(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-БЕНЗОФУРИЛМЕТИЛ-а .3,8-ТРИАЗАСПИРО(4,5)ДЕКАНОВ 3 где Х/ - свободна или реакцйонйоспо собна функционально молифицированна группа формулы НО -д -Bj или,группаформулы -СН-й3 - если, по крайней мере, от одного из углеродных атомов в положении 2 исходит двойна св зь, подвергают восстановлению, с посл дующим выделением целевых прбдуктов в свободном виде, в виде ацилпроизво ных, N -окисей, четвертичных аммоние вых оснований, солей, в виде рацематов или оптических антиподов известными приёмами. Восстановление осуществл ют, преимущественно , при помощи каталитичес ки активированного водорода или водо рода в момент выделени , например, водорода в присутствии катализатора платины, паллади или никел , или при помощи водорода, полученного дей ствием спиртЪй или слабых кислот на металлы, например действием низших спиртов на.легкие металлы, например щелочные металлы или их амальгамй, или действием низших карбоновых кислот на т желые металлы, например цинк, кадмий, или железо. Можно примен ть гидриды легких металлов, например гидриды алюмини , щелочных металлов, или- боргидриды щелочных металлов, например алюмогидрид лити или боргидрид натри , в соответствую щем .случае в присутствии кислоты Льюиса, например хлорида алюмини . Указанные реакции провод т в присутствии или отсутствии разбавителей , преимущественно инертных по отношению к примен емым реактивам. Восстановление осуществл ют при помощи катализаторов при охлаждении, комнатной температуре или при нагревании при повышенном или нормальном давлении. Дл получени солей используют неорганические кислоты, например хлористоводородную, бромистоводородную , серную, фосфорную или хлорную, органические кислоты , нап 3имер муравьиную , уксусную, пропионовую, нтарнуй , гликолевую, молочную, блочную , винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую, пировиноградную , фенилуксусную, бензойную, И -аминобензойную, антраниловую, п -оксибензойную, салициловую, п-ами носаййциловую, эмЬ зновую, никотино4 вую, а также сульфокислоты, например метан, этан-, оксиэтан-, этилен-, толуол-, нафталин-, галоидбензолсульфокислоты или аминокислоты, например метионин, триптофан, лизин или арги ,нин.. . Целевые продукты, представл ющие собой смеси изомеров, могут бить разделены известными методами, например, дробнрй перегонкой, кристаллизацией, хроматографией. Рацемические продукты можно разделить на оптические антиподы путем кристаллизации диастереомерных солей, например, j - или 6 -тартратов, -малеатов, солей миндальной кислоты и т.д. Пример 1. 1-фенил-4-оксо-8- 5-метокси-2 ,З-дигидро-2-бензофурилметил - ,3 ,8-триазаспиро(4,5) декан . Смесь 1 г указанного выше соединени , 0,1 г катализатора-10%-ного паллади на угле, 50 мл лед ной уксусной кислоты гидрируют при комнатной температуре и под давлением в 2,5 атм до поглощени теоретического количе ства водорода, затем смесь фильтруют, . фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением и концентрат разбавл ют водой и довод т аммиаком до щелочной реакции. Полученный осадок от (фильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1-фенил-4-оксо-8- (5-метокси-2,3-дигидро-2-бензофу-. рилметил) -1,3,8-триазаспиро(4,5) декан , который плавитс при 191-192°С. Тот же самый продукт можно полу .чить также путем аналогичного восстановлени 1-фенил-4-оксо-8-(5-метокси-2-бензЬфурилметил )-1,3,8-триазаспиро (4,5) декана.. Пример 2. Смесь 10 г 5-метокси-бензофуран-2-карбоксальдегида , 13 г 1-фенил-4-оксо-1,3,8-триазаспиро{4 ,5)декана, 0,5 мл уксусной кислоты и 200 мл этанола кип т т в атмосфере азота в течение 5ч, После охлаждени к реакционной смеси прибавл ют 3 г 10%-ного паллади на угле в качестве катализатора и смесь гидрируют при 55С и д авлении 3,3 атм до поглощени теоретического количества водорода . Реакционную смесь затем нагревают до точки кипени , фильтруют в гор чем состо нии и соединение формулы U
СН.,0 5 содержащее фильтрат, медленно охлаж дают и полученный осадок отфильтровывают . Получают 1-фенил-4-оксо-8-{5-метокси-2 ,З-дигидро-2-бензофури метил)-1,3,8-триазаспирр(4,5)декан, т.пл. . Пример 3. По предлагаемому способу получают также следующие соединени 1-фенил-4-оксо-8-(2,З-дигидро-2 .-тбенэофурилметил) -1,3,8-триазаспиро ( 4,5)декан, который после перекристаллизации из смеси ацетона и этано ла плавитс при 202-205с. 1-фенил-4-оксо-8-(5-фтор-2,3-дигидро-2-бензофурилметил )-1,3,8-триазаспиро (4,5) декан, который, плавитс при перекристаллизации из этанола при 188-191°С; 1-циклогексил-4-оксо-8-(5-метокс -2,З-дигидро-2-бензофуриЛметил)-1 ,3,8-триазаспиро(4,5)декан, котор после перекристаллизации из этанола плавитс при 155-156°С; 1-фенил-4-оксо-8-(7-метокси-2,3-дигидро-2-бензофурйлметил )-1,3,8-триазаспиро (4,5)декан, который пос перекристаллизации из этанола плави , с при 170°С; 1-фенил-4-оксо-(4-метокси-2,3-ди гидро-2-бензофурилметил-1,3,8-триазаспиро (4,5)декан, который в ИКспектре показывает полосы при 3193, 1695, 1190, 1195, 804, 745 и 690 см 1-фенил-4-оксо-8-(6-метокси-2,3-ДИгидро-2-бензофурилметил ) -1,3,8-триазаспиро (4,5)декан, который име ИК-спектр аналогичный предыдущему продукту. Не хватает однако полосы (ПРИ 804 см, в то врем как нова п лоса образуетс при 785 см У обои изомеров в тонкослойной хроматограм ме на силикагёле со смесью бензола метанола С9:1) ,0 или 7,0; 1-фенил-4-оксо-8-(5-метокси-2-метил-2 ,З-дигидро-2-бензофурилметил)-1 ,3,8-триазаспиро(4,5)декан, значение R| которого в тонкослойной хрома тограмме составл ет 6,0 (в смеси хлороформа и диэтиламина). Его гидрохлорид плавитс при 280-282°С (с разложением). Пример 4. К раствору 50 г d,6 -1-фенил-4-оксо-В-(5-метокси-2 ,З-дигидро-2-бензофурилметил)-1 ,3,8-триазаспиро(4,5)декана, полученного по примеру 1, в 1800 мл ацетона прибавл ют при перемешивании раствор 26,4 г N -ацетил- 6-фенилаланина в 350 мл ацетона и эту смесь концентрируют приблизительно до 1500 мл. Реакционную смесь выдержива ют в течение ночи в холодильнике и полученный осадок отфильтровывают. Получают соль А, котора плавитс при 103-105 С (с разложением) . Маточ ный раствор продолжают концентрировать приблизительно до 800 мл и полученный , в .холоде осадок отфильтроБывают . Получают соль Б, котора плавитс при 90-105°С. Перекристаллизовывают 31 г соли А из 325 мл этанола,содержащего 6 мл воды. Затем Перекристаллизовывают 26 г полученного вещества из 325 мл этанола, Содержащего 4 мл воды. Наконец Перекристаллизовывают 24,5 г полученного вещества из 450 мл этанола . Очищенную соль раствор ют в воде, смесь довод т водным аммиаком до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают. Получают , -1-фенил-4-оксо-8- (5-метокси-2,З-дигидро-2-бензофурилметил )-1,3,8-триазаспирогЧ4 ,5)декан, который плавитс при 185188°С . otjjj 12,4° (хлороформ). Соль Б раствор ют в воде, смесь довод т водным аммиаком до основного состо ни и экстрагируют хлороформом.. Экстракт высушивают и выпаривают. 18,1 г остатка раствор ют в 450 мл ацетона и затем раствор ют в растворе 9,55 г N-ацетил-оС-фенилаланина в 180 мл ацетона. Смесь концентрируют приблизительно до 500 мл и 21 г полученного осадка Перекристаллизовывают из 400 мл этанола , содержащего 2 мл воды. Затем Перекристаллизовывают 17 г полученного вещества из 300 мл этанола. Полученную соль превращают в свободное основание, как указано выше. Получаютd -17Фенил-4-оксо-8- (5-метоКси-2,З-дигидро-2-бензофурилметил )-1,3,8-триазаспиро (4,5)декан, который плавитс при l84-l86°C.- cLj-o +12,4 (хлороформ). Аналогично получают следующие со-г единени : 4-ОКСО-8-(5-метокси-2,3-дигидро -2-бензофурилметил )-1,3,8-триазаспи ро(4,5)декан, который в ИК-спектре показывает положен при 3158, 1700, 1600 и 1204 1-фенил-4-окСо-8-(5-ацетил-2,3-дигидро-2-бензофурилметил )-1,3,8-триазаспиро (4,5)декан, который плавитс после перекристаллизации из ацетона при 166-168С; З-метил-2,4-ДИОКСО-8-(5-метокси-2 ,3-дигидро-2--бензофурилметил) -1 ,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который плавитс при 183-187 С; 1-фенил-4-оксо-8-(З-метил-5-метокси-2 ,З-дигидро-2-бензофурилметил)-1 ,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который плавитс при . Пример 5.К раствору 3 г d,E -или 6-1гфенил-4-оксо-8-(5-метркСи-2 ,З-дигидро-2-бензофУрилметил)-1 ,3,8-триазаспиро(4,5)декана в 100 мл ацетона и 30 мл этанола прибавл ют при перемешивании вначале 0,8 мл метансульфокислоты и затем 20 мл воды и 200 мл простого диэтилового эфира. Полученный оса,док отфильтровывают и перекристаллиэовывают из воды.