TH94693A - แคมพ์โทธีซินมีวงแหวนแลคโทนชนิดดัดแปลง - Google Patents

Abstract

DC60 (27/08/46) ได้บรรยายสารประกอบตามสูตร (I) หรือ (II) ไว้ (I) (II) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) ซึ่งหมู่ต่างๆ เป็นดังที่ได้ให้คำจำกัดความไว้ในรายละเอียดข้างล่างนี้ ของผสมราซีมิก, อีแนนชิโอเมอร์ แต่ละชนิดของสารนี้, ไดแอสเทอริโอเมอร์แต่ละชนิดของสารนี้, ของผสมของสารนี้ และเกลือซึ่งเป็น ที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารนี้ สารประกอบดังกล่าวเป็นสารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรส I ได้บรรยายสารประกอบตามสูตร (I) หรือ (II) ไว้ (I) (II) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) ซึ่งหมู่ต่างๆ เป็นดังที่ได้ให้คำจำกัดความไว้ในรายละเอียดข้างล่างนี้ ของผสมราซีมิก, อีแนนชิโอเมอร์ แต่ละชนิดของสารนี้, ไดแอสเทอริโอเมอร์แต่ละชนิดของสารนี้, ของผสมของสารนี้ และเกลือซึ่งเป็น ที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารนี้ สารประกอบดังกล่าวเป็นสารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรส I

Claims (18)

1. สารประกอบตามสูตร (I) หรือสูตร (II) (I) (II) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) เมื่อ: R, คือไฮโดรเจนหรือหมู่ -C(R5)=N-O-R4 ซึ่ง R4 คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่ C1-C5 แอลคีนิลหรือ C1-V5 แอลคิลชนิดโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง หรือหมู่ C3-C10 ไซโคลแอลคิล หรือหมู่ (C3-C10) ไซโคลแอลคิล -(C1-C5) แอลคิลชนิดโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง หรือหมู่ C6-C14 แอริล หรือหมู่ (C6-C14) แอริล -(C1-C5) แอลคิล ชนิดโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง หรือหมู่เฮเทอโรไซคลิกหรือหมู่เฮเทอโรไซโคล -(C1-C5)แอลคิลชนิดโซ่ตรง หรือโซ่กิ่ง ซึ่งหมู่เฮเทอโรไซคลิกดังกล่าวมีเฮเทอโรอะตอมอย่างน้อยหนึ่งชนิดซึ่งเลือกมาจากอะตอม ของไนโตรเจน ซึ่งอาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยหมู่ (C1-C5)แอลคิล และ/หรืออะตอมของออกซิเจนและ/ หรือซัลเฟอร์; หมู่แอลคิล, แอลคีนิล, ไซโคลแอลคิล, ไซโคลแอลคิล-แอลคิล,แอริล,แอริล-แอลคิล, เฮเทอโรไซคลิกหรือเฮเทอโรไซโคล-แอลคิลดังกล่าวสามารถเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยหมู่ต่างๆ หนึ่งหมู่ หรือมากกว่าซึ่งเลือกมาจากหมู่ที่ประกอบด้วย: ฮาโลเจน,ไอดรอกซี, C1-C5 แอลคิล, C1-C5 แอลคอกซี, ฟีนิล, ไซยาโน, ไนโตร และ -NR6R7 เมื่อ R6 และ R7 ซึ่งอาจเหมือนกันหรือแตกต่างกัน คือ ไฮโดรเจน, (C1-C5) แอลคิลชนิดโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง, หมู่ -COOH หรือเอสเทอร์ชนิดหนึ่งซึ่งเป็นที่ ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารนี้ หรือหมู่ -CONR8R9 เมื่อ R8 และ R9 ซึ่งอาจเหมือนกันหรือแตกต่าง กัน คือ ไฮโดรเจน, (C1-C5) แอลคิลชนิดหรือโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง หรือ R4 คือ ส่วนที่เหลือชนิด (C6-C10) แอลริลซัลโฟนิลหรือ (C6-C10) แอโรอิล ซึ่งอาจเลือกให้ถูก แทนที่ด้วยหมู่ต่างๆ หนึ่งหมู่หรือมากกว่าซึ่งเลือกมาจาก: ฮาโลเจน, ไฮดรอกซี, C1-C5 แอลคิลชนิดโซ่ ตรงหรือโซ่กิ่ง, C1-C5 แอลคอกซีชนิดโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง, ฟีนิล, ไซยาโน, ไนโตร, -NR10R11 เมื่อ R10 และ R11 ซึ่งอาจเหมือนกันหรือแตกต่างกัน คือ ไฮโดรเจน, C1-C5 แอลคิลชนิดโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง หรือ: R4 คือ ส่วนที่เหลือชนิดโพลีอะมิโนแอลคิล หรือ R4 คือ ส่วนที่เหลือชนิดไกลโคซิล; R5 คือ ไฮโดรเจน, C1-C5 แอลคิลชนิดโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง, C1-C5 แอลคีนิลชนิดโซ่ตรงหรือโซ่ กิ่ง, C3-C10 ไซโคลแอลคิล, (C3-C10) ไซโคลแอลคิล -(C1-C5) แอลคิลชนิดโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง, C6-C14 แอลริล, (C6-C14) แอลริล -(C1-C5) แอลคิลชนิดโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง; R2 และ R3 ซึ่งอาจเหมือนกันหรือแตกต่างกัน คือ ไฮโดรเจนน, ไฮดรอกซี, C1-C5 แอลคอกซี ชนิดโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง; n= 1 หรือ 2, Z ถูกเลือกมาจากไฮโดรเจน, C1-C4 แอลคิลชนิดโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง; N1-ออกไซด์, ของผสมราซีมิก, อีแนนชิโอเมอร์แต่ละชนิดของสารนี้, ไดแอสเทอริโอเมอร์ แต่ละชนิดของสารนี้, ของผสมของสารนี้ และเกลือซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของสารนี้ ซึ่งมี เงื่อนไขว่า ในสูตร (I),R1,R2 และ R3 ไม่สามารถเป็นไฮโดรเจนได้พร้อมๆ กัน

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งในสูตร (I), n เป็น 1

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งในสูตร (II), n เป็น1

4. สารประกอบตามข้อถือสิทะข้อ 2 ซึ่งเลือกมาจากกลุ่มที่ประกอบด้วย: -R,S-7-เมธอกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-เอธอกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-ไอโซโพรพอกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-(2-เมธิลบิวทอกซี)อิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-(1-t-บิวทอกซี)อิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-(4-ไฮดรอกซบิวทอกซี)อิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-ไตรฟีนิลเมธอกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-คาร์บอกซีเมธอกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-อะมิโนเอธอกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-(N,N-ไดเมธิลอะมิโนเอธอกซี)อิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-แอลลิลออกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-ไซโคลเฮกซิลออกซีอิมิโนเมธิล-โฮฑโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-ไซโคลเฮกซิลเมธิกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-ไซโคลออกทิลออกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-ไซโคลออกทิลเมธอกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-เบนซิลออกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-(เบนซิลออกซี)อิมิโนฟีนิลเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-(1-เบนซิลออกซี)อิมิโนเอธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-(1-t-บิวทอกซี)อิมิโนเอธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-p-ไนโตรเบนซิลออกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-p-เมธิลเบนซิลออกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-เพนตะฟลูออโรเบนซิลออกซีอินิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-p-ฟีนิลเบนซิลออกซีอินิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-(2,4ไดฟลูออโรเบนซิลเมธอกซี)อิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-(4-t-บิวทิลฟีนิลเมธอกซี)อิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-(1-อะดาแมนทิลออกซี)อิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์ธีซิน; -R,S-7-(1-อะดาแมนทิลเมธอกซี)อิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์ธีซิน; -R,S-7-(2-แนพธะาลีนิลออกซี)อิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์ธีซิน; -R,S-7-(9-แอนธราซีนิลเมธอกซี)อิมิโนเมธิลขโฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-(6-ยูราซิล)เมธอกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-(4-ไพริดิล)เมธอกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-(2-ไธอีนิล)เมธอกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-[(N-เมธิล)-3-ไพเพอริดินิล]เมธอกซีอิมิโนเมธิล-โฮโมแคมพ์โทธีซิน; -R,S-7-ไฮดรอกซีอิมิโนฟีนิลเมธิลขโฮโมแคมพ์โทธีซิน;

5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 3 ซึ่งเลือกมาจากกลุ่มที่ประกอบด้วย: - {10-[(E)-(เทอร์-บิวทอกซีอิมิโน)เมธิล]-3-เอธิล-1,13-ไดออกโซ-11,13-ไดไฮโดร-1H,3H- ฟิวโร[3',4':6,7]อินโดลิซิโน[1,2-b]ควิโนลิน-3-อิล}อะซีติกแอซิด - (10-[(E)-[(เบนซิลออกซี)อิมิโน]เมธิล}-3-เอธิล-1,13-ไดออกโซ-11,13-ไดไฮโดร-1H,3H- ฟิวโร[3',4':6,7]อินโดลิซิโน[1,2-b]ควิโนลิน-3-อิล)อะซีติกแอซิด - (3-เอธิล-1,13-ไดออกโซ-11,13-ไดไฮโดร-1H,3H-ฟิวโร[3',4:6,7] - อินโดลิซิโน[1,2-b]ควิโนลิน-3-อิล}อะซีติกแอซิด - เทอร์-บิวทิลิกเอสเทอร์ของ (3-เอธิล-1.13-ไดออกโซ-11.13-ไดไฮโดร-1H,3H-ฟิวโร [3',4':6,7]อินโดลิซิโน[1,2-b]ควิโนลิน-3-อิล)อะซีติกแอซิด

6. กรรมวิธีการเตรียมสารประกอบตามสูตร (I) ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง R1 เป็นไฮโดรเจน และ R2 กับ R3 เป็นดังที่ให้คำจำกัดความไว้ข้างบน ซึ่งประกอบรวมด้วย: a) รีดักชันของหมู่คีโตในตำแหน่งที่ 19 ของแคมพ์โทธีซิน ซึ่งอาจเลือกให้ถูกแทนที่ ด้วย R2 และ R3 ตามความหมายที่ใช้ ให้ได้เป็นอนุพันธ์ 19,20 -ไดไฮดรอกซี; b) การทำกรรมวิธีอนุพันธ์ที่เตรียมได้ในขั้นตอน a) ด้วยเพอร์ไอโอเดตและกรด อะซีติก เพื่อให้เกิดการเปิดออกของวงแหวน E; c) ปฏิกิริยารีฟอร์แมทสกี้ของอนุพันธ์ที่เตรียมได้ในขั้นตอน b): d) การเกิดวงแหวน E เมื่อ n เป็น 1 หรือ 2

7. กรรมวิธีการเตรียมสารประกอบตามสูตร (I) ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง R1 เป็นหมู่ -C(R5) =N-O-R4 และ R2,R3,R4 กับ R5 เป็นดังที่ให้คำจำกัดความไว้ข้างบน ซึ่งประกอบรวมด้วย a) การเปลี่ยนรูปของแคมพ์โทธีซิน ซึ่งอาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วย R2 และ R3 ตาม ความหมายที่ใช้ ไปเป็น 7-(ไดเมธอกซีเมธิล) แคมพ์โทธีซิน; b) รีดักชันของหมู่คีโตในตำแหน่งที่ 19 ของ 7-(ไดเมธอกซีเมธิล)แคมพ์โทธีซิน ให้ได้ เป็นอนุพันธ์ 19,20-ไดไฮดรอกซี; c) การทำกรรมวิธีกับอนุพันธ์ที่เตรียมได้ในขั้นตอน b)ด้วยเพอร์ไอโอเดตและกรด อะซีติก เพื่อให้เกิดการเปิดออกของวงแหวน E; d) ปฏิกิริยาริฟอร์แมทสกี้ของอนุพันธ์ที่เตรียมได้ในขั้นตอน c); e) การทำกรรมวิธีกับสารประกอบที่เตรียมได้ในขั้นตอน d)ด้วยออกซีมสูตร (R4ONH2) และการเกิดแบบพร้อมๆ กันของวงแหวน E เมื่อ n เป็น 1 หรือ 2

8. กรรมวิธีการเตรียมสารประกอบตามสูตร (II) ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง R1 เป็นไฮโดรเจน และ R2 กับ R3 เป็นดังที่ให้คำจำกัดความไว้ข้างบน ซึ่งประกอบรวมด้วย; a) รีดักชันของหมู่คีโตในตำแหน่งที่ 19 ของแคมพ์โทธีซิน ซึ่งอาจเลือกให้ถูกแทนที่ ด้วย R2 และ R3 ตามความหมายที่ใช้ให้ได้เป็นอนุพันธ์ 19,20-ไดไฮดรอกซี; b) การทำกรรมวิธีกับอนุพันธ์ที่เตรียมได้ในขั้นตอน a)ด้วยเพอร์ไอโอเดตและกรด อะซีติกเพื่อให้เกิดการเปิดออกของวงแหวน E; c) ปฏิกิริยารีฟอร์แมทสกี้ของอนุพันธ์ที่เตรียมได้ในขั้นตอน b); d) การทำกรรมวิธีกับอนุพันธ์ที่เตรียมได้ในขั้นตอน c)ด้วย PDC ซึ่งมีการเกิดวงแหวน E ถ้าต้องการเช่นนั้น; e) การเปลี่ยนรูปของหมู่ Z เป็นไฮโดรเจน

9. กรรมวิธีการเตรียมสารประกอบตามสูตร (II) ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง R1เป็นหมู่ -C(R5) =N-O-R4 และ R2, R3, R4 กับ R5 เป็นดังที่ให้คำจำกัดไว้ข้างบน ซึ่งประกอบรวมด้วย: a) การเปลี่ยนรูปของแคมพ์โทธีซิน ซึ่งอาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วย R2 และ R3 ตาม ความหมายที่ใช้ ไปเป็น 7-(ไดเมธอกซีเมธิล)แคมพ์โทธีซิน; b) รีดักชันของหมู่คีโตในตำแหน่งที่ 19 ของ 7-(ไดเมธอกซีเมธิล)แคมพ์โทธีซิน ซึ่งอาจ เลือกให้แทนที่ด้วย R2 และ R3 ตามความหมายที่ใช้ ให้ได้เป็นอนุพันธ์ 19,20-ไดไฮดรอกซี; c) การกระทำกรรมวิธีกับอนุพันธ์ที่เตรียมได้ในขั้นตอน b) ด้วยเพอร์ไอโอเดตและกรด อะซีติก เพื่อให้เกิดการเปิดออกของวงแหวน E; d) ปฏิกิริยารีฟอร์แมทสกี้ของอนุพันธ์ที่เตรียมได้ในขั้นตอน c); e) การทำกรรมวิธีกับอนุพันธ์ที่เตรียมได้ในขั้นตอน c) ด้วย PDC ซึ่งมีการเกิดของ วงแหวน E; f) การทำกรรมวิธีกับอนุพันธ์ที่เตรียมได้ในขั้นตอน d) ด้วยออกซึมที่มีสูตร R4ONH2 และ ถ้าต้องการเช่นนั้น g) การเปลี่ยนรูปของหมู่ Z เป็นไฮโดรเจน

10. 7-(ไดเมธอกซีเมธิล)แคมพ์โทธีซิน

11. 7-(ไดเมธอกซีเมธิล)แคมพ์โทธีซินเป็นผลิตภัณฑ์ระหว่างกลางในกรรมวิธีตาม ข้อถือสิทธิข้อ 7 หรือ 9

12. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-5 ข้อใดข้อหนึ่งเป็นยา

13. สารผสมทางเภสัชกรรมซึ่งมีสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-5 ข้อใดข้อหนึ่งอย่างน้อย หนึ่งชนิดในปริมาณที่ให้ผลทางการรักษาในของผสมร่วมกับสารเติมเนื้อยาและสื่อซึ่งเป็นที่ยอมรับ ทางเภสัชกรรม

14. สารผสมทางเภสัชกรรมซึ่งมีสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ1-5ข้อใดข้อหนึ่งอย่างน้อย หนึ่งชนิดในปริมาณที่ให้ผลทางการรักษาในของผสมร่วมกับสารเติมเนื้อยาและสื่อซึ่งเป็นที่ยอมรับ ทางเภสัชกรรมและอาจเลือกใช้ร่วมกับสารออกฤทธิ์อีกชนิดหนึ่ง

15. สารผสมทางเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิข้อ 14 ซึ่งสารออกฤทธิ์ชนิดอื่นนี้คือ สารต้าน มะเร็ง

16. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-5ข้อใดข้อหนึ่ง สำหรับเตรียมยาที่มีการออก ฤทธิ์ยับยั้งโทโพไอโซเมอเรส I

17. การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ 16 สำหรับเตรียมยาซึ่งมีประโยชน์ต่อการรักษาเนื้องอก

18. การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อ 16 สำหรับเตรียมยาซึ่งมีประโยชน์ต่อการรักษาการติดเชื้อจาก ไวรัสหรือปรสิต