SU731900A3 - Method of prepaping vinblastin derivatives - Google Patents
Method of prepaping vinblastin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SU731900A3 SU731900A3 SU742013753A SU2013753A SU731900A3 SU 731900 A3 SU731900 A3 SU 731900A3 SU 742013753 A SU742013753 A SU 742013753A SU 2013753 A SU2013753 A SU 2013753A SU 731900 A3 SU731900 A3 SU 731900A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- formula
- alkanoyl
- chloroalkanoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
Description
Изобретение относитс и способу получени не описанных в литератур производных винбластина общей формулы А -CHt-CHj где R - амино-, гидразико,- азидо или метиламиногруппа; R - водород или С - С апкано R - водород или С - С апкилг - оксигруппа; R - этил, обладающих фармакологической актив ностью. Известен способ получени амидов карбоновых кислот, заключающийс в том, что сложный эфир карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с аммиаке или аминами 1. Использование известной реакции позвол ет получать не описанные в литературе производные винбластина общей формулы А. Цель изобретени - способ получени новых фармакологически активных производных винбластина общей формулы А. Поставленна цель достигаетс описываемым способом получени производных винбластина общей формулы А, зaключaющимd в тем, что соединение общей формулы А, где R -метоксигруппа, R , R , R и R шлеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы RH, где R - амино,- гидразино-, азидоили метиламиногруппа, в безводном метаноле или этаноле при 50-100°С. В случае необходимости соединение общей формулы А, где R - гидразиногруппа , нитрозируют-дл получени соеди нени общей формулы А,где R - азидогруппа .The invention also relates to a method for producing derivatives of vinblastine not described in the literature with the general formula A -CHt-CHj where R is an amino, hydraziko, is an azido or methylamino group; R is hydrogen or C – C apan; R is hydrogen or C – C apkyl — hydroxy; R is ethyl with pharmacological activity. A known method for producing carboxylic acid amides is that the carboxylic acid ester is reacted with ammonia or amines 1. Using a known reaction, vinblastine derivatives of the general formula A, not described in the literature, are obtained. Purpose of the invention is a method for preparing new pharmacologically active vinblastine derivatives General Formula A. The goal is to be achieved by the described method for the preparation of vinblastine derivatives of General Formula A, concluding that the compound of the general form A, where R is a methoxy group, R, R, R, and R are aforementioned, are reacted with a compound of the general formula RH, where R is amino, is a hydrazino, azido or methylamino group, in anhydrous methanol or ethanol at 50-100 ° C . If necessary, the compound of general formula A, where R is a hydrazino group, is nitrosated to form a compound of general formula A, where R is an azido group.
Целевые соединени формулы Л выдел ют и раздел ют известными методами .The desired compounds of formula L are isolated and separated by known methods.
Производные винбластина общей формулы А обладают антивирусной и противоопухолевой активностью.Derivatives of vinblastine of the general formula A possess antiviral and antitumor activity.
При м.е р 1. Винбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамид и 4-дезацетилвинбластин-С-ЗМ-метилкарбоксамид , When I mr 1. Vinblastin-C-ZY-methylcarboxamide and 4-deacetylvinblastin-C-3M-methylcarboxamide,
К раствору 21 г метиламина в 100 мл безводного метанола при -78 С добавл ют примерно 3,5 г винбластина и оставл ют на 8 дней при 50°С, затем удал ют летучие компоненты при выпаривании в вакууме. По данным спектра дерного магнитного резонанса (ЯМР) и инфракрасного спектра остаток представл ет собой смесь 4-дезацетилвинбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамида и 4-дезацетилвинилбластина. Этот остаток раствор ют в. 100 мл пиридина и добавл ют 20 мл уксусного ангидрида, оставл ют на 18 ч, затем выпаривают в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на окиси алюмини , примен смесь этилацетат и хлороформа (1:1) дл элюировани . Фракции, содержащие винбластин-С-ЗН-метилкарбоксамид , объедин ют и удал ют растворитель при выпаривании в вакууме.About 3.5 g of vinblastine is added to a solution of 21 g of methylamine in 100 ml of anhydrous methanol at -78 ° C and left for 8 days at 50 ° C, then the volatile components are removed by evaporation in vacuo. According to the nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum and the infrared spectrum, the residue is a mixture of 4-deacetylvinblastine-C3H3 methylcarboxamide and 4-deacetylvinylblastine. This residue is dissolved in. 100 ml of pyridine and 20 ml of acetic anhydride are added, left for 18 h, then evaporated in vacuo. The residue obtained is chromatographed on alumina using a mixture of ethyl acetate and chloroform (1: 1) for elution. The fractions containing vinblastine-C-3H-methylcarboxamide are combined and the solvent is removed by evaporation in vacuo.
При описанной выше методике ацетилировани реацетилируют не только С-4-гидроксил, но также ацетилируют С-3-гидроксил. Ацетильную группу у С-3 удал ют обработкой силикагелем в водном метаноле при комнатной температуре в течение времени от 6 ч до нескольких дней и получают продукт , не содержащий С-3-ацётильной группы. В этом случае остаток объединенных хроматографических фракций раствор ют в 50 мл метанола и к раствору добавл ют 20 мл воды и 2 г силикагел . Полученную смесь фильтруют , фильтрат выпаривают досуха в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Дл элюировани примен ют смесь бензола, хлороформа и триэтиламина (100:50:7,5) отбираю фракции, содержавшие желательный винбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамид. Удал ют растворитель при выпаривании в вакууме. Остаток раствор ют в водном метаноле и устанавливают рН 2,9 при добавлении 1%-ной кислоты . , После выпаривани полученной смеси в вакууме получают сульфат вин ластин-С-ЗЫ -метилкарбоксамида, который после перекристаллизации из безводного этанола имеет температуру плавлени 272-275 С (с разложением ) .With the acetylation procedure described above, not only C-4-hydroxyl is reacetylated, but C-3-hydroxyl is also acetylated. The acetyl group at C-3 is removed by treating with silica gel in aqueous methanol at room temperature for a period of from 6 hours to several days and a product is obtained which does not contain a C-3 acetyl group. In this case, the residue of the combined chromatographic fractions is dissolved in 50 ml of methanol and 20 ml of water and 2 g of silica gel are added to the solution. The mixture is filtered, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo, and the residue is chromatographed on silica gel. A mixture of benzene, chloroform and triethylamine (100: 50: 7.5) is used for the elution. I select the fractions containing the desired vinblastine-C-ZY-methylcarboxamide. The solvent is removed by evaporation in vacuo. The residue is dissolved in aqueous methanol and adjusted to pH 2.9 with the addition of 1% acid. After evaporation of the resulting mixture in vacuo, the winnastast-C-3X3-methylcarboxamide sulfate is obtained, which, after recrystallization from anhydrous ethanol, has a melting point of 272-275 ° C (with decomposition).
4-Дезацетилвинбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамид выдел ют из смеси с 4- -дезацетилвинбластином, полученной на стадии амидировани , сл эдующим способов.4-deacetylvinblastin-C-3SY-methylcarboxamide is isolated from the mixture with 4-β-deacetylvinblastine obtained in the amidation step, followed by methods.
Остаток, полученный при выпаривании первоначальной (до перекристаллизации ) реакционной смеси досуха в вакууме, хроматографируют на силикагеле , примен дл элюировани смесь бензола, хлороформа и триэтил амина, указанную выше. Фракции, содержащие 4-дезацетилвинбластин-С- -ЗЫ-метилкарбоксамид, как установлено тонкослойной хроматографией, объедин ют , выпаривают в вакууме раство0 ритель и получают N-метилкарбоксамид в виде амдрфного твердого вещества. Сульфат 4-дезацетилвинбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамида получают по методике , описанной дл приготовлени The residue obtained upon evaporation of the initial (before recrystallization) reaction mixture to dryness in vacuo was chromatographed on silica gel, using a mixture of benzene, chloroform and triethyl amine, mentioned above, to elute. The fractions containing 4-deacetylvinblastin-C- -ZY-methylcarboxamide, as determined by thin layer chromatography, are combined, the solvent is evaporated in vacuo, and the N-methylcarboxamide is obtained as amrph solid. Sulfate 4-dezatsetilvinblastin-C-ZY-methylcarboxamide receive according to the method described for the preparation
5 сульфата винбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамида .5 sulfate vinblastine-C-ZY-methylcarboxamide.
По описанной выше методике 2 г 4-дезацетилвинбластина раствор ют в смеси 75 мл безводного метанолаAccording to the procedure described above, 2 g of 4-deacetylvinblastin is dissolved in a mixture of 75 ml of anhydrous methanol.
0 и 20 г этиламина. Реакционную смесь нагревают при температуре около в течение примерно 8 дней. Полученный 4-дезацетилвинбластин-С-ЗЫ-этилкарбоксамид отдел ют методом0 and 20 g of ethylamine. The reaction mixture is heated at about 8 days. The resulting 4-deacetylvinblastin-C-3S-ethylcarboxamide is separated by the method
с хроматографии в тонком слое. Полученное твердое вещество имеет полосу при 1670 см в инфракрасном спектре, характерную дл замещенного карбоксамида .with chromatography in a thin layer. The obtained solid has a band at 1670 cm in the infrared spectrum characteristic of the substituted carboxamide.
П р и м е р 2. 4-Дезацетилвинблас0 тин-С-3-карбоксамид.EXAMPLE 2. 4-Desacetyl Vin-tent-C-3-carboxamide.
Примерно 10 г сульфата винбластина превращают обычным способом в свободное основание винбластина. Это основание, полученное в виде остат5 ка после выпаривани эфира, раствор ют примерно в 200 мл безводного метанола . К раствору добавл ют безводный жидкий аммиак (300 мл), реакционную смесь выдерживают при температу0 ре около 100°С в течение 60 ч. Затем выпаривают в вакууме. Полученный остаток хроматографируют и фракции, содержащие 4-дезацетилвинбластин-С-3-кар .боксамид, как показала тонкоg слойна хроматографи , объедин ют, выпаривают в-вакууме растворитель и получают в виде остатка чистое свободное основание 4-дезацетилвинбластин-С-3-карбоксамида . Свободное осQ нование имеет полосу в инфракрасном спектре 1687 , характерную дл амидной группы. Молекул рный вес свободного основани , определенный масс-спектроскопией,равен 753, что совпадает с величиной, вычисленной теоретической дл ,.Approximately 10 g of vinblastine sulfate is converted in the usual manner into the free base of vinblastine. This base, obtained as a residue after evaporation of the ether, is dissolved in about 200 ml of anhydrous methanol. Anhydrous liquid ammonia (300 ml) is added to the solution, the reaction mixture is maintained at a temperature of about 100 ° C for 60 hours. It is then evaporated in vacuo. The residue obtained is chromatographed and the fractions containing 4-deacetylvinblast-C-3-car. Boxamide, as shown by fine layer chromatography, are combined, the solvent is evaporated in-vacuum and the pure free base is obtained in the form of 4-deacetyl-winblastin-C-3-carboxamide. . Freebing has a band in the infrared spectrum of 1687, characteristic of the amide group. The molecular weight of the free base, as determined by mass spectroscopy, is 753, which is the same as the calculated theoretical value for,.
600 мг остатка превращают в сульфат в.услови х примера 1. .При выпаривании реакционной смеси досуха получают сульфат 4-дезацетилвинбластин0-С-З-карбоксамида , который после перекристаллизации из смеси этанола и изопропилового спирта плавитс при (с paзлoжeниe,600 mg of the residue is converted to the sulfate in the conditions of Example 1. When the reaction mixture is evaporated to dryness, 4-deacetylvinblastine 0-C – 3-C-carboxamide sulfate is obtained, which, after recrystallization from a mixture of ethanol and isopropyl alcohol, melts (with decomposition,
4-Дезацетилвинбластин-С-З-карбокс5 амид превращают в винбластин-С-3-;карбоксамид по методике примера 1 следующим образом. 2,8 г свободного основани 4-деэацетилвинбластин-С-3-карбоксамида ацетилируют смесью безводного пиридина и уксусного ангидрида, Реакцион ную смесь выдерживают в течение трех дней при комнатной температуре. Посл удалени летучих компонентов путем выпаривани в вакууме получают остаток, который раствор ют в хлорис том метилене. Раствор промывают водо высушивают и выпаривают досуха, полу чают винбластин-С-3-карб6ксамид.Амид очищают хроматографией на силикагеле примен дл элюировани смесь этилацетата и этанола (1; 1) ,Фракции,соде жащие винбластин-С-3-карбоксамид,как П15казала хроматографи в тонком слое объедин ют, выпаривают растворитель и получают в виде остатка свободное основание винбластин-С-3-карбоксамида . Это основание имеет характерную дл амида полосу в инфракрасном спек ре около 1700 СМ , Молекул рный вес, определенный масс-спектроскопией, равен 795, то есть совпадал с теоретической величиной, вычисленной дл С45Н57 50. Сульфат винбластин-2-3-карбоксамида получают способом, описанным в примере 1, и кристаллизуют из этанола; т.шт. выше 250 С. Примерз. 4-Дезацетилвинбластин-С-3-карбоксигидразид . По методике из примера 1 4-дизаце тилвинбластин нагревают в безводном этаноле с избытком безводного гидразина при температуре около 60®С в течение примерно 18 ч, затем выпаривают в вакууме летучие компоненты. Полученный остаток, состо щий из 4-дезацетилвинбластин-С-3-карбоксигидразида , раствор ют в хлористом метилене. Этот раствор проливают водой , отдел ют и удал ют хлористый метилен при выпаривании в вакууме. Остаток раствор ют в смеси хлороформ и безола (1:1) и хроматографируют на силикагеле. Дл злюировани примен ют смесь бензола, хлороформа и триэтиламина, указанную в примере 1. Начальные хроматографические фрак ции содержат непрореагировавший 4-дезацетилвинбластин . Последующие фракции содержат 4-дезацетил-18-дескар6ометоксивинбластин-С-3-карбоксигидразид . Следующие фракции, содержащие 4-дезацетилвинбластин-С-З-карб оксигидразид, как установлено тонкослойной хроматографией, объедин ют и удал ют из них растворитель при выпаривании в вакууме. Полученное твердое вещество плавитс при 210220°С (с разложением). Полученный таким образом 4-дезацетилвинбластин-С-3-кар6оксигидразид имеет полосу поглощени карбметокси в инфракрасном спектре при 1725-1735 сми полосу в 1690 см , обусловленную гидразидной функцией. Молекул рный вес, определенный масс-спектрографией, равен 768, что соответствовало теоретической величине, вычисленной дл C4jHj N O., . Пример 4. 4-Дезацетилвинбластин-С-3-карбоксазид . Раствор 678 мл 4-дезацетилвинбластин-С-3-карбоксигидризида (пример 3) и 15 мл безводного метанола смешивают с 50 мл 1 н.раствора сол ной кислоты и полученный раствор охлаждают примерно до 0°С. Затем добавл ют примерно 140 мг нитрита натри и реакционную смесь перемешивают 10 мин., поддержива температуру около . При добавлении 140 мг нитрита натри и перемешивании 10 мин при р°С раствор приобретает темную-красновато-коричневую окраску. Затем реакционную смесь подщелачивают избытком холодного 5%-ного водного раствора бикарбоната натри и трижды экстрагируют хлористым метиленом. 4-Дез ацетил вин бласт:ин-С-3-карбоксазид , образовавшийс в этой реакции, ; раствор ют в хлористом метилене. Обычно раствор 4-дезацетилвинбластин-С-3-карбоксазида в хлористом метилене примен ют без дополнительной очистки и аликвотное количество его обрабатывают способом дл идентификации азида. При выпаривании хлористого метилена получают азид в аморфном состо нии. Этот остаток промлвают эфиром н фильтруют полученную суспензию. Остаток в виде порошка ры-. жевато-коричневого цвета имеет следующие физические свойства: ультрафиолетовый спектр Л„дц 269 ммк (6 « 16700) ; плечо около 290 - 309 ммк ( «7100) , максимум поглощени в инфракрасном спектре при 1690 (карбоксигидразид) отсутствует максимум при 1730 см не измен етс . Кроме того, присутствует резко выраженный максимум при 2135 , характерный дл карбоксамидной функции В масс-спектре наблюдаетс Тюлекул рный ион т/е 708, доказывающий потерю 71 единицы массы (Н, CONj) из молекул рного веса, вычисленного дл C sHssN O 799. В таблице пок,азаны результаты нескольких экспериментов, при которых мьвиам с трансплантированными опухол ми ввод т соединени формулы А. РОС означает остеогейную саркому Риджве и ГЛС лимфосаркому Гарднера, СА 755 аденосаркому . Соединени формулы А, довиты дл мышей при дозах больше тех, при КОТ01МЛХ происходит 100%-ное торможение роста трансплантированных опухлой .4-deacetylvinblastin-C-3-carbox 5 amide is converted into vinblastine-C-3-; carboxamide according to the method of example 1 as follows. 2.8 g of the free base of 4-deacetylvinblastin-C-3-carboxamide is acetylated with a mixture of anhydrous pyridine and acetic anhydride, and the reaction mixture is kept for three days at room temperature. After removing the volatile components by evaporation in vacuo, a residue is obtained, which is dissolved in methylene chloride. The solution is washed with water, dried and evaporated to dryness. Vinblastine-C-3-carb6xamide is obtained. The amide is purified by chromatography on silica gel. A mixture of ethyl acetate and ethanol (1; 1) is used for elution. Fractions containing vinblastin-C-3-carboxamide, as indicated. chromatography on a thin layer is combined, the solvent is evaporated and the free base of vinblastine-C-3-carboxamide is obtained as a residue. This base has an amide-specific band in the infrared spectrum of about 1700 CM. The molecular weight, determined by mass spectroscopy, is 795, i.e. it coincides with the theoretical value calculated for C45H57 50. Vinblastine-2-3-carboxamide sulfate is obtained by the method described in example 1, and crystallized from ethanol; t.pcs above 250 C. froze. 4-desacetylvinblastin-C-3-carboxyhydrazide. According to the procedure of Example 1, 4-designation of tilvinblastin is heated in anhydrous ethanol with an excess of anhydrous hydrazine at a temperature of about 60 ° C for about 18 hours, then the volatile components are evaporated in vacuo. The resulting residue, consisting of 4-deacetylvinblastin-C-3-carboxyhydrazide, is dissolved in methylene chloride. This solution is shed with water, separated and methylene chloride is removed by evaporation in vacuo. The residue is dissolved in a mixture of chloroform and bezol (1: 1) and chromatographed on silica gel. A mixture of benzene, chloroform and triethylamine, mentioned in Example 1, is used for zonation. The initial chromatographic fractions contain unreacted 4-deacetylvinblastin. Subsequent fractions contain 4-desacetyl-18-descar-6-methoxy-vinblastin-C-3-carboxyhydrazide. The following fractions containing 4-deacetylvinblastin-C-3-carb oxyhydrazide, as determined by thin layer chromatography, are combined and the solvent is removed from them by evaporation in vacuo. The resulting solid melts at 210-220 ° C (with decomposition). The 4-deacetylvinblastin-C-3-car6oxy-hydrazide thus obtained has an absorption band of carbmethoxy in the infrared spectrum at 1725-1735 and a 1690 cm band due to the hydrazide function. The molecular weight, as determined by mass spectrography, is 768, which corresponds to the theoretical value calculated for C4jHj N O.,. Example 4. 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxazid. A solution of 678 ml of 4-deacetylvinblastin-C-3-carboxyhydrizide (example 3) and 15 ml of anhydrous methanol is mixed with 50 ml of 1N hydrochloric acid and the resulting solution is cooled to about 0 ° C. Then about 140 mg of sodium nitrite is added and the reaction mixture is stirred for 10 minutes, maintaining the temperature at about. By adding 140 mg of sodium nitrite and stirring for 10 minutes at p ° C, the solution becomes dark reddish-brown. The reaction mixture is then basified with an excess of cold 5% aqueous sodium bicarbonate solution and extracted three times with methylene chloride. 4-deacetyl vin blast: in-C-3-carboxazide formed in this reaction; dissolved in methylene chloride. Typically, a solution of 4-deacetylvinblastine-C-3-carboxazide in methylene chloride is used without further purification and an aliquot is treated in a manner to identify the azide. By evaporation of methylene chloride, the azide is obtained in an amorphous state. This residue is washed with ether and the suspension obtained is filtered. Residue in powder form. chew brown color has the following physical properties: ultraviolet spectrum L „dts 269 mmk (6" 16700); the shoulder is about 290-309 microns ("7100); the absorption maximum in the infrared spectrum at 1690 (carboxyhydrazide) is absent; the maximum at 1730 cm does not change. In addition, there is a pronounced maximum at 2135, characteristic of the carboxamide function. In the mass spectrum, a Tyuclear ion of t / e 708 is observed, proving a loss of 71 mass units (H, CONj) from the molecular weight calculated for C sHssN O 799. In the table below, the azanes are the results of several experiments in which compounds with the formula A are administered to transplanted tumors. ROS means osteogeous Ridge's sarcoma and GLS Gardner's lymphosarcoma, CA 755 adenosarcoma. Compounds of Formula A, dosage for mice at doses greater than those with KOT01MLK, 100% inhibition of growth of transplanted tumors occurs.
Соединени формулы А активны также в отношении других трансплантированных опухолей. Например, при инъекции 0,25 мг/кг в течение 9 дней сульфата винбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамида дл лечени лимфосаркомы Мекка, рост замедл лс на 54%, а при инъекции винбластин-С-3 на 28%.The compounds of formula A are also active against other transplanted tumors. For example, with an injection of 0.25 mg / kg for 9 days of vinblastine-C-3S-methylcarboxamide sulfate for the treatment of Mecca lymphosarcoma, growth was slowed by 54%, and with vinblastine-C-3 injection by 28%.
При исследовании активности в отношени адемокарциомы СА 755 установлено , что сульфат 4-дезацетилвинбластин-С-3-карбоксамида дал 75% замедлени роста опухоли, сульфат -4-дезацетилвинбластин-С-ЗЫ-метилкарбоксамида 61% и сульфат винбластин-С-3-карбоксамида 49% при дозе 0,25 мг/кг в течение 8 дней и 72% при дозе 0,3 мг/кг.When studying the activity with respect to the ademocarcinoma CA 755, it was established that 4-deacetylvinblastine-S-3-carboxamide sulfate gave 75% tumor growth retardation, 61% deacetylvinblastine-S-ZY-methylcarboxamide sulfate 61% and vinblastine-C-3-carboxamide sulfate 49% at a dose of 0.25 mg / kg for 8 days and 72% at a dose of 0.3 mg / kg.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34727573A | 1973-04-02 | 1973-04-02 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU752152020A Division SU652896A3 (en) | 1973-04-02 | 1975-07-09 | Method of obtaining derivatives of leurochristine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU731900A3 true SU731900A3 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=23363051
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU742013753A SU731900A3 (en) | 1973-04-02 | 1974-04-01 | Method of prepaping vinblastin derivatives |
| SU752151512A SU784783A3 (en) | 1973-04-02 | 1975-07-04 | Method of preparing leurozidine derivatives or their salts |
| SU752152020A SU652896A3 (en) | 1973-04-02 | 1975-07-09 | Method of obtaining derivatives of leurochristine |
| SU762429453A SU623522A3 (en) | 1973-04-02 | 1976-12-20 | Method of obtaining vinblastin derivatives |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU752151512A SU784783A3 (en) | 1973-04-02 | 1975-07-04 | Method of preparing leurozidine derivatives or their salts |
| SU752152020A SU652896A3 (en) | 1973-04-02 | 1975-07-09 | Method of obtaining derivatives of leurochristine |
| SU762429453A SU623522A3 (en) | 1973-04-02 | 1976-12-20 | Method of obtaining vinblastin derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5919117B2 (en) |
| AR (2) | AR204004A1 (en) |
| AT (1) | AT340605B (en) |
| BE (1) | BE813168A (en) |
| BG (3) | BG21612A3 (en) |
| CA (1) | CA1042428A (en) |
| CH (1) | CH603669A5 (en) |
| CS (1) | CS185223B2 (en) |
| CY (1) | CY1044A (en) |
| DD (1) | DD113538A5 (en) |
| DE (1) | DE2415980A1 (en) |
| DK (1) | DK141511B (en) |
| ES (2) | ES424882A1 (en) |
| FR (1) | FR2223044B1 (en) |
| GB (1) | GB1463575A (en) |
| HK (1) | HK20180A (en) |
| HU (1) | HU171572B (en) |
| IE (1) | IE39071B1 (en) |
| IL (1) | IL44415A (en) |
| KE (1) | KE3028A (en) |
| MY (1) | MY8100025A (en) |
| NL (1) | NL181079C (en) |
| PH (1) | PH13623A (en) |
| RO (2) | RO73524B (en) |
| SE (1) | SE416206B (en) |
| SU (4) | SU731900A3 (en) |
| YU (3) | YU39719B (en) |
| ZA (1) | ZA741674B (en) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL48685A (en) * | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| GR69783B (en) * | 1976-09-08 | 1982-07-07 | Lilly Co Eli | |
| USRE30560E (en) * | 1976-12-06 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids |
| USRE30561E (en) | 1976-12-06 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Vinca alkaloid intermediates |
| US4096148A (en) * | 1976-12-06 | 1978-06-20 | Eli Lilly And Company | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids |
| US4203898A (en) | 1977-08-29 | 1980-05-20 | Eli Lilly And Company | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids |
| US4199504A (en) * | 1978-05-15 | 1980-04-22 | Eli Lilly And Company | Bridged cathranthus alkaloid dimers |
| US4357334A (en) | 1980-03-20 | 1982-11-02 | Eli Lilly And Company | Use of VLB 3-(2-chloroethyl) carboxamide in treating neoplasms |
| OA06421A (en) * | 1980-06-10 | 1981-09-30 | Omnium Chimique Sa | Process for the preparation of N- (vinblastinoyl-23) derivatives of amino acids and peptides. |
| LU83822A1 (en) * | 1981-12-08 | 1983-09-01 | Omnichem Sa | N- (VINBLASTINOYL-23) DERIVATIVES OF AMINO ACIDS, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
| FR2623504B1 (en) * | 1987-11-25 | 1990-03-09 | Adir | NOVEL N- (VINBLASTINOYL-23) DERIVATIVES OF 1-AMINO METHYLPHOSPHONIC ACID, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| HUT76925A (en) * | 1995-04-04 | 1998-01-28 | MTA Enzimológiai Intézet | Bis-indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US5948750A (en) * | 1996-10-30 | 1999-09-07 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
| US6326402B1 (en) | 1998-08-12 | 2001-12-04 | Octamer, Inc. | Methods for treating viral infections using a compound capable of inhibiting microtubules |
| US20080161251A1 (en) | 2005-01-21 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical Compounds |
| EP1906948A4 (en) | 2005-07-18 | 2010-03-17 | Bipar Sciences Inc | Treatment of cancer |
| US8143447B2 (en) | 2006-09-05 | 2012-03-27 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer |
| JP2010502731A (en) | 2006-09-05 | 2010-01-28 | バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド | Inhibition of fatty acid synthesis by PARP inhibitors and methods of treatment thereof |
| US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| MX2010005222A (en) | 2007-11-12 | 2010-09-28 | Bipar Sciences Inc | Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents. |
| EP2987794B1 (en) * | 2013-04-19 | 2018-05-30 | Jinan University | Vinblastine derivatives, preparation method therefor and application thereof |
| CN113456797B (en) * | 2021-06-18 | 2024-03-08 | 暨南大学 | Application of vinblastine derivatives in preparation of medicines for treating osteosarcoma and/or soft tissue sarcoma |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3097137A (en) * | 1960-05-19 | 1963-07-09 | Canadian Patents Dev | Vincaleukoblastine |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253105A patent/AR204004A1/en active
- 1974-03-13 ZA ZA00741674A patent/ZA741674B/en unknown
- 1974-03-13 IL IL44415A patent/IL44415A/en unknown
- 1974-03-13 IE IE532/74A patent/IE39071B1/en unknown
- 1974-03-22 CA CA195,760A patent/CA1042428A/en not_active Expired
- 1974-03-25 CY CY1044A patent/CY1044A/en unknown
- 1974-03-25 GB GB1310174A patent/GB1463575A/en not_active Expired
- 1974-03-25 YU YU817/74A patent/YU39719B/en unknown
- 1974-03-29 CH CH446374A patent/CH603669A5/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1974-03-29 PH PH15676A patent/PH13623A/en unknown
- 1974-03-29 FR FR7411519A patent/FR2223044B1/fr not_active Expired
- 1974-04-01 SU SU742013753A patent/SU731900A3/en active
- 1974-04-01 HU HU74EI00000538A patent/HU171572B/en unknown
- 1974-04-01 CS CS7400002335A patent/CS185223B2/en unknown
- 1974-04-01 AT AT267974A patent/AT340605B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-04-01 SE SE7404380A patent/SE416206B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-04-01 NL NLAANVRAGE7404423,A patent/NL181079C/en not_active IP Right Cessation
- 1974-04-01 DK DK178774AA patent/DK141511B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-04-02 DE DE2415980A patent/DE2415980A1/en active Granted
- 1974-04-02 BG BG28513A patent/BG21612A3/xx unknown
- 1974-04-02 RO RO78274A patent/RO73524B/en unknown
- 1974-04-02 JP JP49037765A patent/JPS5919117B2/en not_active Expired
- 1974-04-02 BG BG26279A patent/BG22831A3/xx unknown
- 1974-04-02 BE BE1005847A patent/BE813168A/en not_active IP Right Cessation
- 1974-04-02 RO RO7498695A patent/RO77533A/en unknown
- 1974-04-02 DD DD177632A patent/DD113538A5/xx unknown
- 1974-04-02 BG BG28514A patent/BG21235A3/xx unknown
- 1974-04-02 ES ES424882A patent/ES424882A1/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-08 AR AR257228A patent/AR203882A1/en active
- 1975-07-04 SU SU752151512A patent/SU784783A3/en active
- 1975-07-09 SU SU752152020A patent/SU652896A3/en active
-
1976
- 1976-03-31 ES ES446571A patent/ES446571A1/en not_active Expired
- 1976-12-20 SU SU762429453A patent/SU623522A3/en active
-
1980
- 1980-02-27 KE KE3028A patent/KE3028A/en unknown
- 1980-04-17 HK HK201/80A patent/HK20180A/en unknown
- 1980-04-25 YU YU1138/80A patent/YU39875B/en unknown
- 1980-04-25 YU YU1139/80A patent/YU39876B/en unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY25/81A patent/MY8100025A/en unknown
-
1983
- 1983-12-16 JP JP58238722A patent/JPS6033837B2/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU731900A3 (en) | Method of prepaping vinblastin derivatives | |
| SU1225490A3 (en) | Method of producing oъ-desatylvincaleukoblastin-c3-carboxyhydrazide derivatives or salts thereof | |
| JPH0747593B2 (en) | Rapamycin prodrug | |
| HU185261B (en) | Process for preparing n-/vinblastinoyl-23/-derivatives of some aminoacids and peptides | |
| AU599367B2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| US4021601A (en) | Paromomycin derivatives and process for the preparation thereof | |
| Kulikov et al. | Synthesis of furoxan derivatives based on 4-aminofuroxan-3-carboxylic acid azide | |
| US20200407355A1 (en) | Crystalline forms of venetoclax | |
| Daidone et al. | Synthesis of pyrazole-4-carbohydrazide derivatives of pharmaceutical interest | |
| US3137705A (en) | Hydroxylamino compounds | |
| EP2240436A1 (en) | Novel process for the preparation of vorinostat | |
| US4060607A (en) | Cardenolide derivatives | |
| KAMETANI et al. | The Deblocking of Cephalosporin Benzhydryl Esters with Formic Acid | |
| KR880001284B1 (en) | Method for the preparation azino rifamycins | |
| JP2952829B2 (en) | Pradimicinamide derivative | |
| JPH0346460B2 (en) | ||
| US4861793A (en) | D-nor-7-ergoline derivatives having anti-Parkinson and antipsychosis activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU187803B (en) | Process for producing n-bracket-vinblastinoyl-23-bracket closed-derivatives of amino acids and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS624398B2 (en) | ||
| US3758546A (en) | Methoxy amine derivatives and process for preparing them | |
| JPH0417195B2 (en) | ||
| CN111808040B (en) | Synthesis method of multi-configuration 2-oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid compounds | |
| BG99161A (en) | Method and intermediate product for oxytetracycline purification | |
| KR970004044B1 (en) | Aromatic acid intermediates | |
| JP2691574B2 (en) | Optically active pyrazolidinone derivative and method for producing the same |