SU644789A1

SU644789A1 - Диацильные производные 2,3,11,12дибензо-1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадока-2,11-диена, в качестве регул тора ионной проницаемости биологических мембран

Info

Publication number: SU644789A1
Application number: SU762393378A
Authority: SU
Inventors: Аниса Каримовна Ташмухамедова; Ирина Анатольевна Стемпневская; Найля Жафридовна Сайфуллина; Рахима Асадовна Абдуллаева
Original assignee: Отдел Биоорганической Химии Ан Узбекской Сср
Priority date: 1976-08-02
Filing date: 1976-08-02
Publication date: 1979-01-30

Description

о

r

Ч/°х :

э

в результате реакции образуютс только два изомера следующего строени

,0п

Т5

Структура полученных соединений доказана данными ИК-, ПМР- и масс-снектроскопии .

Диацетильное и динропионильное производные 2,3,11,12-дибензо-18-короны-6 получают нагреванием (90-95°С) 2,3,11,12-дибензо-18-короны-6 с уксусной и пропионовой кислотами соответственно в присутствии ПФК.

Дибутирильное, дивалерильное и дибензоильное производные получают аналогично, но при более высокой температуре (125- 130°С).

Полученные смеси структурных изомеров раздел ют дробной перекристаллизацией. При проведении процесса на кип щей вод ной бане образуетс преимущественно низкоплавкий изомер I (соотношение 10-20:1). В более жестких услови х количество высокоплавкого изомера П увеличиваетс .

Полученные соединени способны давать комплексы с ионами щелочных металлов и индуцируют транспорт ионов щелочных металлов через бислойные фосфолипидные мембраны (БФМ).

Пример 1. 2,3,11,12-(4,4 -Диацетил)дибензо-18-корона-6 .

4,25 г (0,012 мол ) 2,3,11,12-дибензо-18короны-6 раствор ют в 43 г ПФК при нагревании на кип щей вод ной бане, прибавл ют 6,75 мл (0,12 мол ) уксусной кислоты н продолжают нагревание в течение 0,5 ч при посто нном перемешивании. Цвет реакционной массы мен етс от желтого до темно-красного . В этих услови х ПФК достаточно подвижна и перемешивание не вызывает затруднений. Реакционную смесь разлагают лед ной водой. Выпавшие кристаллы отмывают до нейтральной реакции, сушат , перекристаллизовывают из диоксана дл удалени исходного продукта и очищают методом восход щей колоночной хроматографии на окиси алюмини в системе хлороформ: ацетон-12 : 0,5. Получаетс смесь изомеров с т. пл. 194-201°С. Выход 4,4 г (85%). Перекристаллизацией смесь раздел ют на изомеры с т. пл. 196-198°С (основной продукт) и 213-215°С. Найдено, %: С 64,93; Н 6,30; М 444,8;

С24Н28О8.

Вычислено, %: С 64,85; Н 6,34; М 443,5. Пример 2. 2,3,11,12- (4,4 -Дипропионил ) -дибензо-18-корона-6.

2,7 г (0,0075 мол ) 2,3,11,12-дибензо-18короны-6 раствор ют в 27 г ПФК на кип щей вод ной бане и прибавл ют 5,6 мл (0,075 мол ) пропионовой кислоты. Услови проведени реакции и обработка реакционной массы такие же, как в примере 1. Выход смеси изомеров 2,5 г (70%, т. пл. 173- 179°С). Перекристаллизацией смесь раздел ют на изомеры с т. пл. 182-184°С (основной продукт) и 193-195°С.

Найдено, %: С 65,95; Н 6,84; М 472.

СзбНззОз.

Вычислено, %: С 66,08; Н 6,82; М 472,5. Пример 3. 2,3,11,12-(4,4 -Дибутирил)дибензо-18-корона-6 .

5,4 г (0,015 мол ) 2,3,11,12-дибензо-18-короны-6 раствор ют в 54 г ПФК при нагревании (125-130°С), прибавл ют 13,9 мл (0,15 мол ) масл ной кислоты и продолжают нагревание 0,5 ч при той же температуре . Реакционную массу обрабатывают, как в примере 1. Ползчаетс смесь изомеров с т. пл. 149-165°С. Выход 5,2 г (70%). ПереКристаллизацией смесь раздел ют на изомеры с т. пл. 154-156°С (основной продукт ) и 180-181°С.

Найдено, %: С 67,05; Н 7,20; М 499,6.

С28Нзб08.

Вычислено, %: С 67,18; Н 7,25; М 500,6. Пример 4. 2,3,11,12-(4,4 -Дивалерил)дибензо-18-корона-6 .

3,2 г (0,009 мол ) 2,3,11,12-дибензо-18-короны-6 раствор ют в 32. г ПФК при 125-

130°С и добавл ют 9,8 мл (0,09 мол ) валериановой кислоты. Услови проведени реакции и обработка реакционной массы такие же, как в примере 1, только дл хроматографии используют систему хлороформ:

гексан-9 : 0,5. Выход смеси изомеров 3,4 г (72%), т. пл. 136-148°С. Перекристаллизацией смесь раздел ют на изомеры с т. пл. 144-Иб С (основной продукт) и 156-ISSC. Найдено, %: С 68,05; Н 7,40; М 528.

СзоН4оО8.

Вычислено, %: С 68,15; Н 7,62; М 528,6.

П р и м е р 5. 2,3,11,12- (4,4 -Дибензоил) дибензо-18-корона-6 .

1,8 г (0,005 мол ) 2,3,11,12-дибензо-18-короны-6 раствор ют в 18 г ПФК при 125- 130°С и прибавл ют 6,1 г (0,05 мол ) бензойной кислоты. Услови проведени реакции и обработка реакционной массы такие же, как в примере 1, только дл восход щей хроматографии используют систему диоксан: гексан 6 : 4. Выход смеси изомеров 2 г (68%), т. пл. 145-156°С. Перекристаллизацией смесь раздел ют на изомеры с т. пл. 184-186°С (основной продукт) н т. пл. 200-201°С.

Найдено, %: С 71,40; Н 5,73; М 568,4.

Сз4Нз2О8.

Вычислено, %: С 71,82; Н 5,67; М 568,6.

Изучение мембраноактивных свойств диацильных производных было выполнено на мембранах митохондрий. Митохондрии печени крыс выдел ют дифференциальным центрифугированием. О состо нии проницаемости внутренних мембран митохондрий суд т по их набуханию, регистрируемому по изменению оптической плотности суспензии. Измерени оптической плотности провод т при 520 нм. Проницаемость дл ионов кали , кальци и магни исследуют в изоосмотических растворах нитратов этих катионов

Действие некоторых диацильных производных 2, 3, 11, 12-дибензо-1, 4, 7, 10, 13, 16-гексаоксациклооктадека-2, 11-диена на проницаемость внутренних мембран

митохондрий дл различных ионов

Предложенные новые соединени в раз- 35 личной степени индуцируют перенос через

(дл натри - в изоосмотическом растворе ацетата натри ), содержащих 10 мМ буфера - трис-нитрата (дл натри - 10 мМ трис-ацетата), рН 7,45. Проницаемость дл

5 ионов водорода исследуют в изоосмотическом растворе нитрата аммони . Дл исключени энергозависимого накоплени катионов в среду внос т антимицин А и ротенон (по 0,33 мкг/мл). Таким образом,

0 энергозависимое набухание митохондрий лимитируют только скоростью трансмембранного переноса исследуемых катионов, поскольку все среды содержат проникающие противоионы.

Результаты исследовани В опытах на митохондри х было показано , что диацетил- и дибензоилпроизводные не вызывают существенного увеличени

0 проводимости по ионам, возможно, в силу их низкой липофильности. Дипропионил- и дивалерилпроизводные в концентрации 50- 100 мкМ вызывают увеличение проводимости дл ионов кальци и магни и заметное

5 увеличение проницаемости дл одновалентных катионов водорода, кали и натри . Наиболее избирательное увеличение проводимости вызывает дибутирилпроизводное, которое в концентрации 10-50 мкМ увеличивает проницаемость дл кальци . Это соединение даже в концентрации 100 мкМ не вызывает по влени проводимости дл ионов кали и натри . Эти данные приведены в таблице.

мембрану митохондрий одновалентных (Н+, К+, Na+) и двухвалентных ионов (Са+2,

Mg+2). 2,3,11,12- (4,4 -Дибутирил) - дибензо1 ,4,7,10,13,16- гексаоксациклооктадека -2,11диен индуцирует перенос только двухвалентных катионов (Са+2, M.g+2). В отношении активности и избирательности это соединение превосходит известный ионофор Х-537А и может быть рекомендовано в качестве кальциевого ионофора дл биологических исследований в сферах применени , аналогичных известному ионофору А 2/3187.

Claims

Формула изобретени

Диацильные производные 2,3,11,12-дибен30 - 1,4,7,10,13,16- гексаоксациклооктадека -2, 11-диена общей формулы

где R - алкильный радикал с 1-4 атомами углерода или фенил, в качестве регул тора ионной проницаемости биологических мембран.

Источники информации, прин тые во внимание приэкспертизе 1. Ю. А. Овчинников, В. Т. Иванов, А. М. Шкроб. Мембраноактивные йомплексоны . М., «Наука, 1974, с. 88.
2. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1968, с. 775.