TH73090A

TH73090A - กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบอะมิโนโครโทนิล

Info

Publication number: TH73090A
Application number: TH401004015A
Authority: TH
Inventors: คูลินนา นายคริสเตียน; ชเนาเบลท์ นายเจอร์เกน; ซีเกอร์ นายปีเตอร์; ซอยกา นายไรเนอร์; รัลล์ นายเวอร์เนอร์
Original assignee: นางสาวปรับโยชน์ ศรีกิจจาภรณ์; นายจักรพรรดิ์ มงคลสิทธิ์; นายต่อพงศ์ โทณะวณิก; นายบุญมา เตชะวณิช; เบอห์ริงเกอร์ อินเกลไฮม์ อินเตอร์เนชั่นแนล จีเอ็มบีเอช
Filing date: 2004-10-15
Publication date: 2005-12-01

Abstract

DC60 (04/01/48) การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับกรรมวิธีที่ปรับปรุงสำหรับการเตรียม 4-[(3-คลอโร-4- ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4-(N,N-ไดเมธิลอะมิโน)-1-ออกโซ-2-บิวเท็น-1-อิล]อะมิโน}-7-((S)- เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีน และสารประกอบอะมิโนโคร่โทนิลที่เกี่ยวข้อง และการ เตรียมเกลือที่เหมาะสมของ 4-[(3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4-(N,N- ไดเมธิลอะมิโน)-1- ออกโซ-2-บิวเท็น-1-อิล]อะมโน}-7-((S)-เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีนสำหรับใช้เป็น สารที่ออกฤทธิ์ทางยา การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับกรรมวิธีที่ปรับปรุงสำหรับการเตรียม 4-[(3-คลอโร-4- ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4-(N,N-ไดเมธิลอะมิโน)-1-ออกโซ-2-บิวเท็น-1-อิล]อะมิโน}-7-((S)- เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีน และสารประกอบอะมิโนโคร่โทนิลที่เกี่ยวข้อง และการ เตรียมเกลือที่เหมาะสมของ 4-[(3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4-(N,N- ไดเมธิลอะมิโน)-1- ออกโซ-2-บิวเท็น-1-อิล}อะมโน}-7-((S)-เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีนสำหรับใช้เป็น สารที่ออกฤทธิ์ทางยา

Claims

แก้ไข 3/08/2558 1. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตรทั่วไป (VII) (สูตรเคมี) (VII) ซึ่ง X ใช้แทนหมู่มีไธน์ หรือไนโตรเจนอะตอม, Ra ใช้แทนหมู่เบนซิล, 1-ฟีนิลเอธิล หรือ 3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล และ R3 และ R4 ใช้แทนหมู่ C1-4- แอลคิลที่เป็นสารโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยขั้นตอนการสังเคราะห์ดังต่อไปนี้: a) การทำปฏิกิริยาสารประกอบของสูตรทั่วไป (V) (สูตรเคมี) (V) , ซึ่ง X ใช้แทนหมู่มีไธน์ หรือไนโตรเจนอะตอม และ Ra ใช้แทนหมู่เบนซิล, 1-ฟีนิลเอธิล, 1-ฟีนิลเอธิล หรือ 3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิลในตัวทำละลายที่เหมาะสมหลังจากการกระตุ้นที่สอดคล้องด้วยได- (C1-4-แอลคิล)-ฟอสโฟโนอะซีติคแอซิด และ b) การทำปฏิกิริยาสารประกอบของสูตรทั่วไป (VI) ที่ได้ (สูตรเคมี) (VI) , ซึ่ง X ใช้แทนหมู่มีไธน์ หรือไนโตรเจนอะตอม, Ra ใช้แทนหมู่เบนซิล, 1-ฟีนิลเอธิล หรือ 3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล และ R1 ใช้แทนหมู่ C1-4-แอลคิลที่เป็นสายโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง, กับอัลคีไฮด์ของสูตร (สูตรเคมี), ซึ่ง R3 และ R4 ในแต่ละกรณี คือหมู่ C1-C4-แอลคิลที่เป็นสายโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง ในขณะที่หมู่ต่างๆ อาจ เหมือนกัน หรือต่างกันก็ได้, หรือที่สมมูลกับอัลดีไฮด์ที่สอดคล้องโดยใช้เบสอินทรีย์ หรืออนินทรีย์ที่เหมาะสม 2. กรรมวิธีสำหรับการเตรียม 4-[(3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4-(N,N- ไดเมธิล- อะมิโน)-1-ออกโซ-2-บิวเท็น-1-อิล}อะมโน}-7-((S)-เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีน ซึ่ง ประกอบรวมด้วยขั้นตอนการสังเคราะห์ดังต่อไปนี้: a) การทำปฏิกิริยา N4-(3-คลอโร-4-ฟลูออโร-ฟีนิล)-7-(เททระไฮดโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)- ควินาโซลีน-4-6-ไดเอมีนในตัวทำละลายที่เหมาะสมหลังจากการกระตุ้นที่สอดคล้องด้วยได- (C1-4-แอลคิล)-ฟอสโฟโนอะซิติค แอซิค และ b) การทำปฏิกิริยาไดแอลคิตเอสเทอร์ที่ได้ {[4-(3-คลอโร-4-ฟลูออโร-ฟีนิลอะมิโน)-7-((S)- เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลิน-6-อิลคาร์บาโมอิล}-เมธิล}-ฟอสโฟเนตที่ได้กับอัลดี ไฮด์ที่ถูกเตรียม ณ ที่เดิม จาก (ไดเอธีลอะมิโน)-อะซิตัลตีไฮด์-ไดแอลคิลอะซิตัลที่สอดคล้องโดยใช้ เบสอินทรีย์ หรืออนินทรีย์ที่เหมาะสม 3. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 2 ซึ่งตามในขั้นตอน a) ใช้ไดเอธิลฟอสโฟโนอะซิติคแอซิคเป็น รีเอเจนต์ 4. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 1, ซึ่งในขั้นตอน b) DBU (1,5-ไดเอซาไบไซโคล[4.3.0] นอน-5-อีน), โซเดียมไฮดรอกไซค์ หรือโปแตสเซียมไฮดรอกไซด์ถูกใช้เป็นเบส 5. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 4 ซึ่งในขั้นตอน b) โปแตสเซียมไฮครอกไซตส์ถูกใช้เป็นเบส 6. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมไดมาลิเอตของ 4-[(3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน] -6-{[4-(N,N- ไดเมธิลอะมิโน)-1-ออกโซ-2-บิวเท็น-1-อิล}อะมิโน}-7-((S)-เททระไฮโดรฟูเรน -3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีนซึ่งประกอบรวมด้วยขั้นตอน a และ b ตามข้อถือสิทธิที่ 1 เช่นเดียวกับ ขั้นตอน c) ดังต่อไปนี้: c) การเปลี่ยน 4-[(3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4-(N,N- ไดเมธิลอะมิโน)-1- ออกโซ-2-บิวเท็น-1-อิล}อะมิโน}-7-((S)-เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีนที่ได้ไปเป็น ไดมาลิเอตโดยการทำปฏิกิริยากับมาลีอิคแอซิดในตัวทำละลายที่เหมาะสม พร้อมกับให้ความร้อน 7. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 6, ซึ่งเอธานอลหรือไอโซโพรพานอลถูกใช้เป็นตัวทำละลาย อาจเลือกให้พร้อมกับการเติมน้ำ 8. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 6, ซึ่งใช้มาลีอิคแอซิดอย่างน้อยที่สุด 2 เท่าสมมูล 9. 4-[(3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4-(N,N-ไดเมธิลอะมิโน)-1-ออกโซ-2-บิวเท็น -1-อิล]-อะมิโน}-7-((S)-เททระไฮดโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีนไดมาลิเอตที่เป็นผลึกที่มี ลักษณะเฉพาะคือ ค่า 2?[?] ที่ได้มาโดยเอ็กซ์เรย์ พาวเดอร์ ดิฟแฟรกชั่นโดยใช้รังสี CuK_(?1), (สูตร) = 1.5418 ? ในตารางดังต่อไปนี้ 2-? ความเข้ม [?] I^ /I_? [%] 4.91 47 6.42 33 7.47 27 8.13 30 10.37 30 17.19 36 19.43 38 19.91 100 21.33 21 22.94 32 25.56 37 10. 4-[(3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4-(N,N- ไดเมธิลอะมิโน)-1-ออกโซ-2-บิว เท็น-1-อิล}อะมิโน}-7-((S)-เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีนไดมาลิเอตที่เป็นผลึกที่มี ลักษณะเฉพาะคือ ค่า 2?[?] ที่ได้มาโดยเอ็กซ์เรย์ พาวเดอร์ ดิฟแฟรกชั่นโดยใช้รังสี CuK_(?1), (สูตร) = 1.5418 ? ในตารางดังต่อไปนี้ 2-? ความเข้ม [?] I^ /I_? [%] 4.91 47 6.42 33 7.47 27 8.13 30 10.37 30 17.19 36 19.43 38 19.91 100 21.33 21 22.94 32 25.56 37 11. 4-[(3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4-(N,N- ไดเมธิลอะมิโน)-1-ออกโซ-2-บิว เท็น-1-อิล}อะมิโน}-7-((S)-เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีนไดมาลิเอตที่เป็ผลึกที่มี ลักษณะเฉพาะคือ ค่า 2?[?] ที่ได้มาโดยเอ็กซ์เรย์ พาวเดอร์ ดิฟแฟรกชั่นโดยใช้รังสี CuK_(?1), (สูตร) = 1.5418 ? ในตารางดังต่อไปนี้ 2-? ค่า-d ความเข้ม [?] [?] I^ /I_? [%] 4.91 18.0 47 6.42 13.8 33 7.47 11.8 27 8.13 10.9 30 10.37 8.53 2 11.69 7.55 2 12.91 6.85 20 13.46 6.58 3 13.66 6.48 2 14.94 5.93 11 16.58 5.34 12 17.19 5.15 36 17.87 4.96 5 19.43 4.57 38 19.91 4.46 100 20.84 4.26 13 21.33 4.16 21 21.58 4.12 12 22.25 3.992 15 22.94 3.873 32 23.67 3.756 9 24.82 3.584 7 25.56 3.482 37 26.71 3.335 9 27.46 3.245 4 28.37 3.143 8 30.71 2.909 3 29.31 3.045 4 29.57 3.019 4 31.32 2.854 10 32.31 2.769 4 33.10 2.705 5 33.90 2.643 1 34.84 2.573 2 35.71 2.512 1 36.38 2.46 71 36.96 2.430 1 37.99 2.367 2. 39.94 2.255 5. ---------------------------

1. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตรทั่วไป (VII) (สูตรเคมี) (VII) ซึ่ง X ใช้แทนหมู่มีไธน์ หรือไนโตรเจนอะตอม, Ra ใช้แทนหมู่เบนซิล, 1-ฟีนิลเอธิล หรือ 3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล และ R3 และ R4 ใช้แทนหมู่ C1-4- แอลคิลที่เป็นสารโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง, ซึ่งประกอบรวมด้วยขั้นตอนการสังเคราะห์ดังต่อไปนี้: a) การทำปฏิกิริยาสารประกอบของสูตรทั่วไป (V) (สูตรเคมี) (V) , ซึ่ง X ใช้แทนหมู่มีไธน์ หรือไนโตรเจนอะตอม และ Ra ใช้แทนหมู่เบนซิล, 1-ฟีนิลเอธิล, 1-ฟีนิลเอธิล หรือ 3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล ในตัวทำละลายที่เหมาะสม หลังจากการกระตุ้นที่สอดคล้องด้วยได -(C1-4- แอลคิล)-ฟอสโฟโนอะซีติคแอซิด และ b)การทำปฏิกิริยาสารประกอบของสูตรทั่วไป (VI) ที่ได้ (สูตรเคมี) (VI) , ซึ่ง X ใช้แทนหมู่มีไธน์ หรือไนโตรเจนอะตอม, Ra ใช้แทนหมู่เบนซิล, 1-ฟีนิลเอธิล หรือ 3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล และ R1 ใช้แทนหมู่ C1-4-แอลคิลที่เป็นสายโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง, กับอัลคีไฮด์ของสูตร (สูตรเคมี), ซึ่ง R3 และ R4 ในแต่ละกรณี คือหมู่ C1-C4-แอลคิลที่เป็นสายโซ่ตรงหรือโซ่กิ่ง ในขณะที่หมู่ดังกล่าว อาจเหมือนกัน หรือต่างกันก็ได้, หรือที่สมมูลกับอัลดีไฮด์ที่สอดคล้อง โดยใช้เบสอินทรีย์ หรืออนินทรีย์ที่เหมาะสม

2. กรรมวิธีสำหรับการเตรียม 4-[(3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4-(N,N- ไดเมธิล- อะมิโน)-1-ออกโซ-2-บิวเท็น-1-อิล}อะมโน}-7-((S)-เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีน ซึ่ง ประกอบรวมด้วยขั้นตอนการสังเคราะห์ดังต่อไปนี้: a) การทำปฏิกิริยา N4-(3-คลอโร-4-ฟลูออโร-ฟีนิล)-7-(เททระไฮดโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)- ควินาโซลีน-4-6-ไดเอมีนในตัวทำละลายที่เหมาะสมหลังจากการกระตุ้นที่สอดคล้องด้วยได-(C1-4- แอลคิล)-ฟอสโฟโนอะซิติค แอซิค และ b) การทำปฏิกิริยาไดแอลคิตเอสเทอร์ที่ได้ {[4-(3-คลอโร-4-ฟลูออโร-ฟีนิลอะมิโน)-7-((S)- เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลิน-6-อิลคาร์บาโมอิล}-เมธิล}-ฟอสโฟเนตกับอัลดีไฮด์ที่ ถูกเตรียม ณ ที่เดิม จาก (ไดเอธีลอะมิโน)-อะซิตัลตีไฮด์-ไดแอลคิลอะซิตัลที่สอดคล้องโดยใช้เบส อินทรีย์ หรืออนินทรีย์ที่เหมาะสม

3. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 2 ซึ่งตามในขั้นตอน a) ใช้ไดเอธิลฟอสโฟโนอะซิติคแอซิคเป็น รีเอเจนต์

4. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 1 หรือ 2 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะ คือ ในขั้นตอน b) DBU (1,5- ไดเอซาไบไซโคล[4.3.0]นอน-5-อีน), โซเดียมไฮดรอกไซค์ หรือโปแตสเซียมไฮดรอกไซด์ถูกใช้เป็น เบส

5. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 4 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะ คือ ในขั้นตอน b) โปแตสเซียม ไฮครอกไซตส์ถูกใช้เป็นเบส

6. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมไดมาลิเอตของ 4-[(3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4- (N,N- ไดเมธิลอะมิโน)-1-ออกโซ-2-บิวเท็น-1-อิล}อะมิโน}-7-((S)-เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)- ควินาโซลีน ซึ่งประกอบรวมด้วยขั้นตอน a และ b ตามข้อถือสิทธิที่ 1 เช่นเดียวกับขั้นตอน c) ดัง ต่อไปนี้: c) การเปลี่ยน 4-[(3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4-(N,N- ไดเมธิลอะมิโน)-1- ออกโซ-2-บิวเท็น-1-อิล}อะมิโน}-7-((S)-เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีนที่ได้ไปเป็น ไดมาลิเอตโดยการทำปฏิกิริยากับมาลีอิคแอซิดในตัวทำละลายที่เหมาะสม พร้อมกับให้ความร้อน

7. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 6 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะ คือ เอธานอล หรือไอโซโพรพานอลถูก ใช้เป็นตัวทำละลาย อาจเลือกที่จะเติมน้ำ

8. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิที่ 6 หรือ 7 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะ คือ อย่างน้อยที่สุดใช้มาลีอิคแอซิด 2 เท่าสมมูล

9. 4-[(3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4-(N,N-ไดเมธิลอะมิโน)-1-ออกโซ-2-บิวเท็น -1-อิล}อะมิโน}-7-((S)-เททระไฮดโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีนไดมาลิเอต

10. สารผสมทางยาที่มี 4-[(3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4-(N,N- ไดเมธิลอะมิโน) -1-ออกโซ-2-บิวเท็น-1-อิล}อะมิโน}-7-((S)-เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีนไดมาลิเอต อาจเลือกที่จะมีร่วมกับตัวนำและ/หรือตัวเจือจางหนึ่งชนิด หรือมากกว่า

11. การใช้ 4-[(3-คลอโร-4-ฟลูออโรฟีนิล)อะมิโน]-6-{[4-(N,N- ไดเมธิลอะมิโน)-1-ออกโซ- 2-บิวเท็น-1-อิล}อะมิโน}-7-((S)-เททระไฮโดรฟูเรน-3-อิลออกซิ)-ควินาโซลีนไดมาลิเอตสำหรับการ เตรียมสารผสมทางยาซึ่งเหมาะสมสำหรับการรักษาเนื้องอกชนิดไม่ร้อย หรือชนิดร้าย (binign or malignant tumours) สำหรับการป้องกัน และการรักษาโรคที่เกี่ยวกับทางเดินหายใจ (the respiratory tract) และปอดเช่นเดียวกับสำหรับการรักษาโรคที่เกี่ยวกับทางเดินอาหาร (gastro-intestinal tract) และท่าน้ำตี (bile duct) และถุงน้ำดี (gall bladder)