ES2656813T3 - Derivados de imidazoquinolina lipidados - Google Patents

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ES2656813T3 ES09822779.6T ES09822779T ES2656813T3 ES 2656813 T3 ES2656813 T3 ES 2656813T3 ES 09822779 T ES09822779 T ES 09822779T ES 2656813 T3 ES2656813 T3 ES 2656813T3
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Abstract

Un compuesto que comprende la fórmula I:**Fórmula** en la que R1 >= H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-5 C6-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C6-amino, cicloalquilo C3-C6-alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6; ramificados o no ramificados, y opcionalmente sustituidos terminalmente con un grupo hidroxilo, amino, tio, hidrazino, hidrazido, azido, acetilenilo, carboxilo, o maleimido, Z >= alquilo o alquenilo C2-C6, no sustituido o terminalmente sustituido con -(O-alquilo C2-C6)1-6-Y >=O, NH 10 X >= O, CH2, CF2 W >= O o S; m >= 1-2; A >=**Fórmula** en la que R2 >= H, o alquilo C4-C24 recto/ramificado/insaturado, o acilo; R3 >= alquilo C4-C24 recto/ramificado/insaturado, o acilo; R4, R5 >= independientemente H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, o trifluorometilo; o tomados juntos forman de una manera alternativa un arilo de 6 miembros, heteroarilo que contiene un átomo de nitrógeno, cicloalquilo, o un anillo de heterocicloalquilo que contiene un átomo de nitrógeno; no sustituidos o sustituidos por uno o más de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, o trifluorometilo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo

Description

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imagen6
El compuesto L1 se preparó en un rendimiento del 80 por ciento, siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 anterior: 1H RMN (CDCl3-CD3OD, 400 MHz) δ 8,22 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,41 (t, 1H); 7,21 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,82 (bs, 2H), 4,67 (bs, 2H), 4,42 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,14 (q, 1H), 2,31 (m, 4H),
5 1,59 (m, 4H), 1,25 (m, 48H), 0,88 (m, 6H); 13C RMN (CDCl3-CD3OD, 100 MHz): δ 173,6, 173,2, 148,1, 145,8, 134,5, 133,9, 129,3, 125,5, 124,5, 118,4, 112,3, 100,3, 77,2, 70,1, 70,0, 63,5, 62,3, 45,9, 34,1, 33,9, 31,7, 29,5, 29,5, 29,3, 29,2, 29,1, 29,1, 28,9, 28,9, 24,7, 24,7, 22,5, 13,9, 8,3. HRMS calculado para [M+H]+ 859,5714, encontrado 859,5688.
Ejemplo 4 (L2)
10 Preparación de 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo)-etil]-2-butil-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina (Compuesto (I), R1 = n-C4H9, Y = W = X = O, n = 2, m = 1, R2 = R3 = n-C15H31CO).
imagen7
El compuesto L2 se preparó en un rendimiento del 78 por ciento, siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 anterior: 1H RMN (CDCl3-CD3OD, 400 MHz): δ 8,23 (bs, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,22 (bs, 1H), 6,93 (bs, 1H),
15 5,25 (m, 1H), 4,7 (bs, 2H), 4,6 (bs, 2H), 4,42 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,06 (bs, 2H) 2,32 (m, 4H), 1,96 (p, 2H) 1,59 (m, 6H) 1,26 (m, 48H), 1,07 (t, 3H), 0,88 (m, 6H); 13C RMN (CDCl3-CD3OD, 100 MHz): δ 173,6, 173,2, 157,2, 147,4, 135,2, 133,6, 128,8, 124,2, 123,6, 120,9, 118,2, 112,2, 77,2, 70,0, 69,9, 63,2, 62,2, 46,3, 33,9, 33,7, 31,6, 29,3, 29,3, 29,3, 29,1, 29,0, 28,95, 28,9, 28,8, 28,7, 28,6, 27,0, 24,5, 24,5, 22,3, 22,1, 13,6, 13,4. HRMS: calculado para [M+H]+ 915,6340, encontrado 915,6309.
20 Ejemplo 5 (L3)
Preparación de 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo)-etil]-2etoxi-metil-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina (Compuesto (I), R1 = CH2OCH2CH3, Y = W = X = O, n = 2, m = 1, R2 = R3 = n-C15H31CO).
imagen8
El compuesto L3 se preparó en 80 por ciento de rendimiento siguiendo el procedimiento general descrito en el
25 Ejemplo 1 anterior: 1H RMN (CDCl3-CD3OD, 400 MHz) δ 8,05 (bs, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,09 (bs, 1H), 6,78 (bs, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,80 (bs, 4H), 4,60 (bs, 2H), 4,28 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,54 (q, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,16 (m, 51H), 0,76 (m, 6H); 13C RMN (CDCI3-CD3OD, 100 MHz): δ 173,4, 173,0, 153,3, 148,2, 135,7, 134,7, 129,1, 124,4, 124,2, 121,1, 119,1, 112,8, 77,2, 70,2, 70,2, 66,6, 65,4, 64,2, 63,5, 62,5, 57,7, 47,1, 45,7, 34,3, 34,1, 31,9, 29,7, 29,7, 29,6, 29,5, 29,3, 29,3, 29,1, 29,1, 24,9, 22,7, 15,0, 14,1, 8,6, HRMS calculado para [M+H]+
30 917,6132, encontrado 917,6162,
7 5
10
20
25
30
35
Ejemplo 6 (L4)
Preparación de 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo)-butil]-2-etoxi-metil-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina (Compuesto (I), R1 = H, Y = W = X = O, n = 4, m = 1, R2 = R3 = n-C15H31CO).
imagen9
El compuesto L4 se preparó en un rendimiento del 26 por ciento, siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 anterior: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 11,2 (bs, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,39 (bs, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,43-4,50 (m, 3 H), 4,11-4,27 (m, 5H), 3,67 (dd, 2H), 2,41 (bs, 2H), 2,30 (dd, 4H), 1,96 (bs, 1H), 1,60 (m, 4H), 1,25 (m, 54H), 0,88 (1, 6H); 13C RMN (CDCl3, 100 MHz): δ 173,4, 173,0, 150,9, 148,9, 134,7, 134,2, 128,0, 124,3 (2), 120,5, 118,4, 111,8, 70,3, 70,2, 66,8, 64,7, 64,4, 64,3, 63,4 (2), 62,4, 46,6, 34,2, 34,1, 31,9, 29,6 (3), 29,4, 29,3 (2), 29,2, 29,1, 28,2, 27,4, 24,8 (2), 22,6, 15,1, 14,1. HRMS calculado para [MH]-943,6289, encontrado 943,6251.
EJEMPLO 7
Procedimiento general para la preparación de 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-difosfo)-alquil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolinas (Compuesto (I), Y = W = X = O, m = 2)
imagen10
Los diglicéridos de difosfato de imidazoquinolina VIII se prepararon mediante el acoplamiento del mono-fosfomorfolidato de imidazoquinolina VI, preparado en una forma cruda a partir de la imidazoquinolina III, con la sal sódica de 1,2-diacil-sn-glicerol-3-fosfato VII de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica (Biochim. Biophys. Acta 1980, 619, 604, J. Biol. Chem., 1990, 265(11), (6112-6117) J. Org. Chem. 1997, 62, 2144-2147) como sigue: Se agregaron POCl3 (2,0 equivalentes) y la imidazoquinolina III (1,0 equivalentes) a fosfato de trimetilo (0,38 M) a 0°C. Después de agitar durante 15 horas a 0°C, la mezcla de reacción se dividió entre H2O y Et2O y las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo tres veces con H2O, y el pH de las capas acuosas combinadas se ajustó a un pH de 9 con NH4OH acuoso. La solución acuosa se concentró y se secó bajo un alto vacío, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con CHCl3-MeOH-H2O-Et3N (elución en gradiente, 90:10:0,5:0,5 → 60:40:5:1). El producto obtenido se disolvió en dioxano (0,12 M) a 50°C, y se trató con HCl 4N (1,5 equivalentes). La sal de HCl que se precipitó se recolectó, se enjuagó con dioxano, y se secó bajo un alto vacío. Se agregó morfolina (5,0 equivalentes) a una suspensión de la sal en 1:1 de t-BuOH-H2O (0,5 M), y la mezcla de reacción se calentó a 90°C, y se trató con una solución de 1,3-diciclohexil-carbodi-imida (DCC, 5,0 equivalentes) en t-BuOH (0,33 M). Después de 1 hora a 90°C, la mezcla de reacción enfriada se dividió entre H2O y Et2O, y las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo dos veces con H2O, y las capas acuosas combinadas se concentraron y se secaron bajo un alto vacío. Una suspensión del fosfo-morfolidato crudo VI obtenido (1,5 equivalentes), y el VII (1,0 equivalentes) en un pequeño volumen de piridina se concentró al vacío, y entonces se co-evaporó dos veces con tolueno, y se secó bajo un alto vacío; este procedimiento se repitió dos veces más. Entonces se agregó 4,5diciano-imidazol (DCI, 3,0 equivalentes) a una suspensión de los sólidos secos en piridina (0,10 M), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 días. La mezcla resultante se concentró, y el residuo obtenido se dividió entre H2O-CH2Cl2, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2, y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice con CHCl3MeOH-H2O (elución en gradiente, 90:10:0,5 → 70:30:2) proporcionó el compuesto VIII como un sólido incoloro.
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(continuación)
Descripción
p27 QS21 MPL SB62cb L3 Núcleo de L3
QS/MPL/SB62C + 1,5µg núcleo de L3
5 5 5 5 µl - 1,5
p27
5 - - - - -
pura
- - - - - -
Todos los compuestos están en µg a menos que se indique lo contrario.b SB62c contiene el aceite en agua SB62 y colesterol.
En el diseño del estudio las moléculas se formulan ya sea en una composición adyuvante basada en liposomas o bien basada en un aceite en agua, la cual contiene los inmunoestimulantes QS21 y MPL. Con el fin de evaluar el valor añadido de TLR7/8L, se comparan las respuestas inmunitarias innatas y adaptables inducidas por las formulaciones que contienen TLR7/8L, QS21 y MPL, con aquélla inducida por las formulaciones que contienen QS21 y MPL correspondientes.
La inducción de las respuestas de CD8 y CD4 específicas del antígeno se evalúa mediante la medición de las citocinas intracelulares, 7 días después de la segunda inyección. Los linfocitos de sangre periférica (PBL) se estimulan en la presencia de una reserva de péptidos que abarcan el antígeno p27 entero (péptidos 15-meros, traslape por 11). La secreción de citocinas se bloquea por la Brefeldina A, y se evalúa la presencia de 3 citocinas (IFNγ, TNFα e IL2) mediante citometría de flujo después del teñido intracelular con los anticuerpos apropiados.
Se llevaron a cabo estudios similares al descrito anteriormente utilizando CRX-642 y su contraparte lipidada L3, Las Figuras 2 y 3 muestran la frecuencia de células-T específicas de p27 observada 7 días después de la segunda inmunización. En una forma de respuesta a la dosis, la frecuencia de CD8 específica de p27 aumentó claramente cuando se co-administraron los liposomas que contenían las formulaciones de L3 con MPL y QS-21, comparándose con la formulación de control sin TLR7/8L (Figura 2). Notoriamente, tanto la formulación basada en lipozimas como las formulaciones basadas en aceite en agua permitieron tener un aumento en la respuesta de CD8 en la presencia de TLR7/8L lipidados, comparándose con las formulaciones de control correspondientes sin TLR7/8L. Adicionalmente, la capacidad para generar células-T CD8 productoras de citocina dependió de la naturaleza lipidada del ligando de TLR7/8, debido a que la molécula de núcleo de L3, en contraste con L3, no aumentó la respuesta.
En complemento a la evaluación de la respuesta de CD8 inducida, se puede evaluar la actividad citotóxica específica del antígeno in vivo. Dicho de una manera breve, se inyectan los objetivos impulsados con los péptidos p27 extendiéndose en toda la proteína, y los objetivos no impulsados de control, en los ratones inmunizados y, 24 horas después de la inyección, se evalúa la citotoxicidad específica de p27, por la desaparición del objetivo impulsado.
Se llevaron a cabo estudios complementarios de la actividad citotóxica con la evaluación de la respuesta de CD8 inducida del núcleo de L3 y de L3 que se explica anteriormente. Se detectó una actividad citotóxica más alta en los ratones inmunizados con las formulaciones basadas en el ligando TLR7/8 lipidado que en los ratones que recibieron las formulaciones basadas en el ligando TLR7/8 de núcleo (Figura 3). Esta actividad fue más alta que aquélla inducida por las formulaciones de control basadas solamente en QS21 y MPL, en especial cuando se utilizaron dosis altas de TLR7/8L lipidados.
Como se muestra para la respuesta de CD8, se incrementó la frecuencia de CD4 específica de p27 cuando se administraron los liposomas que contenían L3 con la formulación que contenía MPL y QS-21 basada en liposomas, comparándose con la formulación de control, dependiendo la respuesta de la dosis de TLR7/8L inyectada (Figura 4). Como para la respuesta de CD8, el núcleo de L3 de la molécula nuclear no fue capaz de inducir una respuesta de CD4 sobre aquélla inducida por las formulaciones de control.
Cuando se administraron en una formulación basada en emulsión, el TLR7/8L lipidado también fue capaz de aumentar la respuesta de células-T CD4 sobre el nivel alcanzado por la formulación de control.
Cuando están lipidados, el valor añadido de los ligandos de TLR7/8 dentro de diferentes formulaciones se muestra por el aumento de hasta 5 veces en la frecuencia de células-T productoras de citocina (células-T tanto CD8 como CD4). Es interesante que el perfil de citocina de la respuesta de células-T se caracterizó por la alta frecuencia de células-T doblemente positivas (IFNγ+ TNFα+).
La investigación adicional ilustra la capacidad de los compuestos TLR7/8 lipidados para inducir las quimiocinas y las citocinas pro-inflamatorias innatas entre las cuales se sabe que el IFN tipo I se requiere para la programación de las células-T CD8 puras (sobrevivencia, diferenciación, y desarrollo de memoria). Estas citocinas se miden en el suero de los ratones 3 y 24 horas después de la primera inyección (figuras 5 y 6).
Los resultados de los perfiles de citocina para el núcleo de L3 y para L3 muestran un perfil similar de las citocinas al que se observa entre las formulaciones basadas en liposomas y basadas en emulsión. Se sabe que los ligandos de
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Claims (1)

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