Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych cyklopenta (c) azepin, a zwlaszcza dziesieciowo¬ dorocyklopenta (c) azepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe o wzorze -CH2R3 lub grupe o wzorze -/CHi/n-CeUs, w których R3 oznacza grupe cykloalkilowa o 3—óatomach wegla, a n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, ewentualnie wpostaci ich soli addy¬ cyjnych z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami. 2- podstawione 5a-arylo-dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna traktowac jako strukturalnie spokrewnione ze zwiazkami posiadajacymi czesciowa strukture morfiny, takimi jak morfinany benzomorfany i pochodne izochi¬ noliny. Zwiazki te nie byly dotychczas opisane i nie sa znane równiez sposoby ich wytwarzania. Zwiazki te wykazuja nieoczekiwane zróznicowanie wlasciwosci przeciwbólowych i w dzialaniu agonistycznym i antago- nistycznym oraz charakteryzuja sie zmniejszonym nie¬ bezpieczenstwem wytwarzania lekozaleznosci.Morfina jest naturalnym alkaloidem, ktÓTemu opium zawdziecza swoje dzialanie przeciwbólowe. Jest ona znana i stosowana od stuleci a nawet obecnie sluzy jako standard, z którym porównuje sie nowe srodki przeciw¬ bólowe. W wyniku wielu modyfikacji morfiny otrzy¬ mano substancje przeciwbólowe o bardzo zróznicowanej mocy i zróznicowanych wlasciwosciach nawykowego stosowania. Np. kodeina, czyli eter metylowy morfiny, jest lagodnym srodkiem przeciwbólowym charakteryzu¬ jacym sie nieznacznym niebezpieczenstwem wytwarzania lekozaleznosci. W przeciwienstwie do kodeiny, dwuacy- talowa pochodna morfiny, czyli heroina, jest silnym ago- nista o wyjatkowo wysokim stopniu niebezpieczenstwa wytwarzania lekozaleznosci. Poza morfina i kodeina ist¬ nieje wiele pólsyntetycznycTi i calkowicie syntetycznych pochodnych o strukturze typu alkaloidów opium, które tworza odrebne grupy leków o wlasciwosciach farmako¬ logicznych podobnych do wlasciwosci morfiny. Do sto¬ sowanych klinicznie leków tego typu naleza morfinany, benzomorfany, metadony, fenylopiperydyny i anilidy kwasu propionowego.Ostatnio zsyntetyzowano wiefe róznych leków wyka¬ zujacych wlasciwosci zarówno agonistyczne jak i antago- nistyczne i charakteryzujacych sie róznym stopniem niebezpieczenstwa wytwarzania lekozaleznosci. Tenowe leki mozna w niektórych przypadkach traktowac jako zwiazki o czesciowej strukturze morfiny.Np. pewne dzie- sieciowodoroizochinoliny posiadajace grupe hydroksy¬ lowa w pozycji para do atomu azotu izochinoliny mozna traktowac jako zwiazki o czesciowej strukturze morfiny.Takie zwiazki zostaly opisane w belgijskim opisie paten¬ towym nr 802557.Sposobem wedlug wynalazku dziesieciowodorocyklo¬ penta (c) azepiny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie przez reduk-- 3 112 151 4 * cje zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R2 ma znaczenie podane uprzednio w obecnosci rozpuszczal¬ nika, w temperaturze okolo 20—80°C a nastepnie przez acylowanie i redukcje w obecnosci rozpuszczalnika orga¬ nicznego i zasady, w temperaturze od okolo Odo 100°C, po czym otrzymane zwiazki poddaje sie ewentualnie dee- teryfikacji w temperaturze od okolo 50 do 200°C, jesli R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, otrzy¬ mujac zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa. Korzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla lub grupe hydroksylowa, a szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza glUpt^ alkilowa lub c)kluulklluiiiclj IUW4.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna nazywac 5- azoazulenami lub 7-azoazulenami, ale wlasciwie jest traktowac je jako dziesieciowodorocyklopenta (c) aze- piny i takie nazewnictwo jest stosowane w opisie.Chociaz zwiazki o wzorze 1 sa podstawione przy ato¬ mie azotu grupa Ri, znajdujaca sie w pozycji 2 zgodnie z przyjetym sposobem numerowania, to niepodstawione dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny o wzorze 2, sa niezwykle cennymi pólproduktami, ze wzgledu na lat¬ wosc ich przeksztalcenia w 2-podstawione zwiazki o wzo¬ rze 1, bedace uzytecznymi srodkami przeciwbólowymi i ich antagonistami. Uzytecznymi farmakologicznie sa 2- podstawione dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, taka jak metylowa, etylowa, n- propylowa, n-pentylowa, izopropylowa, n-butylowa, 1- metylobutylowa, 2-etylopentylowa, n-heksylowa, 2-ety- loheksylowa. 1.1-dwumetyloheksylowa, 1.2-dwumetylo- pentylowa, 1,2,3-trójmetylobutylowa, 1-etyloheksylowa, n^oktylowa, izooktylowa i podobne. Ri moze takze ozna¬ czac grupe o wzorze -CH2R3, w którym R3 oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, to znaczy takie grupy, jak cyklopropylornetyIowa, cyklobutylomety- lowa, cyklopentylometylowa i cykloheksylometylowa, Ri moze oznaczactakze grupeo wzorze -/CHi/n-CbHs, w którym n oznacza 1, 2 lub 3. Przykladem powyzszych grup Ri sa takie, jak tenylometylowa, 2^fenyloetylowa i podobne.Jak wspomniano uprzednio, w belgijskim opisie paten¬ towym nr 802557 zostaly opisane rózne 4a-arylodziesie- ciowodoroizochinoliny o antagonistycznym dzialaniu przeciwbólowym i narkotycznym. Zwiazki takie otrzy¬ muje sie na drodze cyklizacji l-cyjano-6-alkoksykarbo- nylometylo-cykloheksenu-1 w reakcji z kwasem, prowa¬ dzacej do otrzymywania l,3-dwuketo-4a-aryloosmio- wodoroizochinoliny, która z koki redukuje sie do odpowiedniej dziesieciowodoroizochinoliny. Wykorzy¬ stujac nowe pólprodukty, w podobny sposób otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1. Np. l-alkoksykarbonylo-2-arylo- 2-(2-cyjanoetylo)cyklopentan redukuje sie do 1-alkoksy- karbonyio-2-arylo-2(2-aminoetylo-cykiopentanu, który z kolei cyklizuje sie otrzymujac l-keto-5a-arylo- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepine. Po zredukowa¬ niu grupy 2-keto otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1. Dla otrzymywania zwiazków o wzorze 1 stosuje siejako pólp¬ rodukty zwiazki nowe nieotrzymywane za pomoca zna¬ nych metod. Podczas omawiania syntezy zwiazków o wzorze 1 zostana takze omówione sposoby wytwarzania niezbednych pólproduktów.Na ogól dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny o wzorze 1 wytwarza sie w procesie redukcji 1- alkoksykarbonylo -2- arylo-2-(2-cyjanoetylo)cyklopen- tanu do odpowiedniego l-alkoksy-2-arylo-2- (2-amino- etylo)cyklopentanu. Grupa aminowa z ugrupowania 2-(2-aminoetylowego) powyzszego cyklopentanu latwo reaguje z grupa karbonylowa ugrupowania l-alkoksy- karbonytowego, z wydzieleniem czasteczki nizszego alkoholu i wytworzeniem cyklicznego amidu, to znaczy l-keto-5a-arylo- dziesieciowodorocyklopenta (c) aze¬ piny, z której po zredukowaniu otrzymuje sie zwiazek o wzorze l. Takicykl reakcji jest przedstawiony na schema¬ cie, we wzorach którego R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o l—3 atomach wegla, /•'« \ oznacza nizsza yrupc alkilowa, taka jak metylowa lub etylowa.Redukcje grupy cyjanowej w l-alkoksykarbonylo -2- arylo-2(cyjanoetylo) -cyklopentanie (etap I schematu) przeprowadza sie przez katalityczne uwodornienie w obecnosci katalizatora, takiego-jak nikiel Raneya. Uwo¬ dornienie prowadzi sie na ogól w rozpuszczalniku orga¬ nicznym, takim jak metanol lub etanol, pod cisnieniem wodoru wynoszacym 6,87—68,7 x 106 dyn/cm2. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 50—200°C, w ciagu 6—24 godzin. Otrzymany l-alkoksykarbonylo-2- arylo-2(2-aminoetylo)cyklopentan izoluje sie odsaczajac katalizator i odparowujac przesacz dosucha. Otrzymany aminoetylocyklopentan mozna ewentualnie dalej oczy¬ szczac, korzystnie jednak jest po prostu rozpuscic ten produkt w odpowiednim rozpuszczalniku i ogrzewac roztwór. Grupa aminowa kondensuje wtedy z grupa alkoksykarbonylowa i powstaje cykliczny amid, to zna¬ czy l-keto-5a- arylodziesieciowodorocyklopenta (c) aze- pina. Cyklizacje na ogól prowadzi sie rozpuszczajac l-alkoksykarbonylo -2-arylo-2-(2-aminoetylo)cyklopen- tan w rozpuszczalniku, takim jak ksylen, dioksan, lub dwumetyloformamid i ogrzewajac roztwór w ciagu 24— 120 godzin w temperaturze 80—200°C. Np. roztwór 1- etoksykarbonylo-2- fenylo-2-(2-aminoetylo)cyklopenta- nu w dioksanie ogrzewa sie w temperaturze okolo 130°C w ciagu okolo 72 godzin dla przeprowadzenia cyklizacji \V 1-keto-5a-fenylo-dziesieciowodorocyklopenta (c) aze¬ pine, która z latwoscia izoluje sie usuwajac rozpuszczal¬ nik, np. odparowujac go pod zmniejszonym cisnieniem.Produkt ewentualnie dalej oczyszcza sie za pomoca kry¬ stalizacji lub chromatografii. Typowymidziesieciowodo¬ rocyklopenta (c) azepinami otrzymywanymi w powyzszy sposób sa miedzy innymi nastepujace: l-keto-5a- (3-metoksyfenylo) dziesieciowodorocyklo¬ penta (c) azepina, l-keto-5a- (3-etoksyfenylo) dziesieciowodorocyklo¬ penta (c) azepina i 1-keto-5a- (3-izopropoksyfenylo) dziecieciowodorocy- klopenta (c) azepina.Otrzymane l-ketó~3a- arylodziesieciowodorocyklo- penta (c) azepiny mozna acylowac(etap 3a na schemacie) w pozycji 2 iotrzymywac l-keto-2- acylo-5a-arylodziesie- ciowodorocyklopenta (c) azepine, która mozna nastep¬ nie redukowac w pozycji 1-keto (etap 4a) i otrzymywac zwiazek o wzorze 1 lub jego pochodna 2-acylowa.Korzystnie grupe 1-keto w l-keto-5a-arylo- dziesiecio¬ wodorocyklopenta (c) azepine, która z kolei acyluje siew pozycji 2 (etap 4), uzyskujac 2-podstawiona 5a- arylodziesieciowodórocyklopenta (c) azepine o wzorze 1.Przykladowo, poddajac 1-keto-5a-arylo dziesieciowodo-3 112151 6 * rocyklopenta (c) azepine redukcji za pomoca sroilka redukujacego, takiego jak wodorek litowo-glinowy lub wodorek dwu-(2-metoksyetoksy) sodowo- glinowy, otrzymuje sie odpowiednia 5a-arylo-dziesieciowodoro- cyklopenta (c) azepine. Redukcje przeprowadza sie na ogól w temperaturze 20—80°C stosujac w przyblizeniu równomolowe ilosci 1-keto-dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny i srodka redukujacego, rozpuszczalnik, taki jak benzen lub eter etylowy. W typowych przypadkach redukcja trwa 10—12 godzin. Otrzymana 2-niepodsta- wiona 5a-arylo- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepine izoluje sie z latwoscia, wlewajac mieszanine reakcyjna do wodnego roztworu zasady, takiej jak wodorotlenek pota¬ sowy, a nastepnie ekstrahujac produkt odpowiednim nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, takim jak benzen, eter etylowy, chlorek metylowy lub podobny. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 5a-arylo- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepine, która na ogól jeszcze sie oczyszcza za pomoca destylacji lub chromato¬ grafii. Powyzsze zwiazki sa szczególnie cenne jako pólp¬ rodukty, gdyz daja sie latwo acylowac w pozycji 2 i nastepnie przeksztalcac w zwiazki o wzorze 1. Do typo¬ wych 5a-arylo- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepin otrzymywanych w opisany powyzej sposób naleza mie¬ dzy innymi: 5a-fenylo- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepina, 5a-(3-metoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepina, 5a-(3-etoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepina, 5a-(3-propoksytenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepina.Z reguly redukcja l-keto-5a-arylo-dziesieciowodoro- cyklopenta (c) azepiny za pomoca srodka redukujacego, takiego jak wodorek litowo-glinowy lub wodorek dwu- (2-metoksy/etoksy)glinowo-sodowy, prowadzi glównie do otrzymywania odpowiedniej 5a-arylo-dziesieciowo- dorocyklopenta (c) azepiny, w której grupa 5a-arylowa polozona jest z przeciwnej strony plaszczyzny czasteczki niz atom wodoru w pozycji 8a. Takiewzajemne polozenie grupy 5a-arylowej i atomu wodoru w pozycji 8a okres¬ lone jest jako konfiguracja trans.Jak wspomniano uprzednio, 2-niepodstawione 5a- arylodziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny, otrzymy¬ wane w opisany powyzej sposób, mozna acylowac w pozycji 2 i otrzymywac N-acylo- dziesieciowodorocyklo- pentaazepine, który to zwiazek mozna redukowac otrzy¬ mujac czynny farmaceutycznie zwiazek o wzorze 1.N-acylowane pochodne sa zwiazkami o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe o wzorze -C/=0/alkil o 1—7 ato¬ mach wegla, grupe o wzorze -C/=0/-R3 lub grupe o wzorze -C/=0/-/CH2/n-i-C6H5.Redukcja grupy karbonylowej w takich pochodnych N-acylowych prowadzi do zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe o wzorze -CH2R3 lub grupe o wzorze /CH2A1 -C6H5 odpowiednio.Do zwykle stosowanych srodków acylujacych naleza halogenki acylowe lub bezwodniki kwasowe, w tym takze mieszane bezwodniki. Zwiazki N-acylowe wytwarza sie stosujac znane sposoby acylowania. Np. zwiazek taki,jak 5a-fenylodziesieciowodorocyklopenta (c) azepine, pod¬ daje sie reakcji z okolo równomolarna iloscia srodka acylujacego, takiego jak chlorek 3,4-dwumetylofenyló- acetylu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlo¬ rek metylenu, aceton lub czterowodorofuran i otrzymuje sie odpowiednia 2-(3,4-dwumetylofenyloacetylo)- 5a- fenylo-dziesieciowodorocyklopenta (c) azepine. Reakcje acylowania prowadzi sie na ogól w obecnosci zasady, takiej jak wodoroweglan sodowy, dzialajacej jako czyn¬ nik wiazacy kwas. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—100°C w ciagu 1—8 godzin. N-acylowana dziesiecio¬ wodorocyklopenta (c) azepine wyodrebnia sie z latwoscia z mieszaniny reakcyjnej np. poprzez zwykle odparowanie rozpuszczalnika. Jako srodki acylujace stosuje sie w tej reakcji takie, jak chlorek acetylu, chlorek 3-pentenokar- bonylu, bromek cykloheksyloformylu, jodek fenyloace- tylu, bezwodnik octowy lub bezwodnik benzoesowo- -mrówkowy. Tak utworzone pochodne 2-acylowe dziesieciowodorocyklopentaazepin sa uzytecznymi pólp¬ roduktami, która przeksztalca sie w zwiazki przeciwbó¬ lowe o wzorze 1 przez redukcje grupy acylowej, np. w reakcji ze srodkiem redukujacym, takim jak wodorek litowo-glinowy, lub na drodze katalitycznego uwodor¬ nienia.Zwiazki o wzorze 1 zawierajace grupe hydroksylowa w pozycji 3 grupy 5a-arylowej, to znaczy 3a-(3-hydroksyfe- nylo) dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny otrzymuje sie z odpowiadajacych 5a-(3-metoksyfenylo)-dzie$iecio- wodorocyklopenta (c) azepin w normalnej reakcji deete- ryfikacji, prowadzonej przy zastosowaniu takich czyn¬ ników, jak kwas bromowodorowy w kwasie octowym, chlorowodorek pirydyny, trójbromek boru i podobnych.Np. w wyniku reakcji dziesieciowodorocyklopentaaze- piny z chlorowodorkiem pirydyny, w temperaturze od okolo 50 do 200°C, w ciagu 12—24 godzin, zachodzi odszczepienie grupy metoksylowej w grupie 5a- metoksyienylowej. Izolacja produktu z mieszaniny reak¬ cyjnej polega na tym, ze roztwór rozciencza sie z woda, alkalizuje, np. za pomoca wodorotlenku sodowego lub amonowego i nastepnie ekstrahuje rozpuszczalnikiem takim jak eter etylowy. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie pozadany produkt, nie wymagajacy na ogól dalszego oczyszczania.W niektórych przypadkach moze zachodzic potrzeba przeksztalcenia 2-podstawionych 5a-arylo-dziesieciowo- dorocyklopenta (c) azepin w pochodne 2- niepodsta- wione. Do grup, które daja sie latwo przylaczyc w pozycji 2 i nastepnie latwo odszczepiac, naleza grupa metylowa i benzylowa. Np. 2-metylo-5a-arylo- dziesieciowodorocy¬ klopenta (c) azepine mozna poddawac reakcji zchlorow¬ comrówczanem, takim jak chloromrówczan fenylu lub etylu i otrzymywac odpowiedni karbaminian, który nastepnie w reakcji z wodnym roztworem zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, przeksztalca sie w 2-niepodstawiona dziesieciowodorocyklopenta (c) azepine.Podobnie, 2-benzylo-5a-arylo- dziesieciowodorocy¬ klopenta (c) azepine przeksztalca sie w pochodna 2- niepod^Lawiona na drodze katalitycznego uwodornienia.Np. 2-benzylo-5a-tenylo- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepine poddaje sie reakcji z gazowym wodorem w obecnosci katalizatora takiego jak pallad na weglu aktywnym, w rozpuszczalniku, takim jak etanol i otrzy¬ muje sie 5a-fenylo- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepine. 2-niepodstawiona 5a- arylo dziesieciowodorocyklo¬ penta (c) azepine otrzymana jednym z wyzej opisanych¦* 112 151 S sposobów mozna acylowac w pozycji 2 za pomoca zna¬ nych sposobów i otrzymywac aktywne zwiazki o wzorze I. lub pólprodukty do wytwarzania aktywnych zwiaz¬ ków. Np. 5a-(3-metoksyfenylo)-dziesieciowodorocyk1o- penta (c) azepine, która mozna acylowac za pomoca czynnika acylujacego. Zwiazek ten jest przydatny jako pólprodukt, gdyz po redukcji grupy 2-acylowej, np. na drodze katalitycznego uwodornienia lub reakcji z wodor¬ kiem litowo-glinowym. Otrzymuje sie odpowiadajacy zwiazek ó dzialaniu przeciwbólowym.Jak wspomniano uprzednio, 5a-arylo- dziesieciowo¬ dorocyklopenta (c) azepiny o wzorze 1 moga wystepowac w postaciach stereoizomerycznych, gdyz atomy wegla* w po/\cji 5a i Xa stanowia centra asymetrii W zwiazku / tym zwiazki te otrzymywac mozna w postaci racematów dl-cis i dl-trans. Rozdzielanie racematów cis i trans nie jest konieczne, gdyz obie pary zwiazków wykazuja dzia¬ lanie przeciwbólowe. Moze jednak zaistniec potrzeba uzyskiwania zwiazków zawierajacych glównie dl-trans- dziesieciówodorocyklopenta (c) azepine lub racemat dl- cis poniewaz jedna z par izomerów moze wykazywac stosunek wlasciwosci agonistycznych do antagonisty- cznych znacznie rózniacy sie od analogicznego stosunku dla drugiej pary. Jak wspomniano uprzednio, dziesiecio- wodorocyklopenta (c)azepiny o wzorze 1 wytwarza sie w reakcji cyklizaji l-alkoksykarbonylo-2- arylo-2-(2-ami- noetylo) cyklopentanu i nastepnej redukcji otrzymanego produktu. Przyjmuje sie, ze podczas takiej cyklizacji otrzymuje sie glównie dl-5a, 8a-trans- dziesieciowodoro- cyklopenta (c) azepine. W reakcji redukcji powyzszej pochodnej za pomoca czynnika redukujacego, takiego jak wodorek litowo-glinowy, powstaje odpowiednia dl- trans-5a-arylo- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepina.Podczas alkilowania powyzszej pochodnej dl-trans w obecnosci zasady, takiej jak afnidek sodowy, przed redukcja, nastepuje równoczesnie z alkilowaniem epime- ryzacja atomu wodoru w pozycji 8a i otrzymuje siedl-5a, 8a-cis-2tpodstawiona -5a-arylo- dziesieciowodorocyklo¬ penta (c) azepine.Jesli w trakcie powyzszych reakcji uzyskuje sie miesza¬ nine cisi trans-dziesicciowódorocyklopenta (c) azepin i zachodzi potrzeba ich rozdzielenia, przeprowadza sie to za pomoca róznych rutynqwych sposobów, takich jak chromatografia lub krystalizacja soli. Np. mieszanine dl-cis i dl-trans-5a- dziesieciowodorocyklopenta (c) aze¬ pin mozna przeksztalcic w chlorowodorek a nastepnie wydzielac izomerdl-cis zmieszaniny, w której pofrakcjo¬ nowanej krystalizacji pozostaje przedewszystkim izomer dl-trans. Izomery dl-trans mozna dalej oczyszczac przep¬ rowadzajac je w pikryniany w reakcji z kwasem pikryno- wym i rekrystalizujac a nastepnie sole te mozna poddawac reakcji z zasada i otrzymywac wolne zasady dl-trans-5a-arylo- dziesieciowodorocyklopenta (c) aze¬ pin. Okreslenie dziesieciowodorocyklopenta (c) azepina, stosowane w opisie, dotyczy zarówno mieszanin izome¬ rów jak i racematów, wykazujacych uzyteczne wlasci¬ wosci farmakologiczne.Jak wspomniano uprzednio, dziesieciowodorocyklo¬ penta (c) azepiny o wzorze 1 sa substancjami zasado¬ wymi, zdolnymi do tworzenia nietoksycznych, dopusz¬ czalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, w reakcji z wieloma kwasami organicznymi i nieorgani¬ cznymi. Do kwasów stosowanych do wytwarzaniatakich soli naleza takie kwasy nieorganiczne, jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, nadchlorowy lub azotowy; oraz kwasy organiczne, takie jak octowy, propionowy, maleinowy, bursztynowy, stearynowy, pol- mitynowy. benzoesowy, adypinowy, pikrynowy lub p- toluenosulfonowv. Typowy sposób wytwarzania nietok¬ sycznych, dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych o wzorze 1, polega na tym, ze azepine w postaci wolnej zasady rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter etylowy, i do roztworu dodaje sie kwasu, takiego np. jak gazowy bromowodór.Wytracony osad soli odsacza sie i ewentualnie rekrystali- zuje z rozpuszczalników, takich jak eter dwuizopropy- lowy i alkohol izopropylowy.Ponizej przedstawiono liste reprezentatywnych 5a- arylo-dziesieciowodorocyklopenta (c) azepin o wzorze ogólnym 1, wytwarzanych przy zastosowaniu opisanego uprzednio sposobu: 2-metyló-5a-fenylo-dziesieciowodo¬ rocyklopenta (c) azepina, jodowodorek 2-etylo-5a-3(- etoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny, wodorooctan 2-(3- metyloheksylo/-5a-/3-propoksyfeny- lo)- dziesieciowodorocyklopenta (c)azepiny, 2-cykloprg- pylometylo-5a- (3-etoksyfenylo)- dziesieciowodorocyk¬ lopenta (c) azepina, jodowodorek 2-benzylo-5a- fenylo- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny.Jak wspomniano uprzednio, do wytwarzania dziesie¬ ciowodorocyklopenta (c) azepin o wzorze I zastosowano rózne nieznane dotychczas pólprodukty, których nie mozna otrzymywac za pomoca rutynowych sposobów.Np. I-alkoksykarbonylo -2-arylo-2-(2-cyjanoetylo)- cyk- lopentan, który poddaje sie redukcji i nastepnie cyklizacji w sposób opisany uprzednio, otrzymuje sie z pochodnej cykloheksanonu, a dokladniej mówiac z 2-arylo-2- (2- cyjanoetylo)-6-dwuazocykloheksanonu. który z kolei wytwarza sie z 2-arylo-2- (2-cyjanoetylo )-cykloheksano- nu, a ten z dostepnego w handlu 2-arylo-cykloheksano- nu, takiego jak 2-fenylocykloheksanon, 2-(3-metoksvfe- nylo) -cykloheksanon lub 2-(3-etoksyfenylo)cykloheksa- non. Powyzsze 2-arylocykloheksanony poddaje sie cyjanoetylowaniu w reakcji z arylonitrylem, w obecnosci zasady, takiej jak wodorek sodowy lub III-rz.- butoksylan potasowy. Np. 2-<3-metoksyfenylo) cyklohe¬ ksanon mozna poddawac reakcji z okolo równomolarna iloscia akrylonitrylu i wodorku sodowego, w rozpu¬ szczalniku, takimjak benzen. Nastepuje wtedy alkilowa¬ nie w pozycji 2 i otrzymuje sie 2-(3-metoksyfenylo) -2-(2-cyjanometylo) cykloheksanon. Takie 2-arylo-2- (2- cyjanoetylo)-cykloheksanony formyIuje sie nastepnie w pozycji 6 i otrzymuje odpowiednie 2-arylo-2- (2- cyjanoetylo) -6-formylocykloheksanony. Reakcje formy- lowania prowadzi sie dzialajac na 6-niepodstawióny cykloheksanon okolo równomolarna iloscia silnej zasady, takiej jak sód metaliczny, wobecnosci równomo- larnej ilosci lub nadmiaru mrówczanu nizszego alkilu takiegojak mrówczan metylu lub mrówczan etylu. Reak¬ cje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku, takimjak benzen lub eter etylowy, w ciagu 24—72godzin. Przykla¬ dem jest reakcja 2-arylo-2- (2-cyjanoetylo)- cykloheksa- nonu, takiego jak 2-(3-etoksyfenylo) -2-(cyjanoetylo) cykloheksanon, z sodem metalicznym i mrówczanem etylu, prowadzona w eterze etylowym, w wyniku której otrzymuje sie 2-(3-etoksyfcnylo)-2- (2-cyjanoetylo) -6- formylocykloheksanon.W reakcji formylocykloheksanonu z azydkiem p- toluenosulfonylu nastepuje wymiana grupy formylowej9 1 na dwuazowa i otrzymuje sie dwuazocykloheksanon. Np. pochodna formylocykloheksanowa, taka jak 2-fenylo-2- (2-cyjanoetylo) -5-formylocykloheksanon, mozna pod¬ dawac reakcji z okolo równomolarna iloscia azydku p-toluenosulfonyiu w obecnosci dwuetyloaminy lub dwumetyloaminy, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter etylowy i otrzymuje 2-fenylo -2-{2- cyjanoetylo)-6-dwuazocykloheksanon. Pochodna dwuu- zocykloheksanonowa nastepnie poddaje sie fotolizic.w obecnosci nizszego alkoholu, takiego jak metanol lub etanol. Nastepuje wtedy wydzielenie azotu, zmniejszanie pierscienia i tworzenie nizszego estru alkilowego. Foto- lize prowadzi sie naswietlajac zródlem promieniowania o dlugosci fali 3000 angstremów mieszaniny roztwór pochodnej dwuazocykloheksanonowej w alkoholu, takim jak etanol. Np. dwuazocykloheksanon, taki jak 2- (3-propoksyfenylo) -2-(2-cyjanoetylo) -^dwuazocyklo¬ heksanon rozpuszcza sie w rozpuszczalniku, takim jak n-propanol, miesza w temperaturze okolo 25°C i naswietla lampe kwarcowa emitujaca promieniowanie o dlugosci fali okolo 3000 angstremów. Otrzymuje sie 1- (propoksykarbonylo) -2-(3-propoksyfeny)o) -2-(cyjano- etylo) cyklopentan. Takze 1-alkoksykarbonylo-2- arylo- -2-(2-cyjanoetylo) cyklopentany redukuje sie i cyklizuje w sposób opisany uprzednio, otrzymujac 5a-arylo- wodorocyklopenta (c) azepine o wzorze I.Jak wspomniano uprzednio, 5a-arylo -dziesieciowo¬ dorocyklopenta (c) azepiny o wzorze 1 sa uzyteczne jako srodki przeciwbólowe i moga bycstosowane dla wywoly- wania dzialania analgetycznego u pacjentów cierpiacych na ból. Zwiazki o wzorze 1 posiadaja agonistyczne i antagonistyczne wlasciwosci analgetyczne i tym samym dzialaja przeciwbólowo ale nie wywoluja lekozaleznosci.Ta zdolnosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku do wywolywania zarówno agon istycznegojak i antagonistycznego dzialania analgetycznego u ssaków jest przyczyna zmniejszenia sie niebezpieczenstwa przyz¬ wyczajania sie do leków, wywolywanego dzialaniem analgetycznym podobnym do dzialania alkaloidów mak- rowca. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa szczególnie uzyteczne w zwalczaniu niepozada¬ nych efektów ubocznych leków, takich jak morfina.Wlasciwosci biologiczne zwiazków o wzorze i badano stosujac standardowe testy na zwierzetach, takie jakie przeprowadza sie rutynowo dla oznaczenia dzialania przeciwbólowego róznych zwiazków. Przeprowadzono dwa rodzaje testów, a mianowicie test na skrecanie sie z bólu myszy oraz test na ruchy ogona szczurów. Np. bromowodorek dl-trans-2- (2-fenyloetylo)-5a- (3-metok- syfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny ha¬ muje w 61% po uplywie 30 minut po podaniu doustnym w ilosci 100 mg/kg. ciezaru ciala, skrecanie sie myszy wywolywane kwasem octowym. Odpowiedni cis-racemat w podobnym tescie wykazuje 69% hamowania, a chloro¬ wodorki dl-cis i dMrans~2-metylo-5a- (3-hydroksyfeny- lo) -dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny 100% hamowania przy podaaiu doustnym w ilosci 100 mg/kg ciezaru ciala. Stopien hamowania oznaczono po uplywie 30 i 90 minut od podania leku zwierzetom testowym. 5a-arylo-dziesieciowodorocykIopenta (c) azepiny o wzorze 1 mozna formowac w odpowiednie postacie leku do podawania doustnego lub pozajelitowego ssakom.Przy podawaniu doustnym moze okazac sie potrzebne stosowanie nietoksycznych, dopuszczalnych w farmacji 151 10 addycyjnych soli kwasowych dziesieciowodorocyklopen- taazepin, poniewaz powyzsze sole sa dobrze rozpu¬ szczalne w srodowisku wodnym i tym samym nadaja sie do stosowania doustnego. Jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 miesza sie z którymkolwiek ze zwykle stosowa¬ nych rozcienczalników, wypelniaczy lub nosników, takich jak skrobia, sacharoza, laktoza, siarczan wap¬ niowy, benzoesan sodowy, stearynian magnezu i podobne. Zwiazki o wzorze 1 mozna takze mieszac z jednym lub kilkoma ze znanych srodków przeciwbólo¬ wych, takich jak propoksyfen, acetaminofen, aspiryna i podobne. Gotowa forma leku powinna zawierac wystar¬ czajaca ilosc zwiazku o wzorze 1, taka by dzienna dawka zwiazku wynosila 0,1—50,0 mg/kg ciezaru ciala zwierze¬ cia. Z takich preparatów sporzadza sie tabletki lub kap¬ sulki zelatynowe. Zawiesiny lub roztwory sporzadza sie mieszajac zwiazek o wzorze 1 z glikolem propylenowym, olejami roslinnymi, roztworem chlorku sodowego i podobnymi. Typowy preparat zawiera np. okolo 100 mg dziesieciowodorocyklopentaazepiny, takiej jak wodoro- fosforan 2-cyklobutylometylo-5a- (3-hydroksyfcnylo) - dziesieciowodorocyklopenta (c) azepina, w mieszaniniez okolo 200 mg skrobi, 20 mg benzoesanu etylu i 10 mg chlorowodorku propoksyfenu. Mieszanine taka tablet¬ kuje sie i podaje pacjentowi doustnie w ilosci okolo 1—3 dziennie, lub innej w razie potrzeby.Ponizsze szczególowe przyklady ilustruja sposób wyt¬ warzania zwiazków wejsciowych (przyklad I—IX) oraz zwiazków o wzorze 1 (przyklady X—XV). Przyklady te nie ograniczaja zakresu wynalazku.Przyklad I. Roztwór 270 g 2-(3-metoksyfenylo) -2-(cyjanoetylo)- cykloheksanonu w 2180 ml eteru etylo¬ wego zawierajacego 113 g mrówczanuetylui 31,85 g sodu metalicznego, miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 66 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 1000 ml lodo¬ wato zimnej wody i oddziela sie warstwa eterowa. War¬ stwe wodna zakwasza sie do pH 6,5 za pomoca In kwasu solnego i ekstrahuje nowa porcje eteru etylowego. Eks¬ trakty eterowe przemywa sie woda i suszy. Rozpuszczal¬ nik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 284 g 2-(3-metoksyfenylo)-2-(2-cyjanoetylo)- 6- formylocykloheksanonu.Powtarzajac powyzsze postepowanie otrzymuje sie 2- fenylo-2- (2-cyjanoetylo)-6- formylocykloheksanon z 2- fenylo-2- (2-cyjanoetylo) cykloheksanonu i mrówczanu etylu.Przyklad II. Do roztworu 205,2 g 2-(3- mctoksyfenylo/-2- cyjanoetylo)-6- formylocykloheksa¬ nonu w 1000 ml eteru etylowego wkrapla sie w ciagu 30 minut, podczas mieszania w temperaturze 25°C, roztwór 183,2g dwuetyloaminy w 300 ml eteru etylowego. Calosc miesza sie w ciagu dwóch godzin w temperaturze 25°C, po czym ochladza do temperatury 5°C w lazni lodowej i wkrapla w ciagu 30 minut, podczas mieszania, roztwór 105,2 g azydku p-toluenosulfonylu w 2Q0ml eteru etylo¬ wego. Po zakonczeniu dodawania calosc miesza sie w ciagu 10godzin wtemperaturze 25°C, po czym przemywa woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnikpod zmniejszo¬ nym cisnieniem, w temperaturze 20°C. Pozostaly olej uciera sie z eterem etylowym i nierozpuszczony osad odsacza sie i przemywa kilkakrotnie eterem etylowym.Polaczone ekstrakty eterowe zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 20°C. Otrzy-11 112151 12 muje sie 215 g 2-(3-metoksyfenylo) -2-(-cyjanoetylo)- 6- dwuazocykloheksanonu.W podobny sposób otrzymuje sie 2-fenylo-2- (2- cyjanoetyio)- 6-dwuazocykloheksanon z 2-fenylo-2- (2- cyjanoetylo) -6-formylocykloheksanonu.Przyklad III. Przez roztwór 179 g 2-(3- metoksyfenylo) -2-(2-cyjanoetylo) -6-dwuazocyklohek- sanonu w 100 ml bezwodnego metanolu, mieszany w temperaturze 25°C, przepuszcza sie azot i mieszanine reakcyjna naswietla sie lampa kwarcowa, promieniowa¬ niem o dlugosci fali wynoszacej 3000 agstremów, w ciagu 72 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostaly oleisty produkt destyluje sie. Otrzymuje sie 120 g l-metoksykarbonylo-2- (3- metoksyfenylo)-2- (2-cyjanoetylo)-cyklopentanu o tem¬ peraturze wrzenia 184—188°C/0,5 mmHg.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C16H21NO3: C — 69,79, H — 7,69, N — 5,09%, znaleziono: C — 69,43, H — 7,35, N — 5,46%.W podobny sposób poddaje sie fotolizie 2-fenylo-2- (2-cyjanoetylu) -6-dwuazocykloheksanon i otrzymuje 1- metoksykarbonylo-2- fenylo-2- (2-cyjanoetylo) cyklo- pentan.Przyklad IV. Do roztworu 57,4' g 1- metoksykarbonylo-2- (3-metoksyfenylo)-2- (2-cyjano- etylo)-cyklopentanu w 280 ml alkoholu etylowego dodaje sie 19,4 g niklu Raneya i 78 ml cieklego amoniaku i calosc miesza sie w ciagu dziesieciu godzin, w temperaturze 150°C, w atmosferze wodoru, pod cisnieniem 48,2 xl O6 dyn/cm:. Mieszanine reakcyjna saczy sie 1 przesacz odpa¬ rowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stal) oleisty produkt rozpuszcza sie w 270 ml ksylenu i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu trzech dni. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie stalapozostalosc, która rekrystalizuje sie z 150 ml eteru dwuizopropylowego i 400 ml alkoholu izopropylowego. Otrzymuje sie 25,0gproduktu o tempe¬ raturze topnienia 191—193°C skladajacego sie glównie z dl-trans- l-keto-5a- (3-metoksyfenylo) dziesieciowodoro- cyklopenta (c) azepiny.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru CusH2iN02:C — 74,10, H — 8,16, N — 5,4%; znaleziono: C — 73,89, H — 7,94, N — 5,13%.W podobny sposób redukuje sie i cyklizuje 1- metoksykarbonylo -2-fenylo -2- (2-cyjanoetyk)cyklo- pentan i otrzymuje produkt skladajacy sie glównie z dl-trans- l-keto-5a-fenylo- dziesicciowodorocyklopenta (c) azepiny.Przyklad V. koztwór 5,0 g dl-trans-l-keto-5a- (3-metoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) aze¬ piny w 40 ml bezwodnego toluenu wkrapla sie wciagu 30 minut do mieszanego roztworu l,2g amidku sodowego w 40 ml bezwodnego toluenu. Calosc ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu 4 godzin, po czyin ochladza do temperatury 25°C i podczas mieszania dodaje jednoro- zowo 4 g jodku metylu w 40 ml toluenu. Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 13 godzin, po czym ochladza do temperatury 25°C i wkrapla 100 ml w ciagu 15 minut. Warstwe wodna oddziela sie a organi¬ czna przemywa woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 5,3 g pro¬ duktu skladajacego sie glównie z dl-cis-l-keto-2- metylo- 5a- (3-metoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny. Po rekrystalizacji trzykrotnej zalkoholu izopro¬ pylowego otrzymuje sie czysta dl-cis-l-keto-2- metylo- 5a- (3-metoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepine o temperaturze topnienia 103—104°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C17H23NO2: C — 74,89, H — 8,48, N — 5,12%; znaleziono: C — 74,56, H — 8,25, N — 5,09%.Przyklad VI. Do roztworu dwuizopropylamidu litowego otrzymanego w reakcji 12,18ml n- butylolitu z 1,95g dwuizopropyloaminy w 25ml czterowodorofu- ranu, dodaje sie jednorazowo roztwór 5,0g dl-trans-1- keto-5- (3-metoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta <(c) azepiny w 15 ml szesciometylotrójaniidu kwasu fosfo¬ rowego zawierajacego 10 ml czterowodorofuranu. Ca¬ losc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze okolo 10°C, po czym ochladza do temperatury 0°C i wkrapla w ciagu 30 minut podczas mieszania 3,29 g jodku metylu.Calosc miesza sie w ciagu 90 minut w temperaturze 5— 10°C, po czym ogrzewa do temperatury 25°C i miesza w ciagu 12 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 300ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodo¬ wego i ekstrahuje eterem etylowym. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 5,25 g olei¬ stego, powoli krystalizujacego produktu, który rekrysta¬ lizuje sie z eteru dwuizopropylowego i alkoholu izopropylowego. Produkt ten o temperaturze topnienia 95—99°C, sklada sie glównie z dl-trans-1-kc o-2-metylo- 5a-(3-metoksytenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C17H23NO2: C — 74,69. H — 8,48, N — 5,12%; znaleziono: C — 74,45, H — 8,38, N — 5,04%.Przyklad VII. Do 95 ml 70% roztworu w benzenie wodorku dwu-(2-metoksyetoksy) glinowo-sodowego (nazwa firmowa Red-al), wkrapla sie w ciagu jednej godziny roztwór 27 g dl-trans-1-keto-5a- (3-metoksyfe¬ nylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny w 400 ml benzenu. Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 15 godzin, po czym ochladza do tempe¬ ratury 25°C i wlewa do 1000 ml In roztworu wodorot¬ lenku sodowego, i ekstrahuje kilkakrotnie eterem etylowym. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie 21,5 g dl-trans-5a- (3- metoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c)azepiny o temperaturze wrzenia 134—157°C/0,1 mmHg.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C,«H23NO: C — 78,32, H — 9,45, N — 5,71%; znaleziono: C — 78,21, H — 9,27, N — 5,49%.Przyklad VIII. Do roztworu 2,2 g wodorku litowo-glinowego w 150 ml czterowodorofuranu wkrapla sie w ciagu 30 minut, podczas mieszania, roztwór 11,4 g dl-trans-l-keto-5a- (3-metoksyfenylo)- dziesieciowodo¬ rocyklopenta (c) azepiny w 75 ml czterowodorofuranu.Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 5 godzin, po czym ochladza do temperatury 25°C i wlewa do 30 ml octanu etylu. Otrzymany roztwór roz¬ ciencza sie z 50 ml nasyconego roztworu wodnego winianu amonowego. Warstwe Czterowodorofuranowa13 112151 14 zawierajaca produkt dekantuje sie. rozciencza eterem etylowym, przemywa woda i suszy. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 8,9 g dl-trans-5a- (3-metoksyfenylo)- dziesieciowodo- rocyklopenta (c) azepiny w postaci oleju. Olej ten desty¬ luje sie otrzymujac 3,7 g dl-trans-5a- (3-metoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny o temperaturze wrzenia 154—157°C/0,1 mmHg.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Ci6H23NO: C ^78,32, H — 9,45, N — 5,71%; znaleziono: C — 78,18, H — 9,12, N — 5,37%.Przyklad IX. Do roztworu 14,4 g 2-metylo-5a- (3-metoksyfenyln) -dziesieciowodorocyklopentH lc) aze¬ piny w 200 ml chlorku metylenu wkrapla sie podczas mieszania w ciagu 30 minut roztwór 11,2 g chloromró- wczanu fenylu. Calosc miesza sie i ogrzewa w temperatu¬ rze wrzenia w ciagu 4 godzin, po czym ochladza do temperatury 25°C i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie stala 2- fenoksykarbonylo-5a- (3-metoksyfenylo)- dziesieciowo¬ dorocyklopenta (c) azepine, która rozpuszcza sie w 600 ml alkoholu etylowego zawierajacgo 140 ml 50% roz¬ tworu wodnego wodorotlenku sodowego. Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 16 godzin, po czym ochladza do temperatury 25°C i wlewa do 500 ml wody a nastepnie zakwasza do pH 2 za pomoca 12n kwasu solnego. Kwasny wodny roztwór przemywa sie eterem etylowym w celu usuniecia nieprzereagowanego karbaminianu a nastepnie alkalizuje 50% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem etylowym. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie 7 g 5a-(3-metoksyfenylo) -dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny o temperaturze wrzenia 136—140°C/0,05 mmHg.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Ci6H2iNO: C — 78,32, H — 9,45, N — 5,71%; znaleziono: C — 78,39, H — 9,26, N — 5,78%.Przyklad X. Powtarzajac postepowanie z przykladu VII. dl-trans-l-keto-2-metylo-5a- (2-metoksy- fenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepinepoddaje sie reakcji z preparatem Red-al w benzenie, otrzymujac dl-trans-2-metylo-5a- (3-metoksyfenylo)- dziesieciowo¬ dorocyklopenta (c) azepine o temperaturze wrzenia 130— 14O°C/0,05 mmHg.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Ci*H28NOCl: C — 79,90, H — 8,77, N — 4,35%; znaleziono: C — 70,77, H — 8,67, N — 4,30%.Przyklad XI. Roztwór 1,1 g5a-(3-metoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny i 1,3 g chlorku cyklopropyloformylu w 20 ml N,N-dwumetyloformami- du zawierajacego 1,4 g trójetyloaminy, miesza sie w tem¬ peraturze 25°C w ciagu 8 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 200 ml wody a nastepnie ekstrahuje kilkak¬ rotnie eterem etylowym. Polaczone ekstrakty eterowe odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymu¬ jac 2-cyklopropyloformyIo-5a- (3-metoksyfenylo)- dzie¬ sieciowodorocyklopenta (c) azepine.Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 70 ml czterowo- dorofuranu zawierajacego 1 g wodorku Iitowo-gl i nowe¬ go i calosc miesza siei ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin, po czym ochladza do temperatury 25°C i wkrapla 30 ml octanu etylu. Roztwór czterowodorofura- nowy dekantuje sie, rozciencza eterem etylowym, prze¬ mywa woda i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 2-cyklopro- pylornetylo- 5a-(3-metóksyfenylo)- dziesieciowodorocy¬ klopenta (c) azepine w postaci oleju. Oleisty produkt rozpuszcza sie w 50 ml eteru etylowego i przez roztwór przepuszcza sie gazowy chlorowodór. Wytracony osad odsacza sie i rekrystalizuaje z 25 ml eteru dwuizopropylo- wego i 100 ml octanu etylu. Otrzymuje sie 0,75 g chloro¬ wodorku 2-cyklopropylometylo- 5a-(3-metoksyfenylo V- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny o temperaturze topnienia 154—I56°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C2oH30NOCl: C — 71,51, H — 9,00.N —4,17%; znaleziono: C — 71,21, H — 8,83, N — 4,36%.Przyklad XII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XI, acyluje sie dl-cis-5a- (3-metoksfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepine za pomoca chlorku fenyloacetylu, otrzymujac dl-cis-2-fenyloacety- lo-5a- (3-metoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepine. Po redukcji za pomoca wodorku litowo- glinowego otrzymuje sie dl-cis-2- (2-fenyloetylo)-5a- (3- metoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepi¬ ne, która nastepnie przeksztalca sie w chlorowodorek o temperaturze topnienia 95—97,5°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C24H32NOCl: C — 74,68, H — 8.36, N — 3,63%; znaleziono: C — 74,42, H — 8,32, N — 3,61%.Przyklad XIII. Roztwór 3,4g dl-cis-2-metylo-5a- (3-metoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) aze¬ piny w 23 ml kwasu octowego lodowatego zawierajacego 23 ml 48% kwasu bromowodorowego miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 15godzin. Mie¬ szanine ochladza sie do temperatury 25°C i wlewa do 25 ml wody, po czym alkalizuje do pH 9,2 za pomoca wodorotlenku amonowego i ekstrahuje kilkakrotnie ete¬ rem etylowym. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 2,6 g dl-cis-2-metylo-5a- (3-hydroksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) aze¬ piny. Powyzszy produkt rozpuszcza sie w 200 ml eteru etylowego i przez roztwór przepuszcza sie gazowy chlo¬ rowodór. Wytracony osad odsacza sie i rekrystalizuje ze 150 ml eteru dwuizopropylowego i 275 ml alkoholu izop¬ ropylowego. Otrzymuje sie 1,1 g chlorowodorkudl-cis-2- metylo-5a- (3-hydroksyfenylo)- dziesieciowodorocyklo¬ penta (c) azepiny o temperaturze topnienia 179—182°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Ci6H24NOCl: C — 68,19, H —8,58, N — 4,97%; znaleziono: C — 67,91, H — 8,83, N — 4,99%.Przyklad XIV. Powtarzajac postepowanie z przykladu XIII. dl-trans-2-metylo-5a- (3-metoksyfeny¬ lo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepine przeksztalca sie w chlorowodorek dl-trans-2-metylo-5a- (3-hydroksy¬ fenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny o tem¬ peraturze topnienia 160—I62°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C i6H24NOCl: C — 68,19, H — 8,58, N—4,97%;15 112 znaleziono: C — 68,25, H — 8,38, N — 5,08%.Przyklad XV. Do roztworu 3,5 g dl-trans-5a- (3-metoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) aze- piny w 52 ml alkoholu metylowego zawierajacego 3,2 g weglanu potasowego i 17 ml wody, ochlodzonego w lazni lodowej do temperatury 5—10°C, wkrapla sie w ciagu 30 minut, podczas mieszania, 3,2 chlorku fenyloacetylu.Calosc ogrzewa sie do temperatury 25*C i miesza w ciagu jednej godziny, po czym odparowuje rozpuszczalnik a pozostalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym. Roztwór eterowy przemywa sie 5% roztworem wodnym wodorot¬ lenku sodowego, 5% kwasem solnym i woda. Po wysu¬ szeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ na :\'v.\crt\-cm 'Ar/ymwy: ^ie dl-trans-2-fenyloacetylo- -5a- (3-metoksyfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepine. Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 25 ml czterowodoroturanu i w temperaturze 25°C wkrapla sie w ciagu 30 minut, podczas mieszania, do roztworu 3 g wodorku litowo-glinowego w 150 ml czterowodorofu- ranu. Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 4 godzin. Mieszanine reakcyjna ochladza sie i wkrapla 35 ml octanu etylu i nasyconego roztworu wod¬ nego winianu amonowego w celu wytracenia nieprzerea- gowanych soli. Warstwe czterowodorofuranowa dekan- tuje sie, przemywa woda i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie 2,51 g dl-trans-2- (2-fenyloetylo)- 5a-(3- metoksyienylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepi- ny. Produkt ten rozpuszcza sie w 150ml eteru etylowego i przez roztwór przepuszcza sie gazowy bromowodór.Wytracony osad odsacza sie i rekrystalizuje z eteru dwui- zopropylowego i alkoholu etylowego, otrzymujac 0,4 g 151 16 bromowodorku dl-trans-2-(2-fenyloetylo)- 5a-(3-metok- syfenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny o temperaturze topnienia 170°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C24H32NOBr: C — 66,97, H — 7,49, N — 3,25%; ' znaleziono: C — 67,13, H — 7,68, N — 3,03%.W podobny sposób 2-(2-fenyloetylo) -5a- (3-metoksy- fenylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepine poddaje sie reakcji z kwasem octowym w eterze etylowym i otrzy¬ muje wodorooctan 2-(2-fenyloetylo)- 5a-(3-metoksyfe- nylo)- dziesieciowodorocyklopenta (c) azepiny.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych dziesieciowodorocyklo¬ penta (c) azepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe o wzorze -CH2R3 lub grupe o wzorze -(CH2)n-C6H5, w którym R3 oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, a n oznacza liczbe 1,2 lub 3; R2oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla; ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwa¬ sami dopuszczalnymi farmaceutycznie, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 ma znaczenie podane uprzednio w obecnosci rozpuszczalnika w temperaturze okolo 20—80°C, a nastepnie acylowaniu i redukcji w obecnosci rozpuszczal¬ nika organicznego i zasady w temperaturze okolo 0— 100°C, po czym otrzymany zwiazek poddaje sie ewentualnie deeteryfikacji w temperaturze od okolo 50 do 200°C.Q=N redukcja C-0A *ap1 cykUzacja acylonance 1 redukcja —R^ etap 4a Schemat N-Rt Mcór 1 Ccm 45 zl PL