TR201702631Y - Alfa li̇poi̇k asi̇t ve suda çözünür vi̇tami̇nler i̇çeren kati oral farmasöti̇k bi̇leşi̇mler - Google Patents

Abstract

ALFA LİPOİK ASİT VE SUDA ÇÖZÜNÜR VİTAMİNLER İÇEREN KATI ORAL FARMASÖTİK BİLEŞİMLER Mevcut buluş, alfa lipoik asit veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, en az bir suda çözünür vitamin veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kombinasyon halinde içeren çok katmanlı katı oral farmasötik bileşimler ile ilgilidir.

Description

Tarifname ALFA LIPOIK ASIT VE SUDA ÇOZUNUR VITAMINLER LCEREN KATI ORAL FARMASOTIK BILESIMLER Teknik alan Mevcut bulus, alfa Iipoik asit veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, en az bir suda çözünür vitamin veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kombinasyon halinde içeren çok katmanli kati oral farmas'otik bilesimler ile ilgilidir.

Teknigin Bilinen Durumu Alfa Iipoik asit (ALA), oktanoik asitten derive edilen bir organosülfür bilesigidir. ALA normalde hayvanlarda üretilir ve aerobik metabolizma için gereklidir. Ayni zamanda antioksidan olarak pazarlanan bazi ülkelerde üretilmekte ve besin takviyesi olarak satilmaktadir, diger ülkelerde ise farmasötik ilaç olarak satisi yapilmaktadir.

Kan-beyin bariyerini geçebilir ve beyindeki hücrelere yapisik civanin detoksifikasyonu için kabul edilen sekilde kullanilmaktadir. Bir merkaptan (civaya kolaylikla baglanan sülfür bilesigi) oldugundan, bagli civayi kan dolasimina sokabilir. ALA ve belki 812 vitamini, diger selatörlerin Civayi vücuttan güvenli bir sekilde çikarmasina imkan verebilir ve belki bir gün otizm tedavisi olarak kullanilabilir. ALA hücre içine glukoz alimi ile ilgili oldugundan ve hem suda hem de yagda çözünebildiginden, diyabet tedavisinde kullanilmaktadir. Alzheimer veya Parkinson hastaligi olan kisiler için yararli olabilir.

Oral yoldan uygulanan alfa Iipoik asit (tiyoktik asit) tabletleri, piyasada Thioctacid® adi altinda bulunmaktadir. Kimyasal adi (R)-5-(1,2-Ditiolan-3-il) pentanoik asit olup, kimyasal yapisi Formül I'de gösterilmektedir.

Formül l: Alfa Iipoik asit Diger yandan, vitaminler yagda çözünür (vitamin A, D, E ve K) veya suda çözünür (vitamin B ve C) olarak siniflandirilmaktadir. Iki grup arasindaki bu fark çok önemlidir, çünkü hangi vitaminin vücutta nasil etki gösterdigini belirlemektedir.

B vitaminleri, hücre metabolizmasinda önemli rol oynayan suda çözünür vitaminler sinifindadir. Bu vitaminler benzer isimlerde olmasina ragmen, arastirmalar bunlarin ayni gidalarda siklikla birlikte bulunan ve kimyasal açidan birbirinden farkli vitaminler oldugunu göstermektedir.

B1 vitamini olarak da bilinen tiamin, gidalarda bulunan ve bir besin takviyesi olarak kullanilan bir vitamindir. Takviye olarak, beriberi ve Korsakoff sendromu da dahil olmak üzere tiamin eksikligi ve buna bagli bozukluklarin tedavisinde ve önlenmesinde kullanilmaktadir. Tiamin, hücre içi glikoz metabolizmasinda önemli bir rol oynamaktadir ve tiaminin, arteryal düz kas hücresi proliferasyonu üzerindeki glukoz ve insülin etkisini inhibe ettigi düsünülmektedir. Tiamin; vücudun, karbonhidratlari ve yaglari enerjiye dönüstürmesine yardimci olarak önemli bir rol oynamaktadir. Normal büyüme ve gelisim için gereklidir; kalp, sinir ve sindirim sistemlerinin düzgün isleyisinin korunmasina yardimci olur. Tiamin vücutta depolanamaz; ancak, absorbe edildiginde, kas dokusunda konsantre olur. yum olup, kimyasal yapisi Formül Il'de gösterilmektedir.

H3C N H3C Formül ll: Tiamin Piridoksin, gidalarda yaygin olarak bulunan ve besin takviyesi olarak kullanilan Bö vitamininin 4-metanol formudur. Takviye olarak; piridoksin eksikligi, sideroblastik anemi, piridoksin bagimli epilepsi, bazi metabolik bozukluklar, izoniazide bagli sorunlar ve mantar zehirlenmesi tedavisinde ve önlenmesinde kullanilmaktadir. Vücutta piridoksal 5- fosfata dönüstürülür. Piridoksal 5-fosfat; aminoasitler, nörotransmitterler (serotonin, norepinefrin), sfingolipidler ve aminolevulinik asit sentezi için bir koenzimdir.

Kimyasal adi 4,5-bis(hidroksimetil)-2-metilpiridin-3-0I olup, kimyasal yapisi Form'ül III'te gösterilmektedir.

Form'ül III: Piridoksin Çogunlukla B12 Vitamini olarak bilinen siyanokobalamin, t'um vitaminlerin kimyasal olarak en kompleks olanidir. Siyanokobalamin sentezi için gerekli enzimlere sahip organizma türleri yalnizca bakteri ve arkeler oldugundan, Siyanokobalamin bitkiler veya hayvanlar tarafindan üretilemez. Uzun bitkiler, topraktan Siyanokobalamin konsantre etmez ve bu yüzden hayvan dokularina kiyasla yetersiz bir madde kaynagidir. Siyanokobalamin et (özellikle karaciger ve kabuklu deniz hayvanlari), yumurta ve süt 'ürünleri gibi gidalarda dogal olarak bulunur. B12 vitamini, serum düzeylerinin yeterli oldugundan emin olunmasi için genellikle midenin veya barsagin bir kismi veya tamami cerrahi müdahaleyle alindiktan sonra reçete edilmektedir. Ayrica pernisiyöz anemi, B12 vitamini eksikligi (gidalardan düsük alim nedeniyle), tirotoksikoz, kan kaybi, malignite, karaciger hastaligi ve böbrek hastaliginin tedavisinde de kullanilmaktadir. 4-hidroksi-2-(hidroksimetil)0ksoalan-3-iI]oksi}(hidroksi)fosforil)oksi]propiI]karbamoil}etil)2, Form'ül IV: Siyanokobalamin Ayni terapötik etki için biyoyararlanimi arttirmak veya çoklu endikasyon dozaj formu elde etmek için vitaminlerin, vitamin benzeri bilesiklerin ve minerallerin ayni dozaj formunda kombine edilmesi bilinen bir tekniktir. Kombinasyon tedavisi, hastalar tarafindan alinan günlük dozajlari azaltmakta, dozaj zamanlamasini basitlestirmekte ve böylelikle hasta uyuncunu arttirmaktadir. Onceki teknikte Iipoik asit ile vitaminlerin kombine edildigi farmasötik formülasyonlar veya tedavi yöntemleri sunan çesitli örnekler mevcuttur.

Lipoik asit formülasyonlarinin ana problemlerinden biri, bu etkin maddenin düsük çözünürlügü (su içinde 125 mg/L) ve dolayisiyla ilgili bilesimin yetersiz çözünmesidir. Bu problem Iipoik asit içeren kombinasyon formülasyonlarinda da yaygindir. Teknigin bilinen durumunda, bu problemin çözülmesi için formülasyonda en az bir dagiticinin bulunmasi kaçinilmaz olarak görülmektedir. bazli bir formülasyondan ve bunun oral uygulamaya yönelik kullanimindan bahsedilmektedir. Formülasyonun, Iipoik asit ve çesitli vitaminlerin bir kombinasyonunu içeren çok katmanli bir dozaj formu olabilecegi ve baglayicilar, dolgu maddeleri, glidantlar, Iubrikantlar, dagiticilar ve mide sivisina dirençli kaplamalar gibi tablet yardimci maddeleri içerdigi de belirtilmektedir. Basvuruda; talk, çekirdek tablet formülasyonunda kullanilmasi önerilen glidantlardan veya Iubrikantlardan biridir.

Ozellikle lipoik asidin sürekli salim veya modifiye salim formülasyonlari için, çözünme geciktirici kullanilmasi akla gelen ilk seydir ancak bu, çözünürlügü zaten düsük olan Iipoik asidin çözünme ve dagilma profilini düsürmektedir. Bu nedenle, bu tür durumlarda destekleyici ilave yardimci maddeler kullanilmak durumunda kalinmaktadir veya çözünme ve dagilma profillerini arttirmak için halihazirda var olan yardimci maddeler asiri kullanilmaktadir. problemle karsi karsiyadir.

CN104546782A numarali basvuruda, Iipoik asit formülasyonunun enterik kapli pelletleri bulusun konusu edilmistir. Formülasyon gerekli çözünme profilini saglamak için dagitici olarak mikrokristalin selüloz içermektedir. Ayrica enterik kaplama miktarinin bilesimde Diger yandan, CN1868463A numarali basvuruda, Iipoik asit formülasyonunun çift katmanli bir sürekli salim tabletinden bahsedilmektedir. Etkin maddenin sürekli salimi için bir çözünme geciktirici, tercihen talk, kullanilmaktadir. Dagilma profilini tolere edebilmek için, bilesime, sodyum karboksimetil nisasta ve mikrokristalin selüloz olmak üzere iki dagitici dahil edilmistir.

Dolayisiyla, Iipoik asit ve suda çözünür vitaminlerin, yardimci maddelerin gereksiz ya da asiri kullanimi olmaksizin gereken çözünme ve dagilma profillerini sergileyen bir kombinasyon dozaj formunun nasil gelistirilecegi konusunda 'önceki teknikte herhangi bir ögreti, öneri ya da motivasyon bulunmamaktadir. Dolayisiyla, bu etkin maddelerin, bu karmasikligi ortadan kaldiran ve nihai farmas'otik ürünün tekrarlanabilirligini, hasta uyuncunu ve biyoyararlanimini artiran daha basit ve etkin formülasyonlarina halâ ihtiyaç Bulusun Amaçlari ve Kisa Açiklamasi Mevcut bulusun esas amaci, en az bir suda çözünür vitamin veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kombinasyon halinde alfa Iipoik asit veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren ve yukarida sözü edilen tüm problemleri ortadan kaldirarak ilgili Önceki teknige ek avantajlar getiren kombinasyon formülasyonlarinin elde edilmesidir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, hasta uyuncu saglayan, alfa Iipoik asit ile suda çözünür vitaminler içeren kombinasyon formülasyonlarinin elde edilmesidir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, yüksek stabilite ve biyoyararlanima sahip, alfa Iipoik asit ile suda çözünür vitaminler içeren kombinasyon formülasyonlarinin elde edilmesidir.

Mevcut bulusun bir baska amaci, daha iyi çözünme ve dagilma hizina sahip bir alfa Iipoik asit ile suda çözünür vitamin kombinasyon formülasyonlarinin gelistirilmesidir.

Mevcut bulusun bir baska amaci, alfa lipoik asit ve suda çözünür vitaminleri ayri katmanlarda içeren çok katmanli bir dozaj formun sunulmasidir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, alfa Iipoik asit katmaninin talk ve dagitici içermedigi çok katmanli bir dozaj formun sunulmasidir.

Bununla birlikte mevcut bulusun bir baska amaci ise, alfa Iipoik asit ve suda çözünür vitaminlerin, anlamli oranda daha az miktarda enterik kaplama içeren, bir çift katmanli tablet formunun sunulmasidir.

Bulusun Ayrintili Açiklamasi Yukarida verilen amaçlarla uyumlu olarak, mevcut bulusun ayrintili özellikleri burada verilmektedir.

Sekillerin listesi: Sekil 1, bulusa konu olan oral farmasötik bilesimin bir uygulamasinin yandan kesit alanini göstermektedir.

Sekil 2, bulusa konu olan oral farmasötik bilesimin bir diger uygulamasinin yandan kesit alanini göstermektedir.

Sekil 3, bulusa konu olan oral farmasötik bilesimin bir uygulamasinin yandan kesit alanini göstermektedir.

Mevcut bulus, etkin madde olarak en az bir suda çözünür vitamin veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzu ile kombinasyon halinde alfa lipoik asit veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir oral farmasötik bilesimle ilgilidir.

Tercih edilen bu uygulamaya göre, bilesim; -alfa Iipoik asit veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir birinci katman (1) ve -suda çözünür vitaminler veya onlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir ikinci tabaka (2) içermektedir.

Tercih edilen bu uygulamaya göre; bilesim ayrica bir enterik kaplama (3) içermektedir.

Tercih edilen uygulamaya göre, birinci katman (1) dagitici içermez. Tercih edilen bu uygulamaya göre, birinci katman (1), dagiticinin olmayisini tolere etmek ve katmanin çözünme ve dagilma profilini dengelemek için talk da içermemektedir, çünkü talkin bir çözünme geciktirici olarak yaygin sekilde kullanildigi bilinmektedir. Ayrica yüksek miktarda talkin kadinlarda yumurtalik kanseri riskini arttirdigi bilinmektedir (Handbook of Pharmaceutical Excipients, altinci baski, sayfa 730). Asagidaki uygulamalar göz önüne alindiginda, dagitici ve talk içermemesine ragmen nihai ürün stabilitesi ve biyoyararlaniminin muhafaza edildigi, hatta gelistirildigi görülmüstür.

Tercih edilen uygulamaya göre, bilesim; kapli tablet, üç katmanli tablet, çift katmanli tablet, çok katmanli tablet, agizda dagilan tablet, mini tablet, pellet, seker pelleti, surup, süspansiyon, iksir, agiz içi tablet, dilalti tablet, efervesan tablet, çabuk salim saglayan tablet, modifiye salim saglayan tablet, film kapli tablet, midede dagilan tablet, hap, kapsül, oral granül, toz, kapli boncuk sistemi, mikrosfer, tablet içinde tablet, içiçe tablet, draje, sase veya oral uygulanabilir film formundadir.

Bilesim tercihen çift katmanli tablet formundadir.

Bir uygulamaya göre, birinci katman (1), ikinci katmani (2) tamamen veya kismen kaplamaktadir. Bu uygulamaya göre, enterik kaplama (3), birinci katmani (1) Sekil 1'de görüldügü gibi kaplamaktadir.

Bir baska uygulamaya göre, ikinci katman (2), birinci katmani (1) tamamen veya kismen kaplamaktadir. Bu uygulamaya göre, enterik kaplama (3), ikinci katmani (2) Sekil 2'de görüldügü gibi kaplamaktadir.

Baska bir uygulamaya göre, birinci katman (1) ve ikinci katman (2) yan yana bitisiktir. Bu uygulamaya göre, enterik kaplama (3), birinci katmani (1) ve ikinci katmani (2) Sekil 3'de görüldügü gibi kaplamaktadir.

Tercih edilen uygulamaya göre, bu etkin maddelerin partikül boyutu dagilimlari, bulusa konu bilesimin kalifikasyonunda anlamli bir rol oynamaktadir. Burada kullanildigi sekliyle konvansiyonel olarak kabul edilen herhangi bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyutu dagilimi anlamina gelmektedir.

Lazer difraksiyonu, dagitilmis partikülat numunesinden geçen lazer demeti seklinde saçilan isigin yogunlugundaki açisal degisikligi ölçerek partikül boyutu dagilimlarini ölçmektedir. Büyük partiküller, lazer demetine görece dar açilarda, küçük partiküller ise genis açilarda isik saçar. Daha sonra açisal saçilma yogunlugu verileri, saçilmanin olusmasindan sorumlu partiküllerin boyutunu hesaplamak için analiz edilir. Partikül boyutu, hacim esdegeri küre çapi olarak bildirilir.

Bu ölçme yöntemine göre D50 degeri, dagilimi bu çapin üst yarisiyla alt yarisi olarak ayiran mikron cinsinden boyuttur. Benzer sekilde dagilimin %90,i D90 degerinin altinda ve dagilimin %10'u D10 degerinin altinda kalir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda, suda çözünür vitaminlerin veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarinin partiküllerinin D50 degeri 500 pm'den düsüktür, daha tercih edilen ise bu degerin 1 ile 200 pm arasinda olmasidir.

Tercih edilen bu uygulamaya göre, suda çözünür vitaminlerin veya onlarin farmas'otik açidan kabul edilebilir tuzlarinin partiküllerinin D90 degeri 700 pm'den düsüktür, daha tercih edilen ise bu degerin 1 ile 300 um arasinda olmasidir.

Bu tercih edilen uygulamalara göre, suda çözünür vitaminlerin veya onlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlarinin partiküllerinin D10 degeri 100 pm'den düsüktür, daha tercih edilen ise bu degerin 0.1 ile 20 um arasinda olmasidir.

Tercih edilen uygulamaya göre, bahsi geçen suda çözünür vitaminler B vitaminleri içermektedir.

Bulusun tercih edilen bu uygulamasina göre, bilesim, B vitaminleri veya onlarin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari ile kombinasyon halinde alfa Iipoik asit içermektedir. En çok tercih edilen uygulamaya göre, bahsedilen B vitaminleri veya onlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari; tiamin hidroklorür (B1 vitamini), piridoksin hidroklorür (Bö vitamini), siyanokobalamin (B12 vitamini) veya bunlarin karisimlarindan seçilmektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, bilesim, toplam bilesimin agirliginca %1-60 oraninda alfa Iipoik asit içermektedir. Tercihen bu miktar, toplam bilesimde agirlikça %5 ile %50 arasindadir. Daha tercih edilen ise alfa Iipoik asidin toplam bilesimde agirlikça Tercih edilen uygulamaya göre, tiamin hidroklorür miktari, toplam bilesimin agirliginca %1 ile %50 arasindadir. Tercihen bu miktar, toplam bilesimin agirliginca %5 ila %40 arasindadir. Daha tercih edilen ise tiamin hidroklor'ur'un toplam bilesimde agirlikça %15 Tercih edilen uygulamaya göre, piridoksin hidroklor'ür miktari, toplam bilesimin agirliginca arasindadir. Daha tercih edilen ise piridoksin hidroklorür'un toplam bilesimde agirlikça Tercih edilen uygulamaya göre, siyanokobalamin miktari toplam bilesimde agirlikça arasindadir.

Bulusun bir uygulamasinda, bilesimin agirligi 500 ile 1500 mg arasindadir ve tercihen 1150 mg'dir. mg miktarinda mevcuttur. 250 mg miktarinda mevcuttur. tercihen 250 mg miktarinda mevcuttur.

Siyanokobalamin, bilesimde 01 ila 10 mg, tercihen 0.5 ila 5 mg ve daha tercih edilen sekilde ise 1 mg miktarinda bulunmaktadir.

Bu uygulamalardan herhangi birine göre, birinci katman (1); alfa lipoik asitin yani sira seyrelticiler, baglayicilar, Iubrikantlar, glidantlar veya bunlarin karisimlarindan seçilen en az bir yardimci madde içermektedir.

Alfa lipoik asit miktari, birinci katmanin (1) agirliginca %20-95, tercihen %40-90, daha tercihen %70-80 arasindadir.

Bulusun bir uygulamasina göre, bilesimin birinci katmani (1); Iaktoz monohidrat, Iaktoz, mikrokristalin selüloz, mannitol, spreyle kurutulmus mannitol, nisasta, dekstroz, sukroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, polisakkaritler, sodyum klorür, dekstratlar, Iaktitol, maltodekstrin, sukroz-maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir seyreltici içermektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, birinci katman (1) seyreltici olarak mikrokristalin selüloz içermektedir. Mikrokristalin selüloz miktari birinci katmanin (1) agirliginca %5-50 arasinda, tercihen %5-40 arasinda ve daha çok tercih edilen sekilde %10-30 arasindadir.

Bulusun bir uygulamasina g'ore bilesimin birinci katmani (1); polivinilpirolidon (PVP, povidon), mikrokristalin selüloz, kopovidon K30, kopolividon, polivinilpirolidon K30 (povidon K30), carnauba mumu, pullulan, polimetakrilat, gliseril behenat, hidroksipropil selüloz (HPC), karboksimetil selüloz (CMC), metil selüloz (MC), hidroksietil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz (Na CMC), etil selüloz, polimetakrilatlar, polietilen oksit, polivinil alkol, polikarbofil, polivinil asetat ve onun kopolimerleri, jelatin, ksantan zamki, guar zamki, aljinat, karrageen, kolajen, agar, pektin, hiyalüronik asit, karbomer, selüloz asetat ftalat, hidroksietil metil selüloz, polaksomer, polietilen glikol (PEG), sekerler, glikoz surublari, dogal zamklar, kitre zamki, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, bentonit, Iaponit, setostearil alkol, polioksietilen-alkil eterler, akasya zamki, polidekstroz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir baglayici içermektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, birinci katman (1) baglayici olarak hidroksipropil selüloz içermektedir. Hidroksipropil selüloz miktari birinci katmanda agirlikça %O.1-10, tercihen °/oO.5-3 arasindadir.

Bulusun bir uygulamasina göre, bilesimin birinci katmani (1); sodyum Iauril sülfat, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, koloidal silikon dioksit, çinko stearat, kalsiyum stearat, mineral yag, talk, polietilen glikol, gliseril monostearat, gliseril palmitostearat, magnezyum Iauril sülfat, fumarik asit, çinko stearat, stearik asit, hidrojene dogal yaglar, silika, parafin veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, birinci katman (1) Iubrikant olarak magnezyum stearat ve glidant olarak kolloidal silikon dioksit içermektedir. Magnezyum stearat miktari birinci katmanin (1) agirliginca %1-10, tercihen %2-6 arasindadir. Kolloidal silikon dioksit miktari, birinci katmanin (1) agiliginca %0.05-3, tercihen %O.1-1 arasindadir.

Bu uygulamalarin herhangi birine göre, ikinci katman (2); tiamin hidroklorür (B1 vitamini), piridoksin hidroklorür (BG vitamini), siyanokobalamin (B12 vitamini) ve bunlarin yani sira dagiticilar, baglayicilar, Iubrikantlar veya bunlarin karisimlarindan seçilen en az bir yardimci madde içermektedir.

Tiamin hidroklorür miktari, ikinci katmanin (2) agirliginca %10-60, tercihen %20-50, daha tercihen ise %30-40 arasindadir.

Piridoksin hidroklorür miktari, ikinci katmanin (2) agirliginca %10-60, tercihen %20-50, daha tercihen ise %30-40 arasindadir.

Siyanokobalamin miktari, ikinci katmanin (2) agirliginca %0.01-2, tercihen %0.05-1, daha tercihen °/oO.1-0.2 arasindadir.

Tercih edilen uygulamaya göre, ikinci katman (2) seyreltici içermemektedir.

Siyanokobalaminin suda çözünürlügünün tiamin hidroklorür ve piridoksin hidroklorürün suda çözünürlüklerinden çok daha düsük oldugu bilinen bir gerçektir. Bu fark, tüm B vitaminlerinin tek bir katmanda bulunmasini ve ayni zamanda bu vitaminlerin istenilen ç'ozünme profillerine erisilmesini zorlastirmaktadir. Mevcut bulusun kapsaminda; ikinci katman (2), bu problemin ortadan kaldirilmasi ve böylelikle biyoyararlanimin arttirilmasi Bulusun tercih edilen uygulamasinda, tiamin hidroklorür partiküllerinin D50 degeri, 100 um'den düsüktür, daha tercih edilen ise bu degerin 1 ile 10 um arasinda olmasidir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda, piridoksin hidroklorür partiküllerinin D50 degeri, 500 um'den düsüktür, daha tercih edilen ise bu degerin 50 ile 200 um arasinda olmasidir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda, siyanokobalamin partiküllerinin D50 degeri, 300 um'den düsüktür, daha tercih edilen ise bu degerin 10 ile 100 um arasinda olmasidir. lkinci katmanin (2) içerik tekdüzeliginin B vitaminlerinin tercih edilen bu araliklari arasinda mükemmel sekilde saglandigi görülmüstür. Ayrica, bu vitaminlerin partikül boyutlarinin bagil standart sapmalari, tercih edilen bu araliklara bagli olarak azaltilmaktadir.

Buna göre, bulusun tercih edilen uygulamasinda, tiamin hidroklorür partiküllerinin D50 degerinin, siyanokobalamin partiküllerinin D50 degerine orani 1: 0.5 ila 1: 20 ve tercihen 1: 2 ila 1: 8 araligindadir.

Bulusun tercih edilen bu uygulamasinda, piridoksin hidroklorür partiküllerinin D50 degerinin, siyanokobalamin partiküllerinin D50 degerine orani 20:1 ila 0.5:1 ve tercihen :1 ila 1:1 araligindadir.

B vitaminlerinin D50 deger araliklarinin ve oran araliklarinin bu sekilde seçilmesinin, sasirtici bir sekilde tablet sikistirilabilirligini arttirdigi ve dolayisiyla hasta uyuncunu iyilestirdigi görülmüstür. Bunun yani sira raf 'ömrü boyunca stabiliteyi ve ayrica homojen ve etkin çözünmeyi ve biyoyararlanimi garantilemektedirler.

Bulusun bir uygulamasina göre, bilesimin ikinci katmani (2); kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, mikrokristalin selüloz, sodyum karbonat, hidroksipropil selüloz (HPC), çapraz baglanmis polivinilpirolidon (krospovidon), kopovidon, polikarbofil, düsük- sübstitüye poloksamer, aljinik asit ve alginatlar, iyon degistirici reçineler, magnezyum alüminyum silika, sodyum karboksi metil selüloz, karboksi metil selüloz kalsiyum, dokusat sodyum, guar zamki, poliakrilin potasyum, sodyum aljinat, sodyum glisin karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir dagitici içermektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, ikinci katman (2), sodyum nisasta glikolat ve mikrokristalin selüloz olmak üzere iki dagitici içermektedir. Sodyum nisasta glikolat miktari, ikinci katmanin (2) agiliginca %1-30, tercihen %5-20 arasindadir. Mikrokristalin selüloz miktari ikinci katmanin (2) agirliginca %1-30, tercihen %5-20 arasindadir.

Sodyum nisasta glikolatin ve mikrokristalin selülozun partikül boyutlarinin çözünme profilinde ve dolayisiyla biyoyararlanimda sasirtici bir sekilde anlamli bir rol oynadigi görülmüstür.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, sodyum nisasta glikolat partiküllerinin D50 degeri, 200 um'den düsüktür, daha tercih edilen ise bu degerin 10 ile 100 um arasinda olmasidir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, mikrokristalin selüloz partiküllerinin D50 degeri, 400 um'den düsüktür, daha tercih edilen ise bu degerin 50 ile 200 um arasinda olmasidir.

Buna göre, bulusun tercih edilen uygulamasinda, sodyum nisasta glikolat partiküllerinin D50 degerinin, mikrokristalin selüloz partiküllerinin D50 degerine orani, 1:0.5 ila 1:6 ve tercihen 1:1.5 ila 1:4 araligindadir.

Bulusun bir uygulamasina göre, bilesimin ikinci katmani (2); polivinilpirolidon (PVP, povidon), mikrokristalin selüloz, kopovidon K30, kopolividon, polivinilpirolidon K30 (povidon KBO), carnauba mumu, pullulan, polimetakrilat, gliseril behenat, hidroksipropil selüloz (HPC), karboksimetil selüloz (CMC), metil selüloz (MC), hidroksietil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz (Na CMC), etil selüloz, polimetakrilatlar, polietilen oksit, polivinil alkol, polikarbofil, polivinil asetat ve onun kopolimerleri, jelatin, ksantan zamki, guar zamki, aljinat, karrageen, kolajen, agar, pektin, hiyalüronik asit, karbomer, selüloz asetat ftalat, hidroksietil metil selüloz, polaksomer, polietilen glikol (PEG), sekerler, glikoz surublari, dogal zamklar, kitre zamki, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, bentonit, Iaponit, setostearil alkol, polioksietilen-alkil eterler, akasya zamki, polidekstroz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir baglayici içermektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, ikinci katman (2) baglayici olarak hidroksipropil selüloz içermektedir. Hidroksipropil selüloz miktari ikinci katmanin (2) agirliginca %1-20, tercihen %5-10 arasindadir.

Bulusun bir uygulamasina göre, bilesimin ikinci katmani (2); sodyum Iauril sülfat, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, kolloidal silikon dioksit, çinko stearat, kalsiyum stearat, mineral yag, talk, polietilen glikol, gliseril monostearat, gliseril palmitostearat, magnezyum Iauril sülfat, fumarik asit, çinko stearat, stearik asit, hidrojene dogal yaglar, silika, parafin veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilen en az bir lubrikant içermektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, ikinci katman (2) lubrikant olarak magnezyum stearat içermektedir. Magnezyum stearat miktari ikinci katmanin (2) agirliginca %0.5-10, tercihen %1-5 arasindadir.

Bulusun tercih edilen uygulamasina göre; bilesim, tabletin mide ortaminda çözünmesini veya dagilmasini önlemek için en az bir enterik kaplama (3) içermektedir. Uygun kaplama maddeleri; hipromelloz, laktoz monohidrat, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), etil selüloz, polietilen glikol (PEG), talk, trietil sitrat, polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), etil selüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA) ve Opadry®'nin tüm türleri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir.

Bir uygulamaya göre, enterik kaplama (3); etil selüloz, talk, titanyum dioksit, trietil sitrat, demir oksit, mavi pigment içermektedir.

Tercihen, enterik kaplama (3), etil selüloz bazli SheffcoatTM'dir. Enterik kaplama (3) miktari, toplam bilesimin agirliginca %1-10, tercihen %3-6'dir.

Belirgin biçimde düsük olan bu oran araligi ile yapilan analizler, enterik kaplamanin (3) çekirdek tablet üzerindeki stabilitesini korudugunu ve mide ortaminda ç'ozünmedigini göstermektedir. Buna bagli olarak, çekirdek tableti kaplayan enterik kaplama (3) miktarinin azaltilmis olmasi, nihai farmasötik ürünün boyutu küçültüldügü için hasta uyuncunu artiracaktir. birinci katmanin (1) agirliginca ikinci katmanin (2) agirliginca toplam bilesimin agirliginca %1-10 enterik kaplama (3) içermektedir.

Bir uygulamaya göre, bilesim, toplam bilesimin agirliginca; Analitik olarak seçilen bu oranlar, tedavi için gereken etkin dozlari garantilemekte ve bulusa konu olan enterik film kapli çift katmanli tabletin stabilite ve çözünme profilini iyilestirmektedir.

Tüm bu uygulamalara göre, asagida verilen formülasyonlar, bulusa konu olan kati oral farmasötik bilesimde kullanilabilir. Bu örnekler mevcut bulusun kapsamini sinirlayici olmayip; devam eden ayrintili açiklamanin isiginda degerlendirilmelidir.

. . Toplam bilesimde g Alfa Iipoik asit 20-30 g Mikrokristalin sel'L'iIoz 5-10 Magnezyum stearat 1-2 Tiamin hidroklor'ür 15-25 37 Piridoksin hidroklor'ur 15-25 g Siyanokobalamin 0.05-0.5 g Mikrokristalin selüloz 5-10 Magnezyum stearat 1-2 Enterik TOPLAM 100 Ornek 2: Toplam bilesimin agirliginca oranlar (kapli çift katmanli tablet) g Alfa lipoik asit 26.09 g Mikrokristalin selüloz (PH 102) 6.74 m Magnezyum stearat 1.39 Tiamin hidroklorür 21.73 37 Piridoksin hidroklorür 21.73 ..g Hidroksipropil selüloz 3.83 E, Sodyum nisasta glikolat 6.09 g Mikrokristalin selüloz (PH 101) 6.09 Magnezyum stearat 1.30 Enterik kaplama Etil selüloz bazli kaplama 4.35 TOPLAM 100.00 Yukarida bahsedilen farmasötik bilesimler asagidaki adimlar takip edilerek hazirlanmaktadir: tiamin hidroklorür, piridoksin hidroklorür, Siyanokobalamin, ikinci katman (2) için ayrilmis olan mikrokristalin selüloz (PH 101), sodyum nisasta glikolat ve ikinci katman (2) için ayrilmis olan hidroksipropil selülozün dörtte üçünün, B vitaminleri içeren bir toz karisim hazirlamak üzere karistirilmasi ikinci katman için ayrilmis hidroksipropil selülozun dörtte biri ile etil alkolün, bir granülasyon çözeltisi hazirlamak üzere karistirilmasi B vitaminleri içeren toz karisimin granülasyon çözeltisi ile granül haline getirilmesi (islak granülasyon) B vitaminleri içeren granüllerin 8 mm gözlü bir elekten geçirilerek kurutulmasi kurutulan granüllerin 1.5 mm gözlü elekten geçirilerek tekrar elenmesi ikinci katman (2) için ayrilmis olan magnezyum stearatin, elenen granüllere eklenmesi ve ikinci katmani (2) olusturacak olan bu toplam karisimin karistirilmasi diger bir tarafta, alfa lipoik asit, birinci katman (1) için ayrilmis olan hidroksipropil selüloz, kolloidal silikon dioksit ve birinci katman (1) için ayrilmis olan mikrokristalin selülozun (PH 102) 630pm gözlü bir elekten geçirilerek elenmesi bunlarin alfa Iipoik asit içeren bir toz karisim hazirlamak `üzere birlikte karistirilmasi hazirlanan alfa Iipoik asit içeren toz karisimina birinci katman (1) için ayrilmis olan magnezyum stearat eklenmesi ve birinci katmani (1) olusturacak olan bu toplam karisimin karistirilmasi bu iki toplam karisimin çift katmanli tabletler halinde birlikte basilmasi enterik kaplama (3) çözeltisinin hazirlanmasi ve tabletlerin bu çözelti ile kaplanmasi

Claims (1)

1. ISTEMLER . Alfa lipoik asit veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu kapsayan bir birinci katman (1) ve en az bir suda çözünür vitamin veya onun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu kapsayan bir ikinci katman (2) içeren bir kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; birinci katmanin (1) dagitici içermemesidir. . lstem 1'e göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; birinci katmanin (1) ayni . lstem 1 veya 2'ye göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; bilesimin kapli tablet, `üç katmanli tablet, çift katmanli tablet, çok katmanli tablet, agizda dagilan tablet, mini tablet, pellet, seker pelleti, agiz içi tablet, dilalti tableti, efervesan tablet, çabuk salim saglayan tablet, modifiye salim saglayan tablet, midede dagilan tablet, hap, kapsül, oral gran'ül, toz, kapli boncuk sistemi, mikrosfer, tablet içinde tablet, içiçe tablet, draje, sase veya oral uygulanabilir film formunda olmasidir. . Istem 3'e göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; bilesimin çift katmanli tablet formunda olmasidir. . Onceki istemlerden herhangi birine kati göre oral farmasötik bilesim olup, özelligi; birinci katmanin (1), ikinci katmani (2) tamamen veya kismen kaplamasidir. . lstem 1 ila 4lten herhangi birine göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; ikinci katmanin (2), birinci katmani (1)tamamen veya kismen kaplamasidir. . lstem 1 ila 4'ten herhangi birine göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; birinci katmanin (1) ve ikinci katmanin (2) yan yana bitisik olmasidir. 8. Onceki istemlerden herhangi birine göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; bahsi geçen suda çözünür vitaminlerin B vitaminleri içermesidir. 9. lstem 8'e göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; bahsi geçen B vitaminleri veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin, tiamin hidroklor'ur, piridoksin hidroklor'ür, siyanokobalamin veya bunlarin karisimlarindan seçilmesidir. 10. lstem 9'a göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; tiamin hidroklorür partiküllerinin D50 degerinin 100 pm'den düsük olmasidir. 11. Istem 10'a göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; tiamin hidroklorür partiküllerinin D50 degerinin 1 ile 10 pm arasinda olmasidir. 12. Istem 9”a göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; piridoksin hidroklorür partiküllerinin D50 degerinin 500 pm'den düsük olmasidir. 13.lstem 12”ye göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; piridoksin hidroklorür partiküllerinin D50 degerinin 50 ile 200 pm arasinda olmasidir. 14.lstem 9,a göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; siyanokobalamin partiküllerinin D50 degerinin 300 pm'den düsük olmasidir. 15.lstem 14'e göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; siyanokobalamin partiküllerinin D50 degerinin 10 ile 100 um arasinda olmasidir. 16.lstem 9'a göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; tiamin hidroklorür partiküllerinin D50 degerinin, siyanokobalamin partiküllerinin D50 degerine oraninin 1: 0.5 ile 1: 20 araliginda olmasidir. 17.lstem 16'ya göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; tiamin hidroklorür partiküllerinin D50 degerinin, siyanokobalamin partiküllerinin D50 degerine oraninin 1: 2 ile 1: 8 araliginda olmasidir. 18.lstem 9'a göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; piridoksin hidroklorür partiküllerinin D50 degerinin, siyanokobalamin partiküllerinin D50 degerine oraninin 20:1 ile 0.5:1 araliginda olmasidir. 19.lstem 18'e göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; piridoksin hidroklorür partiküllerinin D50 degerinin, siyanokobalamin partiküllerinin D50 degerine oraninin 5:1 ile 121 araliginda olmasidir. 20.0nceki istemlerden herhangi birine göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; bilesimin bir enterik kaplama (3) da içermesidir. 21.0nceki istemlerden herhangi birine göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; birinci katmanin (1) ayrica seyrelticiler, baglayicilar, Iubrikantlar, glidantlar veya bunlarin karisimlarindan seçilen en az bir yardimci madde içermesidir. 22.0nceki istemlerden herhangi birine göre kati oral farmasötik bilesim olup, özelligi; katmanin (2) ayrica dagiticilar, baglayicilar, Iubrikantlar veya bunlarin karisimlarindan seçilen en az bir yardimci madde içermesidir. 23.0nceki istemlerden herhangi birine göre oral farmasötik bilesim olup, özelligi; bilesimin; birinci katmanin (1) agirliginca ikinci katmanin (2) agirliginca toplam bilesimin agirliginca %1-10 enterik kaplama (3) içermesidir 24. lstem 23'e göre oral farmasötik bilesimi hazirlamak için bir proses olup, asagidaki adimlari içermektedir: tiamin hidroklor'ür, piridoksin hidroklor'ür, siyanokobalamin, ikinci katman (2) için ayrilmis olan mikrokristalin sel'üloz, sodyum nisasta glikolat ve ikinci katman (2) için ayrilmis olan hidroksipropil selülozün dörtte üçünün, B vitaminleri içeren bir toz karisim hazirlamak üzere karistirilmasi ikinci katman için ayrilmis hidroksipropil selülozun dörtte biri ile etil alkolün, bir gran'ulasyon çözeltisi hazirlamak üzere karistirilmasi B vitaminleri içeren toz karisimin gran'ulasyon çözeltisi ile granül haline getirilmesi (islak gran'ulasyon) B vitaminleri içeren gran'ullerin elekten geçirilerek kurutulmasi kurutulan gran'üllerin tekrar elenmesi ikinci katman (2) için ayrilmis olan magnezyum stearatin, elenen gran'üllere eklenmesi ve ikinci katmani (2) olusturacak olan bu toplam karisimin karistirilmasi diger bir tarafta, alfa Iipoik asit, birinci katman (1) için ayrilmis olan hidroksipropil sel'uloz, kolloidal silikon dioksit ve birinci katman (1) için ayrilmis olan mikrokristalin sel'ulozun elenmesi bunlarin alfa Iipoik asit içeren bir toz karisim hazirlamak 'üzere birlikte karistirilmasi hazirlanan alfa Iipoik asit içeren toz karisimina birinci katman (1) için ayrilmis olan magnezyum stearat eklenmesi ve birinci katmani (1) olusturacak olan bu toplam karisimin karistirilmasi bu iki toplam karisimin çift katmanli tabletler halinde birlikte basilmasi enterik kaplama (3) çözeltisinin hazirlanmasi ve tabletlerin bu çözelti ile kaplanmasi