SU677298A1 - (Адамантоил)-семикарбазид или 1-(1-адамантоил)-тиосемикарбазид,про вл ющие ингибирующую активность против вирусов гриппа,осповакцины и венесуэльского энцефаломиелита лошадей - Google Patents

Description

ла в вакууме при.температуре бани 5.0 - , прибавл ют трижды по 10 Мл безводного бенз.ола и отгон ют его в Тех же услови х. Полученный хлоран гиДрИд адаман1:ан-1-карбоновой кислоты беа дальнейшей очистки раствор ют В. 50 мл б.ё зводного пиридина и прилиВайТ .при перемешивании к суспензии .6,2 г .хлоргйдрата семикар.базйДав . . 20 мл пиридина за 2 ч при комнатной .. т.емлературе, перемещают .еще 24ч, а затем .бставЛ ют на ночь. Раствор с - оеадком.фильтруют,.- фильтрат упарйва . S .вакууме, аостаток кристалли Зуют из избпропанола. Выход 1-.1 -ад :кгантоил.)-семикарбазйда (1) 3,7 г .{28,..б1):, бг. пл. 204 - 205°С (с разл. . . Найден.о, i:N 17,44, 17,80 С 60,84, н 7,88, 8.00, . v /- Hi9 N«;02. - ..../.. .; :.:. , i Вычислено %:. N IT, 72 , С 60 , 76 , . .- Н Б„,02;. - , - . i . . :.. .-П -р и м ..ёр. 2. 1-{1 -адамантоил) . тирсёмикарбазид Ail) .. -. . 10.. г;адамантан-1-карбоновой кисло та превращают в хлорангидрид как: в;. .-примере....РаствОр йлорайгидрида в .50-..:вод:ного. пиридина .прйливjatoT. .iaa; 2.. ч.при эазмешивании . при .комн.ат- ; . Ной тёмПераТурё. к суспензи 8,2 г -. хлоргидрата тиосемикарбазиДа в 200 м : пиридина. Размешивают ещ.е 2. за ..тем осГйвлйют на ночь. Раствор с. . о.еадком ф.ильТруют, фильтрат . упарив:а . гот, и. ойтаток -кристаллизуют из aueTjD .:H|i- Выход Целевого продукта (п) . 4:,б .г (32,5%.), т. пл. 213 - 214С; .--Найдено, %: N 16,16, 16,4Э 12,61 .. 12,,до : -:--.-.. . . :: -- - . %2 . ; : : -.- -: ..-.-Вычислено, .%: N 16,16, N12,65.. .- :---..5кспёримёнталЬное изучение проти; . в-бвйрусной актийн.остй производных адам.антана (1) и (п) производи лось С вйрусамй : .о.спрвакцины (дермова кцй -н.-а. п рбйэвоДйтва .БелНИИЭМ) . Ве1чесуэль . -:ского; .энц.ёфаломиелита лошадей (атте-нунрсванн ый штамм ЁЭЛ-.230) , г-риппа-; йтаммй (Гбнконг) 68. Использовалйс.ь -.:слеДуЙ:){цйе дозы вирусов:. О ,001. БОЕ/кл . - йл  . оспбв акцины и ВЭЛ, 1-10 ИД до /0,2 .длй; грййп.а. Вирусы .ВЭЛи осповакцины куйьтивировали на клетках куриных:. . фиброб.ластоэ (КФ) первичной трипси .низйции. -Грипп на кусочках хорионал- .-АаНтоиснЬй. йболочки (ХАО)куринЬ 1Х эм . epHOHOeV В ка-чесгтве ростовой и под . аержйвающей среды дл  тканёвьах куль .-тур ис;пользовали.,5% гемогидролизата: е--д.оёавлением 10%. бычьей сыворотки (и-Лй без . нее) и хлор.идную-средус . ;доЬавлением глюквэзы, желатины, при- гбтоВленн-ую по Fa s ka-s W.h i t e (1958) M-p-ycia культивйровали в присут.сгвии Исгпытуемых соединений, с.одержа|дихс  -й.иит.ательнойСреде в концёнтр.аци х, не-е.ок:сичн-ых дл . культур тк.ани, а --.кбнТрбльные образцы - .без соединений . Ан- Иййруснре дей.ствие соединений оце нивалй по снижению инфекционного титра рёпрйДУцированного вируса (дл  ЁЭЛ и обповакцины ) и по подавлению образо-. вани  вирусного . гемагглютийина (дл . вируса гриппа-), в. Присутствии; соединений , по сравнению с Контролем (без соединени ) . .Существенным .считали снижение -тйтра на 0, 75 Ig и боЛеё и;. --. подавление вирусного гемаг.глютинина .на.:75% и более.. ,. .; - ..;.-- . .. v - : Характеристика протйвовирусно.гр . действи  известных и предлагаемых. .. ; соединений предс.тавлена в табл. i .и. .2. . .; Как видно из табл. 1 рба нрвых- . ингибитрра оказались малртокси.,. их максимально п.ерег4осима  концентраци  800 мкг/мл. Как видНо из табл. 2 ; соединение () имеет химиотерапев.ти- ческий и.ндёкс 8. при.- испытании с обо м  вирусамй, снижа  в концёнтраци х 806 - 100 мкг/мл иНфекционна) титр .. вируса ёа.кцины.на .З,43 .г- 0,91 .1д-..- .; . БОЕ/мл..:И вйруса- ВЭЯ - ka; ;6., 3.2 --.;.- -. 1,68. 1 о ЁОЕ/Мл. Соединение (П) в -. -;-.концентраци х 800 - 200 мкг/мЛ сНИ- . . жаёт инфекц.ионный титр вируса ВЭЛ. .-;:.- на -1,87 .-- О , 9i .Ig БОЁ/мл,. .его хймио- - ; тёрапевт-йческий индекс; равед-4 ;-. ..--..-:: S . 3 ПредставЛеНЙ рёзуЛьтатьа. j Подавлёнй -раэмножёни . -; вируса;, грип-.; .-: ; ha А Гонконг) 68; в культуре тк.ани хорирна лайтби .сных о€ опочек куриных...им-;.. брионов под цёйс вием; раз-личных - - :; :.цёнтраций 1-:.d-aд м нтoйл)-тиbce ai-кapбaзй a и рёмантадина гидрохлорйд у изйёСтМого противовирусного ср.едйнё.йи - 4j . ;-::.---.: ; . -:. -;.;.; ч.. /, - В Исследов-ател&ных конце-нтрацй х ; ; -1- (йдамантрил-1) .-тиоРём11карбазид . .. ;: полностью подавлйёт размноже-ниё виру--,са гриппа в культуре ткани ХАО кури-. -ных. эмбрирнРв ; Величина хими-отера:пёв иче .ско-Гб индекса превышает .8. .В.то- : же - вр.ем ., ремлнт.ад.йн ..гидрохлЬрйд,  в-.,.; Лй сь бо-5ёе; токсичным веществом, обеспечивает пРлноё подавление рёпррДук-; ЦЙИ Ёируса -только в Двух-субтоксИчёс--ких .конЦёнтраЦийХ и обладает химиоте- : рапевтичёским индексом мёнее 8. Таким . образом .1-(адамантоил-l)-тйосёмикар-.- - базид обладает-.более выраженным про-- -. тив;с1вирусным эффектом в отношении ви- , руса -Гриппа .в культуре ткани по срав- .. Нению с известным ;противргрйпрзным -. препаратом-рёмантадинбм. - .. - -- По включений меченых предшествённикРв- :в кйслотонерасТворимую фракцию кЛёток изучено.действие соединени  -. {1) йа вирусйндуцированный синтез де- . ЗОксирибонуНле.иновой кислоты :(ДНК) в. Клетках КФ, инфицированных вирусрм вакцины. Установлено, что при множес-. твенности.иницйррваййй 0,1 БОЕ/мЛ , Синтез- ДНК.смижаетсй на 52%, при множественности инфицировани  0,001 . БОЁ/мл..--на-.77% по сравнению с . ци-рова-нишш- к етками, не -обработанными средин ен-йЙ.МЙ.-., ..---.. -Дл  соединени  (п) на фоНе актй.нЬмицина Д изучено дёйствие.На.сийтеа.. вирусспецифических рибонуклеиновых кислотны в клетках КФ, инфйдированных

,,.i«;.«i.T S S 5-S-5 § i

оединениеКонцентргщии,мкг/мл

о-йо Ч 2 - о«оо

400

енг- )100

(..

-CO-MHIim-CCj-WM 400

CO-«ftN4}-CS tittgi .

0

Снижение титра; Химшотерапевтический вируса ВЭЛ, :  д«кс § БОЕ/МП

«« MMCVH «««OW I M J -eke«

5,97

5,91&

3,08

1,18

7,95

7,951б

0,38

Снижение THtpd, }ишйотерапевтический 1дБОЕ/МПиндекс

осповакдина

(ОВ) ВЭЛ ОВВЭЛ

3,43€,Э2

3,432r7S

2,532,5788

0,910,68

О1,45

О1,04О4

ВИРУСОМ ВЭЛ. Соединение (Й) не оказывало йнгивируюыего действи  на сйнтеа клеточной РНК подавл ющее Е1ирусиндуцированный синтез РНК на .

максим Ы1ЬНо I испытуема  , переносима  |

800 -: 800

%200

100

fltSSXS t f

50

800800

200

100

8&0800

Та6л(1Ца2

СО-NH NH-C -Ш1 . . -..... х... где Х/ кислород или сера, .пйэ в   жв й гиб руйвдую активмость йрот«в -еирусёё гриппа, осповакцины и ьe fecyэлiгc oгo эйцефаломиелита Яо мйдёй . / . : ;. : :2 . natetiT США № 3450744; кл. 260-468, 1970.,

,-3. Авторскрё свидетельство СССР

по за вке t 2465994/04, кл . е 07 D 213 /89г от 28.03.77.

4. патент США № 3.310469, кл, 167-65, 1967, . -: ; . - ;

Claims (4)

1. Формула изобрения

   1- 1(-адамантоил)-семйкарбазйд или 1-(1'-адамантоил)-тиосемикарбаэид формулы

   V: —ΝΗ1 . \ где X - кислород или сера, проявляющие ингибирующую активность 'йротйв вирусов гриппа, осповакцины й венесуэльского энцефаломиелита лошадей.

   12 10 83,33^11,23 ' . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

   1. Першин Г.Н., Богданова Н.С. Хи миотерапия вирусных инфекций, М. , Медицина, 1973, с. 40-48*
2. 2. Патент США № 3450744, 260-468, 1970. ,
3. 3. Авторское свидетельство СССР .

   по заявке ίί 2465994/04, кл. С 07 0 213 /89, от 28.03.77.
4. 4. Патент США № 3.310469, кл. 167-65, 1967. .

   !> кл