SU724077A3 - Способ приготовлени антигельминтного препарата тетрамизола2,3,5,5-тетрагидро-6-фенил-имидазо -/2,1-в/-тиазола - Google Patents

Description

ты смешивают с изопропанрлом срртветс .твенно в соотношении 10:10:80. ; Было найдено, что изв естное протйвоглис|тное вещество тетрамизол в виде смеси его d и i - изомеров в виде чисто С-формы (левамизол) ил в виде кислотноаддитивного продук-та при нал -заний в виде жидкого препарата рбладает притивоглистньм действием, сравнимым с действием при аналогичном лечении с введением препарата через рот или впрыскивание ТетрамиЗол в виде жидкого препар та про вл ет противоглистное действие , сравнимое с действием при лече йии с введением через рот или впрыс киванием обычно примен емого препарата; ,соде жащего то же самое актив ное вещество, тогда другие противоглистнйе средства, например, руэлен или трихлорфон, при введении ихчерез рот или впрыскивании, про вл ют значительно большую актив ность, чем при наливании, 11 едлагае 1ые жидкие препараты дл  нанесени  на кожу получают следующим образом. Тетрамизол в виде чистого -йзомера (левс1мизол) или виде кислотноаддитивного соединени , например в виде хлоргидрата, раствор нзт эмульгируют или суспендируют в подход щем, хорошо перенос мом кожей растворителей илк смеси растворителей, и в случае необ5{ОдимоСТИ добавл ют дополнитель ные вспомогательные вещества. Пригодными растворител ми  вл ют с  все органические и неорганически растворители, которые в достаточном койичестие поглощают активное вещество - тетрамизол или соль тетрамиз ла, например гидрохлорид, и обеспечивают достаточное поглощение актив ного вещества кожей без повреждени  тканей., , . . , , К предлагаемым препаратам относ тс  жидкие препараты, которые нар ду с нетоксичными, инертными, фарКШцевтиЧески приемлемыми носител ми содержат активное вещество тетрамизол в виде чистой 2--формы (левамизол) иЛи в виде смеси его d ,и Е-гизомеров, в виде кислотноаддитивной соли, например гидрохлорид или жидкие препара ты дл  нанесе й й  1йа Кожу в определенных доэированных-количествах , содержание активного вещества в которых соответствует определенной доле или крат-, .ному разовой дозы. Эта дозировка может ьыть равна, например, 1,2,3 и 4-разовым дозам или 1/2 и 1/3 или 1/4-разовой дозы. Разова  дозасодержит предпочтительно то количество активного вещества, которое наноситс  в один прием и соответствует обычно половине 1/3 или 1/4 суточной дозы. Под нетоксичными, инертными, фармацевтически приемлемыми носител ми следует понимать твердые, полутвердые или жидкие разбавители, наполнители и вс кого рода вспомогательные средства дл  получени  препаратов. Предпочтительны фармацевтические препараты в виде растворов, суспензий , эмульсий и распыливаемых жидкостей. Фармацевтические препараты могут содержать активное вещество тетрамизол вместе с обычньп 1и носител ми, например, веществами , обеспечивающими прилипание: карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и другие производные целлюлозы и крахмала, полиакрилаты, альгинаты, желатины, гуммиарабик, .поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополимеры из метилвинилового эфира и ангидрида малеиновой кислоты, полиэтиленгликоли, парафины, масла, воски, силикон л, коллоидальна  кремнева  кислота или смеси из указанных веществ. , В растворах и эМульси  х, кроме активного вещества тетрамизола,могут содержатьс  обычные носители, например растворители: вода, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат , пропиленгликоль, 1,3-бутиленглйколь , масла, в Частности хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, триглицерид каприл/-каприловой кислоты, изопропилмиристат , олеиновый эфир олеиновой кислоты, этиловый эфир молочной кислоты , воскообразные эфиры жирных кислот, например жир, выдел емый железой копчика утки, глицерин; глицеринформаль , тетрагидрофурфуриловый спирт и полиэтиленгликоли; другими пригодными растворител ми  вл ютс , например, неразветвленные и/или разветвленные одноатомные и/или NiHoroaTOMHHe спирты, ароматические и/или алифатические углеводороды, эфиры карбоновых кислот, хлорированные углеводороды, кетоны, напримёр ацётбй и метилэтилкетон, а такжетакие вещества, как диметилсульфоксид , диметилацетамид, диметилформамид , N.-метилпирролидон, диоксан ,2-диметил-4-оксиметил-1,3-диоксалан; поверхностные вещества (т.е. эмульгаторы, смачиватели и часто вещества, содействующие поглощению), например анионоактивные вещества; лаурилсульфат натри , сульфаты простых эфиров спиртов жирного р да, моноэтаноламиносоль, моно/диалкилполигликолевого эфира и эфира ортсфосфорной кислоты ,катионоактивные вещества, например хлористый ацетилтриметиламмоний;.амфолитические вещества, например, ди-Na-N-лаурил- /i -иминодипропионат или лецитин; неионогенные вещества.

например полиоксиэтилированноё касторовое масло, полиоксиэтилированный MOHOojjeax сорбитана, моностеарат сорбитана, этиловый спирт, моностеарат глицерина, стеарат полиоксиэтилена, алкилфенолполигликолевый эфир.

Распыливаемые жидкости могут нар ду с активным веществом, тетрамизолом , содержать обычные вспомогательные вещества, например вещест ва, обеспечивающие прилипание, растворители и эмульгаторы (причем важное значение имеют галоидированные углеводороды). Кроме того, распыл емые жидкости могут содержать обычные газовытеснители, например хлорфтористые углеводороды или бутан о

Суспензии могут нар ду с активным веществом тетрамизолом содержать такие обычные носители, ка.к жидкие разбавители, например вода, этиловь1й спирт, пропиленгликоль,. масла; поверхностно-активные вещества , например сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана , монрстеарат глицерина; загустители, например коллоидаль-на  кремнева  кислота, метилцеллюлоза, моностеарат алюмини , производные полиакриловых кислот, микрокристаллическа  целлюлоза .

Дл  получени  хороших .резупьтатоь в общем оказалось целесообразны нанести приблизительно 1-20 мг тетрймизола на i кг веса в день. При применении жидкого препарата хлоргидрата тетрамизола дл  наливани  оказалось также целесообразньм нанести приблизительно от 1 до 20 мг хлоргидрата тетрамизола на 1 кг веса в день. Дл  животных, особенно эффективными оказались следующие дозы тетрамизола.

Растворитель

Изопропанол

HjO

Изопропанол +

ЛГВМ (10%) Наливание

ЛГВМ - легкое гидроочищенное веретенное масло.

Доза, мг/кг

Животные

в жидких препаратах дл  наливани  активное вещество, тетрамизол,должно содержатьс  предпочтительно в количестве приблизительно от 0,1 до 99,5% а еще лучше приблизительно от 0,5 до 95% от веса общей

S смеси. .

Кроме активного вещества тетрамизола и/или кислотноаддитивного Продукта его, указанные выше жидкие, препараты дл  наливани  могут содержать и другие фармацевтические

0 активные вещества, в частности-вещее гва, обладающие противоглистным действием. Эти препараты получают известными, обычными методами, например путем смешивани  активного

5 вещества с носителем или носител ми . . ..

Пример 1, Глисты Strongyloides ratti . .

Пэдопытных животных (крыс) , кото- рые были в экспериментальных услови х:

0 заражены глистами strongyloides ratti, по окончании инкубационного периода паразитов подвергают лечению. Активное вещество наливаю в виде раствора.

Эффективность препарата .определ ют

5 тем,что после вскрыти  подсчитывают оставшихс  в подопытном животном глистов , сравнивают с контрольными жйвотшлми ,которых не подвергали лечению, и из этого рассчитывают активность

0 ( в процентах).

в табл.1 и 2 указаны растворитель, метод применени  и минимальные дозы предлагаемого и известного (трихлорфона ) активных веществ, обеспечиваю5 щие изгнание более 90% глистов. Т а б л и ц а 1

Минимальна  доза ;активного вещества, i мг/кг

Ьредлагаеизвестного ( мого

25

неэффектиНаливание вен при 250

25

Подкожно

неэффекти10 но при 250

Метод Минимальна  эффективРастворитель

применени  |на  доза активного

Таблица 2

I

у-г

1 Г

Подкожно

...4

Наливание

П р и м е р 2. Глисты Nippostron- gylus muris.

Подопытных животных (крыс), которые были в экспериментальных услови х заражены глистами Nippo::trongyIuS muris, по окончании инкубационного периода паразитов, подвергают лечению Активное вещество наливают в виде раствора. .

Эффективность npenapaTia опредеПодкожно

+ Наливание

100 .25. 10 25

10

л ют тем, что после вскрыти  подсчитывают оставшихс  в подопытном животном глистов, сравнивают с контрольными животными, которых не подвергали лечению, и из зтого рассчитывают активность, в процентах, сравнительные результаты эффективности активных веществ, предлагаемого и известного (трихлорфона) представлены в та(5л. 3 и 4.

Таблица 3

при 250

25

50

Полиэтиленгликоль- 20 О

Этилгликоль

Тетрагидрофурфуриловый спирт П р и м е р 3.. Личинки Ascarls suum, Подопытных животных (крыс), KQTO рые были в экспериментальных услови заражены глистами Ascaris suum, через 1-3 дн  после заражени , подвергают лечению. Активное вещество наливают в виде раствора. Эффективность препарата определ ют тем, что после вскрыти  на 7-й день посРастворитель Минимальна  эффектив|на  доза, мг/кг

При применении тетрамизола- НС1 в качестве активного вещества, растворенного , например, в полиэтилёнгликоле-200 , этиленгликоле, циклогексаноне и изопропаноле, минимальна  доза составл ет 50 мг/кг (изгнание глистов более 90).

Таблица 4

Неэффективен при 250

50 50

То же

Таблица 5

В табл.б показаны скорости поглощени  предлагаемых активных веществ методом наливани  (при применении раствороЬ этих веществ на коже крыс не наб людалось местной непереносимости ) . ле заражени , подсчитывают в подопытном животном гЛистов, сравнивают с контрольными животными, которые не подвергались лечению, и из этого рассчитывают активность, в процентах, В табл. 5 д&ны результаты сравнени  эффективности предлагаемого и известного активных веществ.

tl p и м e p 4, Опыт с ;лёгочньпии глистами у крупного рогатого скота.

КРУГГНЫЙ рогатый скот, который был в эКСИерйментальнщ: или: естественных услови х заражен глистцами . Dictyocaulus, подвергают лечению наливанием раствора активного вещества на, спину или впрыскиванием под кожу.

Эффективность определ ют при

Препарат метод при- Доза Выде10 вес.% ле- . вамизола в изопропаноле +

П р и м е р 5. Опыт с глистами, поражающими желудочно-кишечный тракт у крупного, рогатого скота (контролируемый oinjT со взрослыми глистами) .

Крупный рогатый скот, который был в экспериментальных услови х заражен глистами Haemonehus, Cooperia и Oesophagostcmum, подвергают лечению наливанием на спину раствора активного, вещества.

Таблица 6

подсчете личинок, легочных глистов, выдел емых с калом до и после лечени . Выделение меньшего количества личинок посл лечени  означает, что глисты были умерщвлены или поврежден настолько, что они не могут больше образовать личинок.

В табл.7, даны-результаты сравнени  эффективности предлагаемого . и известного (левамизола) препарата.

Т а б л и ц а 7. менени  мг/кг ление

:личи J jHci,%

Эффективность препарата определ ют тем, что после вскрыти  подсчитывают оставшихс.й в подопытном животном глистов, сравнивают с контрольными животными, которых не подвергали лечению, и из этого рассчитывают активность.

Результаты сравнени  эффективности предлагаемого и известного (левамизола ) препаратов даны в табл.8.

Метод Доза,

Препарат . применени  мг/кг

10 вес.% левамизола в изопропаноле + 10 вес.%

ЛГВМНаливание

Левамизол

Через рот

Пример б. Опыт с глистами, поражающими желудочно-кишечный тракт у крупного рогатого скота (контролируемый опыт с личинками в стадии развити ).

Крупный рогатый скот, который был в Экспериментальных, услови х заражен глистами Haemonchus, Cooperia и Oesophagostomum, подвергают лечению наливанием раствора активного ве дества на спину или впрыскиванием Метод |Доза, Препарат применени  :мг/кг

10 вес.% левамизола- в изопропаноле + 10 вес.% ЛГВМ

П р и м е р 7. Опыт с глистами, поражающими желудочно-кишечный тракт, у крупного рогатого скота (выделение

 иц).

Крупный рогатый скот, который был в экспериментальных или естественных услови х заражен разныгии видами глистов , поражающих желудочно-кишечный тракт (Cooperia, Osterfagia, TrichoStrongylus , Baccostomum Oesopha- gostomum ) , no окончании инкубационТаблица 8

Изгнание глистов в % по отношению к группам контрольных животных, которых не подвергали лечению

100 98 97 99

99

100 100 100 100 100

4 100 100

под кожу. Врем  лечени  выбирают так, чтобы личинки находились на четвертой стадии развити .

Эффективность препаратов опреде ют тем, что после вскрыти  подсчитывают оставшихс  в подопытном животном глистов, сравнивают с контрольными животными, которых не подвергали лечению, и из этого рассчитывают их активность, (см.табл.9).

Таблица 9

JHaemonchus Cooperia Oesophagoi s tomum

.93

94

100

ного периода паразитов подвергают лечению наливанием на спину раствора активного вещества.

Эффективность определ ют тем, что подсчитывают количество выдел емых с калом  иц глистов до и после лечени . Выделение меньшего количества  иц после лечени  озйачает, что глисты были изгнаны или повреждены настолько, что они не могут больше

образовать  иц (см.табл.10) . Изгнание глистов в % по отношению к группе контрольных животных,. которых не подверггали лечению

15

П р им е р 8, Опыт с глистами, поражающими желудочно-кишечный тракт, у бвец.

Овец, которие были в экспериментальных услови х заражены глистами Haemonchus или CoQperia, по окончании инкубационного периода паразитов , подвергают лечению наливанием раствора активного вещества на спину.

,Метод Доза, применени  мг/кг

10 в ее.% левамизола . в иэопропаноле

При м е р 9. Оп|5ёЙШ1ёШ еуровн  активного вещества в крови.

, Определение уровн  активного вещества в крови дает возможность более простым по сравнению с опытами с глистами методом проверить поглощение активного вещества тетрамизола при наливании. Определ ют уровень Активного вещества в крови рогатого, скота, получившего 20 мг левамизола/ . . Лечение наливанием (левамизол в разных растворител х) срав|йивают с введением через рот {; %-Аый водный раствор левамизола) и с подкожным введением (10% левамизола в 6,9%-ном .оводном растворе NaC Е) , ,

Методика.

Выделение активного вещества из крови производ т методом Холброкка

72407716

Таблица 10

Эффективность определ ют тем, что подсчитывают выдел емые с калом  йца слйстов до и после лечени .

Выделение меньшего количества  иц после лечени  означает, что глисты были изгнаны или повреждены настолько., что они больше не образуют  иц (см. табл.11).

Таблица 11

Выделение  иц в %

Haemonchus Cooperia

i

и Скэльса. Колй 1ёственныЙ анализ осуществл ют спектрофотометрическим методом путем измерени  светопоглощени  при длине волн в 215 мм.

При нанесении наливанием можно достигнуть более высоких уровней активного вещества в крови, чем при введении через рот и в подкожном введении. Только через два часа после применени  препарата подкожное введение-дает более высокие уровни, чем наливание. Высокие уровни активного вещества в крови, т.е. хорошее поглощение активного вещества  вл ютс  предпосылкой дл  про влени  его противоглистного действи , в табл.12 приведены резултаты определени  уровн  активного вещества в крови животных после наливани  20 мг/кг препарата.

17

10 г левамиэола +10 , и иэопропанол до получени  всего 100 МП

10 г левамиэола ч- 10 г ЛГВМ, и хлороформ до получени , всего 100 мл ,

10% левамиэола +20% поликсиэтилированного касторового масла + иэопропилмиристат

10% левамизола + 7,5% моноолеата сорбйтина + 10% CHClj + изопропимиристат

10% левамиэола + 7,5% лецитина + + 10% CHCPj + изопропилмиристат

10% левамиэола + 10% ЛГВМ + ХЛОРИСТЫЙ метилен

10% левамизола + моноолеат сорбитана + декалин

10% левамиэола +15% моноолеата сорбитана + бутиловый эфир фталевой кислоты

10% левамиэола + 25% диметилсульфоксида + иэопропанол

10% левамизола в метилэтилкетоне

10% левамиэола + 20% метилэ1тилкетона + иэопропилмиристат

10% левамиэола + 20% диметилсульфоксида + 7,5% полиоксиэтилированного касторового Масла + + 8,54% метилэтилкетона + + иэопропилмиристат

10% левамиэола + 7,5% лецитина + 20% CHjCE, + иэопропилмиристат

10% левамиэола + 7,5% полиоксиэтилированного касторового масла 20% СНдСС5 + иэопропилмиристат

10% левамизола + 7,5% полиоксиэтйлирова .нного касторового масла 10% С-НС Е + изопропилмиристат

7i4077

18 . Таблица 12

0,790,700,59

7-29

0,970,860,71

0,640,720,76

1,261,421,17

1,001,200,96

1,001,890,85

0,671,160,94

0,991,020,88

0,940,290,25

0,770,580,43

2,072,131,65

0,65 0,65 0,49

3

1,75 2,44 1,91

2,11 1,91 1,50

1,45 2,8S 2,60

10% левамизола +7,5% полиоксиэтилированного касторового масла + 20% СНдСРг + иэопропилмиристат

- .

10% левамиэола + 7,5% полиоксиэтилированного касторового масла + 30% CHjCBj + изопропилмиристат

5% левамиэола -f 7,5% попиоксиэтилированного касторового масл + 20% СНдСе + иэопропилмиристат

5% левамиэола + полиоксиэтилированного касторового масла + 30% СН СEj изопропилмиристат

2%-ный годный раствор левамизола

Состав ввод т через рот

Claims (2)

1.Непоклонов А. Химические средства защиты животных. Россельхоэиздат , М., 1971, с.47-50.

2.Патент США 3364112, кл. 242-270, 1967 (прототип).