SU727141A3 - Способ получени декагидроциклопент-/с/-азепинов или их солей - Google Patents

Description

переход т в 2-эамещенные декагидроЦиклопент-1с -азепины формулы I, которые  вл ютс  болеутол ющими средствами и болеутол ющими антагонистами . Подобными свойствами обладают 2-замещенные декагидроциклопент- с -азепины формулы I, в которых R - алкил , например метил , этил, н-пропил, н-пентил, иэогфопил , н-бутил, 1-метилбутил, 2-этилпентил , н-гексил, 3-этилгек- . сил, 1,1-диметилгексил, 1,2-диметилпентил , 1,2,3-триметилбутил, 1-этилгексил , н-октил, изооктил, или GH2R5/ где R 3 алкенил CfC-j, например 2-пропенил или гшлил, 3-бутенил , 2-метил-2-пентенил, 2,2-диметил-3-гексенил , З-этил-2-пентенил , З-метил-4-гептенил, 4-этил-2-гексенил , 5-гептенил и 2-метил-4-гептенил .

Восстановление 1-оксо-5а-арилдекагидроциклопентен-1с -азепина с помощью апюмогидрида лити  или бис-( -метоксиэтокси)-алюмогидрида натри  приводит главным образом к получению 5а-арилдекагидроциклопент- с азепина в виде транс-изомера.

Когда же 1-оксо-5а-арилдекагидроциклопент-1с -азепин вначале апкилируют в положении 2, например метилйодидом в присутствии основани , такого , как амид натри , с последующим восстановлением 1-оксогруппы, то получают 2-замещенный 5а-арилдекагидроциклопент- с -азепин главным образом в виде цис-изомера. Следует отметить Что при взаимодействии транс-2-незамещенного-5а-арилдекагидроциклопент-1с -азепина с точно одним эквивалентом сильного основани , такого, Как диизопропиламид лити , и гилкилирующего агента, такого, как метилЙодид , происходит только сшкилирование в положении 2, без эпимеризгадии по атому водорода в положении 8а с образованием транс-2-алкил-5а-арилдекагидроциклопент- с -азепина .

Алкилирование 5а-арилдекагидЕЮциклопент-1с -азепина либо 1-оксо- . -5а-арилдекагидроциклопент- с -азепина производ т алкилирующим агентом, таким, как алкилгалогенид, алкилтозилат или алкилазид, в щ:)исутствии основани , такого, как карбонат кали , амид натри  или бикарбонат натри , в растворителе, таком, как ацетон или диметилфОЕ)мами ( ДМФА). Типичные алкилирующие агенты включают алкилгалогениды , такие , как метилйодид, этилбромид, 3-метилпентилбромид, 2-этилгексилхлорид и н-октилйодид, а также ешкени .лгалогениды, такие, как гшлилброми 3-бутенилхлорид, 5-гексенилйодид, 2-метил-4-гексенилбромид и 2,3-диметил-3-пентенилбромид .

5а-Арилдекагидроциклопент-1с -азепин или 1-оксопроизводное и алкилирующий агент обычно берут в эквимол рных количествах, а основание в эквимол рном количестве или в избытке , если это требуетс . Реакцию провод т при 0-180 с в течение 210 ч. Продукт выдел ют разбавлением реакционной смеси водой с последующим экстрагированием продукта - немешивающимс  с водой растворителем, таким, как диэтиловый эфир и упариванием .

Выделенные 2-замещенный-5а-арилдекагидроциклопент-1с -азепин или соответствующее 1-оксопроизводное могут быть очищены путем перекристаллизации , дистилл ции, хроматографии или другим подход щим методом. Декагидфоциклопент-1с тазепин может быть переведен в соль с неорганичес кой кислотой, такой, как серна , бромистоводородна  или фосфорна  кислота, или с органической кислотой , такой, как  нтарна  или малеи .нова  кислота. Полученные соли  вл ютс  высококристаллическими твердыми веществами, которые могут быть легко очищены перекристгшлизацией , Если требуетс , очищенную сол обрабатывают основанием, таким, как гидроокись натри , и выдел ют декагидроциклопент- с -азепин в виде чистого свободного основани .

5а-(3-Гидроксифенил)-декагидроциклопент- с -азепины  вл ютс  производными соответствующих 5а-(3-метоксифенил )-декагидроциклопент- с -азепинов , их получают путем деэтерификации с использованием таких реагентов, как бромистоводородна  кислота в уксусной кислоте, гидрохлорид пиридина, трибромид бор При использовании, например, гидрохлорида пиридина при 50-200 С реакци  заканчиваетс  через 12-24 ч.

Дл  выделени  продукта реакционную смесь разбавл ют водой, подщелачивают , например, гидроокисью натри  или гидроокисью аммони , экстрагируют растворителем, таким, как диэтиловый эфир, и упаривают.

Полученный продукт не требует дополнительной очистки.

Claims (9)

1. В некоторых случа х необходимо из 2-замещенный-5а-арилдекагидроциклопент- с -азепина получить 2-незамещенное производное. Группы, которые могут быть легко присоединены в положении 2 и которые столь же легко могут быть удалены, включают метил и бензил. Например, 2-метил-5а-арилдекагидроциклопент- с -азепин может быть обработан галогенформиатом, таким, как фенилили этилхлорформиат, с получением соответствующего карбамата, который в результате обработки основанием , таким, как п дроокись натри  или кали , преобразуетс  в 2-незамешенный декагидроциклопент- с -азепи Аналогично 2-бенэил-5а-арилдекагидроциклопент- с -азепины легко могут быть переведены в соответствующие 2-незамещенные производные с помощью каталитического гидрировани . Например, при гидрировании 2-6ензил-5а-фенилдекагидроциклопент- с -азепина газообразным водородом в присутствии катализатора, такого, как палладий на угле, в растворителе типа этилового спирта, образуетс  5а-фенилдекагидроциклопент- с -азепин . Как уже указывалось, 5а-арилдекагадроциклопент-1с -азепины формулы I существуют в виде стереоизомеров (в положении 5а и 8а). Совершенно необ зательно раздел т цис- и транс-изомеры, поскольку рацематы обладают также болеутол ющей активностью. Декагидроциклопент азепины формулы I получают цикли зацией 1-алкоксикарбонил-2-арил-2- (2-аминоэтил)-циклопентана с последующим восстановлением. По-видимому, при циклизации образуетс  главным об разом соответствующий , 8а-тран -декагидроциклопент- с -азепин. Восстановление транс-изомера, например, ,алюмогидридом лити  дает соответствующий dC-транс-5а-арилдекагидроциклопент- cj-азепин . Алкилирование в присутствии основани , такого, как амсд натри , проведенное до восстановлени , ведет к эпимеризации по атому водорода в положении 8а вместе с алкилированием в положении 2, дава  «аС-5а,8а-цис-2-замещенный-5а-арилдекагидроциклопент . -азепин. В -случае образовани  смеси циси транс-декагидроциклопент- с -азепинов , которую необходимо разделить, используют известные методы, включа  хроматографию и перекристаллизацию солей. Например из рацемической смес гидрохлоридов 5а-арилдекагидроциклопент-1с -азепинов путем фракционной кристаллизации выдел ют 3 -транс-изомер , который дл  очистки перевод т в пикрат и затем из него получают с1б-трацс-5а-арилдекагидроциклопент- с -азепин В виде свободного основани . Декагидроциклопент- с -азепины фо мулы I  вл ютс  веществами основного характера, способными образовывать нетоксичные фармацевтически приемлемые соли с кислотами, например с нео ганическими кислотами, такими, как хлористоводородна , бромистоводородна , .серна , фосфорна , перхлорна  и азотна  кислота, или с органическим кислотами, такими, как уксусна , пропионова , малеинова ,  нтарна , пальмитинова , стеаринова , бензойна с1дипинова , пикринова  и п-толуолсул фонова  кислота. Типовой метод получени  солей зак лючаетс  в растворении декагидроциклопент- с -азепина в виде свободног-о основани  в Декагидроциклопент- с -азепина в виде свободного основани  в органическом растворителе, таком, как диэтиловый эфир, с последующим добавлением кислоты, фильтрованием и перекристаллизацией, если необходимо, из диизопропилового эфира и изопропилового cnJipTa. Получены следующие 5а-арилдекагидроциклопент- с -азепины: 2-Метил-5а-фенилдекагидродиклопент-Jc -азепин; 2-этил-5 а-(3-этоксифенил) -декагидроциклопент- в -азепин , гидройодид; 2-(3-метилгексил)-5а-(3-щэопоксифенил )-Декагидроциклопент- с -азепин , гидроацетат; 2-(З-бутенил)-5а-(3-гидроксифенил ) -Декагидроциклопент- с -азепин; 2-(2-метил-З-гексенил)-5а-(3-метоксифенил ) -Декагидроциклопент- (с -азепин гидрофосфат. Дл  получени  декагидроциклопентазепинов формулы I требуютс  некоторые промежуточные соединени , до сих пор неизвестные и не получаемые с применением обычных методик. Например , 1-алкоксикарбонил-2-арил-2- (2-цианоэтил)-циклопентан, который восстанавливают и затем циклизуют известным путем, получают из 2-арил-2- (2-цианоэтил)-б-диазоциклогексанона . Этот диазоциклогексанон получают из 2-арил-2-(2-цианоэтил)-6-формилциклогексанона , который, в свою очередь , синтезируют из 2-арил-2-(2-цианоэтил )-циклогексанона, получаемого из доступного 2-арилциклогексанона . Пример 1. Раствор 5,0 г dE-транс-1-оксо-5а-(3-метоксифенил)-Декагидроциклопент- с -азепина в 40 мл безводного толуола в течение 30 мин по капл м добавл ют к перемешиваемому раствору 1,2 г амида натри  в 40 мл безводного толуола, кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают до 25°С и перемешивают с одновременным добавлением в виде одной порции раствора 4 г метилйодида в 40 мл толуола. Нагревают с обратным холодильником и перемешивают 30 ч. После охлаждени до 25 С в течение 15 мин добавл ют 100 мл воды, отдел ют водный слой, органический слой промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением 5,3 г главным образом бВ-цис-1-оксо-2-метил-5а-(3-метоксифенил )-декагидроциклопент- с -азепина . Продукт трижды перекриста лизовывают из дии.зопропилового спирта, т.пл. 10.3-104 С. Вычислено,%: С 74,69; Н 8,44; N 5,12. . Найдено,%: С 74,6; Н 8,25; N 5,09. Пример
2. 2. Раствор 5,0 г d6-транс-1-оксо-5а-(3-метоксифенил) -декагидроциклопент- с -аэепина в 15 мл гексаметилфосфортриамида, содержащего 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ), добавл ют к раствору диизопропиламида лити , полученного из 12,18 МП н-бутиллити  и 1,95 г дииэо пропиламина в 25 мл. ТГФ, Перемевшваю при в течение 30 мин, охла шают до и перемешивают 30 мин, добав л   по капл м 3,29 г метилйодида. Перемешивают 90 мин при , нагревают до 25с и перемешингиот 12 ч. Выливают в 300 мл насыщенного раствора хлорида натри , экстразтирую диэтиловым эфиром, экстракты промывают водой, сушат упаривают при пони женном давлении с получением 5,25 г масла, которое медленно кристаллизу етс . После перекристаллизации из даизопропилового эфира и изопропило вого спирта получают главным образо d6-транс-1токсо-2-метил-5а-(3-меток фенил)-декагидроциклопент- с -азепи т.пл. 96-99°С. Вычислено,%: С 74,69,- Н 8,48; N 5jl2. Ййдено Ч: С 74,45; Н 8,38; N 5|04 При мер
3. 3. К 95 мл 70%-ного бензольного раствора бис-(2-метокси этокси)-алюмогидрида натри  (Red-АС по капл м в течение 1 ч добавл н)т раствор 27 г d6-TpaHc-l-OKCo-5a-(3-метоксифенил )-декагидроциклопент- с -азепина в 400 мл бензола, нагр вают с обратным холодильником и пер мешивают в течение 15 ч. После охлаждени  до 25°С выливают в 1000 ivin 1 Н. гидроокиси натри , экстрагирую несколько раз диэтиловым эфиром, экстракты прогллвают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении, получа  21,5 г de-TpaHC-5a-(3-меток фенил) -декагидроциклопент- с -азе;пи на. т.кип. 154-157 с/О, мм. -Вычислено,%: С 78,32; Н 9,45 Н 5,71. С,, Н. N0 Найдено, %: 0-78,21; Н 9,27; N 5,49. Пример
4. 4. Раст вор 11,4 г с1&-транс-1-оксо-5а-( 3-метокси фенил) -декагидроциклопент- с -азепина в 75 мл ТГФ по капл м добавл ют в течение 30 мин к перемешиваемому раст вору 2,2 г алюмогидрида лити  в 150 мл ТГФ нагревают с обратным холодильником и перемешивают 5 ч, охлаждают до , выливают в 30 мл этилацетата и разбавл ют 50 мл насыщенного водного раствора виннокислого аммони . Тетрагидрофуранойый слой декантируют, разбавл ют этиловым спиртом, промывают водой, упаривают npJ пониженном давлении и получают 8,9 г dB-гранс-5а-(3-метоксифенил )-декагидроциклопент- с -азепина в виде масла, которое перегон ют с выделением 3,7 г продукта , т.кип. 1 54-157с/0,1 мм. Вычислено,%: С 78,32; Н 9,45: N 5,71. С.д H.jNO Найдено,%: С 78,18; Н 9,12; N 5,37. Пример
5. 5. К перемешиваемому раствору 14,4 г 2-метил-5а- (3-метоксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина в 200 мл дихлорметана по капл м добавл ют в течение 30 мин перемешиваемый раствор 11,2 г фенилхлорформиата, кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до 25°С и упаривают при пониженном давлении. Остающийс  2-феноксикарбонил-5а-(3-мётоксифенил )-декагидроциклопент- с -азепйн раствор ют в 600 мл этиловоххэ спирта, содержащего 140 мл 50 ;-ной гидроокиси натри , нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 60 ч. После охлаждени  до 25°С выливают в 500 мл воды, подкисл ют до рН 2 12 н. сол ной кислотой. Кислый водный раствор промывают этиловым спиртом Дл  удалени  непрореагировашего карбамата, подщелачивают 50%-ной гидроокисью натри , экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракты промывают водой, сушат и упаривгиот при пониженном давлении, получа  7 г 5а-(3-метоксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина , т.кип. 136-140С/0,05 мм. Вычислено,%: С 78,32; Н 9,45; N 5.71. С,, H,NO Найдено,%: с 78,39; И 9,26; N 5,76. Пример
6. 6. С использбванием методики примера 3 дл  получени  dC-транс-2-метил-5а- (3-метоксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина в реакцию с Red-A6 в бензоле ввод т de-транс-1-оксо-2-метил-5а-(3-метоксифенил ) -декагидроциклопент- с -азепин . Т.кип. продукта 130140 С/О ,05 мм Пример
7. 7. Раствор 1,8 г 5а-(3-метоксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина и 0,84 г аллилбромида в 20 мл ДМФА, содержащего 0,84 г бикарбоната натри , нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 4 ч, охлаждают до 25с, выливают в 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты промывают водой, сушат, пропускают через них газообразный хлористый водород, отфильтровывают твердый осадок, перекристаллизовывают из 30 мл диизопропилового эфира и 50 мл изопропилового спирта, получа  1,2 г гидрохлорида 2-(2-пропенил)-5а-(3-метоксифенил )-декагидроциклопент- с -азепина т.пл. 144-14б°С. Вычислено,%: С 70,90; Н 8,77; N 4,35. С Найдено,%: С 70,77, н 8,67; N 4,30. Пример
8. 8. Раствор 3,4 г (Зе-цис-2-метил-5а- (3-меток си фенил) -декагидроциклопент- с -аэепина в 23 мл лед ной уксусной кислоты,со держащей 23 мл 44%-ной бромистов о до родной кислоты, нагревают с обратны холодильником и перемешивают в тече ние 15 ч, охлаждают при 25с и доба л ют 25 мл воды, подщелачивают до рН 9,2 гидроокисью аммони , несколь раз экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракты промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении, получа  2,6 г dE-цис-2-метил-5а-(3-гидроксифенил )-декагидроциклопент- с -азепина . Полученный продукт раствор ют в 200 мл диэтилового эфи ра, через раствор пропускают газообразный хлористый водород, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из 150 мл диизопропилового эфи ра и 275 мл изопропилового спирта, получа  1,1 г целевого гидрохлорида T.roi. 179,5-182°С. С 68,19; Н 8,58; Вычислено,%; N 4,97. С, Н CINO Найдено,%: С 67,91; Н 8,83; N 4,99. Пр и м е р
9. 9. С использование методики примера 8 из de-TpaHc-2-метил-5а- (3-мётоксифенил)-декагидроциклопент- с -азипина. Получают гидрохлорид с d6-транс-2-метил-5а-( -гидроксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина, т.пл. 160-162С. Вычислено,%: С 68,19; Н 8,58; N 4,97. C,f Найдено, %: с 68,25; Н 8,38; а 5,08. Формула изобретени  Способ получени  декагидроциклопент- с -азепинов общей формулы где R - алкил или где R3 - алкенил С,-С-,; Н/ водород, гидроксил или алкоксигруппа ,,, ли их солей,; от л и чаю щи и с   тем, что восстанавливают соединение общей формулы , 1 -JRi где Ну - водород, алкил С -Cg или ; R 2 и Rjимеют вышеуказанные значени , в присутствии растворител  при 20-80°С, затем алкилируют, когда RJ - водород, в присутствии основани  при О-180°С и в случае необходимости провод т деэтерификацию при 50-200 С, когда RU - алкоксигруппа , и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Гейлорд Н. Восстановление комплексными гидридами металлов, 1959, с. 855.