TR201802083T4 - Lipidatlı imidazokinolin türevleri. - Google Patents
Lipidatlı imidazokinolin türevleri. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201802083T4 TR201802083T4 TR2018/02083T TR201802083T TR201802083T4 TR 201802083 T4 TR201802083 T4 TR 201802083T4 TR 2018/02083 T TR2018/02083 T TR 2018/02083T TR 201802083 T TR201802083 T TR 201802083T TR 201802083 T4 TR201802083 T4 TR 201802083T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- alkyl
- branched
- tlr7
- 6alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- -1 phospho Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N chembl1992147 Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(O)=O)=NC(C=2N=C3C4=NC(C)(C)N=C4C(OC)=C(O)C3=CC=2)=C1N SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 22
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 22
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 33
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 26
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 9
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 9
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 102400001093 PAK-2p27 Human genes 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical class C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N trichloro(deuterio)methane;trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl.[2H]OC([2H])([2H])[2H] WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 4
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 3
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N CD3OD Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400001018 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800000795 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Proteins 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical class N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 2
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound N#CC=1N=CNC=1C#N XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWISCKSGNCMAQO-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1H-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C([N+](=O)[O-])=CNC2=C1 ZWISCKSGNCMAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUPBDWYDNZJQC-UHFFFAOYSA-N 3-nitroquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC2=C1 JQUPBDWYDNZJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVIKWZUDIMGDJS-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline;phosphono dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O.C1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 XVIKWZUDIMGDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZFJPCFNVQSMAK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2CCCCO TZFJPCFNVQSMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- MELQNULAXMEKNN-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CC.CCN(CC)CC.CCN(CC)CC.OB(O)O Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC.CCN(CC)CC.OB(O)O MELQNULAXMEKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 101000595548 Homo sapiens TIR domain-containing adapter molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000595554 Homo sapiens TIR domain-containing adapter molecule 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000637726 Homo sapiens Toll/interleukin-1 receptor domain-containing adapter protein Proteins 0.000 description 1
- 101000649115 Homo sapiens Translocating chain-associated membrane protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071811 Simian immunodeficiency virus Gag protein p27 Proteins 0.000 description 1
- 102100036073 TIR domain-containing adapter molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940124613 TLR 7/8 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100032120 Toll/interleukin-1 receptor domain-containing adapter protein Human genes 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100027965 Translocating chain-associated membrane protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- ZWELIJXAKMASLK-UGKPPGOTSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)SC2=CN=C(N)N=C21 ZWELIJXAKMASLK-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000008349 antigen-specific humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 1
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013586 microbial product Substances 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 108010062490 p27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Söz konusu buluşun bileşikleri, bir fosfo ya da fosfonolipit grubuna kovalent bağlı bir imidazokinolin molekülü ihtiva eden adjuvan moleküllerdir. Buluşun bileşiklerinin, interferon-a, IL-12 ve diğer immünostimülatör sitokinlerin indükleyicileri olduğu ve aşı ajanları için adjuvanlar olarak kullanıldığında bilinen sitokin uyarıcılarına kıyasla gelişmiş bir aktivite profiline sahip olduğu gösterilmiştir.
Description
TARIFNAME
LIPIDATLI IMIDAZOKINOLIN TUREVLERI
Arkaplan
Bu bulus, yeni adjuvan bilesikler, bunlarin hazirlanmasi için islemler,
bunlari içeren bilesimler ve bunlarin asi adjuvanlari olarak kullanimi
ile ilgilidir.
Mikrobiyal asilarin inceltilmesi ve basitlestirilmesi ve asi
üretilebilirligini ve güvenligini arttirmak için sentetik ve rekombinant
altbirim anti jenlerinin kullanilmasi asi potensinde bir azalmaya neden
olmustur. Bu, asi aktivitesini ve sentetik ve rekombinant epitoplarin
zayif immünojenesitesini güçlendirmek için anti jenlerle adjuvanlarin
birlikte uygulanmasina iliskin çalismalara yol açmistir. Adjuvanlar,
bir asi anti jenine karsi hümoral ve/veya hücre aracili immün yanitlari
artiran katki maddeleridir. Bununla birlikte, asi adjuvanlarinin
tasarimi, bagisiklik sistemi islevinde yer alan moleküler
mekanizmalarin karmasik dogasi nedeniyle eskiden beri zor olmustur.
Mikrobiyal bilesenlerin eklenmesinin adaptif iminün yanitlari
arttirdigi uzun zamandan beri bilinmesine ragmen, bagisiklik
gözetiminde yer alan epitelyal ve dendritik hücreler gibi toll benzeri
reseptörlerin (TLR'ler) "patojenle iliskili örüntüler" veya PAMP'ler
olarak adlandirilan bu mikrobik ürünlerin çogunu bagladigi ancak
yakin zamanda gösterilmistir. Birçok asi adjuvani ve bagimsiz
immüno-modülatör, TLR ailesinin üyeleri ile etkilesime girmekte gibi
gözükmektedir.
Insanlarda tespit edilen bilinen 10 TLR'den besi bakteriyel bilesenlerin
(TLR”ler 1,2, 4, 5, 6) taninmasi ile iliskilidir ve diger dördü (TLR”ler
3, 7, 8, 9) sitoplazinik bölmelerle sinirlandirilmis viral RNA'nin (TLR
3, 7, 8) ve metillestirilmemis DNA'nin (TLR9) saptanmasinda yer
almakta gibi görünmektedir (Iwasaki, A., Nat Immunol 2004, 5, 987).
TLR'lerin aktivasyonu, hücre içi sinyal yollarini düzenler ve MyD88,
TRIF, TIRAP ve TRAM gibi hücreiçi bagdastirici moleküller
vasitasiyla gen ekspresyonuna yol açar (Akira, S. Nat Rev lmmunol
2004, 4, 499; Takeda, K. Semin Immunol 2004, 16, 3). Bu bagdastirici
moleküller, anti jene özgü hüinoral ve hücre aracili immün yanitlarin
tercih edilen sekilde arttirilmasiiia yol açabilen enflamatuvar
sitokinler/kemokinler ve tip I interferonlarin (IFNa/b) ekspresyonunu
farkli sekilde düzenleyebilir (Zughaier, S. Infect lmmun 2005, 73,
2940). Hümoral bagisiklik, bakteriyel patojenlere karsi baslica
savunma hatti iken, sitotoksik T lenfositlerinin (CTL'ler) indüksiyonu
Viral hastalik ve kanser durumunda koruyucu bagisiklik açisindan
hayati gibi görünmektedir.
Su anda, insan asilarinda kullanilan baskin yardimci maddeler, sap
olarak bilinen bir grup alüminyum tuzudur. Ancak sap genellikle
sadece hümoral (Th2) bagisikligi arttirir ve diger yollarla yerel
toksisite nedeniyle (örn., deri alti veya intradermal inokülasyon
granülomlara yol açar) genellikle intramusküler olarak kullanilir
(Aguilar, J. Vaccine 2007, 25, 3752). Sapin diger potansiyel yan
etkileri, artmis IgE üretimi, alerjiklik ve nörotoksisitedir. Bu nedenle
hem antikor hem de Thl tipi bagisiklik yanitlarini uyarabilen ve farkli
uygulama yollari ve anti jen formülasyonlari ile uyumlu yeni güvenli
ve etkili asi ad juvanlari gerekmektedir.
TLR7 ve TLR8 aktivasyonu durumunda, dogal (U ve/veya G-zengin)
viral ssRNA ligandlarinin küçük molekül mimetiklerinden birkaç
farkli sinif belirlenmistir. Oncelikle TLR7 (Heil, F. Eur J Immunol
2003, 33, 2987; Hemmi, 2002) ile etkilesen okside guanozin
metabolitleri (oksoguanozinler) ile ilgili belirli antiviral bilesikleri ve
TLR7 ve/veya TLR8°i baglayanadenin türevlerini içerir. Bu
bilesiklerin bagisiklik kazandirma yetenegi, TLR/MyD88'e bagli
sinyal yolaklari ve IL-6 ve tip 1 (Özellikle interferon-a) ve II
interferonlari da içeren sitokinlerin üretimine dayandirilmistir. TLR7
veya TLR8 aktivasyonu, dendritik hücrelerde (DC'ler) birlikte uyarici
moleküllerin (örnegin CD-40, CD-80, CD-86) ve Sinif I ve II MHC
moleküllerinin yukari dogru düzenlenmesine yol açar. DCler,
anti jenlerin T lenfositlerine aliminda ve sunumunda yer alan
bagisiklik sisteminin ana hücreleridir. Tercihen TLR7°yi eksprese
eden plazmasitoid dendritik hücreler (pDC) profesyonel olarak
interferon-a üreten hücreler iken, mdc'ler yalnizca TLR8”i eksprese
eder. MDC'lerde TLR8 aktivasyonu, IL-l2, TNF -a ve IFN-g gibi pro-
enflamatuar sitokinlerin tercihli olarak üretilinesine ve ve hücre aracili
bagisikliga (CMI) yol açar.
Dikkat çeken büyük bir adenin türevi sinifi, lH-imidazo [4,5-
c]kinolinlerdir (IK'ler). Bu sinifin prototipik üyesi olan imikuimod'un
(R847, S-26398),t0pikal olarak krem formunda uygulandiginda
genital papilloma virüsü enfeksiyonlari, aktinik keratoz ve bazal
hücreli karsinoina karsi etkili oldugu bulunmustur. Bununla birlikte,
imikuimod nispeten düsük interferon indükleyici aktiviteye sahiptir ve
hem oral hem de topikal preparatlarin yan etkileri yok degildir.
Aslinda, imikuimod ile bir HCV klinik deneine çalismasinda ciddi yan
etkiler bildirilmistir. TLR7 agonistlerinin genel olarak genis
immünolojik "ayak izi", toksisiteye iliskinendiselere yol açmistir: Bir
oksaoguanozin türevi olan baska bir TLR7 agonisti ANA-975 ile
klinik çalismalar toksisite sorunlari nedeniyle yakin zainanda askiya
alinmistir.
TLR7/8 ligandlarinin IK sinifinin bir baska üyesi ve imikuimodun bir
metabolitinin bir türevi resikuiinod'dur. Resikuimod (R-848, S-28609)
ayrica makrofajlarda ve DC'lerde TLR7'yi dogrudan veya dolayli
olarak bir yardiinci molekül araciligiyla MyD88'e bagiinli bir sekilde
aktive eder ve DC'lerde birlikte ortak uyarici molekülleri ve
MHCI/Il'yi yukari dogru regüle eder. Ancak, imikuiinodun tersine,
daha potent ve toksik olan resikuimod, CD4 + düzenleyici (Treg)
hücre fonksiyonunun tersine dönmesine yol açan TLR8 sinyali için bir
liganddir. Transfekte edilmis HEK293 hücrelerini kullanarak yakin
zainanda TLR7 agonistlerinin lFN-a ve IFN ile düzenlenmis sitokinler
üretinekte daha etkili oldugu gösterilmisken, TLRS agonistleri TNF-a
ve IL-lZ gibi proinflainatuar sitokinlerin indüklenmesinde daha etkili
olup, bu. duruin, TLR7 aktivasyonunun antikor yanitlari (Th2 tipi
yanitlar) için daha önemli olabilecekken, TLR8 aktivasyonunun CMI
veya Thl tipi iinmün yanitlari saglamasi gerektigini
düsündürmektedir. Bununla birlikte, yukarida belirtildigi gibi, birçok
TLR7/8 agonisti siklikla toksik Özellikler gösterir, stabil degildir
ve/veya `Önemli olmayan iinmün uyarici etkilere sahiptir. Bu nedenle,
TLR7 ve/veya TLR8'i aktive eden etkin ve güvenli adjuvanlarin
kesfedilmesi ve gelistirilmesi, antijeiilere karsi bagisiklik tepkisinin
büyüklügünü, yönünü ve süresini kontrol etmeye yardim ederek
mevcut ve yeni asilarin etkinligini ve güvenligini arttirmak için sarttir.
TLR7/8 PAMPSIer, hücre yüzeylerindeki PAMP'leri taniyan TLR2 ve
TLR4'ün aksine, endozoinal/lizozomal bölnielerde algilanir ve
eiidozomal olgunlasma gerektirir. Iniikuimod ve resikuiinod gibi
dogal ve zenobiyotik TLR7/8 ligaiidlarinda hücresel aktivasyon için
hücresel alim `Ön sarttir. Dolayisiyla, TLR7/8 ligandinin DC'lere ve
diger bagisiklik hücrelerine nüfuzunu arttiran stratejiler, TLR
aktivasyonunu ve asi etkinligini artirabilir ve ayni zamanda toksik
etkileri azaltabilir.
Nükleosid ilaçlariiiin lipid konjügatlari, genel olarak oral
biyoyararlaniini arttirmak ve elde edilen "nükleolipidi" lipozoinlarin
lipid zarlarina dahil etineye izin vermek için bu alanda bilinmektedir.
Stabil olmayan ve/veya toksik ilaçlari lipozomlara dahil etmek, ilaci
bozunmaya karsi koruyan ve toksik yan etkileri azaltan yavas
salinimli bir tasiyici sistem veya inoleküler depo olusturur. Bu tür
"lipid ön ilaçlarin" potansiyelinin, türevlendirilmemis ilaçlarinkiyle
kiyaslanabilir oldugu rapor edilmistir (US 5,827,831 - NeXstar).
Imidazokuinolinler ve yagli asillenmis IK 'larin depo preparatlari,
metabolizma ve toksisiteyi azaltmak için lokalize bir doku bölgesi
içinde IK 'yi uzun bir süre muhafaza etmek amaciyla teknikte
bildirilmistir (WO 2005/001022-3M). Bununla birlikte, tek basina
veya bir antijenle depo formülasyonu halinde uygulandiginda,
bagisiklik hücrelerine alinmayi kolaylastirmak için bir
imidazokuinolin”in bir fosfo- veya fosfonolipid”e spesifik bir sekilde
konjuge edilmesi ve endozomal TLR7/8 aktivasyonunun ve anti jen
sunumunun iyilestirilmesiteknikte bilinmemektedir. Söz konusu
bulusa ait bilesikler ile artmis bagisiklik yanitlari inuhtemelen formül
(I) bilesiklerinin endozonial TLR7 ve/Veya TLR8 ile dogrudan
etkilesime girmesinden ve/veya enzimatik islemden sonra aktif bir
metabolitin etkilesiminden kaynaklanmaktadir.
Bulusun Kisa Açiklamasi
Bulusa ait bilesiklerin, interferon-a, IL-12 ve diger iinmünostimülatör
sitokinlerin indükleyicileri oldugu gösterilmistir ve bunlar, enfeksiyöz
hastaliklar ve kanserin terapötik veya profilaktik tedavisinde asi
antijenleri için adjuvanlar olarak kullanildiklarinda bilinen sitokin
uyaricilarina kiyasla gelismis bir aktivite-toksisite profiline sahip
olabilirler. Ayrica bu bilesiklerin kendileri de yenidir.
Sekillerin Açiklamalari
Sekil 1 çalisma tasariminin sematik bir temsilini gösterir.
Sekil 2 p27'ye özgü CD8 yanitini gösterir.
Sekil 3 in Vivo olarak saptanan p27'ye 'Özgü sitotoksik aktiviteyi
gösterir.
Sekil 4, anti jene özgüCD4 T hücresi yanitini gösterir.
Sekil 5, QSZl ve MPL ile birlikte çesitli miktarlarda TLR7/8
ligandlari içermeyen (-) veya içeren lipozom bazli formülasyonlar
ile bagisiklanmis gruplardaki serum sitokin yanitini göstermektedir.
Sekil 6, QSZl ve MPL ile birlikte çesitli miktarlarda TLR7/8
ligandlari içermeyen (-) veya içeren emülsiyon bazli formülasyonlar
ile bagisiklanmis gruplardaki serum sitokin cevabini
göstermektedir.
Bulusun Ozeti
SÖZ konusu bulusun bilesikleri, bir fosfo-veya fosfonolipit grubuna
kovalent olarak baglanabilen bir imidazokinolin molekülünü içeren
ad juvan molekülleridir. Söz konusu bulusa ait bilesikler, Formül 1 ile
genis olarak tanimlanmaktadir:
burada
R1 = H, C .-öalkiL C1_6alkilamin0, C1_6alk0ksi, C3_6sikloalkilC1_6alkil,
C3-6sikloalkilC1-6alkilamino, C3_ÖsikloalkilC1-6alk0ksi, C1-6alk0ksiC1.
Öalkil, C1_6alk0ksiC._6alkilamin0, Ci_6alk0ksiC1_6alk0ksi olup;
dallanmis veya dallanmamis ve istege bagli olarak bir hidroksil,
amino, tiyo, hidrazino, hidrazido, azido, asetilenil, karboksil veya
maleimido grubuyla terminal olarak ikame edilmistir,
Z = ikame edilmemis veya terminal olarak -(O-C2-C6alkil)1_6- ile
ikame edilmis C2-C6 alkil veya alkenil olup,
Y = 0, NH,
X : 0, CHZ”, C122,
W = 0 veya S,
m = 1-2,
A:
veya
OR2
OR3 -(C:-Csalkyl0)0›5
olup, burada,
R2 = H veya dogrusal/dallanmis/doymamis C4-C24 alkil veya
asil,
R3 = dogrusal/dallanmis/doymamis C4-C24 alkil veya asil,
R4, R5 = bagimsiz olarak H, Ci-Cöalkil, Ci-C6 alkoksi, halojen,
veya triflorometildir; ya da birlikte alindiginda alternatif olarak bir
6-`ûyeli aril, bir nitrojen atomu içeren heteroaril, sikloalkil, veya bir
nitrojen atomu içeren heterosikloalkil halkasi olup; Ci-Cöalkil, C1-
C6 alkoksi, halojen, veya triflorometil, veya bunlarin farmasötik
olarak kabul edilebilir tuzlarinin bir veya daha fazlasi ile ikame
edilmemis veya ikame edilmistir.
Bir uygulamada bulusun bilesikleri, Formül H ile daha spesifik olarak
tarif edilir:
NH2
N/ N\
R II
\ l N>_ i ( )
burada,
R1 = H, C._6alkil, Ci_6alki1amin0, C 1-6alk0ksi, C3_ÖsikloalkilCi_6alkil,
C3-Ösikloalki1C..Öalkilaminm C3-6sikloalkilC1-Öalkoksi, C1-6a1k0ksiCi.
Öalkil, C1_öalkoksiC1-6alki1amin0, C1_6alk0ksiCi_6alk0ksi; dallanmis
veya dallanmamis ve istege bagli olarak bir hidroksil, amino, tiyo,
hidrazino, hidrazido, azido, asetilenil, karboksil veya maleimido
grubuyla terminal olarak ikame edilmistir,
n = 1-6
Y=O,NH
X : O, CHz, CF2
W=OveyaS
m= 1-2,
R2 = H veya dogrusal/dallanmis /doymamis C4-C24 alkil veya asil,
R3 = dogrusal/dallanmis /doymamis C4-C24 alkil veya asil (ör. W=O,
X: 0, m= loldugunda fosfatidil, lizofosfatidil eter veya ester)dir.
TABLO 1
Örnek Ref. No R1 n m
1 - - - -
2 - - - -
L 1
3 H 2 1
4 L2 n-Bu 2 1
L3 CHZOEt 2 1
6 L4 CHZOEt 4 1
7 _ - - _
8 L5 CHZOEt 2 2
9 - - - -
Gösterilen Tüm Örnekler Için: Y 2 W = X = 0; R2 = R3 = heksadekanoil
ÖRNEK 1
4-Amin0-l -[2-(1,2-dipalmit0i1-sn-gliser0-3-fosf0)a1ki1]-lH-
imidazo[4,5-c]kin01inler°in Y=W=X=
(Bilesik
hazirlanmasi için genel prosedür.
0,
m= `1 )
ll
III IV v
Iinidazokinolin monofosfat digliseridler (V) 4-amino-1-hidroksialkil-
imidazokinolinlerin (III) (Gerster ve ark. J Med Chem 2005, 48,
3481; Izumi ve ark. Bioorg Med Chein 2003, 11, 2541) l-H fosfonat
(IV) ile teknikte bilinen yöntemlere göre (Crossman, ve ark. J Chein
Soc, Perkin Trans l, 1997, 2769; Westerduin, ve ark. Tet Lett, 1986,
, 6271; Nikolaev, ve ark., Carbohydr Res, 1990, 204, 65)
birlestirilinesiyle asagidaki sekilde hazirlandi: Imidazokinolin (III) (1
esdeger) ve H-fosfonat (IV) (2 esdeger) n-heptan”da bekletildi ve
çözücünün buharlasmasindan sonra gece boyunca yüksek vakumda
kurutuldu. Ortaya çikan kalinti piridin”de çözüldü (0.01 M bilesik
(III)), pivaloil klorürle isleme tabi tutuldu (12.4 esdeger) ve sonra 6
saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. 19: l piridin-su (0.04 M)
içerisindeki iyot (4 esdeger) çözeltisi ilave edildi ve elde edilen
karisim, oda sicakliginda 1 saat karistirildi ve daha sonra CHCI3 ve 1
M sulu Na28205 arasinda bölündü. Tabakalar ayrildi ve sulu tabaka iki
kez CHCl3 ile ekstre edildi. Birlestirilen organik özütler 1 M
trietilamonyum borat tamponu (pH 8) ile yikandi, kurutuldu (Na2804)
ve konsantre edildi. Elde edilen kalinti silika jel üzerinde flas
kroinatografisi (gradyanli elüsyon,% 0-›25 MeOH-CHClg) ve
ardindan renksiz bir kati madde halinde bilesik V verecek sekilde ters
fazli kromatografi ile (% l TEA içeren CH3CN içinde Bakerbond C8,
12
% l Et3N içeren % 0-›60 MeOH-CH3CN ile elüte edilerek)
saflastirildi.
ÖRNEK 2
4-Amin0-1-(4-hidr0ksibi`1til)-2-etoksimetil-1H-imidazo[4,5 -c]kin01in
hidroklorürün (Bilesik (III), R1=CH20CH2CH3, n=4) hazirlanmasi
NHIHCI
\ N
”i VOA
/ N
HO
(1) DMF (0.7 M) içindeki bir 4-hidr0ksi-3-nitrokinolin (Gerster ve
ark. J Med Chem 2005, 48, 3481) süspansiyonu, damla damla
POC13 (1.2 esdeger.) ile isleine tabi tutuldu ve 50°C'de 30 dakika
karistirildi. Reaksiyon karisimi buzlu su içerisine döküldü ve
CHZCIZ ile iki kez ekstrakte edildi. Birlestirilen organik tabakalar su
ile yikandi, kurutuldu (Na2804) ve konsantre edildi. Elde edilen
kaba ürün, EtOH içinde bir 4-amin0-bütan01 (1.3 esdeger) ve
trietilamin (1.9 esdeger) çözeltisine ilave edildi ve 15 dakika geri
akis sicakliginda isitildi. Konsantrasyon isleminden sonra, silika jel
üzerinde flas kromatografisi (gradyan elüsyon, % 2-›4 MeOH-
CHCI3),% 97 verimle sari bir kati madde olarak 4- (4-hidr0ksibütil)
amino-3-nitr0kinolin verdi.
13
(2) Yukarida (1) 'de hazirlanan bilesigin EtOAc (0.1 M) içindeki bir
çözeltisi, 50 psig'de 6 saat boyunca % 5 Pt/C (% 5 ag/ag) ve MgSO4
(1.5 esdeger) varliginda hidrojenlendi. Reaksiyon karisimi, selit ile
süzüldü ve konsantre edildi. Elde edilen turuncu yag, 150°C'de 1
saat boyunca etoksiasetik asit (ll esdeger) ile isitildi. Reaksiyon
karisimi, 0°C'ye kadar sogutuldu, konsantre NH4OH ile pH 10'a
kadar bazlastirildi ve CHzClz ile iki kez ekstrakte edildi.
Birlestirileii organik katmanlar kurutuldu (NaZSO4) ve konsantre
edildi. Silika jel üzerinde flas kroinatografisi (1:60 MeOH-CHCI3)
oda sicakliginda 1 saat boyunca EtOH (0.20 M) içinde 2.6 M NaOH
(5.0 esdeger) ile isleme tabi tutulan etoksiasetat türevini verdi.
Etanol azaltilmis basinç altinda uzaklastirildi ve sulu tabaka birkaç
kez ACOEt ve CHZCIZ ile ekstrakte edildi. Birlestirileii organik
katmanlar kurutuldu (NaZSO4) ve konsantre edildi. Silika jel
üzerinde flas kromatografisi (gradyan elüsyon, 1: 50-›1: 15
MeOH-CHC13),% 74 verimle bir kati madde olarak 1- (4-
hidroksibütil) -lH-imidazo [4,5-c] kinolin verdi. IH NMR (CDC13,
400 MHz) 8 9.29 (3, lH), 8.25 (dd, 2H), 7.67 (m, 2 H), 4.89 (3, 2H),
4.71 (t, 2H), 3.79 (ni, 2H), 3.62 (dd, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.82 (m,
2H), 1.25 (t, 3H).
(3) Yukaridaki (2) 'de hazirlanan bilesik ve etanol (04 M) içinde
perasetik asidin (1.2 esdeger) bir çözeltisi, 60°C ”de 2.5 saat isitildi.
Konsantrasyondan sonra, elde edilen kaba ürün, % 94 verimle sari
bir kati madde halinde 1-(4-hidroksibütil)-lH-imidazo [4,5-c]
kinolin 5- N-oksit verecek sekilde silika jel üzerinde kromatografi
ile saflastirildi (gradyan elüsyon, 1:30 9 1 :6 MeOH-CHC13).
14
(4) Yukarida (3)'te hazirlanan bilesigin CHZCIZ (0.43 M) içindeki
bir süspansiyonu NH4OH (% 30 sulu çözelti, 2.7 mL) ve ardindan
damla damla p-toluensülfonil klorür (1.0 esdeger) ile isleme tabi
tutuldu. Elde edilen karisim, oda sicakliginda 1.5 saat karistirildi ve
daha sonra konsantre edildi. Silika jel üzerinde flas kromatografisi
(gradyan elüsyon, 1:30 919 MeOHCHCI3), kantitatif verimle
turuncu bir kati madde olarak 4-amin0-1- (4-hidroksibütil) -lH-
imidazo [4,5-c] kinolin verdi.
(5) 50°C'de dioksan (0.12M) içinde yukaridaki (4) te hazirlanan
bilesigin bir çözeltisi, dioksan (1.5 esdeger) içinde 4N HC] ile
damla damla isleme tabi tutuldu ve daha sonra oda sicakligina
sogumaya birakildi. Kati çökelti toplandi, dioksan ile yikandi ve %
89 verimle 4-amin0-l- (4-hidr0ksibütil) -lH-imidazo [4,5-c] kinolin
hidroklor'ur tuzu verecek sekilde kurutuldu: lH NMR (CDCl3-
CD3OD, 400 MHz) 8 8.13 ((1, 1H), 7.97 (d, lH), 7.65 (t, 1 H),7.55
(t, lH), 4.89 (bs, 2H), 4.68 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.68 (dd, 2H),
2.10 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.29 (t, 3H). 13C NMR (CDCl3-CD3OD,
100 MHz) 8 151.9, 148.1, 135.8, 133.7, 130.2, 128.7, 125.8, 125.4,
122.5, 121.2, 118.8, 112.1, 66.8, 64.0, 60.8, 46.8, 28.6, 26.6, 14.5.
[M+H]+ 315.1821 için HRMS hesaplandi, 315 .1839 bulundu.
ORNEK 3 (Ll)
4-Amin0-1-[2-(l,2-dipalmitoil-sn-glisero-3-f0sf0)etil]-1H-
imidazo[4,5-c]kinolin”in (Bilesik (I), R1: H, Y=W=X= O, n=2, m=1,
R2=R3= n-C15H31CO) hazirlanmasi
Bilesik L1 yukaridaki ÖRNEK l”de tarif edilen genel prosedür
izlenerek %80 verimle hazirlanmistir: iH
NMR (CDCl3-CD3OD, 400 MHz): 5 8.22 (s, 1H), 8.16 (Ci, lH), 7.41
(t, 1H); 7.21 (t, lH), 6.92 (d, lH), 5.26 (m, lH), 4.82
(bs, 2H), 4.67(bs, 2H), 4.42 (dd, lH), 4.20 (dd, lH), 4.05 (t, 2H), 3.14
(q, lH), 2.31(m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.25 (m, 48H),
0.88(m, 6H); '3C NMR (CDCl3-CD3OD, 100 MHz): 8 173.6, 173.2,
148.1,145.8,l34.5,133.9,129.3,125.5,124.5,118.4, 112.3, 100.3, 77.2,
70.1, 70.0, 63.5, 62.3, 45.9, 34.1, 33.9, 31.7, 29.5, 29.5, 29.3, 29.2,
291,29.l,28.9,28.9,24.7, 24.7, 22.5, 13.9, 8.3. [M+H]+ 859.5714 için
HRMS hesaplandi, 859.5688 bulundu.
ÖRNEK 4 (L2)
4-Amino-l -[2-(1,2-dipalmitoil-sn-gliser0-3-fosf0)etil]-2-bütil-1 H-
imidazo[4,5-c]kinolin”in (Bilesik (l), R1: n-C4H9, Y=W=X= O, n=2,
m=1, R2=R3= n-C15H31CO) hazirlanmasi
16
Bilesik L2 yukaridaki ÖRNEK 1'de tarif edilen genel prosedür
izlenerek %78 verimle hazirlanmistir: lH
NMR (CDC13-CD3OD, 400 MHz): 8 8.23 (bs, 11-1), 7.39 (t, lH), 7.22
(bs, lH), 6.93 (bs, lH), 5.25 (in, lH), 4.7 (bs, 2H),
4.6 (bs, 2H), 4.42 (dd, '1 H), 4.19 (dd, lH), 4.04 (t, 2H), 3.06 (bs, 2H)
2.32 (m, 4H), 1.96 (p, 2H) 1.59 (m, 6H) 1.26 (m,
48H), 1.07 (t, 3H), 0.88 (m, 6H); '3C NMR (CDCl3-CD3OD, 100
MHZ):öl73.6,173.2,157.2,147.4,135.2,133.6,128.8,124.2,123.6,120.9,
118.2, 112.2, 77.2, 70.0, 69.9, 63.2, 62.2, 46.3, 33.9, 33.7, 31.6,
29.3,29.3,29.3,29.1,29.0,28.95,28.9, 28.8, 28.7, 28.6, 27.0, 24.5, 24.5,
22.3, 22.1, 13.6, 13.4. [M+H]+ 915.6340 için HRMS hesaplandi,
9 1 5 .6309 bulundu.
ORNEK 5 (L3)
4-Amin0-1 -[2-(1,2-dipa1mit0il-sn-glisero-3-fosf0)eti1]-2-et0ksimetil-
1H-imidazo[4,5-c]ki1101in”in (Bilesik (I), R1: CHZOCHZCH3,
Y=W=X= O, n=2, m=l, R2=R3= n-C15H31CO) hazirlanmasi
17
Bilesik L3 yukaridaki ÖRNEK 1°de tarif edilen genel prosedür
izlenerek %86 verimle hazirlanmistir: iH NMR (CDCl3-CD30D, 400
MHZ) 8 8.05 (bs, lH), 7.29 (t, lH), 7.09 (bs, lH), 6.78 (bs, lH), 5.11
(m, lH), 4.80 (bs, 4H), 4.60 (bs, 2H), 4.28 (dd, lH), 4.07 (dd, lH),
3.90 (t, 2H), 3.54 (q, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.16 (m, 51H),
0.76(ni, 6H); 13C NMR (CDCl3-CD3OD, 100 MHz): 8 173.4, 173.0,
153.3, 148.2, 135.7, 134.7, 129.1, 124.4, 124.2, 121.1, 119.1, 112.8,
77.2, 70.2, 70.2, 66.6, 65.4, 64.2, 63.5, 62.5, 57.7, 47.1, 45.7, 34.3,
34.1, 31.9, 29.7, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3, 29.3, 29.1, 29.1, 24.9, 22.7,
.0, 14.1, 8.6. HRMS [M+H]_ 917.6132 için hesaplandi, 917.6162
bulundu.
ORNEK 6 (L4)
4-Amin0-1-[2-(1,2-dipalmi'toil-sn-glisero-3-fosfo)butil]-2-et0ksiinetil-
1H-imidazo[4,5-c]kin01in”in (Bilesik (1), R1: H, Y=W=X= O, n=4,
m=1, R2=R3= n-CI5H3ICO) hazirlanmasi
18
Bilesik L4 yukaridaki ÖRNEK 1°de tarif edilen genel prosedür
izlenerek %26 verimle hazirlanmistir: lH
NMR (CDC13, 400 MHZ): 8 11.2 (bs, IH), 7.78 ((1, lH), 7.30 (t, lH),
7.20 (Ci, lH), 6.78 (t, lH), 6.39 (bs, 1H), 5.28 (in,
lH), 4.79 (s, 2H), 443-450 (m, 3 H), 411-427 (m, 5H), 3.67 (dd,
2H), 2.41 (bs, 2H), 2.30 (dd, 4H), 1.96 (bs, lH), 1.60
(in, 4Hl), 1.25 (m, 54H), 0.88 (1, 6H); 13C NMR (CDC13, 100 MHZ): ?B
173.4, 173 .0, 150.9, 148.9, 134.7, 134.2, 128.0,
124.3 (2), 120.5, 118.4, 111.8, 70.3, 70.2, 66.8, 64.7, 64.4, 64.3, 63.4
(2), 62.4, 46.6, 34.2, 34.1, 31.9, 29.6 (3), 29.4,
29.3 (2), 29.2, 29.1, 28.2, 27.4, 24.8 (2), 22.6, 15.1, 14.1. [M-H]-
943.6289 için HRMS hesaplandi, 943.6251 bulundu.
ÖRNEK 7
4-Amino-1-[2-(1,2-dipalmit0il-sn-glisero-3-difosf0)alkil]-lH-
imidazo[4,5-c]kinolinler°in (Bilesik (I), Y=W=X= O, m=2)
hazirlanmasi için genel prosedür
19
II
NH, NH, Na0~li>AO VII 9
1. poci., (MeO).P 0” OR, N / N
N/ N 2 aq N& OH J N/ N\ OR l \>_R-
. 1 3 .
\ l \>_Ri _' \ l >_R! ' \ N
T 3. 4N HCS, dioksan T 0 DCI, pyr I S)
4. morlbliii !CH ) _O'E'OH iCHJ)n _0+Ii7-Ü 2
(CH›)H_OH ` ` n iiq OH OR_I
0
m v1 0 VIII
Imidazokinolin difosfat digliseridler VIII, imidazokinolinden III kaba
formda hazirlanan Imidazokinolin m0nof0sform0molid°in V1 1,2-
diasil-sn-gliserol-3-fosfat sodyum tuzu VII ile teknikte bilinen
yöntemlere (Biochim. Biophys. Acta 1980, 619, 604, J. Biol. Chem.,
1990, 265(11), (6112-6117) J. Org. Chem. 1997, 62, 2144-2147) göre
asagidaki gibi birlestirilmesi suretiyle hazirlanmistir: 0°C`de trimetil
fosfata (0.38 M) POC13 (2.0 esdeger) ve Imidazokinolin III (1.0
esdeger) ilave edildi. 15 saat 0°C'de karistirildiktan sonra reaksiyon
karisimi, HZO ve Et20 arasinda paylastirildi ve katmanlar ayrildi.
Organik tabaka HZO ile üç kez ekstrakte edildi ve sulu kombine
tabakalarin pH”i sulu NH4OH ile pH 9'a ayarlandi. Sulu solüsyon
konsantre edildi ve yüksek vakum altinda kurutuldu ve elde edilen
kalinti, CHCl3-MeOH-H20-Et3N (gradyan elüsyon, 90: 10: 0.5:
0.5-›60: 40: 5: 1) ile silika jel üzerinde kromatografi ile aritildi. Elde
edilen ürün, 50°C'de dioksan (0.12M) içerisinde çözündürüldü ve 4N
HC 1 (1.5 esdeger) ile islendi. Çökelen HC 1 tuzu toplandi, dioksan ile
durulandi ve yüksek vakum altinda kurutuldu. 1: 1 t-BuOH-HgO
(0.5M) içinde bir tuz süspansiyonuna morfolin (5.0 esdeger) eklendi
ve reaksiyon karisimi 90 °C'ye isitildi ve bir 1,3-
disikloheksilkarbodiimid (DCC, 5.0 esdeger) t-BuOH (0.33 M) içinde
çözüldü. 90 °C'de 1 saat sonra, sogutulan reaksiyon karisimi, HZO ve
EtZO arasinda bölündü ve katmanlar ayrildi. Organik tabaka H20 ile
iki kez ekstrakte edildi ve kombine edilen sulu tabakalar konsantre
edildi ve yüksek vakum altinda kurutuldu. Elde edilen (1.0 esdeger)
VII kaba fosfomorfolidatin VI (1.5 esdeger) ve küçük bir hacimdeki
piridin içindeki bir süspansiyonu vakum altinda konsantre edildi ve
daha sonra tolüen ile iki kez birlikte buharlastirildi ve yüksek vakum
altinda kurutuldu; bu islem iki kez daha tekrarlandi; daha sonra,
piridinde (0.10 M) kurutulmus kati maddelerin bir süspansiyonuna
4,5-disiyanoimidazol (DCI, 3.0 esdeger) ilave edildi ve reaksiyon
karisimi, oda sicakliginda 10 gün karistirildi. Elde edilen karisim
konsantre edildi ve kalinti, HZO ile CH2C12 arasinda bölündü ve
katmanlar ayrildi. Sulu tabaka iki kez CHZCIZ ile ekstrakte edildi ve
kombine edilen organik katinanlar kurutuldu (Na2804) ve konsantre
edildi. Silika jel üzerinde CHCl3-MeOH-H20 (gradyan elüsyon, 90:
: 0.5 9 70: 30: 2) ile kromatografi, renksiz bir kati madde olarak
bilesik VIII`i verdi.
ORNEK 8 (LS)
4-Amino-l -[2-(1,2-dipalmit0il-sn-gliser0-3-difosf0)etil]-2-
etoksimetil-1H-imidazo[4,5-c] kinolin”in (Bilesik (I), R1=
CH20CH2CH3, Y:W:X: O, n:2, 111:.2, R2:R3: n-C15H31CO)
hazirlanmasi
NHÂ
N \ N
/
\
N
2 ?” Ci
O-P` P WWW
0 O
21
Bilesik LS yukaridaki ÖRNEK 6,da tarif edilen genel prosedüre göre
%22 verimle hazirlanmistir: lH
NMR (CDC13, 400 MHZ): 8 8.17 (bs, lH), 7.10-7.40 (2-3 m, 2-3H),
.25 (bs, lH), 4.60-5.00 (bm, 3H), 4.38 (m, 1H),
405-422 (m, 3H), 3.60-3.82 (in, 4H), 3.41 (bs, 1H), 3.10 (dd, 2H
Et3N), 2.28 (m, 4H), 1.84 (dd, 1H), 1.56 (m, 5H),
1.25 (m, 54H), 0.88 (t, 7H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz): 6 173.5,
173.1, 152.4, 147.7, 135.8, 134.2, 128.8, 124.5, 123.6,
122.0, 118.8, 112.2, 77.2, 70.0, 68.1, 66.5, 63.8, 62.4, 54.6, 46.5, 45.5,
38.5, 33.9, 33.0, 29.5, 29.4, 29.1, 28.9, 28.7,
.0, 24.6, 23.5, 22.7, 22.5, 14.6, 13.8, 13.7, 13.2, 10.7, 8.1. [M+H]+
997.5796 için HRMS hesaplandi, 997.5776 bulundu.
ORNEK 9
Lipidatli TLR7/89in in vivo test edilisi
TLR7/8 ligandlari, farelerde bagisiklik cevabinin çesitli yönlerini,
farkededilir derecede CD8 cevabini tesvik edebilir. Bir TLR7/8
ligandi ("çekirdek" bilesik) ile buna tekabül eden lipidatlaninis türevi
arasindaki yanit farki, asagida tarif edilenler gibi teknikler kullanilarak
arastirilinaktadir.
Bir karsilastirma çalismasi için bilesiklerin forinülasyonu, çekirdegin
ve lipidatlaninis moleküllerin farkli molekül agirliklarini (örnegin 45
ve 4.5 uglipidatlanmis bilesik L3, karsilik gelen çekirdek bilesigin
("L3 çekirdek") yaklasik olarak 15 ve 1.5 ug'ina karsilik gelir)
çalismada karsilik gelen gruplarin yan yana karsilastirilmasina olanak
taniyacak sekilde dikkate almayi gerektirir. Daha yüksek dozlarda L3
22
(200 pg) ve L3 çekirdek (1150 ag) da test edildi. Bu tür bir çalismada,
özetlenen ve asagida tarif edilen (tablo l) formülasyonlar, 6-8 haftalik
C57BL/6 (H2Kb), disi fareleri (IQ/grup) asilamak için kullanildi.
Fareler, 14 gün ara ile iki enjeksiyon aldi ve 1, 3 ve 4. haftalarda
kanadilar (kesin kanama günleri için bkz. Sekil 1). Fareler
intrainusküler olarak asilandi. SIV-p27 proteini ve ad juvanli p27 için
kodlayici rekoinbinant adenovir'ûs kullanilarak heterolog bir
asal/yükseltme, kontrol gruplari olarak kullanilir, adenovirüs 5 x 108
VP'lik bir dozda enjekte edilir. Çalisma tasarimi Sekil 1'de
gösterilmistir.
Tablo 1: Formûlasyonlarin 'Özeti
Açiklama P27 (1821 MPL SB62cb L3 L3 çekirdek
QS/MPL (lipozom bazli 5 5 5 -
formülasyon)
QS/ M PL+200 ug L3 5 5 - 200
QS/MPL+45 ug L3 5 5 5 - 45
QS/MPL+4.5 pg L3 5 5 5 - 4.5
QS/MPL+150 ug L3 çekirdek 5 5 5 - 150
QS/MPL+15 ug L3 çekirdek 5 5 5 - 15
QS/MPL+1.5 ug L3 çekirdek 5 5 5 - 1.5
QS/MPL/SBGZC (lipozom bazli 5 - 5ul
formülasyon)
QS/MPL/SBGZC+200 ug L3 5 5 5 Sul 200
QS/MPL/SBGZC+45 ug L3 5 5 5 Bul 45
QS/MPL/S862C+4.5 ug L3 5 5 5 Sal 4.5
QS/MPL/SBGZC+150 ug L3 5 5 5 5u| - 150
çekirdek
QS/MPL/SBGZC+15 ug L3 5 5 5 Sal - 15
23
çekirdek
QS/MPL/5862C+1.5 ug L3 5 5 5 Sal - 1.5
çekirdek
P27 5 - - -
naiv - - - _
Aksi belirtilmedigi sürece tüm bilesikler pg cinsindendir.
bSBGZC sudaki yag 5862 ve kolesterolü içermektedir.
Çalisma dizayninda moleküller ya bir lipozom bazli ya da QSZl ve
MPL iminünostimülanlarini içeren suda yag bazli bir ad juvan
bilesiminde formüle edilir. TLR7/8L'nin katma degerini
degerlendirmek için, TLR7/8L, QSZl ve MPL'yi içeren
formülasyonlar tarafindan indüklenen dogustan gelen ve uyarlanabilir
bagisiklik cevaplari, karsilik gelen QSZ] ve MPL içeren
formülasyonlar ile indüklenen forini'ilasyon ile karsilastirilir.
Antijene özgü CD8 ve CD4 yanitlarinin ind'ûksiyonu, ikinci
enjeksiyondan 7 gün sonra hücre içi Sitokinlerin ölçülmesi ile
degerlendirildi. Periferik kan lenfositleri (PBL'ler) tüm p27 antijenini
(lS-mers peptidler, 11 ile örtüsen) kapsayan bir peptit havuzu
varliginda uyarildi. Sitokinlerin salgilanmasi Brefeldin A tarafindan
bloke edildi ve 3 sitokinin (IFNy, TNFCL ve IL2) varligi uygun
antikorlarla hücre içi boyama sonrasi akis sitometrisi ile
degerlendirildi.
24
Yukarida açiklanana benzer çalismalar, CRX-642 ve lipidatlanmis
muadili L3 kullaiiilarak gerçeklestirildi. Sekil 2 ve 3, ikinci
bagisiklamadan 7 gün sonra gözlemlenen p27'ye özgü T hücreleri
sikligi göstermektedir. L3 içeren lipozomlar, TLR7/8L içermeyen
kontrol formülasyonuna kiyasla, MPL ve QS-21 formülasyonlari
ile,birlikte verildiginde doz yanit tarzinda p27'ye özgü CD8 frekansi
açikça artmistir (Sekil 2). Dikkat çekici bir sekilde, lipozom bazli
fonnülasyon ve su içinde yag bazli formülasyonlar, TLR7/8L
içermeyen karsilik gelen kontrol formülasyonlarina kiyasla,
lipidatlanmis TLR7/8L'nin varliginda CD8 cevabinda artisa izin verdi.
Ayrica, sitokin üreten CD8 T hücreleri 'üretme kabiliyeti, L3'i'1n
aksine, çekirdek molekül L3 çekirdegi tepkiyi arttirmadigindan,
TLR7/ 8 ligandinin lipidatlanmis dogasina bagliydi.
Uyarilmis CD8 yanitinin degerlendirilmesini tamamlayici olarak,
antijene özgü sitotoksik aktivite, in vivo olarak degerlendirilebilir.
Kisaca, tüm proteini kapsayan p27 peptidleri ile palslanaii hedefler Ve
kontrol palssiz hedefler bagisiklanmis farelere enjekte edilir ve
enjeksiyondan 24 saat sonra p27'ye 'özgü sitotoksisite palsli hedefin
kaybolmasi ile degerlendirilir.
Tamamlayici sitotoksik aktivite çalismalari, yukarida açiklanan L3
çekirdeginin ve L3ün uyarilan CD8 yanitinin degerlendirilmesi ile
gerçeklestirildi. Lipidatli TLR7/8 ligand bazli formülasyonlar ile
bagisiklanan farelerde, bir çekirdek TLR7/8 ligand-temelli
formülasyon alan farelerden daha yüksek bir sitotoksik aktivite tespit
edildi (Sekil 3). Bu aktivite, `ozellikle yüksek dozda lipidlenmis
TLR7/8L kullanildiginda, özellikle QS2l ve MPL'ye dayanan kontrol
formülasyonlari tarafindan indüklenen etkinlikten daha yüksektir.
CD8 yaniti için gösterildigi gibi, p27'ye 'Özgü CD4 sikligi, L3 içeren
lipozomlar, kontrol formülasyonu ile karsilastirildiginda, lipozom
tabanli MPL ve QS-21 içeren formülasyon ile birlikte uygulandiginda
artmis olup, yanit enjekte edilen TLR7/8L dozuna bagimlidir (Sekil
4). CD8 cevabina gelince, çekirdek molekül L3 çekirdegi, kontrol
foimülasyonlari tarafindan indüklenene karsi bir CD4 yaniti
indükleyemedi.
Emülsiyon temelli bir formülasyonda uygulandiginda, lipidatlanmis
TLR7/8L, kontrol formülasyonu tarafindan ulasilan seviyeye kiyasla
CD4 T hücresi cevabini da arttirmayi basarmistir.
Lipidatlandiginda, TLR7/8 ligandlarinin farkli formülasyonlar
içerisindeki katma degeri, sitokin üreten T hücre frekansinda (hem
CD8 hem de CD4 T hücrelerinde) 5 kat artisi gösterir. Ilginç bir
sekilde, T hücresi yanitinin sitokin profili, çift pozitif T hücrelerinin
yüksek sikligi (IFNi/+ TNFoI) ile karakterize edilir.
Ek arastirmalar, naif CD8-T-hücrelerinin (hayatta kalma, farklilasma
ve bellek gelisimi) programlanmasi için tip I IFN'nin gerekli oldugu
bilinen, dogal kemokiiiler ve pro-enflamatuar sitokinleri indüklemek
için lipidatlanmis TLR7/ 8 bilesiklerinin yetenegini göstermektedir. Bu
sitokinler, ilk enjeksiyondan sonra 3 ve 24 saat sonra farelerin
serumlarinda ölçülür (sekil 5 ve 6).
26
L3 çekirdek ve L3 için sitokin profillerinin sonuçlari, lipozom-temelli
ve emülsiyon-temelli formülasyonlar arasinda benzer sitokin profilinin
gözlemlendigini göstermektedir. TLR7/8 ligandlarinin
plazmasitoiddendritik hücreleri uyarabilme yeteneklerinden ötürü
IFNOL'yi indükledigi bilinmektedir ve IFNOL, aslinda, L3 ile
bagisiklanmis farelerin doza bagli bir sekilde ve çekirdek
muadilinden, L3 çekirdek, daha yüksek düzeyde tespit edilmistir.
Arka plan seviyesine yakin düsük IL-12p70 üretimi de teSpit edildi.
TNFOL veya IL-6 gibi diger enflamatuvar sitokinler hem L3 çekirdegi
hem de L3 QSZ] ve MPL'ye eklendiginde güçlenirken düsük dozda
L3'te INFy düzeyi artti. Kemokinler MCP-1 ve MIG, her iki bilesikle
de 10 kata kadar artti. Bu verilerin tamami, test edilen lipidatlanmis
molekülün, in ViV0 olarak sitokin üretimini uyarmak için karsilik
gelen çekirdek moleküllerden daha potent olmasa da onlar kadar etkili
oldugunu göstermektedir.
27
TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLAR
Basvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste,
yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir
kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük
önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedir
ve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.
Claims (3)
- ISTEMLER l. Formül Fi içeren bir bilesik olup: 4 | `ll, R5 z-Y-[-il>-x m A Rl = H, C1_6alkil, C1_6alkilamino, Ci_6alk0ksi, C3_ ÖsikloalkilC i _öalkiL C3_6sikloalkilC 1-6a1kilamin0, C 3_ ßalkilamino, C 1-6alk0ksiC1_6alk0ksi olup; dallanmis veya dallanmamis ve istege bagli olarak bir hidroksil, amino, tiyo, hidrazino, hidrazido, azido, asetilenil, karboksil veya maleimido grubu ile terminal olarak ikame edilmistir, Z : C2-C6 alkil veya alkenil olup, ile ikame edilmemis veya terminal olarak ikame edilmistir, -(O-C2-C6alkil)1_6-, W: 0 veya S, m: 1-2, OR3 -(c2-c6aikyi0)0,6 olup, burada R2 = H veya duz/dallanmis /doymamis C4-C24 alkil veya 5 asildir, R3 = düz/dallanmis /doymamis C4-C24 alkil veya asildir, R4, R5 = bagimsiz olarak H, C1_C6alkil, C1-C6 alkoksi, 10 halojen, veya triflorometildir; ya da birlikte alindiginda alternatif olarak bir 6-'üyeli aril, bir nitrojen atomu içeren heteroaril, sikloalkil, veya bir nitrojen atomu içeren heterosikloalkil halkasi olusturur; Ci-Cöalkil, C1-C6 alkoksi, halojen, veya trifloroinetil, veya bunlarin farmasötik olarak 15 kabul edilebilir tuzlarinin bir veya daha fazlasi ile ikame edilmis veya ikame edilmemistir.
- 2. Formül ll”ye sahip bir bilesik olup: (CH2)n _Y î›_x I'TI R1 = l-l, Cmalkil, Ci_6alkilamino, Cmalkoksi, C3_ ÖsikloalkilC1_6alkil, C 3.6sikloalkilCi _Öalkilamin0, C3- 5 ÖsikloalkilCi_6alk0ksi, C[-6alk0ksiCi_6alkil, Cl- öalkoksiCi- Öalkilamino, C1_6alk0ksiCi_6alk0ksi olup; dallanmis veya dallanmamis ve istege bagli olarak bir hidroksil, amino, tiyo, hidrazino, hidrazido, azido, asetilenil, karboksil, veya maleimido grubu ile terminal olarak ikame edilmistir, 10 li: 1-6, X : O, CH2, CFZ, WIO veya S, m: 1-2, R2 = H veya düz/dallanmis/doymamis C4-C24 alkil veya 15 asildir, R3 = düzlemsel/dallanmis/doymamis C4-C24 alkil veya asildir.
- 3. Bir imidazokinolin'in adjuvan etkinliginin gelistirilmesi için bir yöntem olup, imidazokinolin'in bir fosfo-ya da fosfonolipidine 20 kon j'üge edilmesini içermektedir.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10821008P | 2008-10-24 | 2008-10-24 | |
| US22422609P | 2009-07-09 | 2009-07-09 | |
| US22993309P | 2009-07-30 | 2009-07-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201802083T4 true TR201802083T4 (tr) | 2018-03-21 |
Family
ID=42119702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/02083T TR201802083T4 (tr) | 2008-10-24 | 2009-10-23 | Lipidatlı imidazokinolin türevleri. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8624029B2 (tr) |
| EP (1) | EP2341933B1 (tr) |
| JP (1) | JP5695569B2 (tr) |
| KR (1) | KR20110077004A (tr) |
| CN (1) | CN102264394B (tr) |
| AU (1) | AU2009308278B2 (tr) |
| BR (1) | BRPI0919937A2 (tr) |
| CA (1) | CA2741291A1 (tr) |
| CY (1) | CY1119981T1 (tr) |
| DK (1) | DK2341933T3 (tr) |
| ES (1) | ES2656813T3 (tr) |
| HR (1) | HRP20180063T1 (tr) |
| HU (1) | HUE036531T2 (tr) |
| IL (1) | IL212417A (tr) |
| LT (1) | LT2341933T (tr) |
| MX (1) | MX2011004249A (tr) |
| NO (1) | NO2341933T3 (tr) |
| PL (1) | PL2341933T3 (tr) |
| PT (1) | PT2341933T (tr) |
| SI (1) | SI2341933T1 (tr) |
| TR (1) | TR201802083T4 (tr) |
| WO (1) | WO2010048520A1 (tr) |
| ZA (1) | ZA201103590B (tr) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2009333559B2 (en) | 2008-12-09 | 2015-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
| EP2491035B1 (en) | 2009-10-22 | 2017-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections |
| GB201009273D0 (en) | 2010-06-03 | 2010-07-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel vaccine |
| CN103313725B (zh) * | 2010-09-01 | 2016-06-29 | 诺华有限公司 | 免疫增强剂吸附不溶性金属离子 |
| US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
| GB201119999D0 (en) | 2011-11-20 | 2012-01-04 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| GB201120000D0 (en) | 2011-11-20 | 2012-01-04 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| EP2638896A1 (en) * | 2012-03-14 | 2013-09-18 | Bioneer A/S | Cationic liposomal drug delivery system for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood |
| EP2674170B1 (en) * | 2012-06-15 | 2014-11-19 | Invivogen | Novel compositions of TLR7 and/or TLR8 agonists conjugated to lipids |
| EP2732825B1 (en) | 2012-11-19 | 2015-07-01 | Invivogen | Conjugates of a TLR7 and/or TLR8 agonist and a TLR2 agonist |
| US20140242112A1 (en) * | 2012-11-30 | 2014-08-28 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Novel vaccine |
| EP2769738B1 (en) | 2013-02-22 | 2016-07-20 | Invivogen | Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists |
| US9295732B2 (en) | 2013-02-22 | 2016-03-29 | Invivogen | Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists |
| US10471139B2 (en) * | 2013-08-15 | 2019-11-12 | The University Of Kansas | Toll-like receptor agonists |
| GB201321242D0 (en) | 2013-12-02 | 2014-01-15 | Immune Targeting Systems Its Ltd | Immunogenic compound |
| WO2015130584A2 (en) | 2014-02-25 | 2015-09-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems |
| TWI733652B (zh) | 2014-07-11 | 2021-07-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑 |
| EP3194401B1 (en) | 2014-09-16 | 2020-10-21 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a toll-like receptor modulator |
| BR112017009648A2 (pt) | 2014-11-13 | 2017-12-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | composto, métodos para tratamento de doenças alérgicas ou outras condições inflamatórias ou prevenção de doença, de rinite alérgica ou asma, composição, e, uso de um composto. |
| WO2017021912A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies |
| ES2805724T3 (es) | 2015-09-29 | 2021-02-15 | Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd | Compuestos de adenina conjugados y su uso como adyuvantes de vacunas |
| CN108290845B (zh) | 2015-10-07 | 2021-08-03 | 大日本住友制药株式会社 | 嘧啶化合物 |
| MX2018007321A (es) * | 2015-12-14 | 2018-09-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Fosfolipidacion de imidazoquinolinas y oxoadeninas. |
| ES2848648T3 (es) * | 2015-12-14 | 2021-08-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Imidazoquinolinas pegiladas como agonistas de TLR7 y TLR8 |
| US9966457B2 (en) | 2016-03-18 | 2018-05-08 | Globalfoundries Inc. | Transistor structure with varied gate cross-sectional area |
| EP3510036B1 (en) * | 2016-09-07 | 2021-07-21 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Imidazoquinoline derivatives and their use in therapy |
| CA3057813A1 (en) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Vaccine adjuvant formulation |
| CN116115765A (zh) | 2017-12-21 | 2023-05-16 | 住友制药株式会社 | 包含tlr7激动剂的组合药物 |
| JP7395461B2 (ja) | 2018-07-23 | 2023-12-11 | 国立感染症研究所長 | インフルエンザワクチンを含む組成物 |
| US20220241410A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-08-04 | The University Of Montana | Vaccine adjuvants based on tlr receptor ligands |
| CN112778372A (zh) * | 2019-11-11 | 2021-05-11 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂及其制备方法和应用 |
| EP4225366A1 (en) * | 2020-10-08 | 2023-08-16 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Imdq-peg-chol adjuvant and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK280313B6 (sk) * | 1990-04-24 | 1999-11-08 | �Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R | N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov |
| US5466467A (en) * | 1994-03-30 | 1995-11-14 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Liposomes containing polymerized lipids for non-covalent immobilization of proteins and enzymes |
| WO2003094836A2 (en) * | 2001-10-12 | 2003-11-20 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds |
| ATE488246T1 (de) * | 2002-08-15 | 2010-12-15 | 3M Innovative Properties Co | Immunstimulatorische zusammensetzungen und verfahren zur stimulierung einer immunantwort |
| EP1617872A4 (en) | 2003-04-10 | 2011-09-07 | 3M Innovative Properties Co | METHODS AND COMPOSITIONS FOR ENHANCING AN IMMUNE RESPONSE |
| US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| AR046046A1 (es) * | 2003-10-03 | 2005-11-23 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas. |
| EP1550458A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-06 | Vectron Therapeutics AG | Synergistic liposomal adjuvants |
| WO2006126981A2 (en) * | 2004-04-28 | 2006-11-30 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for mucosal vaccination |
| US8907153B2 (en) * | 2004-06-07 | 2014-12-09 | Nuvo Research Inc. | Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same |
| CA2580343A1 (en) | 2004-09-14 | 2006-03-23 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Imidazoquinoline compounds |
| EP1981488A1 (en) * | 2005-12-23 | 2008-10-22 | Jado Technologies GmbH | Means and methods for the treatment and prevention of allergic diseases |
-
2009
- 2009-10-23 WO PCT/US2009/061867 patent/WO2010048520A1/en active Application Filing
- 2009-10-23 SI SI200931796T patent/SI2341933T1/en unknown
- 2009-10-23 PT PT98227796T patent/PT2341933T/pt unknown
- 2009-10-23 PL PL09822779T patent/PL2341933T3/pl unknown
- 2009-10-23 DK DK09822779.6T patent/DK2341933T3/da active
- 2009-10-23 MX MX2011004249A patent/MX2011004249A/es active IP Right Grant
- 2009-10-23 AU AU2009308278A patent/AU2009308278B2/en not_active Ceased
- 2009-10-23 BR BRPI0919937A patent/BRPI0919937A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-10-23 TR TR2018/02083T patent/TR201802083T4/tr unknown
- 2009-10-23 US US13/125,342 patent/US8624029B2/en active Active
- 2009-10-23 KR KR1020117011672A patent/KR20110077004A/ko active IP Right Grant
- 2009-10-23 ES ES09822779.6T patent/ES2656813T3/es active Active
- 2009-10-23 CA CA2741291A patent/CA2741291A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-23 JP JP2011533375A patent/JP5695569B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-23 HU HUE09822779A patent/HUE036531T2/hu unknown
- 2009-10-23 EP EP09822779.6A patent/EP2341933B1/en active Active
- 2009-10-23 CN CN200980153132.5A patent/CN102264394B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-23 NO NO09822779A patent/NO2341933T3/no unknown
- 2009-10-23 LT LTEP09822779.6T patent/LT2341933T/lt unknown
-
2011
- 2011-04-17 IL IL212417A patent/IL212417A/en active IP Right Grant
- 2011-05-16 ZA ZA2011/03590A patent/ZA201103590B/en unknown
-
2013
- 2013-12-20 US US14/135,900 patent/US8946421B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-15 HR HRP20180063TT patent/HRP20180063T1/hr unknown
- 2018-01-23 CY CY20181100086T patent/CY1119981T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010048520A1 (en) | 2010-04-29 |
| US8624029B2 (en) | 2014-01-07 |
| BRPI0919937A2 (pt) | 2016-02-16 |
| CN102264394B (zh) | 2014-01-01 |
| AU2009308278A1 (en) | 2010-04-29 |
| LT2341933T (lt) | 2018-04-10 |
| HRP20180063T1 (hr) | 2018-02-23 |
| EP2341933B1 (en) | 2017-11-22 |
| DK2341933T3 (da) | 2018-01-29 |
| CN102264394A (zh) | 2011-11-30 |
| HUE036531T2 (hu) | 2018-07-30 |
| AU2009308278B2 (en) | 2014-11-27 |
| US20110282061A1 (en) | 2011-11-17 |
| IL212417A0 (en) | 2011-06-30 |
| ES2656813T3 (es) | 2018-02-28 |
| JP5695569B2 (ja) | 2015-04-08 |
| PL2341933T3 (pl) | 2018-04-30 |
| US8946421B2 (en) | 2015-02-03 |
| PT2341933T (pt) | 2018-02-13 |
| EP2341933A4 (en) | 2012-03-14 |
| ZA201103590B (en) | 2012-10-31 |
| EP2341933A1 (en) | 2011-07-13 |
| CA2741291A1 (en) | 2010-04-29 |
| MX2011004249A (es) | 2011-07-20 |
| KR20110077004A (ko) | 2011-07-06 |
| CY1119981T1 (el) | 2018-12-12 |
| JP2012506865A (ja) | 2012-03-22 |
| SI2341933T1 (en) | 2018-03-30 |
| NO2341933T3 (tr) | 2018-04-21 |
| US20140323731A1 (en) | 2014-10-30 |
| IL212417A (en) | 2017-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201802083T4 (tr) | Lipidatlı imidazokinolin türevleri. | |
| US20220144865A1 (en) | Imidazoquinoline derivatives and their use in therapy | |
| EP1545597B1 (en) | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response | |
| JP5759992B2 (ja) | 脂質付加オキソアデニン誘導体 | |
| AU2012334825B2 (en) | Immunomodulatory conjugates | |
| ES2848648T3 (es) | Imidazoquinolinas pegiladas como agonistas de TLR7 y TLR8 | |
| JP6460789B2 (ja) | ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体 |