TH87494A - โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงที่มีแอคติวิตี้การส่งสัญญาณเซลล์ที่ถูกเปลี่ยนแปลง - Google Patents

Abstract

DC60 (22/11/49) การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับโมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลง (ABMs) ใน รูปแบบจำเพาะ, การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับรีคอมบิแนนท์โมโนโคลนอล แอนติ้บอดี้หรือส่วน, รวมทั้ง แอนตี้บอดี้แบบไคเมอริค, ถูกสร้างโดยไพรเมทหรือถูกสร้างโดยมนุษย์หรือส่วน, ที่มีความสามารถที่ถูก เปลี่ยนแปลงเพื่อสื่อแอคติวิตี้การส่งสัญญาณเซลล์โดยแอนติเจนเป้าหมาย, และ/หรือความสามารถที่ ถูกเปลี่ยนแปลงเพื่อสื่อการเชื่อมขวางของหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งแอนติเจนเป้าหมาย นอกจากนั้น, การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับโมเลกุลของกรดนิวคลีอิคที่สื่อรหัส ABMs ที่ถูกดัดแปลงดังกล่าว, และเวกเตอร์และเซลล์เจ้าบ้านที่ประกอบด้วยโมเลกุลของกรดนิวคลีอิคดังกล่าว การประดิษฐ์ยัง เกี่ยวข้องกับวิธีการสำหรับการผลิต ABMs ที่ถูกดัดแปลงของการประดิษฐ์, และวิธีการของการใช้ ABMs ที่ถูกดัดแปลงเหล่านี้ในการรักษาโรค นอกจากนั้น, การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับ ABMs ที่ถูกดัดแปลงที่มีการไกลโคซิเลชันที่ถูกดัดแปลงที่มีสมบัติการรักษาที่ถูกปรับปรุง, รวมทั้งแอนตี้บอดี้ ที่มีการยึดเกาะรีเซพเตอร์ Fc ที่ถูกเพิ่มและหน้าที่ของตัวคุมที่ถูกเพิ่ม การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับโมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลง (ABMs) ใน รูปแบบจำเพาะ, การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับรีคอมบิแนนท์โมโนโคลนอล แอนติ้บอดี้หรือส่วน, รวมทั้ง แอนตี้บอดี้แบบไคเมอริค, ถูกสร้างโดยไพรเมทหรือถูกสร้างโดยมนุษย์หรือส่วน, ที่มีความสามารถที่ถูก เปลี่ยนแปลงเพื่อสื่อแอคติวิตี้การส่งสัญญาณเซลล์โดยแอนติเจนเป้าหมาย, และ/หรือความสามารถที่ ถูกเปลี่ยนแปลงเพื่อสื่อการเชื่อมขวางของหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งแอนติเจนเป้าหมาย นอกจากนั้น, การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับโมเลกุลของกรดนิวคลีอิคที่สื่อรหัส ABMs ที่ถูกดัดแปลงดังกล่าว, และเวกเตอร์และเซลล์เจ้าบ้านที่ประกอบด้วยโมเลกุลของกรดนิวคลีอิคดังกล่าว การประดิษฐ์ยัง เกี่ยวข้องกับวิธีการสำหรับการผลิต ABMs ที่ถูกดัดแปลงของการประดิษฐ์, และวิธีการของการใช้ ABMs ที่ถูกดัดแปลงเหล่านี้ในการรักษาโรค นอกจากนั้น, การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับ ABMs ที่ถูกดัดแปลงที่มีการไกลโคซิเลชันที่ถูกดัดแปลงที่มีสมบัติการรักษาที่ถูกปรับปรุง, รวมทั้งแอนตี้บอดี้ ที่มีการยึดเกาะรีเซพเตอร์ Fc ที่ถูกเพิ่มและหน้าที่ของตัวคุมที่ถูกเพิ่ม

Claims (58)

1. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงประกอบด้วยบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่ หรือโซ่ไลท์ที่ประกอบด้วยที่อย่างน้อยหนึ่งการแทนที่เรซิดิวของกรดอะมิโนในที่อย่างน้อยหนึ่งบริเวณ โครงสร้างของบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ดังกล่าวตามที่ถูกเปรียบเทียบกับบริเวณผันแปร ของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ของโมเลกุลการยึดเกาะเพเรนท์ แอนติเจน, โดยที่การแทนที่ดังกล่าวทำให้เกิด แอคติวิตี้การส่งสัญญาณเซลล์ที่ถูกเปลี่ยนแปลงของแอนติเจนเป้าหมายเมื่อโมเลกุลการยึดเกาะ แอนติเจนที่ถูกดัดแปลงดังกล่าวถูกทำให้เป็นเชิงซ้อนกับแอนติเจนเป้าหมายดังกล่าว

2. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงประกอบด้วยบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่ หรือโซ่ไลท์ที่ประกอบด้วยที่อย่างน้อยหนึ่งการแทนที่เรซิดิวของกรดอะมิโนที่อย่างน้อยหนึ่งบริเวณ โครงสร้างของบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ตามที่ถูกเปรียบเทียบกับบริเวณผันแปรของโซ่ เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ของโมเลกุลการยึดเกาะเพเรนท์ แอนติเจน, โดยที่โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูก ดัดแปลงดังกล่าวมีความสามารถที่ถูกเปลี่ยนแปลงเพื่อสื่อการเชื่อมขวางของหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง แอนติเจนเป้าหมายอันเป็นผลของการแทนที่ดังกล่าว

3. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2, โดยที่การ แทนที่ดังกล่าวคือในบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่ดังกล่าว

4. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 3, โดยที่ การแทนที่ดังกล่าวคือใน FR1 ของบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่

5. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 3, โดยที่ FR1 ทั้งหมด ของบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่ดังกล่าวถูกแทนที่โดยเจิร์มไลน์ VH FR1

6. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 5, โดยที่ เจิร์มไลน์ VH FR1 ประกอบด้วยลำดับกรดอะมิโน Kabat ตำแหน่ง 8 ถึง 13 ที่ถูกเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย SEQ ID NO:63, SEQ ID NO:64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO:73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, และ SEQ ID NO : 105

7. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 4, โดยที่การแทนที่ดัง กล่าวใน FR1 ของบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่ดังกล่าวประกอบด้วยการแทนที่เรซิดิวของกรดอะมิโนที่ หนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง Kabat ตำแหน่งที่ 8, 9, 10, 11, 12, หรือ 13

8. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 7, โดยที่การแทนที่ดัง กล่าวใน FR1 ของบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่ดังกล่าวประกอบด้วยการแทนที่เรซิดิวของกรดอะมิโนที่ Kabat ที่ตำแหน่งที่ 11

9. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 8, โดยที่การแทนที่ดัง กล่าวประกอบด้วยการแทนที่เรซิดิวของกระอะมิโนที่ Kabat ตำแหน่งที่ 11 ด้วยวาลีน

10. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 7, โดยที่การแทนที่ใน FR1 ดังกล่าวของบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่ดังกล่าวประกอบด้วยการแทนที่เรซิดิวของกระอะมิโนที่ Kabat ตำแหน่งที่ 12

11. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 10, โดยที่การแทนที่ ดังกล่าวประกอบด้วยการแทนที่เรซิดิวของกรดอะมิโนที่ Kabat ตำแหน่งที่ 12 ด้วยไลซีน

12. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 7, โดยที่การแทนที่ดัง กล่าวใน FR1 ของบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่ดังกล่าวประกอบด้วยการแทนที่เรซิดิวของกรดอะมิโนที่ Kabat ตำแหน่งที่ 11 และ 12

13. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 12, โดยที่การแทนที่ ดังกล่าวประกอบด้วยการแทนที่เรซิดิวของกรดอะมิโนที่ Kabat ตำแหน่งที่ 11 ด้วยวาลีนและที่ Kabat ตำแหน่งที่ 12 ด้วยไลซีน

14. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 12, โดยที่การแทนที่ ดังกล่าวประกอบด้วยการแทนที่เรซิดิวของกระอะมิโน Kabat ตำแหน่งที่ 11 ด้วยลิวซีนและที่ Kabat ตำแหน่งที่ 12 ด้วยวาลีน

15. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 3, โดยที่การแทนที่ดัง กล่าวประกอบด้วยการแทนที่ที่อย่างน้อยหนึ่งเรซิดิวของกระอะมิโนใน FR4 ของบริเวณผันแปรของโซ่ เฮฟวี่ดังกล่าว

16. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 15, โดยที่การแทนที่ ดังกล่าวใน FR4 ของบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่ดังกล่าวประกอบด้วยการแทนที่เรซิดิวของกรดอะมิโน ที่หนึ่งหรือมากกว่าหนึ่ง Kabat ตำแหน่งที่ 110 หรือ 112

17. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2, โดยที่การ แทนที่ดังกล่าวคือบริเวณผันแปรของโซ่ไลท์ดังกล่าว

18. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 17, โดยที่การแทนที่ ดังกล่าวในบริเวณผันแปรของโซ่ไลท์ดังกล่าวประกอบด้วยการแทนที่ของเรซิดิวของกรดอะมิโนที่หนึ่ง หรือมากกว่าหนึ่งของ Kabat ตำแหน่ง 40, 80, 83, 105, หรือ 106

19. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่การแอคติวิตี้ การส่งสัญญาณเซลล์ที่ถูกเปลี่ยนแปลงคืออะโกนิสท์ แอคติวิตี้ที่ถูกเพิ่ม

20. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 19, โดยที่อะโกนิสท์ แอคติวิตี้ที่ถูกเพิ่มคือการกระตุ้นการอะพอพโตซิส

21. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, โดยที่การแอคติวิตี้ การส่งสัญญาณเซลล์ที่ถูกเปลี่ยนแปลงคือแอนทาโกนิสท์ แอคติวิตี้ที่ถูกเพิ่ม

22. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2, โดยที่ โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงดังกล่าวยึดเกาะอย่างจำเพาะกับ CD20 ของมนุษย์

23. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2, โดยที่ โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงดังกล่าวยึดเกาะอย่างจำเพาะกับรีเซพเตอร์ของไทโรซีน ไคเนส

24. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 23, โดยที่รีเซพเตอร์ ไทโรซีน ไคเนสดังกล่าวถูกเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย HER1 (EGFR1), HER2/neu, HER3, HER4, IGF-1R, FGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, และ VEGFR3

25. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2, โดยที่ โมเลกุลการยึดเกาะเพเรนท์ แอนติเจนดังกล่าวประกอบด้วยบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่ที่ถูกเลือกจาก หมู่ที่ประกอบด้วย SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61, และ SEQ ID NO : 62

26. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2, ประกอบ เพิ่มเติมด้วยบริเวณ Fc ของมนุษย์

27. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 26, โดยที่บริเวณ Fc ดังกล่าวถูกดัดแปลงให้มีโอลิโกแซคคาไรด์ที่ถูกเปลี่ยนแปลง

28. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 27, โดยที่บริเวณ Fc ดังกล่าวถูกดัดแปลงให้มีสัดส่วนที่ถูกลดของฟูโคส เรซิดิวตามที่ถูกเปรียบเทียบกับบริเวณ Fc ที่ไม่ถูก ดัดแปลง

29. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 27, โดยที่บริเวณ Fc มีสัดส่วนที่ถูกเพิ่มของ GlcNAc เรซิดิวต่อฟูโคส เรซิดิวในบริเวณ Fc ที่ถูกดัดแปลงตามที่ถูก เปรียบเทียบกับบริเวณ Fc ที่ไม่ถูกดัดแปลง

30. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงประกอบด้วยโดเมน CH1 ประกอบด้วยที่ อย่างน้อยหนึ่งการแทนที่เรซิดิวของกรดอะมิโนตามที่ถูกเปรียบเทียบกับโดเมน CH1 ของเพเรนท์ โพลีเปปไทด์, โดยที่การแทนที่ดังกล่าวทำให้เกิดแอคติวิตี้การส่งสัญญาณเซลล์ที่ถูกเปลี่ยนแปลงของ แอนติเจนเป้าหมายโดยที่โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงดังกล่าวถูกทำให้เป็นเชิงซ้อนกับ แอนติเจนเป้าหมายดังกล่าวหรือความสามารถที่ถูกเปลี่ยนแปลงเพื่อสื่อการเชื่อมขวางของหนึ่งหรือ มากกว่าหนึ่งแอนติเจนเป้าหมายเป็นผลของการแทนที่ดังกล่าว

31. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของข้อถือสิทธิข้อที่ 30, โดยที่การแทนที่ ดังกล่าวใน CH1 ประกอบด้วยการแทนที่เรซิดิวของกรดอะมิโนที่หนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งตำแหน่งที่ 148, 149 หรือ 150

32. โพลีนิวคลีโอไทด์ที่ถูกแยกสื่อรหัสโพลีเปปไทด์ที่ประกอบด้วยบริเวณผันแปรของโซ่ เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์, โดยที่บริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ประกอบด้วยที่อย่างน้อยหนึ่งการแทนที่ เรซิดิวของกรดอะมิโนที่อย่างน้อยหนึ่งบริเวณโครงสร้างตามที่ถูกเปรียบเทียบกับบริเวณผันแปรของโซ่ เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์, และโดยที่การแทนที่ทำให้เกิดแอคติวิตี้การส่งสัญญาณเซลล์ที่ถูกเปลี่ยนแปลงของ แอนติเจนเป้าหมายเมื่อโพลีเปปไทด์ดังกล่าวถูกทำให้เป็นเชิงซ้อนกับแอนติเจนเป้าหมายหรือความ สามารถที่ถูกเปลี่ยนแปลงเพื่อสื่อการเชื่อมขวางของหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งแอนติเจนเป้าหมายอันเป็นผล ของการแทนที่

33. เวกเตอร์ประกอบด้วยโพลีนิวคลีโอไทด์ของข้อถือสิทธิข้อที่ 32

34. เซลล์เจ้าบ้านประกอบด้วยเวกเตอร์ของข้อถือสิทธิข้อที่ 33

35. เซลล์เจ้าบ้านที่ถูกตัดแต่งเพื่อแสดงออกที่อย่างน้อยหนึ่งกรดนิวคลีอิคที่สื่อรหัสโพลี เปปไทด์ที่มีแอคติวิตี้ เบตา(1,4)-N-อะซีทิลกลูโคซามินิลทรานสเฟอเรส III ในปริมาณที่เพียงพอเพื่อดัด แปลงโอลิโกแซคคาไรด์ในบริเวณ Fc ของโพลีเปปไทด์ที่ถูกผลิตโดยเซลล์เจ้าบ้าน, โดยที่โพลีเปปไทด์ ดังกล่าวคือโมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2

36. เซลล์เจ้าบ้านของข้อถือสิทธิข้อที่ 35, โดยที่โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูก ดัดแปลงดังกล่าวถูกผลิตโดยเซลล์เจ้าบ้านดังกล่าวแสดงหน้าที่ตัวควบคุมที่ถูกเพิ่มอันเป็นผลของการดัด แปลงโอลิโกแซคคาไรด์ดังกล่าว

37. เซลล์เจ้าบ้านตามข้อถือสิทธิข้อที่ 36, โดยที่หน้าที่ตัวควบคุมที่ถูกเพิ่มดังกล่าวคือความ เป็นพิษต่อเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับ Fc ที่ถูกเพิ่ม

38. เซลล์เจ้าบ้านตามข้อถือสิทธิข้อที่ 37, โดยที่หน้าที่ตัวคุมที่ถูกเพิ่มดังกล่าวคือการส่ง สัญญาณโดยตรงที่ถูกเพิ่มกระตุ้นการอะพอพโตซิส

39. วิธีการสำหรับการผลิตโมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงที่ประกอบด้วย บริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ที่ประกอบด้วยที่อย่างน้อยหนึ่งการแทนที่เรซิดิวของกรดอะมิโน ในที่อย่างน้อยหนึ่งบริเวณโครงสร้างของบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ตามที่ถูกเปรียบเทียบ กับบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ของโมเลกุลการยึดเกาะเพเรนท์ แอนติเจน, โดยที่การแทนที่ ดังกล่าวทำให้เกิดแอคติวิตี้การส่งสัญญาณเซลล์ที่ถูกเปลี่ยนแปลงของแอนติเจนเป้าหมายเมื่อโมเลกุล การยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงถูกทำให้เป็นเชิงซ้อนกับแอนติเจนเป้าหมายดังกล่าว, วิธีการ ประกอบด้วย : (i) การเพาะเลี้ยงเซลล์เจ้าบ้านของข้อถือสิทธิข้อที่ 34 ภายใต้สภาวะที่ยอมให้ แสดงออกโพลีนิวคลีโอไทด์ดังกล่าว ; และ (ii) การนำกลับมาใช้ใหม่ของโมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงจาก อาหารเพาะเลี้ยง

40. วิธีการสำหรับการผลิตโมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงที่ประกอบด้วย บริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ที่ประกอบด้วยที่อย่างน้อยหนึ่งการแทนที่เรซิดิวของกรดอะมิโน ในที่อย่างน้อยหนึ่งบริเวณโครงสร้างของบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ดังกล่าวตามที่ถูก เปรียบเทียบกับบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ของโมเลกุลการยึดเกาะเพเรนท์ แอนติเจน, โดย ที่การแทนที่ดังกล่าวทำให้เกิดความสามารถที่ถูกเปลี่ยนแปลงเพื่อสื่อการเชื่อมขวางที่เป็นผลของการ แทนที่ดังกล่าว, วิธีการดังกล่าวประกอบด้วย : (i) การเพาะเลี้ยงเซลล์เจ้าบ้านของข้อถือสิทธิข้อที่ 34 ภายใต้สภาวะที่ยอมให้ แสดงออกโพลีนิวคลีโอไทด์ดังกล่าว, และ (ii) การนำกลับมาใช้ใหม่ของโมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงดังกล่าว จากอาหารเพาะเลี้ยง

41. สารผสมทางเภสัชกรรมประกอบด้วยโมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงของ ข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อที่ 1, 2, หรือ 30 และตัวพาที่สามารถยอมรับได้ทางเภสัชกรรม

42. การใช้ของโมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2 สำหรับการผลิต ของเภสัชภัณฑ์สำหรับการรักษาหรือการป้องกันของมะเร็งหรือสภาวะหรือรอยโรคของมะเร็งเบื้องต้น

43. การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 42, โดยที่มะเร็งดังกล่าวถูกเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย ความบกพร่องของการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อน้ำเหลืองของ B เซลล์, มะเร็งทรวงอก, มะเร็งกระเพาะ ปัสสาวะ, มะเร็งศรีษะและลำคอ, มะเร็งผิวหนัง, มะเร็งตับอ่อน, มะเร็งปอด, มะเร็งรังไข่, มะเร็งลำไส้, มะเร็งต่อมลูกหมาก, มะเร็งไต, และมะเร็งสมอง

44. การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 42, ดดยที่สภาวะหรือรอยโรคของมะเร็งเบื้องต้นดังกล่าวถูก เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วยการมีแผ่นฝ้าขาวในปาก, ผิวหนังเกิดเนื้อเยื่อแข็งอย่างผิดปกติเนื่องจาก พลังงานรังสี (ผิวหนังเกิดเนื้อเยื่อแข็งอย่างผิดปกติเนื่องจากแสงอาทิตย์), มะเร็งเบื้องต้นที่มีหลายปุ่ม ของลำไส้หรือไส้ตรง, การเจริญอย่างผิดปกติของเนื้อเยื่อบุผิวกระเพาะ, การเจริญอย่างผิดปกติของเนื้อ งอกที่มีรูปร่างคล้ายต่อม, กลุ่มของอาการที่เกิดขึ้นพร้อมกันของมะเร็งลำไส้ที่ไม่เกิดติ่งเนื้องอกจำนวน มากที่เป็นกรรมพันธุ์ (HNPCC), หลอดอาหาร Barett, การเจริญอย่างผิดปกติของกระเพาะปัสสาวะ, และสภาวะช่องคลอดเป็นมะเร็งเบื้องต้น

45. การใช้ตามข้อถือสิทธิข้อที่ 42, โดยที่โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนดังกล่าวถูกใช้ใน ปริมาณที่มีประสิทธิภาพในการรักษาตั้งแต่ประมาณ 1.0 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัมถึงประมาณ 15 มิลลิกรัม/ กิโลกรัม

46. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 หรือ 2 สำหรับใช้ เป็นเภสัชภัณฑ์ในการรักษาหรือการป้องกันของความผิดปกติซึ่งเกี่ยวข้องกับแอคติวิตี้การส่งสัญญาณ เซลล์ที่ถูกเปลี่ยนแปลงและ/หรือการเชื่อมขวางที่ถูกดัดแปลงของหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งแอนติเจนเป้า หมาย

47. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงตามข้อถือสิทธิข้อที่ 46, โดยที่แอคติวิตี้ การส่งสัญญาณเซลล์ที่ถูกเปลี่ยนแปลงดังกล่าวคือการอะพอพโตซิสที่ถูกเพิ่ม

48. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงตามข้อถือสิทธิข้อที่ 46, โดยที่ความผิดปกติดังกล่าวคือความผิดปกติของ B เซลล์

49. โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงตามข้อถือสิทธิข้อที่ 46, โดยที่แอนติเจน เป้าหมายดังกล่าวคือ CD20

50. การใช้ของโมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงที่ประกอบด้วยบริเวณผันแปร ของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์สำหรับการเตรียมของเภสัชภัณฑ์สำหรับกระตุ้นการอะพอพโตซิสในเซลล์, โดย ที่บริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ดังกล่าวประกอบด้วยที่อย่างน้อยหนึ่งการแทนที่เรซิดิวของ กรดอะมิโนในที่อย่างน้อยหนึ่งบริเวณโครงสร้างของบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ดังกล่าวตาม ที่ถูกเปรียบเทียบกับบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือไซไลท์ของโมเลกุลการยึดเกาะเพเรนท์ แอนติเจน, และโดยที่โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงดังกล่าวมีความสามารถที่ถูกเพิ่มเพื่อกระตุ้น การอะพอพโตซิสตามที่ถูกเปรียบเทียบกับเพเรนท์ โพลีเปปไทด์ดังกล่าว

51. การใช้ของโมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงสำหรับการเตรียมของ เภสัชภัณฑ์สำหรับการรักษาโรคหรือความผิดปกติซึ่งสามารถรักษาได้โดยแอคติวิตี้การส่งสัญญาณ เซลล์ที่ถูกดัดแปลงของแอนติเจนเป้าหมาย, โดยที่โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงดังกล่าว ประกอบด้วยบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ประกอบด้วยที่อย่างน้อยหนึ่งการแทนที่เรซิดิวของ กรดอะมิโนในที่อย่างน้อยหนึ่งบริเวณโครงสร้างของบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ดังกล่าวตาม ที่ถูกเปรียบเทียบกับบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ของโมเลกุลการยึดเกาะเพเรนท์ แอนติเจน, และโดยที่การแทนที่ดังกล่าวทำให้เกิดแอคติวิตี้การส่งสัญญาณเซลล์ที่ถูกเปลี่ยนแปลงของแอนติเจน เป้าหมายเมื่อโมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงดังกล่าวถูกทำให้เป็นเชิงซ้อนกับแอนติเจน เป้าหมายดังกล่าว

52. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อที่ 51, โดยที่แอคติวิตี้การส่งสัญญาณเซลล์ที่ถูกเปลี่ยนแปลง ดังกล่าวคือการกระตุ้นการอะพอพโตซิสที่ถูกเพิ่ม

53. การใช้ของโมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงสำหรับการเตรียมเภสัชภัณฑ์ สำหรับการรักษาของโรคหรือความผิดปกติซึ่งสามารถรักษาได้ด้วยความสามารถที่ถูกเปลี่ยนแปลงเพื่อ สื่อการเชื่อมขวางของหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งแอนติเจนเป้าหมาย, โดยที่โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ ถูกดัดแปลงดังกล่าวที่ประกอบด้วยบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ประกอบด้วยที่อย่างน้อย หนึ่งการแทนที่เรซิดิวของกรดอะมิโนในที่อย่างน้อยหนึ่งบริเวณโครงสร้างของบริเวณผันแปรของโซ่ เฮฟวี่หรือไซไลท์ดังกล่าวตามที่ถูกเปรียบเทียบกับบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่หรือโซ่ไลท์ของโมเลกุล การยึดเกาะเพเรนท์ แอนติเจน, และโดยที่โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงมีความสามารถที่ ถูกเปลี่ยนแปลงเพื่อสื่อการเชื่อมขวางของหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งแอนติเจนเป้าหมายอันเป็นผลของการ แทนที่ดังกล่าว

54. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อที่ 51 หรือ 53, โดยที่โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัด แปลงดังกล่าวประกอบด้วยบริเวณผันแปรโซ่เฮฟวี่ดังกล่าว

55. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อที่ 54, โดยที่โมเลกุลการยึดเกาะแอนติเจนที่ถูกดัดแปลงดัง กล่าวประกอบด้วยบริเวณผันแปรของโซ่เฮฟวี่ที่ถูกเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย SEQ ID NO : 4, SEQ ID NO : 36, และ SEQ ID NO : 38

56. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อที่ 51 หรือ 53, โดยที่โรคหรือความผิดปกติดังกล่าวคือ ความผิดปกติในการเพิ่มจำนวนเซลล์

57. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อที่ 56, โดยที่ความผิดปกติในการเพิ่มจำนวนเซลล์ดังกล่าวคือ มะเร็ง

58. การใช้ของข้อถือสิทธิข้อที่ 57, โดยที่มะเร็งดังกล่าวคือความบกพร่องของ การเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อน้ำเหลืองใดของ B เซลล์