SU727140A3 - Способ получени производных 14-гидроксиморфинана - Google Patents

Способ получени производных 14-гидроксиморфинана Download PDF

Info

Publication number
SU727140A3
SU727140A3 SU772462807A SU2462807A SU727140A3 SU 727140 A3 SU727140 A3 SU 727140A3 SU 772462807 A SU772462807 A SU 772462807A SU 2462807 A SU2462807 A SU 2462807A SU 727140 A3 SU727140 A3 SU 727140A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
boron
compound
mol
acid
mixture
Prior art date
Application number
SU772462807A
Other languages
English (en)
Inventor
Монкович Иво
Бачанд Кэрол
Вонг Хенри
Лим Гари
Original Assignee
Бристоль-Мейерз Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристоль-Мейерз Компани (Фирма) filed Critical Бристоль-Мейерз Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU727140A3 publication Critical patent/SU727140A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Изобретение относится к новому способу получения производных 14-гидроксиморфинана общей формулы (I)
где R
R'* — циклобутил или циклопропил;
— водород Или низший алкил, обладающие ценными фармакологическими свойствами.
Известен 12-стадийный способ получения 11-циклопропилметил-14 рг-гидрокси-15 -3-метоксиморфинана, N-циклобутилметил-14 |Ь- гидр окси -3-метоксиморфинана, N-циклопропилметил-3,14 р>-ди гидроксиморфинана и 1Я-циклобутилметил-3,14р-дигидроксиморфинана, включающий обработку 7-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталенона 1,4-дибромбутаном и трет-амиловым спиртом в присутствии сильного основания для образования спирокетона, который обрабатывают раствором ацетонитрила в присутствии н-бутиллития с получением 1-гидрокси-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,2-тетраметилен-1-нафталенацетонитрила, затем 1-нитрильную группу преобразуют в 1-(2-аминоэтил)-группу, после чего кислотным гидролизом получают аминопроизводное 9-гексагидро-6-метоксифенантрена, которое через стадии, эпоксидирования и ацилирования преобразуют в производные 14-гидроксиморфинана [1].
Цель изобретения — расширение сырьевой базы для синтеза морфинановых производных и упрощение процесса.
Цель достигается способом, заключающимся в том, что соединение общей формулы (II)
где R — циклобутил или циклопропил, R1 — низший алкил., восстанавливают бором в инертном органическом растворителе при .50-115°С и полученный комплекс бора с соединением общей формулы (III)
где R — циклобутил или циклопропил, a R1 — низший алкил, обрабатывают фосфорной, ортофосфорной или пирофосфорной, предпочтительно водной, кислотой, предпочтительно безводной фосфорной кислотой и пятиокисью фосфора для получения соединения общей формулы (IY)
где R, R имеют вышеуказанные значения, и.при желании превращают полученное соединение расщеплением R'O - эфирной группы в соединении общей формулы (V)
О где R — циклобутил или циклопропил, обработкой N3802115·, бромистонодородной кислотой, трехбромистым бором или хлористоводородным пиридином с последующим выделением целевого соединения известными методами .
Для восстановления соединения общей формулы (II) используют бор предпочтительно в виде диметилсульфида бора или бора, генерированного в результате реакции борогидрида натрия и трехфторйстого бора или борогидрида натрия и бортрехфтористого тетрагидрофуранового комплекса, или борогидрида натрия и алкилэфирата трехфтористого бора.
Бор используют предпочтительно в'соотношении 1 моль соединения формулы (II) к 1,33-2,0 моль бора.
При мер 1. 2-Циклобутилкарбонил-1-(п-метоксибензил) -1,2,3,4,5,6,7, 8-октагидроизохинолин.
Триэтиламин (22,2 г, 0,22 моль) медленно добавляют к 1-(п-метоксибензил ) -1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроИзохинолиновому гидрохлориду (29,4 г, 0,1 моль), растворенному в 200 мл хлористого метилена, при перемешивании и охлаждении в ледяной ванне. Затем к бмеси прикапывают при перемешивании хлористый циклобутилкарбонил (13 г, 0,0107 моль) в 30 мл хлористого метилена, поддерживая при этом температуру равной 0-(+5)° С. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют 100 мл воды, смесь окисляют добавлением 50 мл 100%-ной серной кислоты и слой хлористого метилена отделяют. При желании раствор хлористого метилена, содержащий це левое соединение, можно использовать для следующей ступени непосредственно или его можно концентрировать и получить масло, которое при отстаивании отверждается. После рекристаллизации образца такого твердого материала' из ацетона получают кристаллический продукт, т.пл. 89-91°С.
Различные органические третичные амины, обычно применяемые в качестве протоновых акцепторов в реакциях ацилирования, можно заменять на триэтиламин в вышеуказанной реакции. Такие амины — это три(низшие)-алкиламины, например триметиламин, триэтиламин и им подобные, пиридин, диметилааилин, N-метилпиперидин и т.д.
Пример 2. 2-Циклобутилкарбонил-9, Ю-эпокси-1- (п-метоксибензил) -пергидроизохинолины.
Способ А. Окисление надуксусной кислотой.
К раствору 2-циклобутилкарбонил-1-(п-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6,7, 8-октагидроизохинолина (0,1 моль) в 230 мл хлористого метилена добавляют надуксусную кислоту (40%-ную., 23,8 г, 0,12 моль) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась равной 30—35°С. После перемешивания полученного раствора при'комнатной температуре в течение 1 ч добавляют 200 мл воды, а избыток надуксусной кислоты разрушают 100 мл 10%-ного раствора бисульфита натрия. Фазу хлористого метилена отделяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает маслянистой осадок, состоящий согласно газовой хроматографии из изомерных целевых эпоксидов в соотношении 23:78. Два эпоксида могут быть разделены при желании на хроматографической колонке с использованием окиси алюминия или окиси кремния (проявление диэтилэфиром).
Температура плавления эпоксида транс-конфигурации 82-84°С, а эпоксида цис-конфигурации 82-84°С, конфигурация определяется относительно п-метоксибензиловой группы и оксирановой группы.
Способ Б. Окисление пертрифторуксусной кислотой.
К раствору 2-циклобутилкарбонил-1 -(п-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолина (0,05 моль) в 125 мл хлористого метилена добавляют карбонат натрия (20.г, 0,19 моль) и смесь охлаждают до 0°С. Раствор пертрифторуксусной кислоты изготовляют путем смешивания трифторуксусного ангидрида (16,6 г, 0,077 моль) и 90%-ной перекиси водорода (2,94 г, 0,077 моль) в 35 моль хлористого метилена при 0°С. Раствор перкислоты прикапывают к реакционной смеси с такой скоростью, что температура реакции поддерживается от 0 до 5’С.
По окончании прикапывания реакционную массу перемешивают в течение 0,5 ч при температуре от 0 до 5°С, а избыточную перкислоту разрушают 10%-ным раствором бисульфита натрия при перемешивании, пока не прекратится выделение углекислого газа. Фазу хлористого метилена вымывают водой, высушивают безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении до маслянистого осадка, состоящего согласно газовой хроматографии из изомерных эпоксидов при соотношении транс:цис около 35:65.
Пример 3. 2-Циклобутилкарбонил-9,10—дигидрокси—1 — (п-метоксибензил) -пергидроизохинолин.
Смесь изомерных эпоксидов примера 2 окисления надуксусной кислотой растворяют в 300 мл ацетона и охлаждают до 0°С. К этому раствору приливают сначала 30 мл воды, а затем 30 мп концентрированной серной кислоты с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ниже 25°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 1,5 ч при 25°С добавляют 150 мл воды и 300 мл толуола. Полученную двухфазную смесь подщелачивают раствором гидроокиси натрия и слой толуола отделяют и кон15 центрируют до маслянистого остатка. Это масло, перемешанное с 300 мл циклогексана, дает суспензию белого твердого вещества, которое собирают на фильтре. Это вещество включает в основном целевой транс-диол, содержащий, как показывает газовая хроматография, изомерный транс-диол, Вы30 ход транс-диола определяется по исходному амину и составляет 75%. Циклогексановый фильтрат обрабатывают серной кйслотой для получения транс- 40 диола с выходом 10%. Дальнейшую очистку белого твердого вещества осуществляют путем кристаллизации из ацетонитрила для_ получения соединения с т.пл. 145-147^0. Вместо концентри- 45 рованной серной кислоты, использованной выше, можно применять другие кислоты, такие, как азотная, хлористоводородная, бромистоводородная или сильные органические кислоты, напри- эд мер алкилсульфокислота, трифторуксусная кислота.
Пример 4. 2-Циклобутилметил-9,10-дигидрокси-1-(п-метоксибензил)-пергидроизохинолин.
К раствору 2-циклобутилкарбонил-9,1О-дигидрокси-1-(п-метоксибензил)-пергидроизохинолина (ЗС г, 0,08 моль) в 300 мл тетрагидрофурана добавляют диметилсульфид бора в чистом растворе (14 мл, 0,14 моль) с помощью игольчатого шприца, в атмосфере азота. Полученную смесь нагревают 2 ч, а за60 бутилметилового амина можно использовать непосредственно для следующей реакции или можно гидролизовать водной кислотой, например хлористоводородной, для получения целевого диола примера .3, т.пл. 120—122^0. Восстановление амидо-функции транс-диола примера 3 соответствующими борными соединениями также дает целевой продукт,
Пр и мёр 5. Циклобутилметил-14 -гидрокси-3-метоксиморфинан.
Способ А. Циклизация борным комплексом.
К остатку борного комплекса от реакции восстановления бора (0,08 моль)· из примера 4 добавляют 320 г безводной фосфорной кислоты (полученной из 85%-ной фосфорной кислоты и пятиокиси фосфора) и 50 г пятиокиси фосфора. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, а затем при 70—75°С в течение 4 ч. Реакционную 'массу разбавляют :200 мп воды, а затем выливают в смесь 600 мл концентрированной гидроокиси аммония и 1 л осколков льда. Смесь экстрагируют 400 мл гептана и гептановый экстракт высушивают сульфатом натрия. Концентрация высушенного гептанового экстракта дает 23,1 г (выход 85%) целевого продукта в виде масла. Это масло растворяют в ацетоне и обрабатывают безводным хлористым водородом для получения кристаллической хлористоводородной соли целевого продукта, т.пл. 248-250ьССпособ Б. Циклизация бе заборного комплекса любого типа.
1,5 г 2-циклобутилметил-9,10-дигидрокси-1-(п-метоксибензил)-перги др оиз охи ноли на и 16,0 г безводной фосфорной кислоты перемешивают при 80-85°С в течение 23 ч. Реакционную смесь разбавляют 20 мл воды и выливают в смесь льда и 35 мл концентрированной гидроокиси аммония. Смесь экстрагируют 40 мл хлористого метилена и экстракт хлористого метилена концентрируют для получения 1,15 г масла. По данным газовой хроматогра фии масло содержит 57% N-циклобутилметил-14 [ό-ги дрокси-3-метоксиморфи— ‘ на, 27% дегидрированного побочного продукта и 15% нециклизовэнного исходного продукта.
Пример 6. Левовращающий N-циклобутилметил-Г4 β-гидрокси-З-метоксиморфинан.
Замена в примере 1 правовращающего 1-(п-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолина гидрохлорида на рацемический и последовательное применение способов примеров 2-5 дает целевой левовращающий продукт.
Операции, описанные в примерах и 5, осуществляют следующим образом.
тем концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. ,
Образовавшийся борный комплекс цикло7
К раствору левовращающего 2-циклобутилкарбонил -9,10-дигидрокси-2- (п-метоксибензил) - перги дроиз охи нолина (10 г, 0-,0267 моль) в 100 мл толуола добавляют чистый раствор диметилсульфида бора (6 мл, 0,057 моль) с помощью игольчатого шприца под давлением азота. Полученный раствор нагревают и охлаждают в течение 3 ч, концентрируют при пониженном давлении до удаления приблизительно 40 мл растворителя и борный комплекс левовращающего циклобутилметиламина используют непосредственно в реакции циклизации.
Циклизацию левовращающего циклобутилметиламина осуществляют путем добавления вышеуказанного толуолборного комплекса частями к 200 г безводной фосфорной кислоты и 35 г пнтиокиси фосфора при перемешивании, поддерживая температуру равной 0— 25°С. По окончании добавления смесь нагревают и перемешивают в течение 5 ч при 70°С, а затем выливают в смесь 400 мл концентрированной гидроокиси аммония с большим количеством льда для поддержания температуры при 25°С. Далее смесь экстрагируют толуолом, экстракт промывают водой, а затем концентрируют при пониженном давлении для получения левовращающего М-циклобутилметил-14[5-гидрокси-3-метоксиморфинана. Маслянистое основание переводят в сульфат путем обработки серной кислотой для получения 7,2 г (выход 61%) левовращающего N-циклобутилметил-! 4β·-гидрокси-3-метоксиформинана, т.пл. 232—237°С, [<ί·1Ό -55,4ЬС (с
0,56, СН^ОН).
Пример 7. 2-Циклопропил карбонил-1- (п-метоксибенэил) -1,2,3, 4,5,6,7,8-октагидроизохинолин.
Это соединение получают по примеру 1, заменяя хлористый циклобутилкарбонил эквимолярным количеством хлористого циклопропилкарбонила.
Пример 8. 2-Циклопропилкарбонил-9, Ю-эпокси-1- (п-метоксибензил)-пергидроизохинолин.
Это соединение получают, как в примере 2, но исходное рацемическое соединение используемое в этом примере заменяют эквимолярным количеством целевого продукта примера 7.
Пример 9. 2-Циклопропилкарбонил-9,10-дигидрокси-1-(п-метоксибензил)-пергидроизохинолин.
Замена в примере 3 рацемических исходных соединений, используемых там, на эквимолярное количество целевого продукта примера 8 дает соединение, указанное в заглавии примера.60
Пример 10. 2-Циклопропилметил-9,10-дигидрокси- (п-метоксибензил)-пергидроизохинолин.
Это соединение получают, как в примере 4, но рацемический исходный 65 продукт, используемый в примере 4,за меняют эквимолярным количеством целе вого соединения примера 9.
Пример 11. N-Циклопропилмети л- 1 4 |3- гидр окси- 3 -метокси морфин ан .
В результате замены в способе Б примера 5 рацемического исходного соединения на эквимолярное количество целевого продукта примера 10 получают соединение, указанное в заглавии <q Пример 12. N-Циклобутилметил
-3,14β-гидроксиморфинан.
Смесь N-циклобутилметил-!4β-гидроокси-3-метоксиморфинана (1,0 г, 2,58 моль) и 10 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты' нагревают и охлаж15 дают в атмосфере азота в течение мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и подщелачивают водной гидроокисью аммония.
. Водную основную смесь экстрагируют •20 несколькими порциями хлороформа и комбинированные экстракты хлороформа высушивают безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток — масло (730 мг) экстра25 гируют сухим эфиром и полученный раствор фильтруют через двухатомный уголь. Фильтрат обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в сухом эфире. Полученную таким образом хлористоводородную соль собирают и кристаллизуют из смеси метанол-ацетон для получения 565 мг (56,5%) N-циклобутилметил-З,14-гидроксиморфинана хлоргидрата, т.пл. 272—274°С. ЯМР- и ИК-спектры 5 согласуются со структурой. Найдено,%: С 68,10; Н 8,14;
.N 3,80.
C21H29N02. · HCe-i/2 СН-, ОН. Вычислено,%: С 67,97, Н 8,49;
N 3,49.
Окисление -отфильтрованного раствора сухого эфира, указанного выше, определенными кислотами дает различные фармацевтически доступные соли 45 с кислотной добавкой.
3-метоксиэфирную функцию N-циклобутилметил-14 β-гидрокси-З-метоксиморфинана можно также расщеплять путем обработки эфирными расщепляющими 50 агентами, такими, как NaSCjH^, трехбромистый бор или хлористоводородный пиридин, до получения желаемого диметилированного продукта.

Claims (6)

  1. Изобретение относитс  к новому способу получени  производных 14-гидроксиморфинана общей формулы (I) N-CHQ-B где R - циклобутил или циклопропил R - водород Или низший алкил, обладающие ценными фармакологическими свойствами. Известен 12-стадийный способ получени  Н-циклоггропилметил-14 рг-гидрокс -3-метоксиморфинана, N-циклобутилметил-14 |Ь-гидрокси-3-метоксиморфинана N-циклопропилметил-3,14}Ь-дигидроксиморфинана и Н-циклобутилметил-3,14р-дигидроксиморфинана , вк.гаочающий обработку 7-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталенона 1,4-дибромбутаном и трет-амиловым спиртом в присутствии СИЛЬНОГО основани  дл  образовани  спирокетона, который обрабатывают раствором ацетонитрила в присутствии н-бутиллити  с получением 1-гидрокси-7-метокси-1 ,2,3,4-тетрагидро-2,2-тетраметилен-1-нафталенацетонитрила затем 1-нитрильную группу преобразуют в 1-(2-аминоэтил)-группу, после чего КИСЛОТНЫМ гидролизом получают аминопроизводное 9-гексагидро-6-метоксифенантрена , которое через стадии, эпоксидировани  и ацилировани  преобразуют в производные 14-гидроксиморфинана 1. Цель изобретени  - расширение сырьевой базы дл  синтеза морфинановых производных и упрощение процесса. Цель достигаетс  способом, заключающимс  в том, что соединение общей формулы (II) где R - циклобутил или циклопропил. низший алкил., восстанавливают бором в инертном органическом растворителе при .50-115°С и полученный комплекс бора с соединением общей формулы (III) , , LlN-CHj-B OT/LoH где R - циклобутил или циклопропил а R - низший алкил, обрабатывают фосфорной, рртофсэсфорной или пирофосфорной, предпочтительно водной, кислотой, предпочтительно безводной фосфорной кислотой и п тиокисью фосфора дл  получени  соединени  общей формулы (IY) где R, R имеют вышеуказанные значе ни , и.при желании превращают полу ченное соединение расщеплением RO - эфирной группы в соединении общей формулы (V) где R - циклобутил или циклопропил , обработкой NaSC2Hg-, бромистоводородной кислотой, трехбромистым бором или хлористоводородным пиридином с последующим выделением целевого соединени  известными методами . Дл  восстановлени  соединени  общей формулы (II) используют бор предпочтительно в виде диметилсуль фида бора или бора, генерированного в результате реакции борогидрида натри  и трехфторйстого бора или борогидрида натри  и бортрехфто ристого тетрагидрофуранового комал:е са, или борогидрида натри  и алкил эфирата трехфторйстого бора. Бор используют предпочтительно всоотношении 1 моль соединени  фор мулы (II) к 1,33-2,0 моль бора. При мер 1. 2-Циклобутилкарбо нил-1-(п-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6 8-октагидроизохинолин. Триэтиламин (22,2 г, 0,22 моль) медленно добавл ют к 1-(п-метоксибензил ) -1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолиновому гидрохлориду (29,4 0,1 моль), растворенному в 200 мл хлористого метилена, при перемешив нии и охлаждении в лед ной ванне. Затем к ймеси прикапывают при перем шивании хлористый циклобутилкарбони ( 13 г, 0,0107 моль) в 30 мл хлористого метилена, поддержива  при этом температуру равной 0-(+5)С. После перемешивани  реакционной смеси в течение 1 ч при комнатной температуре добавл ют 100 мл воды, смесь окисл ют добавлением 50 мл 100%-ной серной кислоты и слой хлористого ме тилена отдел ют. При желании раство хлористого метилена, содержащий целевое соединение, можно использовать дл  следующей ступени непосредственно или его можно концентрировать и получить масло, которое при отстаивании отверждаетс . После рекристаллизации образца такого твердого материала из ацетона получают кристаллический продукт, т.пл. 89-91°С. Различные органические третичные амины, обычно примен емые в качестве протоновых акцепторов в реакци х ацилировани , можно замен ть на триэтиламин в вБниеуказанной реакции. Такие амины - это три(низшие)-алкиламины , например триметиламин, триэтиламин и им подобные, пиридин, диметиланилин, N-метилпиперидин и т.д. Пример 2. 2-Циклобутилкарбонил-9 ,10 эпокси-1-(п-метоксибензил)-пергидроизохиВОЛИНЫ . Способ А. Окисление надуксусной кислотой. К раствору 2-циклобутилкарбонил-1- (п-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6,7, 8-октагидроизохинолина (0,1 моль) в 230 мл хлористого метилена добавл ют надуксусную кислоту (40%-ную., 23,8 г, 0,12 моль) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась равной 30-35°С. После перемешивани  полученного раствора прикомнатной температуре в течение 1 ч добавл ют 200 мл воды, а избыток надуксусной кислоты разрушают 100 мл 10%-ного раствора бисульфита натри . Фазу хлористого метилена отдел ют и концентрируют при пониженном давлении, что дает масл нистой осадок, состо щий согласно газовой хроматографии из изомерных целевых эпоксидов в соотношении 23:78. Два эпоксида могут быть разделены при желании на хроматографической колонке с использованием окиси алюмини  или окиси кремни  (про вление диэтилэфиром). Температура плавлени  эпоксида транс-конфигурации 82-84 С, а эпоксида цис-конфигурации 82-84°С, конфигураци  определ етс  относительно п-метоксибензиловой группы и оксирановой группы. Способ Б. Окисление пертрифторуксусной кислотой. к раствору 2-циклобутилкарбонил-1- (п-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолина (0,05 моль) в 125 мл хлористого метилена добавл ют карбонат натри  (, 0,19 моль) и смесь охлаждают до 0°С. Раствор пертрифторуксусной кислоты изготовл ют путем смешивани  трифторуксусного ангидрида (16,6 г, 0,077 моль) и 90%-ной перекиси водорода (2,94 г, 0,077 моль) в 35 моль хлористого метилена при 0°С. Раствор перкислоты прикапывают к реакционной смеси с такой скоростью, что температура реакции поддерживаетс  от О до . По окончании прикапывани  реакционную массу перемешивают в течение 0,5 ч при температуре от О до , а избыточную перкислоту разрушают 10%-ным раствором бисульфита натри  при перемешивании, пока не прекратитс  выделение углекислого газа. Фазу хлористого метилена вымывают водой, высушивают безводным сульфат натри  и концентрируют при пониженном давлении до масл нистого осадка состо щего согласно газовой хромато рафии из изомерных эпоксидов при соотношении транс;цис около 35:65. Пример 3. 2-Циклобутилкарбонил-9 ,10-дигидрокси-1(п-метоксиб зил) -пергидроизохинолин. Смесь изомерных эпоксидов пример 2 окислени  надуксусной кислотой раствор ют в 300 мл ацетона и охлаж дгиот до . К этому раствору приливают сначаша 30 мл воды, а затем 30 МП концентрированной серной кислоты с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ниже . После перемешивани  реакционной смеси в течение 1,5 ч при 25С добавл ют 150 мл воды и 300 мл толуола. Полученную двухфазную смес подщелачивают раствором гидроокиси натри  и слой толуола отдел ют и ко центрируют до масл нистого остатка, Это масло, перемешанное с 300 мл ци логексана, дает суспензию белого твердого вещества, которое собирают на фильтре. Это вещество включает в основном целевой транс-диол, соде жащий, как показывает газова  хроматографи , изомерный транс-диол. В ход транс-диола определ етс  по исходному амину и составл ет 75%. Цик логексановый фильтрат обрабатывают серной кислотой дл  получени  транс диола с выходом 10%. Дальнейшую очи ку белого твердого вещества осуществл ют путем кристаллизации из аце тонитрила дл  получени  соединени  с т.пл. 145-147 С. Вместо концентрированной серной кислоты, использован ной выше, можно примен ть другие кислоты, такие, как азотйа , хлористоводородна , бромистоводородна  или сильные органические кислоты, например алкилсульфокислота, трифтрруксусна  кислота. Пример 4. 2-Циклобутилметил -9,10-дигидрокси-1-(п-метоксибензил) -пергидроизохинолин. К раствору 2-циклобутилкарбонил-9 ,10-ДИГИДРОКСИ-1-(п-метоксибензил) -пергидроизохинолина (30 г, 0,08 мол в 300 мл тетрагидрофурана добавл ют диметилсульфид бора в чистом раствор ( 14 мл, 0,14 моль) с помощью игольчатого шприца, в атмосфере азота. Полученную смесь нагревают 2 ч, а за тем концентрируют при пониженном дав нии дл  удалени  растворител , Образовавшийс  борный комплекс цикло бутилметилового амина можно использовать непосредственно дл  следующей реакции или можно гидролизовать водной кислотой, например хлористоводородной , дл  получени  целевого диола примера .3, т.пл. 120-122 0. Восстановление амидо-функции транс-диола примера 3 соответствующими борными соединени ми также дает целевой продукт. Пример 5. Циклобутилметил-14 -гидрокси-3-метоксиморфинан. Способ А. Циклизаци  борным комплексом . К остатку борного комплекса от реакции восстановлени  бора (0,08 моль)из примера 4 добавл ют 320 г безводной фосфорной кислоты (полученной из 85%-ной фосфорной кислоты и п тиокиси фосфора) и 50 г п тиокиси фосфора . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, а затем при 70-75с в течение 4 ч. Реакционную массу разбавл ют ;200 мл воды, а затем выливают в смесь 600 мл концентрированной гидроокиси аммони  и 1 л осколков льда. Смесь экстрагируют 400 мл гептана и гептановый экстракт высушивают сульфатом натри . Концентраци  высушенного гептанового экстракта дает 23,1 г (выход 85%) целевого продукта в виде масла. Это масло раствор ют в ацетоне и обрабатывают безводным хлористым водородом дл  получени  кристаллической хлористоводородной соли целевого продукта, т.пл. 248-250 ССпособ Б. Циклизаций бе3 борного комплекса любого типа. 1,5 г 2-циклобутилметил-9,10-дигидpoкcи-l- (п-метоксибензил) -пергидроизохинолина и 16,0 г безводной фосфорной кислоты перемешивают при 80-85°С в течение 23 ч. Реакционную смесь разбавл ют 20 мл воды и выливают в смесь льда и 35 мл концентрированной гидроокиси аммони . Смесь экстрагируют 40 мл хлористого метилена и экстракт хлористого метилена концентрируют дл  получени  1,15 г масла. По данным газовой хроматографии масло содержит 57% N-циклобутил- метил-14 4-гидрокси-3-метоксиморфи- на, 27% дегидрированного побочного продукта и 15% нециклизованного исходного продукта. Пример 6. Левовращаиощий Ы-циклобутилметил-14р-гидрокси-3-метоксиморфинан . Замена в примере 1 правовращающего 1-(п-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолина гидрохлорида на рацемический и последовательное применение способов примеров 2-5 дает целевой левовращающий продукт. Операции, описанные в примерах 4 и 5, осуществл ют следующим образом . К раствору левовращающего 2-циклобутилкарбонил -9 ,1О-дигидрокси-2- (п-метоксибензил)-пергидройэохинолина (10 г, моль) в 100 мл толуола добавл ют чистый раствор ди метилсульфида бора (б мл/ 0,057 мол с помощью игольчатого шприца под да лением азота. Полученный раствор нагревают и охлаждают в течение 3 ч концентрируют при пониженном давлении до удалени  приблизительно 40 м растворител  и борный комплекс лево вращающего циклобутилметиламина используют непосредственно в реакции циклизации. Циклизацию левовращающего циклобутилметиламина осуществл ют путем добавлени  вышеуказанного толуолбор ного комплекса част ми к 200 г безводной фосфорной кислоты и 35 г п тиокиси фосфора при перемешивании, поддержива  температуру равной О- 25 С. По окончании добавлени  смесь нагревают и перемешивают в течение 5 ч при 10°С, а затем выливают в смесь 400 мл концентрированной гидр окиси аммони  с большим количеством льда дл  поддержани  температуры при . Далее смесь экстрагируют толуолом, экстракт промывают водой, а затем концентрируют при пониженном давлении дл  получени  левовращающего Ы-циклобутилметил-14(Ь-гидрокси-3-метоксиморфинана . Масл нистое основание перевод т в сульфат путем обработки серной кислотой дл  получени  7,2 г (выход 61%) левовращающего Ы-циклобутилметил- 14р|-гидфОкси-З-метоксиформинана , т.пл. 232-237С, -55,4С (с О, 56 СНо,ОН) Пример 7, 2-Циклопропилкарбонил-1- (п-метоксибензил) -1,2,3, 4,5,6, 7,8-октагидроизохинолин. Это соединение получают по примеру 1, замен   хлористый циклобутилкарбонил эквимол рным количеством хлористого циклопропилкарбонила. Пример 8. 2-и клопропилкарбонил-9 ,10-ЗПОКСИ-1-(п-метоксибензил ) -пергидроизохинолин . Это соединение получают, как в примере 2, но исходное рацемическое соединение используемое в этом прим ре замен ют эквимол рным количество целевого продукта примера 7. Пример 9. 2-Циклопропилкар нил-9,10-дигидрокси-1-(п-метоксибен зил) -пергидроизохинолин. Замена в примере 3 рацемических исходных соединений, используемых там, на эквимол рное количество целевого продукта примера 8 дает соец нентле , указанное в заглавии приме Пример 10. 2-Циклопропилме тил-9,10-дигидрокси-(п-метоксибензи -пергидроизохинолин. Это соединение получают, как в п мере 4, но paцe ичecкий исходный продукт, испольиуемый в примере 4,за мен ют эквимол рным количеством целевого соединени  примера 9. Пример 11. N-Циклопропилмети л- 14(3- гидр окси-3-метокси морфин ан. В результате замены в способе Б примера 5 рацемического исходного соединени  на эквимол рное количество целевого продукта примера 10 полу4EUOT соединение, указанное в заглавии. Пример 12. N-Диклобутилметил -3,14 -гидроксиморфинан. Смесь Ы-циклобутилметил-14р-гидроокси-3-метоксиморфинана (1,0 г, 2,58 моль) и 10 МП 48%-ной бромистоводородной кислоты нагревают и охлаждают в атмосфере азота в течение 5 мин. После охлаждени  реакционную смесь разбавл ют водой и подщелачивают водной гидроокисью аммони . Водную основную смесь экстрагируют несколькими порци ми хлороформа и комбинированные экстракты хлороформа высушивают безводным сульфатом натри . После выпаривани  растворител  остаток - масло (730 мг) экстрагируют сухим эфиром и полученный раствор фильтруют через двухатомный уголь. Фильтрат обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в сухом эфире. Полученную таким образом хлористоводородную соль собирают и кристаллизуют из смеси метанол-ацетон дл  получени  565 мг (56,5%) N-циклобутилметил-З,14-гидроксиморфинана хлоргидрата, т.пл. 272-274 С. ЯМР- и ИК-спектры согласуютс  со структурой. Найдено,%: С 68,10; Н 8,14; N 3,80. нее-1/2 сноон. 21 2. i: с 67,97, Н 8,49; Вычислено, N 3,49. Окисление -отфильтрованного раствора сухого эфира, указанного выше, определенными кислотами дает различные фармацевтически доступные соли с кислотной добавкой. 3-метоксиэфирную функцию N-циклобутилметил-14 | -гидрокси-3-метоксиморфинана можно также расщепл ть путем обработки эфирными расщепл ющими агентами, такими, как NaSCj Hy, трехбромистый бор или хлористоводородный пиридин, до получени  желаемого диметилированного продукта. Формула изобретени  1. Способ получени  производных 14-гидроксиморфинана общей формулы I где R циклобутил или циклопропил, а R - Н или НИ3111ИЙ ал кил, о т л ичающийс  тем, что восст.анавливают соединение формулы II
    :N-C( он R
    где R - циклобутил или циклопропил, а R - низший алкил, путем взаимодействи  с бором в инертном органическом растворителе при температуре от 50 до и полученный в результате комплекс бора с соединением общей формулы (III)
    где R - циклобутил или циклопропил, а R - низший алкил, обрабатывают фосфорной, ортофосфорной или пирофосфорной кислотой дл  получени  соединени  общей формулы (IV)
    N-CHj-R ОН
    где R, R имеют вышеуказанные значени , и при желании превращают полученное соединение в соединение общей формулы (V).. .
    N-СН 2-R
    О
    где R - циклобутил или циклопропил, расщеплением Ro-эфирной группы обработкой NaSCj Hj-, бромистоводородной кислотой, трехбромистым бором или хлористоводородным пиридином с последующим выделением целевого продукта.
  2. 2,. Способ по П.1, о т л и ч. а ющ и и с   тем, что соединение формулы (II) восстанавливгиот диметилсульфидом бора.
  3. 3.Способ по п.1, отличающий с   тем, что соединение формулы (II) восстанавливают бором, генерированным в результате реакции борогидрида натри  и трехфтористого бора или борогидрида натри  и бортрех 1гго5 ристого тетрагидрофуранового комплекса , или борогидрида натри  и алкилэфирата трехфтористого бора.
  4. 4.Способ по пп.1-3, о т л и ч а ющ и и с   тем, что бор используют
    0 в соотношении 1 моль соединени  формулы (11) к 1,33-2,0 моль бора.
  5. 5.Способ по пп.1-4, о т л.и ч а ющ и и с   тем, что борный комплекс соединени  (III) обрабатывают безвод5 ной фосфорной кислотой и п тиокисью {фосфора.
  6. 6.Способ по пп.1-5, о т л ичающийс   тем, что борный
    комплекс соединени  (III) гидролизуют водной кислотой.
    Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе
    1. Патент США № 3819635, кл. 260-286, опублик. 25.06.74.
    Примечание. Приоритет от 23.03.76 согласно за вке ( 669795 отклон етс , так как, совмещение двух стадий получени  боранового комплекса и циклизации в одну не нашло отражени  в формуле изобретени  по данной за вке .
SU772462807A 1977-02-17 1977-03-23 Способ получени производных 14-гидроксиморфинана SU727140A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/769,808 US4139534A (en) 1977-02-17 1977-02-17 Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU727140A3 true SU727140A3 (ru) 1980-04-05

Family

ID=25086561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772462807A SU727140A3 (ru) 1977-02-17 1977-03-23 Способ получени производных 14-гидроксиморфинана

Country Status (2)

Country Link
US (1) US4139534A (ru)
SU (1) SU727140A3 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4202982A (en) * 1976-03-23 1980-05-13 Bristol-Myers Company Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives
EP0011255B1 (de) * 1978-11-15 1983-01-26 Gödecke Aktiengesellschaft 1,2,3,4-Tetrahydro-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azocine, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
US4514569A (en) * 1982-01-28 1985-04-30 Hendrickson James B Synthesis of 1-substituted isoquinolines
US4613668A (en) * 1983-12-22 1986-09-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Short total synthesis or morphinan compounds which uses cyclization of a cycloalkylcarbonyl compound selected from cyclopropylcarbonyl and cyclobutylcarbonyl
AU2017242268A1 (en) * 2016-03-29 2018-10-25 Hikal Limited An improved process for the preparation of butorphanol tartrate
CN112142668B (zh) * 2019-06-28 2022-06-21 苏州盛迪亚生物医药有限公司 一种酒石酸布托啡诺及其中间体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3634429A (en) * 1969-09-30 1972-01-11 Hoffmann La Roche Morphinan derivatives and preparation thereof
BE788478A (fr) * 1971-09-08 1973-03-06 Bristol Myers Co Procede de preparation de composes analgesiques
US3775414A (en) * 1972-05-10 1973-11-27 Bristol Myers Co Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives
US3919237A (en) * 1972-07-07 1975-11-11 Hoffmann La Roche Preparation of isomorphinan derivative
US3980641A (en) * 1975-07-31 1976-09-14 Bristol-Myers Company Process for the preparation of 14-hydroxymorphinans
US4058531A (en) * 1976-03-23 1977-11-15 Bristol-Myers Company Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US4139534A (en) 1979-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU718008A3 (ru) Способ получени производных изохинолина
US4360519A (en) Analgesic method using a morpholine compound
JPS6051174A (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
SU727140A3 (ru) Способ получени производных 14-гидроксиморфинана
SU1662349A3 (ru) Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот
US3903164A (en) Pharmacodynamically active amino alkyloxim ethers
US3513169A (en) 5,9-diethyl benzomorphan derivatives
US4461895A (en) Dibenzo(de,g)quinolines
US4115389A (en) Process of N-demethylating (-)-1-(p-methoxybenzyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline
US4127574A (en) 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones
JPS649316B2 (ru)
Aasen et al. Saturated pyrrolizidinediols. II. Total synthesis and stereochemistry of macronecine
US4859664A (en) Derivatives of 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonines and -1,4-benzoxazonines, processes for their production and their use as pharmaceuticals
EP0168852B1 (en) Azetidine derivatives and their preparation
US4192876A (en) 4-Hydroxy-3-nitro-quinoline-2(1H)-ones
JPS5919096B2 (ja) ベンゾモルフィナン誘導体の製造法
US3936462A (en) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo or hydroxy-3-acyl-2,6-methano-3-benzazocines and corresponding 1-esters thereof
CA1328106C (en) Anticholinergic compounds, pharmaceutical compositions and method of treatment
AU607966B2 (en) Pilocarpine derivatives
JPS6139938B2 (ru)
CA1140930A (en) Heterocyclic spiro-linked amidines, their stereoisomers and optical isomers, processes for their preparation and medicaments containing these compounds
SU1329620A3 (ru) Способ получени производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей
CS273602B2 (en) Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane&#39;s new derivatives preparation
US4052389A (en) Derivatives of 9,10-dihydroxy-1-(p-alkoxybenzyl)-perhydroisoquinoline oxazine-3-one
US3960960A (en) 1,1-Diphenyl-1-lower alkoxy-amino-alkanes and the salts thereof