olarak atilir ve
besinsel proteinin %16'si azottan olusur (Brusilow 1991;
Calloway 1971). Bu faktörler besinsel protein alimi, ilaç
dozlari ve atik azot eliminasyonu mevcut bulusun amaçlari
bakimindan iliskilendirilirken kullanilabilir.
Besinsel Protein esasinda HPN-lOO Dozlari ve Öngörülen Atik Azot
Doz 3 mL 70 kg'lik bir eriskin için Örnek 2 içerisinde
1 BID verilen dozun yaklasik 0.47 katina ve sodyum
PBA'nin 20 g'lik onayli maksimum dozunda
ulastirilan PBA miktarinin (yaklasik 6.1 g)
yaklasik 0.35 katina karsilik gelir
Yaklasik 8.5 g besinsel protein ile iliskili atik
azotun atilmasina aracilik etmesi beklenir
Doz 9 mL 70 kg'lik bir eriskin için Örnek 2 içerisinde
2 BID verilen dozun yaklasik 1.42 katina ve sodyum
PBA'nin 20 g'lik onayli maksimum dozunda
ulastirilan PBA miktarinin (yaklasik 18.2 g)
yaklasik 01.1 katina karsilik gelir
Yaklasik 26 g besinsel protein ile iliskili atik
azotun atilmasina aracilik etmesi beklenir
Doz 15 70 kg'lik bir eriskin için Örnek 2 içerisinde
3 mL verilen dozun yaklasik 2.36 katina ve sodyum
BID PBA'nin 20 g'lik onayli maksimum dozunda
ulastirilan PBA miktarinin (yaklasik 30.3 9)
yaklasik 1.73 katina karsilik gelir
Yaklasik 43 g besinsel protein ile iliskili atik
azotun atilmasina aracilik etmesi beklenir
Burada kullanildigi haliyle amonyagin plazma düzeyleri, birey
için normal kabul edilen bir düzeyde veya böylesi bir düzeyin
altinda oldugunda kabul edilir görülür ve bu durum da genel
olarak plazma amonyak düzeyinin yaklasik 40 pmol/L altinda
olmasi anlamina gelir. Burada tarif edilen belirli klinik
testlerde bireyler için normal olan seviyenin üst limiti 26 ve
umol/L arasinda bulunur ve ilgili teknikte normal amonyak
düzeyinin tam olarak nasil ölçüldügüne bagli olarak degisecegi
kabul edilir; dolayisiyla burada amonyak düzeylerini tarif etmek
üzere kullanildigi haliyle 'yaklasik' terimi, degerin yaklasik
oldugu ve belirtilen sayisal degerin tipik olarak ±%10'u
içerisinde bulundugunu ifade eder.
Baska yönlerde, burada, bir UCD veya HE hastasi için uygun bir
baslangiç dozunun veya doz araliginin tanimlanmasi ve
halihazirda önceki azot temizleyici ilaç ile tedavi edilmis bir
hastanin tedavisi için kullanilan yeni bir azot temizleyici
ilacin dozunun veya doz araliginin bireysel olarak ayarlanmasina
yönelik bir metot açiklanir ve söz konusu metot, asagida
belirtilenleri ihtiva eder:
a) yeni azot temizleyici ilacin baslangiç dozajinin
verilmesi (hastanin besinsel protein yüküne ve/veya daha
önce kullanilan azot temizleyici ilaç ile ayni miktarda
üriner PAGN atilimini saglamasi beklenen yeni ilaç dozuna
göre tahmin edilebilir);
b) yeni ilacin verilmesinde sonra atilan toplam atik azot
miktarinin ve/veya PAGN miktarinin ölçülmesi;
c) istege bagli olarak, baslangiç dozajin kan amonyak
seviyelerinin kontrol edilmesi veya uygun bir ortalama
amonyak düzeyi olusturulmasi için yeterli olup
olmadiginin belirlenmesi için kan amonyaginin ölçülmesi;
d) amonyak kontrolü, besinsel protein ve hasta tarafindan
atilan toplam atik azot miktari esasinda ayarlanmis bir
dozajin saglanmasi için gerekli yeni ilaç baslangiç
dozajinin ayarlanmasi.
Baslangiç dozajinin ayarlanmasi, PAA, PBA veya PAGN'nin plazma
seviyelerine bagli olmaksizin ve tercihen amonyagin plazma
seviyelerine bagli olmaksizin üriner PAGN miktarina göre
yapilir.
Hastanin öncesinde PAA veya bir PAA ön ilaci ile tedavi edilmis
oldugu durumlarda tedaviyi yapan hekim, ayni hastaya verilecek
olan yeni bir PAA ön ilacina veya bir PBA ön ilacina yönelik
dozajin seçilmesi amaciyla önceki tedaviye tamamen veya kismen
dayanabilir. Eger ki önceki ilaç hastanin durumunun yönetilmesi
için makul ölçüde etkin olmus ise hekim, dozaji, öncekine
basvurarak yeni bir PAA veya PBA ön ilaci için ayarlayabilir ve
böylece her bir ön ilacin PAA'ya tam olarak dönüstügü
varsayimiyla, yeni ilacin, hastaya ayni PAA dozajini saglayan
bir dozajda verilmesi saglanir.
Yukarida ele alindigi uzere, atilan toplam atik azota ilave
olarak atilan PAGN'nin ölçülmesi de bazi durumlarda arzu
edilebilir. Atilan toplam atik azot eksi atilan PAGN miktari,
azot atiklarinin üre siklusu yoluyla veya baska mekanizmalar
yoluyla atilmasina yönelik olarak hastanin endojen kapasitesini
temsil eder ve belirli bir ilaç dozajinda hastanin hangi miktarda
protein alimini yönetebildiginin belirlenmesinde ve ayrica
hastanin çok yakindan takip gerektirip gerektirmediginin
anlasilmasindar yardimcir olur. Azot atiklarinir atmaya, yönelik
endojen kapasite, hastaya son derece spesifik olacaktir.
Bir baska yönde, burada hepatik ensefalopati ve UCD dahil azot
birikim bozuklugu olan bir denek tarafindan güvenli bir sekilde
sindirilebilen besinsel proteininin miktarini belirlemek için
bir metot açiklanmakta olup, burada PAA veya bir PAA ön ilaci
içeren bir amonyak temizleyici ilaç kullanilir ve söz konusu
metot, asagida belirtilenleri ihtiva eder:
a) ilacin verilmesini takiben atilan toplam atik azot
miktarinin ölçülmesi,
b) üriner atik azota esit veya daha az miktarda atik azot
elde etmek için hesaplanan besinsel protein miktarinin
belirlenmesi; ve
c) kan amonyak ve toplam atik azot atilim ölçüme esasinda
besinsel protein 've/veya ilaç dozajinin uygun sekilde
ayarlanmasi.
Bireyin bir azot temizleyici ilaç ile tedavi almasi durumunda,
hastanin besinsel protein aliminin, periyodik olarak yeniden
degerlendirilmesi gerekli olabilir, çünkü pek çok faktör, azot
alimi, azot atilimi ve bir azot temizleyici ilacin dozaji
arasindaki dengeyi etkileyecektir. Burada, hastanin azot atilim
düzeylerinin ölçülmesi esasinda bir hastanin ne kadar besinsel
proteini idare edebildigini belirlemeye yönelik metotlar
açiklanmistir. Yukarida ele alindigi üzere hastanin PAGN
düzeyinin ölçülmesi de faydali olabilir, çünkü bu sekilde azot
atiklarin üre siklusu veya baska mekanizmalar üzerinden
atilmasina yönelik endojen kapasitesinin belirlenmesinde destek
saglanir.
Yukarida bahsedilen metotlara göre hasta, bir üre siklus
bozuklugu› veya baskar azot akümülasyon ;bozukluklarir olan bir
hasta olabilir. Pek çok yapilanmaya göre bu metotlar, bir üre
siklus bozuklugu, ancak nispeten normal karaciger fonksiyonu
olan hastalara uygulanabilir.
Yukaridaki metotlar, çesitli PAA. veya PBA ön ilaçlari ile
uygulanabilir. Bazi yapilanmalar, HPN-lOO, bu metotlar için
seçilen PBA ön ilacidir.
Bir baska yönüyle burada, bir hastanin, fenil asetat veya fenil
bütiratin bir baslangiç miktari ile yapilan bir tedaviden, bir
PBA ön ilacinin bir final miktarina geçirilmesine yönelik bir
metot saglanmakta olup bu metot, asagida sayilanlari ihtiva
a) fenil asetat veya fenil bütiratin en azindan bir kismini
ikame edecek bir PBA ön ilacinin replasman miktarinin
belirlenmesi;
b) Ön ilaç replasman miktarinin, fenil asetat veya fenil
bütiratin bahsedilen kismi ile ikame edilmesi; ve
c) Ön ilaç replasman miktarinin etkinligini degerlendirmek üzere
hasta tarafindan atilan PAGN miktarinin takip edilmesi.
Istege göre bu metot, ön ilaç miktarinin ayarlanmasini ve
ayarlanmis miktarda ön ilacin uygulanmasini ve ayrica ayarlanmis
ön ilaç miktarinin etkinligini degerlendirmek üzere PAGN
atiliminin takip edilmesini ihtiva eder. PBA ön ilacinin
replasman miktari, ikame edilen PBA miktarina yaklasik olarak es
molar bir miktarda olabilir.
Burada kapsamli sekilde ele alinan sebeplerden ötürü bir hastaya
PAA veya PBA'nin bir ön ilaci (veya yeni bir ön ilaç)
baslatilirken PAA düzeylerine güvenmek yaniltici olur. Bir ön
ilacin mutlak olarak sistemik sisteme girmeden PAGN'ye hizli
sekilde dönüsmesine yönelik. karaciger tabanli mekanizmalarin
mevcudiyeti, PAA, ve PBA, plazma› düzeylerini, etkinligin
göstergesi olarak yetersiz kilar ve dolayisiyla bu metot,
hastaya verilecek olan bir PAA veya PBA ön ilaci ile yapilan
tedaviyi degerlendirmek ve takip etmek üzere atilan PAGN'ye
dayanir.
Pek çok durumda bir hastanin örnegin fenil bütirattan HPN-lOO'e
veya baska bir PBA ön ilacina artan adimlar yerine tek bir
asamada direkt olarak geçirilmesi mümkün olacaktir. Dolayisiyla
önceden kullanilan PAA veya PAA ön ilacinin tamami, ikame edici
uygun bir yeni Ön ilaç (PBA ön ilaci) miktari ile ikame
edilebilir. Ancak bazi durumlarda (örnegin 'kirilgan hastalar',
PAA veya PAA ön ilacinin tavsiye edilen limitlerinde veya bu
limitlerin yakininda dozajlar alan hastalar ve azit atiklarin
atilmasi için çok sinirli endojen kapasiteye sahip hastalar, ya
da hastanin ilaci metabolize etme veya atma kapasitesinin
belirli olmadigi durumlarda), baslangiçtaki ilaçtan HPN-lOO gibi
yeni bir PBA ön ilacina iki veya daha fazla asamada veya adimda
geçilmesi tercih edilebilir. Dolayisiyla geçis 2, 3, 4 veya 5
adimda yapilabilir ve her bir adimda orijinal ilacin bir kesri
(örnegin iki adimlik bir geçis için yaklasik olarak yarisi, üç
adimlik bir geçis için yaklasik üçte biri vs.) verilecek olan
yeni PBA ön ilaci ile ikame edilir. Bu yaklasim, tedavi
almaktayken veya azot eliminasyonunu destekleyen ilaçtan büyük
bir miktar uygulanmaktayken tekrarli hiperamonemi epizotlarina
yatkin oldugu bilinen bir 'kirilgan' UCD hastasi için uygun
olabilecektir.
Bu nedenle, bir baska özellikte, fenil asetat veya fenil
bütiratin bir baslangiç miktari ile tedavi edilen bir UCD
hastasinin, bir PBA ön ilacinin bir final miktarina
geçirilmesine yönelik bir metot açiklanir ve söz konusu metot,
asagida belirtilenleri ihtiva eder:
a) fenil asetat veya fenil bütiratin en azindan bir kismini
ikame edecek bir PBA ön ilaci replasman miktarinin
belirlenmesi;
b) ön ilaç replasman miktarinin, fenil asetat veya fenil
c) hastadaki amonyak plazma düzeyinin, ön ilacin replasman
miktarinin etkinligini degerlendirmek üzere izlenmesi.
Bazi yapilanmalarda, ön ilacin replasman miktari, ikame edilen
PBA miktarina kiyasla es molar bir miktardir.
Izleme adimi sirasinda hasta, bir fenil asetat veya fenil bütirat
arti yeni ön ilacin bir karisimi ile tedavi edilir. Oran hastanin
geçisinin hangi adimda olduguna bagli olarak degisir. Hekim,
sonraki asamalarda kullanim için ön ilacin replasman miktarinin
belirlenmesinde ilk adimin etkileri hakkindaki bilgileri de
kullanabilir; bu nedenle, ön ilacin bir birinci asamada bir
replasman miktari olarak kullanilan tahmini miktarin verilmesi
durumunda tahmin edilenden büyük ölçüde daha etkili olmasi
halinde, geçisin bir sonraki asamasinda kullanilacak replasman
miktari orantisal olarak azaltilabilir.
Bir baska yönde, `kirilgan bir hasta' (büyük olasilikla üre
sentez kapasitesi bulunmayan, sik semptomatik hiperammonemi
ve/veya neonatal baslangiçli hastalik öyküsü olan bir UCD
hastasi veya ilaci metabolize etme kabiliyetine sahip olup
olmadigi belirsiz olan, ciddi risk tasiyan karaciger
fonksiyonuna sahip bir hasta) için uygun olabilecegi üzere
kademeli bir sekilde fenil asetat, fenil bütirat veya bir PBA ön
ilaci ile gerçeklestirilecek tedavinin baslatilmasina yönelik
bir metot açiklanmistir. Ön ilacin aktif hale gelmesi ve islev
görmesi için karaciger fonksiyonuna bagli olmasindana dolayi bu
süreç daha karmasik olabilir; bu nedenle söz konusu metot,
tercihen kademeli bir sekilde gerçeklestirilir ve asagidaki
adimlarla örneklendirilir:
a) hasta için besinsel azot aliminin tahmin edilmesi veya
ölçülmesi; ve/veya
b) hastanin üriner atik azot atilimina olan ihtiyacinin
tahmin edilmesi ve daha sonra
c) atilan PAGN olarak gerekli atik azot temizlemesinin
bir fraksiyonunun saglanmasi için ilacin tahmin edilen
bir baslangiç dozunun verilmesi; ve
d) ilacin dozunu uygun sekilde arttirilmasi ve ilacin
idame dozuna ulasilmasi için yukaridaki adimlari
tekrarlanmasi.
Bu metotlar, en az 3 günlük ilaç uygulamasindan sonra, ki bu
noktada bir kararli duruma ulasilmis olacaktir, total üriner
azot ve üriner PAGN'nin ölçülmesine de istege göre yer verir. Bu
metot, ilacin arzu edilen etkiyi gösterip göstermedigini
belirlemek amaciyla PAGN'ye dönüsen ilaç miktarinin
hesaplanmasina yer verebilir, ki bu dönüsümün en az %50 olmasi
beklenecektir. Ilacin uygun bir dozaji, atilan PAGN miktarinin,
besinsel protein alimindan gelen tahmini atik azot miktarini
temizlemede yeterli olacagi bir dozaj olarak belirlenecektir, ki
bu dozaj hastanin endojen azot eliminasyon kapasitesini hesaba
katacak sekilde belirlenebilir.
Tek bir adimda temizlenecek olan azot atigi kesri, hastanin
durumun (azot akümülasyon bozuklugu) agirligi uygun sekilde
hesaba katilarak seçilebilir. Bazi yapilanmalara göre,
temizlemede yardini gerektiren atik azotun yaklasik %SO'sinin
uzaklastirilmasini hedeflemek uygun olacaktir. Bazi
yapilanmalarda ise bu metot, atik azotun yaklasik %lOO'ünün
uzaklastirilmasini hedefleyecektir.
Bir baska özellikte, fenil bütiratin bir baslangiç miktarini
alan bir hastanin, fenil bütirattan HPN-lOO'e geçirilmesine
yönelik bir metot açiklanir ve söz konusu metot, asagida
belirtilenleri ihtiva eder:
a) fenil bütiratin günlük baslangiç dozajinin en azindan
bir kismini ikame etmesi için uygun bir HPN-lOO miktarinin
belirlenmesi;
b) fenil bütiratin günlük baslangiç dozaji eksi HPN-lOO
ile ikame edilen kisma karsilik gelen bir miktarda fenil
bütirat miktari ile birlikte denege uygun bir miktarda
HPN-lOO verilmesi;
c) azalmadigindan emin olmak için denek için atilan PAFN
düzeyinin belirlenmesi; ve
d) fenil bütiratin tümü HPN-lOO ile ikame edilene kadar
Atilan PAGN iniktarinin azaldigi tespit edilirse, hasta için
uygun bir PAGN atilim düzeyinin yeniden saglanmasi için ilave
HPN-lOO veya ilave PBA verilir ve daha sonra ikame adimlari,
PBA'nin tümü HPN-lOO ile ikame edilene kadar tekrarlanir.
Burada yine, bir baslangiç adiminda ikame edilcek fenil bütirat
kismi, %100, yaklasik 1/2, yaklasik 1/3 veya yaklasik 1/4 veya
bunlarin arasinda bir deger olabilir. Bir birinci asamada, fenil
bütiratin tümünden daha azinin ikameli edildigi kademeli bir
islem sirasinda, hastaya hem HPN-lOO hem. de fenil bütirat
verilecektir. Buradar gösterildigi haliyle uygunr bir HPN-lOO
dozunun belirlenmesine yönelik uygun metot, agizdan verilen PBA
ön ilacini degerlendirmeye yönelik daha az güvenilir olan
kriterlere dayanmak yerine, atilan PAGN'yi hesaba katacaktir.
Bir baska yapilanmaya göre burada, bir hastaya bir fenil bütirat
Ön ilacinin verilmesine yönelik, en az bir fenil bütirat ön
ilacinin verilmesi üzerine hastaya yönelik PAGN atilim hizinin
belirlenmesine ve PAGN atilim hizina göre bir doz uygulama
semasinin seçilmesi veya ayarlanmasini içeren bir metot
açiklanmistir. Söz konusu bilesik, yukarida tarif edildigi
sekilde bir Formül I, Formül II veya Formül III bilesigi
olabilir. Avantajli oldugu üzere PBA ön ilaçlari olarak burada
kullanilan bilesikler, PBA'ya benzer bir azot temizleme
kapasitesine ulasir, ancak tedavi edilen hastada daha stabil bir
amonyak düzeyi üreten, salimli bir
yavas kinetik profil
sergiler. Bazi yapilanmalara göre bulus konusu metotlar, bir
hastaya, PBA'nin sagladigina benzer bir amonyak düzeyi kontrolü
saglayan, ancak hastayi sistemik PBA'ya anlamli ölçüde daha az
maruz birakan bir dozajda burada tarif edilen sekilde bir ön
ilacin uygulanmasini içerir. Bazi yapilanmalara göre hasta, PBA
için, PBA'ya daha az maruz kalindigini gösteren farmakokinetik
parametrelere (örnegin daha düsük AUC ve Cmßs) tabi olurken,
normal doz araligindaki bir PBA dozaji ile yapilan tedavinin
sagladigina benzer veya daha iyi bir plazma amonyak düzeyini
muhafaza eder. HPN-lOO ve PBA, UCD hastalarina es molar
dozajlarda verildigi zaman, HPN-lOO verilen hasta genel olarak
daha düsük plazma amonyak düzeyleri sergilemis ve ayrica PBA'ya
daha az maruz kalmistir:
AUC (NI-13) Cmaks (NI-13) AUC (PBA) Cmaks (PBA)
Istatistiksel anlamliligi ortaya koymak için daha büyük bir veri
kümesine ihtiyaç olmakla birlikte, kismen bu durumlarin nadir
olmasi sebebiyle sinirli miktarda veriler mevcuttur. Gene de bu
veriler, amonyak düzeyinin
sekilde kontrol altina alinmasiyla sonuçlandigini ve PBA'ya daha
fazla maruz kalindigini gösterir iken, es molar dozdaki PBA ön
ilaci HPN-lOO, amonyak düzeyinin daha iyi sekilde kontrol altina
alinmasini ve daha düsük PBA ekspozür düzeyleri saglamistir.
Buna göre bu açiklama, bir UCD hastasinin bir PBA ön ilaci ile
tedavi edilmesine yönelik bir metot saglar ve bu kapsamda PBA ön
ilaci, es nwlar Haktarda PBA ile karsilastirildigi zaman ve
PBA'ya yönelik AUC ve Cmmß ile gösterildigi üzere, hastanin
PBA'ya maruz kalma düzeyini artirmaksizin amonyak düzeyinin
PBA'ya göre daha iyi sekilde kontrol altina alinmasini saglar.
Bazi yapilanmalara göre bu tedavide ön ilaç olarak› HPN-lOO
kullanilir ve bazi yapilanmalara göre PBA ekspozürüne yönelik
AUC, ön ilaç ile PBA'li duruma göre en az yaklasik %20 kadar
daha düsüktür; veya ön ilaç ile tedavi üzerine PBA'ya ekspozür,
PBA ile tedavi yapilan duruma göre en az yaklasik %30 kadar daha
düsüktür; veya PBA'ya azalmis ekspozürü sergilemek üzere bu
durumlarin ikisi de karsilanir. Bazi yapilanmalara göre PBA'ya
yönelik AUC, ön ilaç uygulandigi zaman yaklasik olarak 600 daha
azdir ve PBA'ya yönelik Cmmß ise yaklasik 100 daha azdir. Tercih
edildigi haliyle HPN-lOO, ortalama olarak yaklasik 40 umol/L'den
daha az veya 35 ümol/L'den daha fazla olmayan plazma amonyak
düzeyleri saglar.
Burada PBA ön ilaçlari olarak kullanilan bilesiklerin avantajli
yavas salimli kinetik profili, sodyum PBA ile karsilastirildigi
zaman belirli hastalarda daha az siklikta ve daha büyük
esneklikte doz uygulanmasina imkan verir. UCD'si ve artmis
amonyak düzeylerine yatkinligi olan tüm hastalarin (örnegin ilk
belirtileri birkaç yasta ortaya çikan UCD, yani neonatal
baslangiç göstermeyen hastalarin) prensip olarak HPN-lOO'ün
amonyak temizleyici aktivitesinden faydalanmasi gerekir iken,
önemli kalinti üre sentez kapasitesi olan UCD hastalari, HPN-
100 gibi PBA ön ilaçlarinin günde üç ve hatta günde iki kere
verilmesi için en iyi adaylar olacaktir. Sirozu ve HE'si olan
hastalar da daha az siklikta doz uygulanmasi için aday hastalar
olacaktir, zira agir karaciger hastaligi olan hastalar` bile
anlamli kalinti üre sentez kapasitesine sahiptir (Rudman ve
ark., J. Clin. Invest. 1973).
Burada açiklanan spesifik yapilanmalar, asagida belirtilenleri
A. Bir azot tutulum bozuklugu yönünden tedavi ihtiyaci olan bir
hasta için etkin bir HPN-lOO dozajini belirlemeye yönelik
olarak, HPN-lOO'ün bir baslangiç dozajinin etkisinin
izlenmesini içeren bir metot, burada etkinin izlenmesi, esas
olarak hastanin üriner fenil asetil glutamin (PAGN) çikisinin
belirlenmesinden olusur.
Bu metoda göre henüz tedavi görmemis bir hastaya yönelik
baslangiç dozu, verilen PBA'nin üriner PAGN'ye tahmini
dönüsüm yüzdesini hesaba katacaktir ve üriner PAGN çikisi
ise, üriner PAGN'nin üriner kreatine bir orani olarak
belirlenebilir, çünkü baskalarinca gösterildigi üzere, günlük
atilimi belirli bir birey için sabit olma egiliminde olan
kreatin, idrar hacimdeki degisikliklerin düzeltilmesi
esnasinda idrar parametrelerinin ölçümlerini normalize
etmenin bir vasitasi olarak kullanilabilir. Bu metotlara göre
azot tutulum bozuklugu, kronik hepatik ensefalopati veya bir
üre siklus bozuklugu olabilir. Genel tedavi programini ve
besinsel protein alimini ayarlamak üzere plazma amonyak
düzeyleri de izlenebilir, ancak yukarida ele alindigi üzere
üriner PAGN, ilacin atik azot eliminasyonundaki rolünü
degerlendirmenin tercih edilen bir yolunu saglar.
B. Bir azot tutulum bozuklugu yönünden tedavi ihtiyaci olan bir
hasta için etkin bir HPN-lOO dozajini belirlemeye yönelik
olarak, HPN-lOO'ün bir baslangiç dozajinin etkisinin
izlenmesini içeren bir metot, burada henüz tedavi almamis bir
hastaya yönelik baslangiç dozu, uygulanan PBA'nin üriner
PAGN'ye tahmini dönüsüm yüzdesini hesaba katacaktir ve burada
HPN-lOO'ün baslangiç dozajinin etkisinin izlenmesi ise, esas
olarak hastanin üriner fenil asetil glutamin (PAGN) çikisinin
ve/veya toplam üriner azotunun belirlenmesinden olusur. Bu
metotlara göre HPN-lOO'ün etkin dozajinin hastaya verilmesi,
hastada tercihen bir normal plazma amonyak düzeyi üretir. Bu
ise yaklasik 35 veya yaklasik 40 ümol/L'lik bir düzey
olabilir.
Bir azot tutulum bozuklugu olan bir hasta için HPN-lOO'ün
baslangiç dozajini belirlemeye yönelik olarak, HPN-lOO
dozajinin, yaklasik %60 ila yaklasik %75'lik bir faydalanma
verimliligi esasinda hesaplanmasini içeren bir metot. Bu tip
metotlarda HPN-lOO'ün dozaji, hastanin besinsel protein
alimindan hesaplanabilir, ya da hastanin beden agirligindan
ve yaklasik büyüme hizindan kestirilebilir. Bu tip metotlarda
HPN-lOO'ün dozaji bazi durumlarda hastanin kalinti üre sentez
kapasitesini hesaba katacak sekilde azaltilir ve bu amaçla
HPN-lOO'ün miktari, hastanin azot eliminasyonuna yönelik
endojen kapasitesi bakimindan gerekli olan amonyak temizleme
miktarini yansitacak sekilde ayarlanir.
Azot tutulum bozuklugu olan bir hasta için bir PAA ön ilacinin
bir dozajini belirlemeye yönelik olarak, asagida
belirtilenleri ihtiva eden bir metot:
a) hastanin kalinti üre sentez kapasitesinin belirlenmesi;
b) hastanin besinsel protein aliminin belirlenmesi;
c) a) ve b)'den hastanin hedef üriner PAGN çikisinin
kestirilmesi;
d) PAA ön ilacinin üriner PAGN'ye yaklasik %60 ila yaklasik
miktarini mobilize etmek için gerekli olan bir PAA ön ilaç
miktarinin belirlenmesi.
Bu Hßtotlarda, PAA ön ilaci fenilbütirik asit (PBA) veya
bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya HPN-
100 olabilir.
Amonyak tutulum bozuklugu olan bir hastayi, uygun bir PAA ön
ilaç dozaji ile tedavi etmeye yönelik olarak bir metot olup,
söz konusu metot asagidakileri ihtiva eder:
e) hastanin kalinti üre sentez kapasitesinin belirlenmesi;
f) hastanin besinsel protein aliminin belirlenmesi;
g) a) ve b)'den hastanin hedef üriner PAGN çikisinin
kestirilmesi;
h) PAA ön ilacinin üriner PAGN'ye yaklasik %60 ila yaklasik
miktarini mobilize etmek için gerekli olan PAA ön ilaç
miktarinin belirlenmesi; ve
i) hastaya uygun PAA ön ilaç dozajinin verilmesi.
Bu metotlarda PAA ön ilaci, genellikle fenil bütirat veya
bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya HPN-
F. Fenil asetat veya fenil bütiratin bir baslangiç miktari ile
tedavi verilen bir hastanin, HPN-lOO'ün bir final miktarina
geçirilmesine yönelik olarak, asagida belirtilenleri ihtiva
eden bir metot:
j) fenil asetat veya fenil bütiratin en azindan bir kismini
ikame edecek bir HPN-lOO replasman miktarinin
belirlenmesi;
k) HPN-lOO replasman miktarinin, fenil asetat veya fenil
1) HPN-lOO replasman miktarinin etkinligini degerlendirmek
üzere hasta tarafindan atilan üriner PAGN miktarinin
izlenmesi, yani takip edilmesi.
Bu metotlarda üriner PAGN miktarindaki bir artis, HPN-lOO
miktarinin azaltilabildigini gösterebilir ve üriner PAGN'deki
bir düsüs ise, HPN-lOO miktarinin artirilmasi gerektigini
gösterebilir.
b) fenil bütiratin günlük baslangiç dozaji eksi HPN-lOO
ile ikame edilen kisma karsilik gelen bir miktarda fenil
bütirat miktari ile birlikte denege uygun bir miktarda
HPN-lOO verilmesi;
c) azalmadigindan emin olmak için denek için atilan PAFN
düzeyinin belirlenmesi; ve
d) fenil bütiratin tümü HPN-lOO ile ikame edilene kadar
Fenil bütiratin bir baslangiç miktarini alan bir hastanin,
fenil bütirattan HPN-lOO'e geçirilmesine yönelik olarak,
asagida belirtilenleri ihtiva eden bir metot:
m) fenil bütiratin günlük baslangiç dozajinin en azindan
bir kismini ikame etmesi için uygun bir HPN-lOO miktarinin
belirlenmesi;
n) fenil bütiratin günlük baslangiç dozaji eksi HPN-lOO
ile ikame edilen kisma karsilik gelen bir miktar fenil
bütirat ile birlikte denege HPN-lOO'ün uygun miktarinin
verilmesi;
o) denek için atilan üriner PAGN düzeyinin belirlenmesi;
p) fenil bütiratin tümü HPN-lOO ile ikame edilene kadar
Kademeli bir sekilde fenil asetat, fenil bütirat veya bir
ile tedavinin baslatilmasina yönelik olarak
asagidakileri ihtiva eden bir metot:
q) hasta için besinsel azot aliminin tahmin edilmesi veya
ölçülmesi; ve/veya
r) diyet ve üre sentetik kapasitesi esasinda hastanin
üriner atik azot atilimi ihtiyacinin tahmin edilmesi ve
daha sonra
) verilen PBA'nin üriner PAGN'sine beklenen dönüsüm
yüzdesinin hesaba katilmasi suretiyle, üriner PAGN olarak
gerekli atik azot temizlemesinin bir fraksiyonunun
saglanmasi için ilacin tahmin edilen bir baslangiç
dozunun verilmesi; ve
t) ilacin dozunun uygun sekilde arttirilmasi ve ilacin
idame dozuna ulasilmasi için yukaridaki adimlarin
tekrarlanmasi.
Bir PBA ön ilaci ile bir UCD hastasinin tedavi edilmesine
yönelik bir metot olup, burada hastanin PBA'ya ekspozürünü
arttirmaksizin, hasta es molar miktarda bir PBA aldiginda
gözlemlenen AUC ve Cmaks degerleri ile kiyaslandiginda hasta PBA
ön ilacini aldiginda PBA için olan AUC ve Cmaks degerleri ile
belirlendigi üzere söz konusu ön ilaç, PBA'ya kiyasla esdeger
veya daha iyi amonyak düzeyi kontrolü üretir.
Bu metotlarda PBA Ön ilaci, genellikle HPN-lOO'dür.
Söz konusu metotlar arasinda PBA ön ilaci HPN-lOO ile bir azot
tutulum bozukluguna sahip olan bir hastanin tedavi edilmesine
yönelik bir metot bulunur ve burada PBA ekspozürü için AUC, PBA
ile tedaviye kiyasla ön ilaçla en az yaklasik %20 veya en az
yaklasik %30 oraninda daha düsük olabilir. Bunun, HPN-lOO'ün
yavas emilim veya alim özellikleri ile iliskili oldugu düsünülür
ve bu da daha kararli bir PBA ekspozür düzeyi ve sodyum fenil
bütirat ile karsilastirildiginda HPN-lOO'ün daha az siklikta
dozlama ile etkili olma gibi beklenmedik bir avantaj saglar.
J. Bir azot tutulum bozukluguna sahip olan bir hasta için uygun
bir besinsel protein düzeyinin belirlenmesine yönelik
asagidakileri ihtiva eden bir metot:
u) hastanin endojen azot eliminasyon kapasitesinin
belirlenmesi;
v) endojen azot eliminasyon kapasitesinin, hastanin bir
azot temizleyici ilaç yardimi olmaksizin isleyebilecegi
bir besinsel protein miktarinin hesaplanmasi;
w) daha sonra, saglik ve Vücut büyümesi için gerekli
protein miktari hesaba katilmasi suretiyle, hasta seçilen
bir dozda azot temizleyici ilaç ile tedavi edilirken
hastanin alabilecegi bir miktarda besinsel proteine
ulasmak üzere seçilen bir dozda azot temizleyici ilaç
yardimiyla hastanin isleyebilmesi gereken bir miktarda
proteinin eklenmesi.
Bu metotta, azot temizleyici ilaç HPN-lOO olabilir. Yaygin
olarak, seçilen HPN-lOO dozaji günlük yaklasik 19 gramdan fazla
degildir ve hastanin bu miktarda HPN-lOO yardimi ile
isleyebildigi besinsel protein Hdktari, HPN-lOO grami basina
yaklasik 1 gram (~ 1.3 g) proteindir.
K. Bir hastanin bir PBA Ön ilaci ile tedavi edilmesine yönelik
bir metot olup, günde 19 g'i asan günlük dozda HPN-lOO'ün HE
veya UCD'ye sahip bir hastaya verilmesini ihtiva eder. Tercihe
bagli olarak, günlük HPN-lOO dozu yaklasik 20 g ile yaklasik 57
g arasindadir.
L. Bir PBA, ön ilacinin dozlama çizelgesinin belirlenmesine
yönelik bir metot olup, burada söz konusu hasta, ilk iki yil
içinde semptom göstermeyen çogu siroz ve HE hastasinda oldugu
gibi, önemli miktarda kalinti üre sentetik kapasitesini muhafaza
HPN-lOO'ün kullanildigi yukarida bahsedilen metotlarda HPN-lOO
ön ilaci ile tedavi yapilmasi üzerine PBA ekspozürü, PBA ile
yapilan tedavi ile kiyasla en az yaklasik %30 kadar daha azdir.
Ayrica PBA'ya yönelik AUC, ön ilaç uygulandigi zaman yaklasik
olarak 600 daha azdir ve PBA'ya yönelik Cmßs ise yaklasik 100
daha azdir. Gene yukaridaki metotlarda hasta ön ilaç ile (HPN-
100 olabilir) tedavi edildigi zaman hasta normal plazma amonyak
düzeylerine tipik olarak ulasacak ve koruyacaktir.
Asagidaki örnekler, bulusu sinirlandirmak degil de örnekleyerek
izah etmek için verilmistir.
Insan çalismalarindan alinan asagidaki veriler ve bir ön klinik
çalisma, kan düzeyleri ölçülerek ilaç ekspozürü ve etkisini
degerlendirmeye yönelik konvansiyonel yaklasimin, üriner PAGN
atilimi veya plazma amonyagindaki düsüs ile degerlendirilen azot
temizlenmesi ile korelasyon vermedigini gösterir. Sasirtici
oldugu üzere bu veriler, bir ön ilacin bir etkili miktari ile
görülen PBA veya PAA plazma düzeyi, fenil bütiratin benzer bir
etkili miktari ile görülen PBA veya PAA plazma düzeyinden çok
daha düsük olabildigini gösterir. Dahasi bu veriler, baslangiç
dozajinin seçilmesinde sodyum PBA veya HPN-lOO'ün PAGN'ye tam
olmayan dönüsümüne imkan vermek gerektigini, PBA'nin bir tuz
yerine bir trigliserid olarak verilmesinin uygulama semasina
yönelik gecikmeli salim davranisi ve isaretlerini ve HPN-lOO'ün,
sodyum PBA için halihazirda tavsiye edilenden daha büyük
dozlarda verilmesi olasiligini gösterir. Bu veriler, bu
bulgularin biyolojik izahati ile birlikte sunulur.
Saglikli eriskinlerde tek doz güvenilirligi ve PK
Farmakokinetik (PK) ve farmakodinamik (PD) profilini
degerlendirmek üzere HPN-lOO, 24 saglikli eriskine tek bir doz
olarak verilmistir. Farmakokinetik numuneler doz uygulamasindan
önce ve doz uygulandiktan 15 ve 30 dakika sonra ve doz
alinmistir. Yukarida ele alindigi üzere önemli HPN-lOO
metabolitleri PBA, PAA ve PAGN'ye yönelik plazma düzeyleri,
sodyum PBA verildikten sonraki duruma göre HPN-lOO verildikten
sonra kat kat daha az çikmistir. Buna karsi üriner PAGN atilimi,
iki grup arasinda benzer çikmis (sodyum PBA sonrasinda 4905 +/-
l ve gözlenmis olan
farklarin, idrar alimlarinin 24. saatte durdurulmasi sebebiyle
büyük. ölçüde eksik numune aliminin bir sonucu oldugu
belirlenmistir (sodyum PBA verilmesinden sonraki PAGN
atiliminin, 24. saatte büyük ölçüde tam oldugu, ancak HPN-lOO
uygulanmasi üzerine 24. saatten sonra devam ettigine dikkat
edilmelidir). Dolayisiyla plazma metabolit konsantrasyonlari,
sodyum PBA ve HPN-lOO'ün karsilastirmali amonyak temizleme
aktivitesini dogru sekilde yansitmamistir.
Üç eriskin gönüllü, gerek sodyum PBA gerekse HPN-lOO'ün tek bir
dozu ile 3 g/m2'lik bir dozajda tedavi edilmistir. Plazma PAA,
PBA ve PAGN düzeyleri, bilinen metotlara göre periyodik olarak
12-24 saat takip edilmistir. Sonuçlar, her bir hastaya yönelik
bir egrinin gösterildigi sekil 4 içinde gösterilir (log skalaya
dikkat edilmelidir).
Her bir paneldeki egiriler, 3g/m2 dozajda sodyum PBA verilen
deneklerde, ya da sodyum PBA dozajiyla saglanana es molar
miktarda PBA saglamak 'üzere hesaplanan bir› miktarda HPN-lOO
verilen deneklerde PBA, PAA veya PAGN'nin ölçülen düzeylerini
temsil eder.Her bir materyale yönelik üç egri, sodyum PBA veya
HPN-lOO'ün belirtilen dozajlarini almis olan. üç denege
yöneliktir.
Sol paneldeki üst egri, PBA düzeylerini temsil eder; aradaki
egri PAA düzeylerini temsil eder; ve egrilerin üç kümesinin en
altta olani ise PAGN düzeylerini temsil eder. Sag panelde en
altta 10-15 saatlik araliktaki üç egrinin tamami PBA'ya
yöneliktir; ve 15-25 saatteki en yüksek üç egri ise PAGN
düzeylerini temsil eder. PAA düzeyleri, yaklasik 12 saat sonra
belirlenmemistir ve bu zamana kadar genellikle PAGN egrilerine
yakin çikmistir.
Karaciger hastaligi olan hastalara HPN-lOO verilmesi
Karaciger hastaligi olan hastalarda farmakokinetik (PK) ve
farmakodinamik (PD) profilini belirlemek üzere, sirozlu hepatik
bozuklugu olan hastalara (A, B veya C'lik Child-Pugh skorlari)
ve normal karaciger fonksiyonu olan saglikli eriskinlerin
cinsiyet ve yas eslemeli bir kontrol grubuna HPN-lOO'ün tek bir
doz olarak (1. günde 100 mg/kg/gün) ve 7 ardisik gün için günde
iki kere (8'den 14. güne kadar 200 mg/kg/gün, 100 mg/kg/doz'luk
iki doz olarak) agizdan verildigi klinik testler
gerçeklestirilmistir. Deneklere 15. günde tek bir doz HPN-lOO
verilmistir (100 mg/kg). PK kan örnekleri doz uygulamasindan
önce, doz uygulandiktan 15 ve 30 dakika sonra ve 1, 8 ve 15.
sonar ve 1, ve 15. günlerde doz uygulandiktan 48 saat sonra
alinmistir. 9-14. günlerde kan örnekleri sabah dozundan önce ve
sabah dozundan 2 saat sonra alinmistir. Idrarlar l, 8 ve 15.
. günlerde dozdan sonra 24-48. saatlerde alinmistir.
HPN-lOO, deneklerin tüm gruplarinda baskin olan yolak yoluyla
metabolize olmus ve alternatif HPN-lOO metabolitleri PAG
(fenilasetil glisin), PBG (fenilbütiril glisin) ve PBGN
(fenilbütiril glutamin) tüm plazma örneklerinde kantifikasyon
limitinin altinda çikmistir. PBA ve PAA'ya yönelik hem sistemik
ekspozür derecesi (AUth) hem de Cm“, Child-Pugh grubu B veya
C'de, Child-Pugh grubu A'dan veya saglikli gönüllüler grubundan
daha yüksek olma egilimi göstermis, ancak 15. günde bu
degiskenlerde anlamli farkliliklar söz konusu olmamistir.
Asagida tarif edildigi gibi plazma PAA düzeyleri, Childs-Pugh
siniflandirmasi ile korelasyon vermemistir (yani daha agir
karaciger hastaligi olan hastalarda daha yüksek çikmistir).
Ancak HPN-lOO'ün PAGN'ye dönüsüm ortalamasi yaklasik %75 çikmis
ve sirozu olan hastalar ile normal saglikli gönüllüler arasinda
bir farklilik görülmemistir ve böylece hepatik bozuklugun
denegin PBA ön ilaci HPN-lOO'ü aktive etme veya amonyak fazlasini
atmak üzere bundan faydalanma becerisini etkilemedigini ortaya
koymustur. Dolayisiyla asagida daha detayli olarak özetlendigi
üzere plazma metabolit düzeyleri, HPN-lOO dozaji ile iyi
ilintilenmemis ve aynen saglikli eriskinlerde oldugu gibi plazma
metabolit düzeyleri HPN-lOO'ün azot temizleme etkisini dogru
sekilde yansitmamistir. Dahasi uygulanan PAA'nin PAGN'ye dönüsüm
ortalamasi, bu hasta popülasyonunda yaklasik %75 çikmistir.
Anal Denekler Geometrik %90 C1 Gruptaki etkiye
it grubu ortalama oran yönelik P degeri
PBA AUCo-t 0 . 4 O
Child-Pugh 0.92 0.58-
A 1.43
Child-Pugh 1.26 0.80-
B 1.97
Child-Pugh 1.37 0.87-
C 2.14
PBA Cmaks 0 . 52
Child-Pugh 1.42 0.87-
A 2.31
Child-Pügh 1.35 0.83-
B 2.21
Child-Pugh 1.50 0.92-
C 2.45
PAA AUCO-t 0 . 64
Child-Pugh 1.22 0.48-
A 3.06
Child-Pugh 1.53 0.61-
B 3.85
Anal Denekler Geometrik %90 CI Gruptaki etkiye
it grubu ortalama oran yönelik P degeri
Child-Pugh 1.94 0.77-
0 4.88
PAA Cmaks 0.72
Child-Pugh 1.33 0.70-
A 2.52
Child-Pugh 1.16 0.61-
B 2.20
Child-Pugh 1.52 0.80-
0 2.88
AUCmt: O zamanindan ölçülebilen son konsantrasyonuna kadar,
plazma konsantrasyon egrisinin altindaki alan; CI:
güvenilirlik araligi; GMK: gözlenen maksimum plazma
konsantrasyonu; PAA: fenilasetik asit; PBA: fenilbütirik asit.
Çoklu doz uygulamalari esnasinda (günler 8-15), daha büyük
hepatik bozuklugu olan hastalarda (Child-Pugh B veya C), Child-
Pugh grubu A ve saglikli gönüllülere kiyasla PBA ve PAA'nin daha
yüksek sistemik konsantrasyonlarina yönelik bir trend söz konusu
olmustur. PAA, PBA'dan farkli olarak bir gündeki çoklu doz
uygulamalarinda plazmada anlamli ölçüde birikmemistir. Tekli (8.
gün) ve çoklu doz uygulamalari (15. gün; kararli durum)
arasindaki farklar, birlestirilen tüm denekler için (p < 0.001)
PAA'ya yönelik AUC042 ve Cmmç bakimindan anlamli çikmistir, ancak
bu durum PBA için geçerli degildir. 15. gündeki doz
uygulamasindan sonra PBA'ya degil de PAA'ya ekspozürün derecesi,
hepatik bozukluk ile anlamli korelasyon vermistir.
HPN-lOO'ün klinik verimliligi, glutaminin. PAA, ile PAGN
olusturmak üzere konjüge olmasi yoluyla kendi amonyak
temizleyici becerilerine baglidir. Beher günlük doz
uygulamasindan sonra PAGN atilan majör metabolit olmustur:
%0.05'i).
atilmistir (toplam HPN-lOO
Child-Pugh gruplari ve saglikli gönüllüler arasinda,
atilan PAGN miktari yönünden anlamli farklar söz konusu
olmamistir. Üriner PAGN atilimi, HPN-lOO'ün amonyak temizleme
kapasitesinin de bir göstergesidir, zira 2 mol amonyak, 1 mol
PAA ile birleserek PAGN üretir. Bu çalismada hepatik bozukluk,
HPN-lOO'ün amonyak temizleme becerisi üzerinde anlamli bir etki
göstermemistir. Child-Pugh gruplari ve saglikli gönüllüler
arasinda, atilan PAGN miktari yönünden anlamli farklar söz
konusu olmamistir. Bu çalismada hepatik bozuklugun, HPN-lOO'ün
amonyak temizleme becerisi üzerinde anlamli bir etkisinin
olmadigina, ancak plazmada PAA birikmesi ile iliskili olduguna
yönelik gözlemler, ilaç etkisini ve sonuç olarak bu bulusun
önemini göstermek için metabolit kan düzeyleri yerine üriner
PAGN'den faydalanmanin önemini vurgular, ki bu durum verilen
PAA'nin üriner PAGN'ye ortalama dönüsüm yüzdesinin 4 uygulama
grubu arasinda yaklasik %75 olmasi ile de desteklenir.
. günde doz uygulamasindan sonra üriner PAGN atilimi (0-48
saatler).
Child-Pugh. Child-Pugh Child- Saglikli
A (8) B (8) Pugh C Eriskinle
(8) r (8)
442.3 193.4
Child-Pugh. Child-Pugh Child- Saglikli
A (8) B (8) Pugh C Eriskinle
(8) r (8)
ortalamasi (SS)
Burada özellikle dikkat edilmesi gereken, karaciger hastaligi
olan hastalarda saglikli eriskinlere göre daha yüksek plazma
düzeylerine dogru istatistiksel olarak anlamli olmayan bir yön
degisimi sergileyen PBA ve PAA plazma düzeyleri ile üriner PAGN
atilimi arasinda bir iliski bulunmamasidir.
UCD'si olan eriskinlere HPN-lOO verilmesi
Azot tutulumu ile iliskili klinik durumlardaki farmakokinetik
(PK) ve farmakodinamik (PD) profili baskaca kesfetmek üzere 10
eriskin UCD hastasi, sodyum PBA'dan HPN-lOO'ün PBA ile es molar
dozuna geçirilmistir. Deneklerin çalismaya kaydedilmeden önce
stabil bir sodyum PBA dozu kullanmalari gerekmistir. Çalismaya
kayit edilmeleri üzerine tüm deneklere 7 günlügüne sodyum PBA
verilmis ve daha sonra gecelik gözlemler ve 24 saatlik PK ve
amonyak ölçümleri ve idrar alimlari için bir çalisma ünitesine
kabul edilmislerdir (2-1. ziyaret). Denekler daha sonra sodyum
PBA'nin toplam dozuna bagli olarak gerek tek bir adimda gerekse
çoklu adimlarda HPN-lOO'ün PBA'ya es molar dozuna geçirilmistir;
lO hastadan 9'u tek bir adimda geçis yapmistir. Denekler bir
haftaligina %lOO'lük HPN-lOO dozunda tutulmus ve daha sonra
tekrarli PK (ll-l. ziyaret), amonyak ve idrar alimlari için
çalisma ünitesine geri kabul edilmislerdir.
Bu çalismanin asagida detayli sekilde özetlenen bulgulari, ayni
saglikli eriskinlerde ve karaciger hastaligi olan hastalarda
oldugu gibi plazma metabolit düzeylerinin amonyak temizleme
aktivitesi ile ilintilenmedigini ve amonyak temizleme
aktivitesinin üriner PAGN atilimi ile yansitildigini ve plazma
amonyak sonuçlari ile desteklendigini gösterir. Dahasi bu
bulgular, hem sodyum PBA hem de HPN-lOO'ün (üriner PAGN'ye
dönüsür) yüzdesi yönünden bireyler arasinda kayda deger bir
Farmakokinetik, amonyak ve güvenilirlik analizleri: Asagidaki
tabloda Özetlendigi üzere 7 günlük HPN-lOO uygulamasi, benzer
PAA ve plazma PAGN düzeyleriyle, ancak sodyum PBA'nin PBA'ya es
molar dozu ile kiyasla biraz daha düsük PBA düzeyleriyle
sonuçlanmistir.
Kararli durumda sodyum PBA ve HPN-lOO arasinda farmakokinetik
parametrelerin karsilastirmasi
PK Parametresi Aritmetik Ortalama (%CV)
Sodyum PBA HPN-
Plazmadaki PBA
Plazmadaki PAA
Plazmadaki PAGN
AUCOQ4: 0 zamanindan (doz uygulama öncesi) 24. saate kadar
konsantrasyon egrisi altindaki alan, Cmaxwz kararli durumdaki
maksimum plazma konsantrasyonu, Cminwz kararli durumdaki
minimum plazma konsantrasyonu, AE: 24 saatte atilan miktar
1 Ortalama (SD) sodyum PBA dozu = 12.6 (4.11) g; ortalama (SD)
HPN-lOO dozu = 12.3 (3.91) g.
Farkli PBA kan düzeylerine ragmen genel üriner PAGN atilimi,
asagidaki tabloda özetlendigi üzere iki uygulama için benzer
çikmistir. Önemli bir husus olarak ve verilen tüm PBA'nin üriner
PAGN'ye dönüstügüne dair` mevcut tedavi yönetmeliklerine özgü
varsayimlarin aksine, uygulanan PAA'nin PAGN'ye dönüsme yüzdesi
(ortalama yaklasik %60) yönünden ve hem PBA hem de HPN-lOO'de
benzer olacak sekilde bireyler arasinda kayda deger degisiklik
gözlenmistir. Dahasi atilimin 24 saatlik paterni, PAGN idrar
çikisinin sodyum PBA verilen hastalarda en yüksek düzeyine
ulasirken, HPN-lOO verilen hastalarda PAGN çikisinin zirvesinin
geceligin (12-24 saatlik idrar alimi) meydana gelmesi bakimindan
farklilik göstermistir. Bu varsayimim, sodyum PBA ile
karsilastirildiginda HPN-lOO verilmesi üzerine PAA'nin etkin kan
konsantrasyonlarinin yavas salim karakteristigini ve daha uzun
süresini yansitmasi muhtemeldir. HPN-lOO, tüm kan örneklerinde
ya saptanamamistir ya da kantitasyon limitlerinin altinda
kalmistir.
Atilan ortalama PAGN miktarinin (ug) sodyum PBA (sodyum fenil
bütirat) ve HPN-lOO arasinda karsilastirmasi
Tedavi PAGN PAGN PAGN Total PAGN
(48.2)
(25.9)
Asagidaki tabloda özetlendigi üzere, HPN-lOO sonrasi venöz
amonyaga yönelik zamana göre normalize edilmis ortalama egri
alti alan (TN-AUC) degerleri, sodyum PBA ile gözlemlenen
degerlerden yönsel olarak (~%3l) daha düsük çikmistir (38.4
umol/L'ye karsi 26.1 umol/L), gene de bu farklar istatistiksel
anlamliliga ulasmamistir (sekil 10). Benzer sekilde HPN-lOO
verilmesi üzerine zirve venöz amonyak konsantrasyonlari, sodyum
PBA ile gözlemlenenlerden yönsel olarak (~%29; istatistiksel
olarak anlamli degildir) daha düsük çikmistir (79.1 umol/L'ye
karsi 56.3 umol/L).
Venöz amonyaga yönelik normal üst limit, Çalisma yerleri
arasinda 26'dan 35 umol/L'ye kadar farklilik göstermistir.
Amonyak degerlerinin (TN-AUC) hastalar için ayri ayri
incelenmesi neticesinde, sodyum PBA verilen yüksek amonyak
degerleri gösteren hastalarin, HPN-lOO verilmesi üzerine amonyak
degerlerinde daha büyük bir düsüs gösterdigi sergilenmistir
(sekil 12). Dahasi HPN-lOO verilmesinden sonraki ortalama
amonyak degeri (26.1 umol/L), normal aralik içerisinde kalmis
iken, sodyum PBA (sodyum fenil bütirat) verilmesi üzerine
normalin üst limiti üzerinde (ULN) çikmistir (38.4 umol/L)
(sekil 13). Benzer olarak normal amonyak düzeylerinin ortalama
yüzdesi, sodyum PBA. uygulanmasindan sonra %58'den, HPN-lOO
uygulanmasindan sonra %83'e artmistir.
Gerek sodyum PBA gerekse HPN-lOO verilerek yedi günlük doz
uygulanmasi takibinde venöz amonyak farmakodinamikleri (kararli
Sodyum PBA HPN-lOO
Denek Cmaksü TN-AUC PBA'ya Cmaksü TN-AUC PBA'ya
(umol/L (umol/L esdeger (umol/L (umol/L esdeger
Sodyum PBA HPN-lOO
Denek Cmaksß TN-AUC PBA'ya Cmaksw TN-AUC PBA'ya
(umol/L (umol/L esdeger (pmol/L (pmol/L esdeger
UCD hastalari arasinda amonyak ekspozüründeki bu düsüs,
asagidaki tabloda ve sekil ll içerisinde özetlendigi üzere HPN-
100 verilen denekler arasinda gecelik kontrol daha iyi
gerçeklestigini yansitir. Bu çalisma, amonyaga yönelik hem AUC
hem, de Cmaks degerlerinin, HPN-lOO ile daha düsük oldugunu
göstererek, daha az total amonyak ekspozürü belirtir ve
özellikle geceligin HPN-lOO anlamli ölçüde daha güçlü bir etki
sergilemistir. Küçük popülasyon boyutu sebebiyle istatistiksel
olarak anlamli olmamakla birlikte bu durum, amonyagin idrarla
atilmak üzere mobilize etme becerisi gibi bir kilit ölçüt
esasinda HPN-lOO'ün es molar esasta en az PBA kadar ve bundan
daha etkili oldugunu gösterir. Ön sonuçlara göre HPN-lOO ayrica
daha stabil amonyak düzeyleri gösterir ve hiperamonemi riskini
azaltir. Bu deneyde hem HPN-100 hem de PBA verilmis olan 10
denekten 9'u, HPN-lOO yönünde bir tercih belirtmistir.
Gene bu deneyde HPN-100 verilen hastalarda agir advers etkiler
(SAE) gözlenmemis iken, PBA verilen iki denek semptomatik
hiperamonemi göstermistir; ve HPN-lOO alan denekler arasinda
bildirilen advers etkiler (AE) toplam sayisi (5 denek toplam
olarak 15 AE bildirmistir), PBA alan denekler arasindaki
AE'lerin sayisindan daha düsük çikmistir (7 denek 21 AE
bildirmistir).
Asagidaki tablo,
lOO'e yönelik genel karsilastirma verilerini
(ilave detaylar için bkz.
es molar miktarlarda verilen sodyum PBA ve HPN-
özetler (n=10)
yukaridaki tablolar ve sekiller 10-
Parametre Sodyum PBA HPN-lOO
NH3 ekspozürü: 37.1 32.9
saatler)
NH3 ekspozürü: GECE 36.3 21.3
(12-24. saatler)
Advers etkiler
7 denek tarafindan
bildirilen 21 advers
denek tarafindan
bildirilen 15
etki advers etki
Agir advers 2 (semptomatik O
etkiler hiperamonemi)
PAGN atilimi Benzer Benzer
Sodyum PBA ve HPN-lOO arasindaki farklar,
sebebiyle
birlikte HPN-100,
küçük örnek boyutu
istatistiksel olarak. anlamliliga 'ulasmamis olmakla
es molar dozajlarda daha etkin olma yönünde
açik bir trend sergilemistir ve amonyak düzeylerinin gecelik
kontrolünün iyilestirilmesinde özellikle etkili olmustur.
Sekil 9a,
ile ilintili olmadigini gösterir.
kandaki PBA düzeylerinin,
Bu sekilde,
verilen HPN-lOO dozajlari
HPN-lOO dozajina
karsi PBA'ya yönelik 24 saatlik AUC ve PBA'ya yönelik Cmaks
degerlerinin
degerleri her bir hastada birbirini takip ederken,
HPN-lOO dozu ile bir iliski göstermez:
düsük PBA
hastalarda meydana gelmistir.
grafigi
ekspozürleri
Sekil 9b,
(üst panel)
dozlarda
ve AUC ve Cmaks
bu degerler
hem en yüksek hem de en
HPN-lOO verilen
PAA düzeylerinin benzer
olarak HPN dozajlari ile ilintisiz oldugunu gösterir.
Sekil 10, atik azotun genel kontrolü üzerinde HPN-lOO'ün daha
iyi sonuç vermesi bakimindan klinik testlerde gösterilen trendi
Sekil ll, HPN-lOO ile amonyak fazlasinin gecelik kontrolünün
iyilestirildigini gösterir.
Sekil 12, sodyum PBA (Na PBA) ile tedavi edildigi zaman yüksek
amonyak düzeylerine sahip hastalarda, HPN-lOO'ün sodyum PBA'dan
daha iyi kontrol sagladigini ve buna karsi daha düsük amonyak
düzeyleri olan hastalarda (PBA'nin nispeten iyi islev gösterdigi
görülen hastalarda) ise HPN-lOO en azindan benzer bir amonyak
kontrolü saglamistir. Yaklasik 40 umol/L üzerinde amonyak
düzeylerine sahip hastalarin sodyum. PBA ile tedavi edilmesi
durumunda, es molar dozajlardaki HPN-lOO'ün amonyagin üstün
sekilde kontrol altina alinmasini sagladigina ve amonyak
düzeylerini tutarli olarak yaklasik 40 umol/L altina düsürdügüne
dikkat edilmelidir. Dolayisiyla, sodyuni PBA. ile tedavi
edildikleri zaman amonyak düzeyleri anormal olan hastalarda
(örnegin yaklasik 40 umol/L üzerinde), es molar miktarda HPN-
100 ile daha iyi amonyak kontrolüne ulasilabilmesi beklenir.
Buna göre HPN-lOO dozajlari burada tarif edildigi gibi
belirlenebilir. Sekil 13, amonyak düzeylerinin bu testte sodyum
PBA'ya göre HPN-lOO ile daha iyi kontrol altinda tutuldugunu
(örnegin ortalama amonyak düzeyleri daha düsüktür) ve normale
yönelik üst limitin altinda olmaya meyil ettiklerini gösterir.
Amonyak Kontrolü ve Üriner PAGN Atilimi arasindaki Iliski
Yukaridaki örneklerde tarif edilen UCD hastalarda yapilan klinik
çalismanin (Örnek 3) bir parçasi olarak, plazma amonyak
düzeyleri ve üriner PAGN atilimi arasindaki iliski
incelenmistir. Amonyak düzeyleri (yani amonyak kontrolü) ile
tutarli iliski sergilememis olan PAA veya PBA kan düzeylerinden
farkli olarak, zamana göre normallestirilmis egri altindaki alan
olarak degerlendirilen kan amonyagi, üriner PAGN ile ters
egrisel bir iliski göstermistir. Yani plazma amonyagi, üriner
PAGN arttikça azalmistir. Dahasi amonyak ve üriner PAGN atilimi
arasindaki iliski, sodyuni PBA ve HPN-lOO arasinda farklilik
göstermemis ve doz belirlemeye yönelik bu metodun, ürün
formülasyonundan bagimsiz oldugunu akla getirmistir. Sekil 5,
üriner PAGN atilimina karsi plazma amonyaginin (TN-AUC) bir
grafigini gösterir.
Doz Uygulama Semasiyla yapilan Deneyler
Yukaridaki örneklerde gözlendigi üzere Tek dozlu PK/PD
modellemesinin sonuçlari, HPN-lOO'ün, sodyum PBA ile
karsilastirildiginda gecikmis salim karakteristigi
sergiledigini ve doz uygulamasinda esnekligin artirilmasi için
bir potansiyel tasidigini gösterir, ki bu durum da yukarida tarif
edilen klinik çalismalarda ayrica incelenmistir. Bu çalismalarin
birinde HPN-lOO, günde iki kere ve ayricar açlikr ve tokluk
durumlarinda verilmistir. Digerinde ise HPN-lOO, günde üç kere
yiyecekler ile birlikte verilmistir. Hem günde 3 hem de günde
2'lik dozlar, idrarda atilan PAGN'nin benzer bir oranina yol
açmis ve eriskin UCD hastalarinda ortaya koyuldugu uzere günde
3'lük dozlar etkin amonyak kontrolü ile iliskilenmistir.
Örnek 2 içerisinde, aç durumda HPN-lOO doz uygulamasina karsi
tok durumdaki PK degiskenlerini karsilastiran ve ayrica tekli
HPN-lOO dozlarini çoklular ile karsilastiran bir dizi sekonder
istatistiksel analiz gerçeklestirilmistir. HPN-lOO açken
verildikten (1. gün) veya bir yiyecek ile birlikte verildiginde
(8. gün) PK veya PD degerlerinde farkliliklar gözlenmemistir.
Buna göre HPN-lOO'ün, bir yiyecegi veya tokluga gerek olmaksizin
etkin sekilde verilebildigine inanilir iken, sodyum PBA'ya
yönelik etiket ve prospektüs bu ilacin yiyecekler ile birlikte
alinmasi gerektigini gösterir. Bu tablo, aç ve tok durumlar (1.
güne karsi 8. gün) arasinda PAA PK degiskenleri bakimindan bir
farklilik olmayisina ilave olarak çoklu dozlarda meydana gelen
PAA plazma birikmesini de gösterir (8. güne karsi 15. gün).
PAA'ya yönelik Plazma PK Degiskenleri
PK Child-Pugh Child-Pugh Child-Pugh Saglikli
degiskeni A (n=8) B (n=8) C (n=8) gönüllüler
AUCo-iz
1. Gün
8. Gün
. Gün
1. Gün
. Gün*
cmax [ug/mI-J
1. Gün
PK Child-Pugh Child-Pugh Child-Pugh Saglikli
degiskeni A (n=8) B (n=8) C (n=8) gönüllüler
8. Gün
. Gün'r
1. Gün
Ortalama 0 0 3.10 (0.33) 0
Aralik l.88-2.33
. Gün
Tmaks [saat]
1. Gün
6.00) 8.00)
8. Gün
PK Child-Pugh Child-Pugh Child-Pugh Saglikli
degiskeni A (n=8) B (n=8) C (n=8) gönüllüler
6.00) 8.00)
. Gün
6.00) 8.00)
*p = 0.64 (grup etkisi için);
îp = 0.72 (grup etkisi için)
4:1. günde, Child-Pugh grubu B'de n = 2 ve diger tüm gruplarda
n = 0; 15. günde grup A'da n = 4, grup B'de 2, grup C'de 1 ve
grup D'de 3
AUCOdz: O zamanindan dozlamadan sonraki 12. saate kadar plazma
konsantrasyon egrisinin altindaki alan;
AUCOf: O zamanindan ölçülebilen son konsantrasyonuna kadar
plazma konsantrasyon egrisinin altindaki alan;
Qmx: gözlenen maksimum plazma konsantrasyonu;
CV: degisim katsayisi;
Geo. ortalama: geometrik ortalama;
n: deneklerin sayisi;
SD: standart sapma;
Tmmu gözlenen maksimuni plazma konsantrasyonuna kadar geçen
ts: yarilanma ömrü
PK/PD Modelleme Sonuçlari
Çogu ilaç durumunda agizdan verilen bir dozun sistemik dolasima
ulasmadan önce karaciger tarafindan uzaklastirilan ve metabolize
edilen kesri (yani birinci geçis etkisi), biyolojik olarak
yararlanimsal kabul edilmez, çünkü sistemik dolasima girmez ve
dolayisiyla kendi hedef organina veya reseptörüne ulasamaz.
Ancak. bu durum, bu bulusta tarif edilen amonyak temizleme
ilaçlari için geçerli degildir. Hepatositler ve muhtemelen
enterositler, PBA'nin PAA'ya dönüsümü için ve PAA'nin PAGN'ye
dönüsümü için gerekli olan enzimleri içerdiginden ve glutamin
splanknik ve ayrica sistemik dolasimda bulundugundan, PBA'nin
PAGN'ye sistemik dolasima (yani pre-sistemik sekilde) ulasmadan
önce dönüsmesi ve bu PBA'nin amonyak temizleme bakimindan
tamamen etkili olmasi (yani tamamen aktif olmasi) muhtemeldir
(sekil 6). Bu olasiligi ifade etmek üzere, saglikli eriskinlere,
sirozu olan hastalara ve UCD hastalarina yer veren, yukarida
tarif edilen klinik çalismanin plazma ve üriner metabolit
verileri (5000'den fazla veri noktasi) üzerinde NONMEM VI (Icon,
Ellicot City, MD.) kullanilan PK/PD modellemesi
gerçeklestirilmistir. Bu PK/PD modellemesinin sonuçlari, sekil
3'te resmedilen modeli dogrulamistir. Dahasi bu modelleme, HPN-
100'ün sodyuni PBA ile karsilastirildiginda yavas salim
karakteristikleri sergiledigini de dogrulamis ve PBA/PAA'nin ve
amonyagin kan düzeyleri arasindaki zayif korelasyon ve üriner
PAGN'nin öneminin doz ayarlamasi olmasi yönünden için bir izahat
saglamistir. PK/PD modellemesinin kilit sonuçlari asagidaki
1. PBA, sodyum PBA'ya göre HPN-lOO uygulamasindan sonra
bagirsaktan daha yavas sekilde emilir (HPN-lOO ve sodyum
PBA'ya yönelik emilini hizi sabitleri ve emilini yarilanma
saat ile 0.52 saattir).
2. HPN-lOO uygulanmasindan sonra PBA'nin sodyum PBA'ya göre
düsük plazma düzeyleri, HPN-lOO verilmesi üzerine Na PBA'dan
kesirsel olarak daha yüksek bir PBA miktarinin (%1'e karsi
gösteren sonuçlari yansitir.
3. Saglikli, sirozlu ve UCD'li bireyler ihtiva eden bir veri
kümesindeki tanilama, HPN-lOO'ün öngörülen biyoyararlanimi
bir` es degisken faktör olarak uygulanmis ve eriskin UCD
hastalarina kiyasla saglikli eriskinlerde öngörülen PBA
biyoyararlaniminin %32 daha düsük oldugunu ortaya
çikarmistir. Sirozlu ve UCD hastalari, HPN-lOO tedavisi
üzerine benzer PBA biyoyararlanimi göstermistir.
Üç Sinomolgus Maymununda ADMA Çalismasi
Amonyak temizleyici ilaçlarin ön klinik muamelesini
degerlendirmek üzere gerek radyoaktif sekilde isaretlenmis
PBA'dan gerekse radyoaktif sekilde isaretlenmis HPN-lOO'den 600
mg/kg, 3 Sinomolgus maymununa bir tekli doz olarak verilmistir.
Bu maymunlarin seçilmesinin sebebi, bunlarin da insanlar gibi
PAA'yi PAGN halinde metabolize etmeleri ve böylece PAA ön
ilaçlarinin test edilmesi için faydali bir model saglamalaridir.
Bu çalisma, asagida verilenler de dahil olmak üzere Örnekler 1-
3 içerisinde özetlenen klinik bulgulari desteklemistir: (a) oral
sodyum PBA veya oral HPN-lOO ile yapilan doz uygulamasi, üriner
PAGN'ye %100 dönüsüm ile sonuçlanmaz, (b) plazma PBA ve PAA kan
düzeyleri, üriner PAGN çikisi ile yansitildigi üzere amonyak
temizleme aktivitesi ile tutarli korelasyon vermez ve (c) HPN-
100, sodyum PBA ile kiyasli olarak yavas salim karakteristikleri
sergiler.
Radyoaktif sekilde isaretli PBA ve PAA, radyoaktif sekilde
isaretli HPN-lOO'ün verilmesi üzerine sistemik dolasima nispeten
yavas sekilde girmistir [PBA'ya yönelik Cmaks degerine, doz
uygulamasindan 1.5 saat sonra ulasilmis (52.2 ug/mL) ve PAA'ya
yönelik Cmaks degerine ise doz uygulamasindan 8 saat sonra
ulasilmistir (114 ug/mL)], ki bu durum, insanlarda gözlenen
bulgulari destekler ve esasinda sistemik dolasimda veya
ifrazatlarda HPN-lOO görülmemistir. HPN-lOO'den türetilen ve
idrarla atilan radyoaktif materyalin yaklasik %90'i PAGN'dir ve
uygulanan HPN-lOO'ün %39'una karsilik gelir. Buna karsi oral
sodyum PBA verildigi zaman PAGN, radyoaktif sekilde isaretli
materyalin sadece %23'üne ve degismemis PBA ise uygulanan oral
sodyuni PBA. dozajinin %48'ine karsilik gelmistir. Dolayisiyla
oral sodyum PBA, HPN-lOO'den daha az verimlilikle
faydalanilmistir ve beklenmedik ölçüde yüksek bir PBA miktari
degismeden atilmistir.
Sistemik kanla dagitilan ve bir hedef organ/hücre/reseptör (vs.)
üzerinde etki gösteren çogu ilaçlardan farkli olarak, mevcut
bulusun kapsadigi tipteki amonyak temizleyici ilaçlar, bir hedef
organ üzerine etki etmez, aksine PAGN olusturmak üzere PAA'nin
glutamin ile kombinasyonu yoluyla etki gösterir (sekil 6).
Splanknikte ve ayrica sistemik dolasimda glutamin bulundugundan
ve ayrica karaciger, HPN-lOO'ün veya PBA'nin PAA'ya ve daha sonra
PAGN'ye dönüsmesine karisan tüm adimlari katalize edebilen,
metabolik olarak aktif organ oldugundan, PK/PD modellemesi de
dahil olmak üzere bugüne kadar toparlanan veriler ve ayrica
anatomik mülahazalar, PAA/PBA'dan PAGN olusumunun, PBA/PAA'nin
sistemik dolasima ulasmadan önce (örnegin karaciger içinde)
önemli bir derecede meydana geldigi sonucuna bizi sevk etmistir.
Bu husus, özellikle de HPN-lOO bir PBA ön ilaci olarak verildigi
zaman geçerlidir. Bu durum, plazma düzeyleri ve amonyak
tuzaklama etkileri arasindaki zayif korelasyonu izah eder ve bu
PBA Ön ilaçlarina yönelik doz uygulamasi ve doz ayarlamasinin,
üriner PAGN atilimina ve total üriner azota dayandirilmasi
gerektigi sonucuna yol açar. Sekil 6 bu hususlarin ne sekilde
meydana geldigini gösterir.
Belirli klinik deneylerde özellikle HPN-lOO'ün PBA ile
karsilastirilmasi amaciyla HPN-lOO, ilgili hasta için uygun
kabul edilecek olan bir sodyum PBA miktarina esdeger (es molar)
bir dozda verilecektir; ve bu dozaj daha sonra burada tarif
edilen metotlar ile ayarlanabilir. Örnegin HPN-lOO doz araligi,
onaylanmis sodyum PBA (sodyum fenil bütirat) (NaPBA) doz
araliginin PBA molar esdegeri ile eslenecektir. HPN-lOO,
yiyecekler ile birlikte günde üç kere (TID) verilecektir. NaPBA
dozunun HPN-lOO dozuna dönüsümünün, kendi farkli kimyasal
formlari için düzeltme gerektirdigine (yani HPN-lOO, 3 PBA
molekülü ile ester baglantisindaki gliseroldan olusur ve sodyum
ihtiva etmez) (NaPBA [g] x ] ve ayrica HPN-
lOO'ün 1.1 g/mL olan özgül agirligi için düzeltme yapilmasini
gerektirdigine dikkat edilmelidir.
Sodyum PBA'nin tavsiye edilen günlük dozlarina karsilik gelen
HPN-lOO doz araliklari
Sodyum PBA HPN-lOO PBA HPN-lOO PBA
Esdegeri Doz (mg) Esdegeri Doz (mL)
(hasta S 20 kg)
(hasta > 20 kg)
Maksimum günlük Maksimum günlük 17.4 mL
1 20 g sodyum PBA, ~l7.6 g fenilbütirik asit içerir;
19 g HPN-lOO, ~l7.6 g fenilbütirik asit içerir
HPN-lOO Baslangiç Dozajinin Belirlenmesi ve Doz Ayarlamasi
Bir azot tutulum durumu (örnegin kalitsal bir üre siklus
bozuklugu veya sirozu) olan ve halihazirda bu bulusta tarif
edilen bir amonyak temizleyici ajan ile tedavi edilmeyen bir
hasta, böylesi bir tedaviye ihtiyaç oldugu yönünde klinik olarak
belirlenir. Bu klinik belirleme, çesitli faktörlere dayanacaktir
(örnegin sirozu, artmis kan amonyak düzeyleri olan hastalarda HE
isaretleri ve semptomlari).
Baslangiç dozaji, kalinti üre sentez kapasitesinin (yasamin ilk
birkaç gününde hiperamonemi ile birlikte UCD'si olan bir
bebegin, anlamli üre sentez kapasitesine sahip olmadigi farz
edilecektir) ve uygun besinsel protein aliminin (yani UCD'si
olan bebekler, bedensel büyümeyi desteklemek üzere artmis
besinsel protein gerektirir, ancak sirozu olan hastalarda uzun
dönemli besinsel protein kisitlamasi tipik olarak etkisizdir
veya ters teper) kestirilmesi de dahil olmak üzere klinik
kriterlere ve bu bulusta tarif edilen metodolojiye dayandirilir.
Örnegin sinirli kalinti üre sentez kapasitesine sahip bir
eriskin, HPN-lOO'ün 19 g/gün'lük bir baslangiç dozaji ile tedavi
edilir ve yaklasik 25 g protein/gün içerikli, protein yönünden
sinirli bir diyet programina alinir. Hastanin günlük PAGN idrar
çikisi takip edilir. Günlük HPN-lOO alimi, 19 g HPN-lOO'e
karsilik gelir ve yaklasik 530'luk bir molekül agirliginda
0.0358 mol HPN-lOO söz konusu olur. Beher mol HPN-lOO teorik
olarak üç mol PAA'ya ve dolayisiyla 3 mol PAGN'ye dönüsebilir ve
buna göre 19 g/gün'lük bir HPN-lOO dozaji in vivo olarak 0.108
mol PAGN üretecektir. PAGN'ye tamamen dönüsmesi ve PAGN'nin
tamaminin idrarla atilmasi durumunda teorik PAGN miktari 28.4
g/gün olacaktir, ki bu deger de yaklasik 41 gram'lik besinsel
proteinden sonuçlanan atik azot atilimina aracilik etmede
yeterli olacaktir (burada besinsel proteinin %16'sinin azot ve
besinsel azotun yaklasik %47'sinin atik azot olarak atildigi
varsayilir, bkz. Brusilow).
Ancak burada gösterildigi üzere HPN-lOO, üriner PAGN'ye tipik
olarak yaklasik %60 ila %75'lik bir verimlilikle dönüsür (UCD
hastalarinda tipik olarak yaklasik %60'lik bir dönüsüm
bulunmustur; sirozlu hastalardaki dönüsüm ise yaklasik %75'tir),
dolayisiyla hekim, bu HPN-lOO dozajindan beher günde yaklasik 17
g'lik bir üriner PAGN çikisi gözlemeyi bekleyecektir. Bu deger
ise yaklasik 25 gram besinsel proteine karsilik gelir -ki bu
deger, saptanmis miktara benzer, ancak teorik iniktardan (41
gram) daha düsüktür, bu HPN-lOO dozajinin teorik olana karsilik
gelmesi beklenmistir. Dolayisiyla %60-75'lik verimlilige göre
ayarlama yapilmasi, genel tedavi programini anlamli ölçüde
etkiler ve hangi verimliligin beklenecek olmasinin bilinmesi,
tedaviyi gerçeklestiren hekimin, hastayi bu HPN-lOO dozajinda
idare edebileceginden çok daha fazla protein içeren bir diyet
programina yerlestirmesini engeller.
Hasta takip edilirken hekim, beklenenden daha yüksek bir üriner
PAGN çikisi gözler, HPN-lOO dozaji orantili olarak azaltilir;
böylece beher günde 21 g'lik üriner PAGN gözlenir, hekim bu
durumda HPN-lOO dozajini (17/21)*19g' = 15 g'a azaltacaktir.
Benzer sekilde eger ki PAGN çikisi, örnegin 12 g/gün gibi
beklenen miktarin altinda olur ise, HPN-lOO miktari
artirilacaktir; eger ki 12 g gözlenir ve 17 beklenir ise ve eger
ki ayarlanacak olan dozaj, hastaya verilmek üzere güvenilir bir
aralik içerisinde görülür ise hekim, HPN-lOO dozajini (17/12) *
19g = 27 g HPN-lOO / gün düzeyine ayarlayabilecektir. Gerek HPN-
100 dozaji gerekse besinsel protein alimi, tedavi planinin bu
hasta için optimize edilecegi sekilde ayarlanabilecektir.
Istege göre üriner PAGN çikisi, üriner PAGN konsantrasyonunun
üriner kreatinin konsantrasyonuna bir orani olarak
belirlenebilir; kreatinin düzeyleri belirli bir birey için idrar
hacmi bakimindan bir normalizasyon faktörü saglamada tipik
olarak yetecek kadar stabildir, dolayisiyla hekim total günlük
üriner PAGN'yi belirlemek yerine tek bir idrar örneginin test
edilmesinden total günlük üriner PAGN'yi kestirebilir.
Hekim, hastanin besinsel protein aliminin ve ilaç tedavisinin
birlikte uygun terapötik etkiyi üretip üretmedigini belirlemek
üzere plazma amonyak düzeylerini ve besinsel protein alimini da
izleyebilir. Besinsel protein alimi veya ilaç dozaji veya her
ikisi birden, normal veya istenen bir plazma amonyak düzeyi
(örnegin yaklasik 40 umol/L altinda bir düzey) elde edilecek
sekilde ayarlanabilecektir. Ancak burada tarif edilen gözlemler
ile gösterildigi üzere hekim, HPN-lOO dozajini ayarlamak veya
tedaviye baska sekilde yön vermek için PAA
düzeylerinin kullanmamalidir, çünkü. bu düzeyler` verilen. HPN-
100'ün amonyak temizleme etkisi ile iyi korelasyon
vermemektedir.
Eger ki 16 g'lik HPN-lOO dozunun yetersiz oldugu belirlenir ise
(örnegin hasta besinsel proteinde bir artis gerektirir, ki bu
durum atik azotun kendi üre sentez kapasitesi ve PAGN atilimini
asacak sekilde atilmasiyla sonuçlanacaktir), HPN-lOO dozu,
gerekli besinsel proteinini karsilamaya yeterli sekilde
artirilacak ve üriner PAGN atilimina dayanan doz ayarlamasinin
aynisi, HPN-lOO'ün bu dozajini belirlemek için kullanilacaktir.
Neredeyse tüm üriner azotunun PAGN'ye karsilik geldigi az veya
sifir üre sentez kapasitesi olan bir bireyde amonyak temizleme
etkisi, idrardaki PAGN düzeylerinin direkt olarak ölçülmesi
yerine total üriner azot (TUN) belirlenerek takip edilebilir.
Istege göre TUN, PAGN olarak bulunan azotun miktari düsülerek,
üre sentez kapasitesinin bir ölçüsü olarak kullanilabilir.
Halihazirda sodyum PBA verilen bir hastaya yönelik HPN-lO
dozajinin belirlenmesi
Halihazirda sodyum PBA alan ve HPN-lOO'e geçirilecek olan bir
UCD hastasi, besinsel protein degerlendirmesinden geçirilecek ve
üriner PAGN atilimi ölçülecektir.
Eger ki hastanin sodyum PBA yönünden yeterince kontrollü
olduguna karar verilir ise, bu durumda HPN-lOO'ün. baslangiç
dozu, ayni miktar PAA'yi vermek için gerekli olan miktara
karsilik gelecektir (örnegin 19 gram HPN-lOO, 20 gram sodyum
PBA'ya karsilik gelecektir). Sonraki doz ayarlamasi, üriner
PAGN'nin tekrarli olarak ölçülmesine Ve ayrica besinsel protein
ve amonyak degerlendirmesine dayanacaktir. Ancak burada tarif
edilen gözlemler ile gösterildigi üzere hekim, HPN-lOO baslangiç
dozajini belirlemek veya HPN-l dozajini ayarlamak veya tedaviye
baska sekilde yön vermek için PAA veya PBA plazma düzeylerinin
kullanmamalidir, çünkü bu düzeyler verilen HPN-lOO'ün amonyak
temizleme etkisi ile iyi korelasyon vermemektedir.
Eger ki hastanin sodyum PBA.bakimindan yeterli sekilde kontrollü
olmadigi belirlenir ise, bu durumda HPN-lOO'ün baslangiç dozu,
böylesi bir HPN-lOO dozajinin diger yönlerden uygun olmasi
sartiyla, sodyum PBA dozunun saglayacagindan daha yüksek bir PAA
miktari saglayacagi sekilde seçilecektir. Sonraki doz
ayarlamasi, üriner PAGN'nin tekrarli olarak ölçülmesine ve
ayrica besinsel protein. ve plazma amonyak degerlendirmesine
dayanacaktir. Ancak burada. tarif edilen gözlemler ile
gösterildigi üzere hekim, HPN-lOO baslangiç dozajini belirlemek
veya HPN-l dozajini ayarlamak veya tedaviye baska sekilde yön
vermek için PAA veya PBA plazma düzeylerinin kullanmamalidir,
çünkü bu düzeyler verilen HPN-lOO'ün amonyak temizleme etkisi
ile iyi korelasyon vermemektedir.
Istege bagli olmakla birlikte, tekrarli hiperamonemi
epizotlarina dair bir öyküsü bulunan bir 'kirilgan' UCD
hastasinda sodyum PBA'dan HPN-lOO dönüsüm, birden fazla adimda
meydana gelebilir ve burada her bir adimda sodyum PBA'nin dozu,
HPN-lOO'ün artan dozu ile saglanan PAA miktarina karsilik gelen
bir miktarda azaltilacaktir.
Eger ki HPN-lOO dozunun yetersiz oldugu belirlenir ise (örnegin
hasta besinsel proteinde bir artis gerektirir, ki bu durum atik
azotun kendi üre sentez kapasitesi ve PAGN atilimini asacak
sekilde üretilmesiyle sonuçlanacaktir), HPN-lOO dozu, gerekli
besinsel proteinini karsilamaya yeterli sekilde artirilacak ve
üriner PAGN atilimina. dayanan doz ayarlamasi. metodolojisinin
aynisi uygulanacaktir.
Burada verilen örnekler sadece açiklama amacina hizmet eder ve
mevcut bulusu sinirlayici olarak görülmemelidir. Mevcut bulus
asagida yer alan maddeler ile ayrica tanimlanmistir:
l. Azot tutulum bozukluguna yönelik tedaviye ihtiyaç duyan bir
hasta için, HPN-lOO'ün bir etkili dozajinin belirlenmesine
yönelik olarak, HPN-lOO'ün bir baslangiç dozajinin etkisinin
izlenmesini içeren bir metot olup,
burada söz konusu etkinin izlenmesi, esas olarak hastanin üriner
fenilasetil glutamin (PAGN) çikisinin belirlenmesinden ve
ve istenen bir amonyak temizleyici etkiyi olusturmak için üriner
PAGN çiktisindan HPN-lOO'ün baslangiç dozunun ayarlanip
ayarlanmayacagi ve/Veya nasil ayarlanacaginin belirlenmesinden
2. Madde l'e göre metot olup, burada üriner PAGN çikisi, üriner
PAGN konsantrasyonunun üriner kreatinin konsantrasyonuna bir
orani olarak belirlenir.
3. Madde l'e göre metot olup, burada azot tutulum bozuklugu,
kronik hepatik ensefalopati veya üre siklus bozuklugudur.
4. Madde l'e göre metot olup, burada HPN-lOO'ün etkili dozajinin
hastaya verilmesi, hastada. normal bir plazma amonyak düzeyi
. Azot tutulum bozukluguna yönelik tedaviye ihtiyaç duyan bir
hasta için, HPN-lOO'ün bir etkili dozajinin belirlenmesine
yönelik olarak, HPN-lOO'ün bir baslangiç dozajinin etkisinin
izlenmesini içeren bir metot olup,
burada söz konusu etkinin izlenmesi, hastanin üriner fenilasetil
glutamin (PAGN) çikisinin ve/veya toplam üriner azotun
belirlenmesinden olusur.
6. Azot tutulum bozuklugu olan bir hasta için HPN-lOO'ün etkili
dozajinin belirlenmesine yönelik bir metot olup, HPN-lOO'ün
PAGN'ye yaklasik %60 ila %75'lik bir dönüsümüne yönelik bir
faydalanma etkinligi esasinda HPN-lOO dozajinin hesaplanmasini
7. Madde 6'ya göre metot olup, burada HPN-lOO'ün dozaji, hastanin
besinsel protein alimindan hesaplanir.
8. Madde 7'ye göre metot olup, burada HPN-lOO'ün dozaji, hastanin
kalinti üre sentez kapasitesini hesaba katacak sekilde
azaltilir.
9. Bir amonyak tutulum bozuklugu olan bir hasta için bir PAA ön
ilacinin dozajinin belirlenmesine yönelik olarak asagida içeren
bir metot olup:
a) hastanin kalinti üre sentez kapasitesinin belirlenmesi;
b) hastanin besinsel protein aliminin belirlenmesi;
c) a) ve b)'den hastanin hedef üriner PAGN çikisinin
kestirilmesi;
d) hedef miktarda üriner PAGN üretmek için gerekli PAA ön ilaç
miktarinin belirlenmesi,
burada yaklasik %60 ila yaklasik %75 PAA ön ilaci, üriner PAGN'ye
dönüstürülür.
lO. Madde 9'a göre metot olup, burada PAA ön ilaci, fenilbütirik
asit (PBA) veya fenilbütirik asidin farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuzudur.
ll. Madde 9'a göre metot olup, burada PAA ön ilaci HPN-lOO'dür.
12. Bir amonyak tutulum bozukluguna sahip bir hastanin uygun bir
dozda PAA ön ilaci ile tedavi edilmesine yönelik olarak
asagidakileri içeren bir metottur:
a) hastanin kalinti üre sentez kapasitesinin belirlenmesi;
b) hastanin besinsel protein aliminin belirlenmesi;
c) a) ve b)'den hastanin hedef üriner PAGN çikisinin
kestirilmesi;
d) PAA ön ilacinin üriner PAGN'ye yaklasik %60 ila yaklasik
mobilize etmek için gerekli olan bir PAA Ön ilaç Haktarinin
belirlenmesi ve
e) hastaya PAA ön ilacinin uygun dozajinin verilmesi.
13. Madde 12'ye göre metot olup, burada PAA ön ilaci, fenil
bütirat veya fenil bütiratin farmasötik olarak kabul edilebilir
br tuzu veya HPN-lOO'dür.
14. Madde 12'ye göre metot olup, burada PAA ön ilaci HPN-lOO'dür
ve söz konusu hasta, klinik olarak önemli kalinti üre sentez
kapasitesine sahip bir hastadir ve HPN-lOO, günde iki veya üç
doz halinde verilir.
. Fenil asetat veya fenil bütiratin bir baslangiç miktari ile
tedavi göre bir hastanin HPN-lOO'ün bir final miktarina
geçirilmesine yönelik olarak, asagidakileri içeren bir metottur:
fenil asetat veya fenil bütiratin en azindan bir kismini ikame
edecek bir HPN-lOO replasman miktarinin belirlenmesi;
HPN-lOO replasman miktarinin, fenil asetat veya fenil bütirat
ile ikame edilmesi; ve
hastada tarafindan atilan üriner PAGN miktarinin, HPN-lOO
replasman miktarinin etkinligini degerlendirmek üzere izlenmesi.
16. Madde 15'e göre metot olup, burada söz konusu geçis nedeniyle
üriner PAGN miktarinda meydana gelen artis, HPN-lOO miktarinin
düsürülebilecegini gösterir.
17. Fenil bütiratin bir baslangiç dozunu alan bir hastanin fenil
bütirattan HPN-lOO'e geçirilmesine yönelik olarak asagidakileri
içeren bir metottur:
a) fenil bütiratin baslangiç günlük dozunun en azindan bir
kismini ikame edecek HPN-lOO `ün uygun bir miktarinin
belirlenmesi;
b) fenil bütiratin günlük baslangiç dozaji eksi HPN-lOO ile ikame
edilen kisma karsilik gelen bir miktar fenil bütirat ile birlikte
denege HPN-lOO'ün uygun miktarinin verilmesi;
c) denek için atilan üriner PAGN düzeyinin belirlenmesi; ve
d) fenil bütiratin tümü HPN-lOO ile ikame edilene kadar a-c
adimlarinin tekrarlanmasi.
18. Kademeli bir sekilde fenil asetat, fenil bütirat veya bir
HPN-lOO ile tedavinin baslatilmasina yönelik olarak
asagidakileri içeren bir metottur:
a) hasta için besinsel azot aliminin tahmin edilmesi veya
ölçülmesi; ve/veya
b) diyet ve üre sentetik kapasitesine esasinda hastanin üriner
atik azot atilimi ihtiyacinin tahmin edilmesi ve daha sonra
c) verilen ilacin PAGN'ye beklenen %60 ila %75'lik bir dönüsüm
yüzdesinin hesaba katilmasi suretiyle, üriner PAGN olarak
gerekli atik azot temizlemesinin bir fraksiyonunun saglanmasi
için ilacin tahmin edilen bir baslangiç dozunun verilmesi; ve
ilacin dozunun uygun sekilde arttirilmasi ve ilacin idame dozuna
ulasilmasi için yukaridaki adimlarin tekrarlanmasi.
l9. Bir PBA ön ilaci ile bir UCD hastasinin tedavi edilmesine
yönelik bir metot olup, burada hastanin PBA'ya ekspozürünü
arttirmaksizin, hasta es molar miktarda bir PBA aldiginda
gözlemlenen AUC ve Cmaks degerleri ile kiyaslandiginda hasta PBA
ön ilacini aldiginda PBA için olan AUC ve Cmaks degerlerine göre
belirlendigi üzere söz konusu ön ilaç, PBA'ya kiyasla esdeger
veya daha iyi amonyak düzeyi kontrolü üretir.
. Madde l9'a göre metot olup, burada PBA ön ilaci HPN-lOO'dür.
21. Madde 20'ye göre metot olup, burada PBA ekspozürü için AUC,
Ön ilaç ile birlikte PBA ile birlikte oldugundan en az yaklasik
22. Madde 20'ye göre metot olup, burada ön ilaç ile
gerçeklestirilen tedavinin ardindan PBA'ya ekspozür, PBA ile
gerçeklestirilen tedaviye kiyasla en az yaklasik %30 oraninda
daha düsüktür.
23. Bir azot tutulum bozukluguna sahip olan bir hasta için uygun
bir besinsel protein düzeyinin belirlenmesine yönelik olarak
asagidakileri içeren bir metottur:
hastanin endojen azot eliminasyon kapasitesinin belirlenmesi;
endojen azot eliminasyon kapasitesinin, hastanin bir azot
temizleyici ilaç yardimi olmaksizin isleyebilecegi bir besinsel
protein miktarinin hesaplanmasi;
daha sonra, saglik ve vücut büyümesi için gerekli protein
miktarin hesaba katilmasi suretiyle, hasta seçilen bir dozda
azot temizleyici ilaç ile tedavi edilirken hastanin alabilecegi
bir miktarda besinsel proteine ulasmak üzere seçilen bir dozda
azot temizleyici ilaç yardimiyla hastanin isleyebilmesi gereken
bir miktarda proteinin eklenmesi.
24. Madde 23'e göre metot olup, burada azot temizleyici ilaç,
HPN-lOO'dür.
. Madde 24'e göre metot olup, burada seçilen HPN-lOO dozaji,
günlük yaklasik 19 grama kadardir ve hastanin bu miktarda HPN-
lOO yardimi ile isleyebildigi besinsel protein miktari, HPN-lOO
grami basina yaklasik 1 gram proteindir.
26. Bir hastanin bir PBA ön ilaci ile tedavi edilmesine yönelik
bir metot olup, günde 19 g'i asan günlük dozda HPN-lOO'ün HE
veya UCD'ye sahip bir hastaya verilmesini içerir.
27. Madde 26'ya göre metot olup, burada HPN-lOO'ün günlük dozu
yaklasik 19 g ile yaklasik 57 g arasindadir.
28. Bir amonyak tutulum bozukluguna sahip bir hastanin PAA ön
ilaci HPN-lOO ile tedavi edilmesine yönelik olarak bir metot
Olup, burada PBA ön ilaci verildiginde PBA için AUC, yaklasik
600'den düsüktür ve PBA Cmaks, yaklasik lOO'den düsüktür.
29. Madde 28'e göre metot olup, burada hastanin plazma amonyak
seviyeleri, HPN-lOO ile tedavi edildiginde ortalama düzeydedir.
Claims (14)
1. Azot tutulum bozukluguna yönelik bir tedaviye ihtiyaç duyan bir hasta için HPN-lOO'ün (gliseril tri-[4-fenil bütirat]) bir dozajinin belirlenmesine yönelik bir metot olup, özelligi; HPN- lOO'ün fenilasetilglutamine yaklasik %60 ila %75'lik bir dönüsümü için bir faydalanma etkinligi esasinda HPN-lOO dozajinin hesaplanmasini içermesidir.
2. Azot tutulum bozukluguna sahip bir hastanin tedavi edilmesine yönelik bir metotta kullanilmaya yönelik HPN-lOO (gliseril tri-[4-fenil bütirat]) olup, özelligi; HPN-lOO'ün fenilasetilglutamine (PAGN) yaklasik %60 ila %75'lik bir dönüsümü için bir faydalanma etkinligi esasinda HPN-lOO dozajinin hesaplanmasini içermesidir.
3. Azot tutulum bozukluguna sahip bir hastanin tedavi edilmesine yönelik bir ilacin imalatinda HPN-lOO (gliseril tri- fenilasetilglutamine (PAGN) yaklasik %60 ila %75'lik bir dönüsümü için bir faydalanma etkinligi esasinda HPN-lOO dozajinin hesaplanmasini içermesidir.
4. Istem l'e göre metot, istem Z'ye göre kullanilmaya yönelik HPN-lOO veya istem 3'e göre kullanim olup, özelligi; HPN-lOO dozajinin hastanin besinsel protein alimindan hesaplanmasidir.
5. Istem l veya istem 4'e göre metot, istem 2 veya istem 4'e göre kullanilmaya yönelik HPN-lOO veya istem 3 veya istem 4'e göre kullanim olup, özelligi; HPN-lOO dozajinin hastanin besinsel protein aliminin hesaba katilmasi için azaltilmasidir.
6. Istem 2, 4 veya 5'ten herhangi birine göre kullanima yönelik HPN-lOO olup, özelligi; HPN-lOO'ün oral olarak uygulanmasidir.
7. Bir amonyak tutulum bozukluguna sahip bir hastanin tedavi edilmesine yönelik bir ilacin imalatinda HPN-lOO (gliseril tri- uygun bir dozajda verilmesi için hazirlanmasi ve söz konusu uygun dozajin asagidaki yollarla belirlenmesidir: a) hastanin kalinti üre sentez kapasitesinin belirlenmesi; b) hastanin besinsel protein aliminin belirlenmesi; c) a) ve b)'den hastanin hedef üriner fenilasetil glutamin (PAGN) çikisinin kestirilmesi; ve d) HPN-lOO'ün üriner PAGN'ye %60 ila %75'lik ortalama bir dönüsümü esasinda hedef üriner PAGN çikisini üretmek için gerekli HPN-lOO'ün uygun dozajinin belirlenmesi.
8. Bir azot tutuluni bozukluguna sahip bir hastanin tedavi edilmesine yönelik bir ilacin imalatinda HPN-lOO (gliseril tri- etkili bir dozajda verilmesi için hazirlanmasi ve söz konusu etkili dozajin asagidaki yollarla belirlenmesidir: a) bir hedef azot çikisi esasinda bir hedef üriner fenilasetil glutamin (PAGN) çikisinin belirlenmesi; ve b) HPN-lOO'ün üriner PAGN'ye %60 ila %75'lik ortalama bir dönüsümü HPN-lOO'ün etkili bir dozajinin hesaplanmasi.
9. Istem l, 4 veya 5'ten herhangi birine göre metot veya istem 2, 4, 5 veya 6'dan herhangi birine göre kullanima yönelik HPN- 100 veya istem 3-5 veya 8'den herhangi birine göre kullanim olup, özellligi; azot tutulum bozuklugunun, bir üre siklus bozuklugu veya kronik hepatik ensefalopati olmasidir.
10. Istem 9'a göre metot, istem 9'a göre kullanima yönelik HPN- lOO veya istem 9'a göre kullanim olup, özelligi; azot tutulum bozuklugunun bir üre siklus bozuklugudur.
11. Istem 3-5 veya 7-lO'dan herhangi birine göre kullanim olup, özelligi; söz konusu ilacin oral uygulamaya yönelik hazirlanmasidir.
12. Istem 2, 4-6 veya 9-lO'dan herhangi birine göre kullanima yönelik HPN-lOO veya istem 3-5 veya 7-ll'den herhangi birine göre kullanim olup, özelligi; hastanin henüz tedavi görmemis olmasidir.
13. Istem 2, 4-6 veya 9-lO'dan herhangi birine göre kullanima yönelik HPN-lOO veya istem 3-5 veya 7-1l'den herhangi birine göre kullanim olup, özelligi; hastaya daha önce bir fenil bütirat dozajinin verilmis olmasidir.
14. Istem 2 veya 4-6'dan herhangi birine göre kullanima yönelik HPN-lOO veya istem 3-5'ten herhangi birine göre kullanim olup, Özelligi; PAGN'nin üriner PAGN (uPAGN) olmasidir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9323408P | 2008-08-29 | 2008-08-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201816616T4 true TR201816616T4 (tr) | 2018-11-21 |
Family
ID=45604478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/16616T TR201816616T4 (tr) | 2008-08-29 | 2009-01-07 | Amonyak temizleyici ilaçlar kullanılan tedavi metotları. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JP5577341B2 (tr) |
| DK (1) | DK3133396T3 (tr) |
| ES (2) | ES2695534T3 (tr) |
| HR (2) | HRP20161222T1 (tr) |
| HU (2) | HUE029912T2 (tr) |
| LT (2) | LT2330892T (tr) |
| PL (1) | PL2330892T3 (tr) |
| PT (2) | PT2330892T (tr) |
| SI (1) | SI3133396T1 (tr) |
| TR (1) | TR201816616T4 (tr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2760479T3 (en) | 2011-09-30 | 2017-07-17 | Horizon Therapeutics Llc | Nitrogen-removing drug for use in a method of treating a nitrogen retention disorder |
| CN113995743A (zh) * | 2012-04-20 | 2022-02-01 | 伊梅尔迪卡制药公司 | 苯乙酸前药的治疗性监测方法 |
| US9289406B2 (en) * | 2012-11-21 | 2016-03-22 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods of administering and evaluating nitrogen scavenging drugs for the treatment of hepatic encephalopathy |
| US9914692B2 (en) | 2016-05-25 | 2018-03-13 | Horizon Therapeutics, Llc | Procedure for the preparation of 4-phenyl butyrate and uses thereof |
| US10668040B2 (en) | 2017-09-11 | 2020-06-02 | Horizon Therapeutics, Llc | Treatment of urea cycle disorders in neonates and infants |
| JP6797456B2 (ja) * | 2018-10-04 | 2020-12-09 | アトナープ株式会社 | 生体情報取得システム、健康管理サーバーおよびシステム |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284647A (en) * | 1980-03-31 | 1981-08-18 | The Johns Hopkins University | Process for waste nitrogen removal |
| ES2157422T3 (es) * | 1995-02-07 | 2001-08-16 | Brusilow Entpr Llc | Trigliceridos y esteres etilicos de acido fenilalcanoico y acido fenilalquenoico utiles en el tratamiento de diversos trastornos. |
| US20070004805A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Navinta Llc | Process for preparation of liquid dosage form containing sodium 4-phenylbutyrate |
-
2009
- 2009-01-07 PT PT97392633T patent/PT2330892T/pt unknown
- 2009-01-07 ES ES16176456T patent/ES2695534T3/es active Active
- 2009-01-07 ES ES09739263.3T patent/ES2593378T3/es active Active
- 2009-01-07 LT LTEP09739263.3T patent/LT2330892T/lt unknown
- 2009-01-07 PT PT16176456T patent/PT3133396T/pt unknown
- 2009-01-07 DK DK16176456.8T patent/DK3133396T3/en active
- 2009-01-07 HU HUE09739263A patent/HUE029912T2/en unknown
- 2009-01-07 PL PL09739263T patent/PL2330892T3/pl unknown
- 2009-01-07 TR TR2018/16616T patent/TR201816616T4/tr unknown
- 2009-01-07 SI SI200931886T patent/SI3133396T1/sl unknown
- 2009-01-07 LT LTEP16176456.8T patent/LT3133396T/lt unknown
- 2009-01-07 JP JP2011525021A patent/JP5577341B2/ja active Active
- 2009-01-07 HU HUE16176456A patent/HUE040503T2/hu unknown
- 2009-08-27 JP JP2011525214A patent/JP2012501451A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-01-07 JP JP2014000920A patent/JP2014102255A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-09-26 HR HRP20161222TT patent/HRP20161222T1/hr unknown
-
2018
- 2018-11-08 HR HRP20181877TT patent/HRP20181877T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT3133396T (lt) | 2018-11-26 |
| LT2330892T (lt) | 2016-11-25 |
| ES2695534T3 (es) | 2019-01-08 |
| HUE029912T2 (en) | 2017-03-28 |
| JP5577341B2 (ja) | 2014-08-20 |
| PL2330892T3 (pl) | 2017-05-31 |
| JP2012501329A (ja) | 2012-01-19 |
| JP2014102255A (ja) | 2014-06-05 |
| ES2593378T3 (es) | 2016-12-09 |
| HRP20161222T1 (hr) | 2017-02-10 |
| DK3133396T3 (en) | 2018-12-03 |
| HRP20181877T1 (hr) | 2019-01-11 |
| HUE040503T2 (hu) | 2019-03-28 |
| PT3133396T (pt) | 2018-12-07 |
| JP2012501451A (ja) | 2012-01-19 |
| SI3133396T1 (sl) | 2018-12-31 |
| PT2330892T (pt) | 2016-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8642012B2 (en) | Methods of treatment using ammonia-scavenging drugs | |
| US10183002B2 (en) | Methods of therapeutic monitoring of nitrogen scavenging drugs | |
| Lee et al. | Phase 2 comparison of a novel ammonia scavenging agent with sodium phenylbutyrate in patients with urea cycle disorders: safety, pharmacokinetics and ammonia control | |
| TR201816616T4 (tr) | Amonyak temizleyici ilaçlar kullanılan tedavi metotları. | |
| Hennessey | The emergence of levothyroxine as a treatment for hypothyroidism | |
| Böger et al. | L-Arginine improves vascular function by overcoming deleterious effects of ADMA, a novel cardiovascular risk factor | |
| Haria et al. | Pravastatin: a reappraisal of its pharmacological properties and clinical effectiveness in the management of coronary heart disease | |
| Jorgensen et al. | Characterisation of patients with a complete biochemical response to ursodeoxycholic acid. | |
| Longo et al. | Anaplerotic therapy in propionic acidemia | |
| US20120022157A1 (en) | Dosing and monitoring patients on nitrogen-scavenging drugs | |
| AU2019201811A1 (en) | Methods of therapeutic monitoring of phenylacetic acid prodrugs | |
| WO2019110619A1 (en) | Bis-choline tetrathiomolybdate for treating wilson disease | |
| Zanchi et al. | Endotheliai function of the mesenteric arteriole and mechanical behaviour of the carotid artery in rats with insulin resistance and hypercholesterolaemia | |
| Tsioufis et al. | The conjoint detrimental effect of chronic periodontal disease and systemic inflammation on asymmetric dimethyl-arginine in untreated hypertensive subjects | |
| Wierzchowska-McNew et al. | Obesity-and sex-related metabolism of arginine and nitric oxide in adults | |
| Nakaya et al. | Severe catabolic state after an overnight fast in patients with chronic renal failure | |
| Sidharthan | Serum Sodium and Potassium in Newly Diagnosed Essential Hypertensives |