PL92913B1

PL92913B1 -

Info

Publication number: PL92913B1
Application number: PL15281872A
Authority: PL
Priority date: 1971-01-08
Filing date: 1972-01-08
Publication date: 1977-04-30
Also published as: SU442597A3; CS166797B2; IL38439A0; IE35926B1; AR192608A1; NO133229C; ES398670A1; IE35926L; NO133229B; AR192674A1; FI53315C; CS166798B2; IL38439A; CS166796B2; AR192673A1; HU166687B; FI53315B; SU520046A3; SU643084A3

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 8-[l-/2,3-dwuwodoro- 2-benzofurylo/alkilo]-l, 3,8-triazaspiro/4,5/dekanów o wzorze 1, w którym Ph oznacza rodnik 1,2-fenylenowy, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami z gruby obejmujacej nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowców, nizsze rodniki [hydroksy, alkoksy, jedno-, dwu- lub trójchlorowcojalkilowe, grupy dwualkiloamino- we oraz nizsze grupy alkanoilowe, Ri, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, alki i alk2-nizsze rodniki alkilenowe, oddzielajace atom azotu od spiroatomu wegla dwoma pierscieniowymi atomami wegla, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik fenylowy lub nizszy rodnik cykloalkilowy, R5 oznacza dwa atomy wodoru, atom wodoru i nizszy rodnik alkilowy lub atom tlenu, a R6 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy oraz soli tych zwiazków.Rodnik 1,2-fenylowy oznaczony symbolem Ph we wzorze 1, moze zawierac dwa podstawniki, jednakowe lub rózne. Odpowiednimi podstawnikami sa np. nizsze rodniki alkilowe, takie jak rodnik metylowy, etylowy, n- lub izopropylowy, n- lub izobutylowy, nizsze rodniki hydroksyalkilowe, korzystnie a-hydroksyalkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowców, nizsze rodniki hydroksy-, alkoksy-, jedno-, dwu- lub trójchlorowcoalkilo- we, takie jak rodnik metoksylowy, etoksylowy, n- lub izopropoksylowy, n- lub izobutoksylowy, atom fluoru, chloru lub bromu, rodnik /hydroksy, metoksy, chloro lub trójfluoro/ -metylowy, rodnik 1- lub 2-/hydroksy, metoksy lub chloro/-etylowy, rodnik l-hydroksy-2-metylopropylowy, grupy dwualkiloaminowe, jak dwumetylo- aminowa lub dwuetyloaminowa lub nizsze grupy alkanoilowe, jak acetylowa, propionylowa lub butyrylowa.Okreslenie „nizszy" oznacza, ze rodnik organiczny ma co najwyzej 7, a korzystnie 4, atomy wegla.Korzystnym rodnikiem Ph jest rodnik 1,2-fenylowy, /alkilo/-l,2-fenylenowy, mono- lub dwu/alkoksy/-l,2- -fenylenowy, chlorowco-l,2-fenylenowy, a-hydroksyalkilo-l,2-fenylenowy, trójfluorometylo-l,2-fenylenowy, dwualkiloamino-l,2-fenylenowy oraz alkanoilo-l,2-fenylenowy. Korzystnymi podstawnikami Rl9 R2, R3, R5 i R6 sa atomy wodoru, jak równiez nizsze rodniki alkilowe, np. wyzej wymienione, a zwlaszcza metylowy. R5 równiez korzystnie oznacza atom wodoru i nizszy rodnik alkilowy, np. metylowy.2 92913 Podstawnikiem oznaczonym symbolem R4 jest nizszy rodnik alkilowy, np. jeden z wyzej wymienionych lub nizszy rodnik cykloalkilowy, jak cyklopropylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy.Solami zwiazków o wzorze 1 sa korzystnie nadajace sie do zastosowan leczniczych addycyjne sole z kwasa¬ mi, np. wymienionymi w dalszej czesci opisu kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a zwlasz¬ cza dzialanie depresyjne na osrodkowy uklad nerwowy i dzialanie znieczulajace. Wlasciwosci te mozna wykazac w badaniach na zwierzetach/korzystnie na ssakach, np. szczurach, myszach, królikach, kotach, psach, a zwlasz¬ cza na malpach. Zwiazki te mozna poddawac dootrzewnowo lub pozaotrzewnowo, np. doustnie, podskórnie lub dozylnie, np. w postaci kapsulek zelatynowych, zmieszane ze skrobia kukurydzana lub w postaci wodnych roztworów lub zawiesin. W przypadku malych zwierzat, np. myszy lub kotów, doustna dawka wynosi okolo 0,1—200, korzystnie 1—50 mg/kg dziennie, a w przypadku zwierzat duzych, jak malpy lub psy 0,1—10, korzys¬ tnie 0,3—2,5 mg/kg dziennie.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki dzialaja uspokajajaco np. na myszy, co mozna wykazac w próbie ruchliwosci w klatce poddanej drganiom lub w komorze swietlnej. W próbach tych okresla sie samorzutna czynnosc ruchowa zwierzat po podaniu doustnym lub podskórnym zwiazku w dawce 2,5 mg/kg dziennie.W podanej doustnie dawce okolo 10 mg/kg dziennie nowe zwiazki antegonizuja u szczura w ciagu ponad czterech godzin stymulujace dzialanie amfetaminy, co mozna wykazac w próbie unikania elektrowstrzasu, w której to próbie zwierzeta wylaczaja prad przyciskiem. Podobne dzialanie, wykrywane w tej samej próbie, przejawiaja nowe zwiazki u malp amerykanskich saimiri w dawce 0,1—10 mg/kg dziennie.Liczba wylaczen elektrowstrzasów wzrasta ze wzrostem dawki (sposób Sindmanna). Wprowadzenie dozyl¬ ne nowych zwiazków w dawce okolo 2 mg/kg dziennie, wywoluje u królika stan podobny do katalepsji, z które¬ go latwo mozna zwierze wyprowadzic (nie zmieniony odruch prostujacy). W dozylnej dawce okolo 10 mg/kg dziennie zwiazki wytwarzane sposobem wediug wynalazku nie maj3 wplywu na proces oddychania znieczulo¬ nych kotów, wykazujac depresyjne dzialanie na odruchy miesnia zginajacego i rzepki. Dzieki powyzszym wlasci¬ wosciom nowe zwiazki moga byc stosowane jako srodki neuroleptyczne, np. w leczeniu stanów niepokoju, agresywnosci lub leku u zwierzat cieplokrwistych, przede wszystkim ssaków lub jako srodki znieczulajace. Zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc równiez stosowane jako produkty przejsciowe do otrzy¬ mywania innych wartosciowych, zwlaszcza farmakologicznie czynnych, substancji.Wartosciowe, z uwagi na wlasciwosci neuroleptyczne i znieczulajace, sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ph oznacza rodnik l,2-fenylenowy,alkilo-l,2-fenylenowy, chlorowco-l,2-fenylenowy, a-hydroksyalkilo-l,2-fenyleno- wy, trójfluorometylo-l,2-fenylenowy, dwualkiloamino-l,2-fenylenowy lub alkanoilo-l,2-fenylenowy, Ri, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, alk! i alk2 nizsze rodniki alkilenowe, oddzielajace atom azotu od spiroatomu wegla dwoma pierscieniowymi atomami wegla, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy o pierscieniu 3—7 czlonowym lub rodnik fenylowy, R5 oznacza dwa atomy wodoru, atom wodoru i nizszy rodnik alkilowy lub atom tlenu, a R6 atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy oraz stosowalne leczniczo-addycyjne sole tych zwiazków z kwasami.Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ph oznacza rodnik 1,2-fenylenowy, ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa, atomem chlorowca lub rodnikiem trójfluorometylo- wym, R! i R2 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, R5 — dwa atomy wodoru, atom wodoru i nizszy rodnik alkilowy, R4 — nizszy rodnik alkilowy lub rodnik cykloalkilowy o pierscieniu 3—7 czlonowym, a R6 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy oraz stosowalne leczniczo addycyjne sole tych zwiazków z kwasami.Szczególnie korzystny jest l-fenylo-4-keto-8-/5-metoksy-2,3-dwuwodoro-2- benzofurylometylo/-1,3,8-tria- zaspiro/4,5/dekan i l-fenylo-4-keto-8-[5-/l-hydroksyetylo/- 2,3- dwuwodoro-2-benzofurylometylo]-l,3,8-triaza- spiro/4,5/dekan oraz stosowalne leczniczo addycyjne sole tych zwiazków z kwasami, a zwlaszcza lewoskretne postacie tych zwiazków, wykazujace znakomite wlasciwosci w wyzej opisanych próbach, zwlaszcza w próbie Sidmanna.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe zwiazki o wzorze 1, w którym Rx, R2, R3, R4, R5, R6 Ph» alki i alk2 maja wyzej podane znaczenie, jesli podda sie kondensacji zwiazek o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to wzorach symbole Rh R2, R3, R4, R5, R6 maja wyzej podane znaczenie, Ph oznacza reszte fenylowa ewentualnie zawierajaca nie wiecej jak dwa podstawniki, wymienione wyzej dla tej reszty, X oznacza reaktywnie zestryfikowana grupe wodorotlenowa, a Y oznacza grupe iminowa wystepujaca ewentualnie w posta¬ ci soli z metalem alkalicznym lub X oznacza grupe aminowa ewentualnie w postaci soli z metalem alkalicznym, a Y oznacza dwie reaktywnie zestryfikowane grupy wodorotlenowe, przy czym ewentualnie otrzymany zwiazek92913 3 o wzorze 1, w którym oznaczona symbolem Ph reszta 1,2-fenylenowa zawiera jako podstawnik nizsza grupe alkanoilowa ewentualnie poddaje sie redukcji i redukuje grupe alkanoilowa do odpowiedniego podstawnika a-hydroksyalkilowego i/lub otrzymany zwiazek przeksztalca w jego sól i/lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów lub racematów rozdziela na poszczególne izomery lub racematy i/lub otrzymane racematy rozszczepia na poszczególne antypody.W wyzej podanych zwiazkach wyjsciowych funkcyjnie zmodyfikowana, reaktywna grupa wodorotlenowa jest korzystnie grupa wodorotlenowa zestryfikowana mocnym kwasem nieorganicznym lub sulfonowym, jak np. siarkowy, metano-, etano-, benzeno-, p-tolueno- lub kamforosulfonowy, a zwlaszcza chlorowcowodorowym, np. chloro- lub bromowodorowym. Atomami metali alkalicznych, wymieniajacymi atomy wodoru grup aminowych lub iminowych sa korzystnie atomy litu, sodu lub potasu.Wyzej podane reakcje przeprowadza sie znanymi metodami, w obecnosci lub nieobecnosci rozcienczalni¬ ków, korzystnie stanowiacych rozpuszczalniki reagentów i obojetnymi w stosunku do nich, w obecnosci lub w nieobecnosci katalizatorów, srodków kondensujacych lub redukujacych i/lub w obojetnej atmosferze, przy chlodzeniu, w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej, pod cisnieniem normalnym lub podwyzszonym.Korzystne jest stosowanie srodków kondensujacych, w przypadku reaktywnych estrów lub innych pochodnych kwasów, o charakterze zasadowym, np. weglanów, wodorotlenków lub nizszych alkanolanów metali alkalicznych lub metalu ziem alkalicznych, jak weglan sodu, potasu lub wapnia, wodorotlenek, metanolan lub etanolan sodu lub potasu oraz organicznych zasad azotowych, np. alifatycznych lub aromatycznych trzeciorzedowych amin,jak trójalkiloaminy, np. trójetyloamina, pirydyna lub kolidyna.Otrzymane zwiazki mozna znanymi sposobami przeprowadzic winne zwiazki o wzorze 1, np. zwiazek o charakterze ketonu mozna za pomoca kompleksowych wodorków lekkich metali, jak borowodorek sodu lub wodorek litowoglinowy zredukowac do odpowiedniego zwiazku a-hydroksyalkilo-l,2-fenylenowego.Zaleznie od warunków reakcji otrzymuje sie zwiazek koncowy w postaci wolnej lub w postaci addycyjnej soli z kwasem. Otrzymane sole mozna znanymi sposobami, np. za pomoca wodorotlenków lub jonitów, przepro¬ wadzic w wolne zwiazki.Otrzymane wolne zasady mozna przeprowadzic w sole z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami.Otrzymane sole mozna znanymi sposobami przeksztalcic w wolny zwiazek, np. za pomoca alkali i/lub wymienia¬ czy jonowych. Otrzymana wolna zasada moze tworzyc sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. W celu otrzymania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie szczególnie te kwasy, które tworza sole, stosowane terapeu¬ tycznie. Takimi kwasami sa np. kwasy nieorganiczne, jak silne kwasy mineralne, np. kwasy chlorowcowodorowe, jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub nadchlorowy, kwasy organiczne, np. kwasy karboksylowe lub sulfonowe, jak mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub pirogronowy, kwas fenylo¬ octowy, benzoesowy, p-aininobenzoesowy, antranilowy- p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub p-aminosalicylo- wy, kwas embonowy, nikotynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfo- nowy, kwas chlorowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy lub kwas cyklo- heksylosulfaminowy, metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.Wyzej wymienione, jak i inne sole nowych zwiazków, jak np. pikryniany mozna stosowac do oczyszczania otrzymanych wolnych zwiazków przez przeksztalcenie wolnego zwiazku w sól, wyodrebnienie tej soli i ponowne rozlozenie soli do czystego wolnego zwiazku.Ze wzgledu na bliskie pokrewienstwo miedzy nowym zwiazkiem w wolnej postaci i w formie soli addycyj¬ nych z kwasami, stosowane w niniejszym opisie okreslenia jak„wolny zwiazek" oraz „sól addycyjna z kwasem tego zwiazku", sa równoznaczne.W sposobie wedlug wynalazku stosowane sa przede wszystkim takie zwiazki wyjsciowe, które prowadza do zwiazków opisanych na wstepie jako szczególnie wartosciowe.Zwiazki wyjsciowe sa w zasadzie znane lub moga byc, o ile chodzi o zwiazki nowe, otrzymane znanymi metodami, jak to zilustrowano w przykladach lub opisano w cytowanej literaturze. Pochodne l-/2,3-dwuwodo- ro-2-benzofurylo/-alkanoli lub odpowiednie alkiloaminy i takze l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekany sa znane z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3459860 i 3238216. 5-bis-/2-hydroksyalkilo/-2,3-dwuwodoro-i- midazolony o wzorze 4, sa otrzymane analogicznie, jak zwiazki uprzednio wymienione z tym, ze zamiast pipery- donu-4 stosuje sie odpowiednie wolne lub zestryfikowane dwuhydroksy-alkanonony o otwartym lancuchu, jak np. l,5-dwuhydroksy-3-pentanon. Zwiazek ten jest poddawany reakcji Streckera z amoniakiem lub odpowiednia amina i cyjanowodorem, a otrzymany a-aminonitryl jest hydrolizowany do odpowiedniego amidu i ten ostatni cyklizowany w zwiazek pierscieniowy, na przyklad dzialaniem formamidu.4 92913 Zwiazki wyjsciowe i produkty koncowe, które sa mieszaninami izomerów, moga byc rozdzielone na po¬ szczególne izomery wedlug znanych metod. np. przez destylacje frakcjonowana, krystalizacje i/lub chromatogra¬ fie. Produkty racemiczne moga byc rozdzielone na antypody optyczne, np. przez rozdzial ich diastereoizome- iycznych soli, np. przez frakcjonowana krystalizacje soli kwasu d- lub 1-winowego-jablkowego, migdalowego, -N-acetylofenyloalaniny lub -kamforosulfonowego i przemiane soli lub estrów diastereoizomerycznych w wolne antypody. Wymienione estry moga byc jako produkty posrednie stosowane bezposrednio.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac do wytwarzania preparatów farmaceu¬ tycznych, zawierajacych dzialajaca ilosc substancji aktywnej, razem lub w mieszaninie z odpowiednimi farmako¬ logicznie nosnikami nieorganicznymi lub organicznymi, stalymi lub cieklymi, nadajacymi sie do podawania doustnego lub pozajelitowego. Preparaty farmaceutyczne stosuje sie zwlaszcza w postaci tabletek lub kapsulek zelatynowych, zawierajacych fizjologicznie aktywny zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku razem z odpowiednim znanym srodkiem rozcienczajacym i ewentualnie innymi znanymi substancjami pomocniczymi.W przypadku stosowania tych preparatów do leczenia zwierzat, korzystne sa zwlaszcza preparaty w postaci odpowiednich roztworów lub zawiesin, podawane dozylnie lub domiesniowo, przy czym ilosc substancji czynnej odpowiada korzystnie 0,3-2,5 mg/kg/dobe.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej podane przyklady, w których temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Mieszanine 3,7 g 2-bromometylo-5-metoksy-2,3- dwuwodorobenzofuranu, 3,6 g 1-feny- lo-4-keto-l,3,8-triazaspiro/4,5/dekanu, 6g bezwodnego weglanu sodu i 50 ml propanolu-2 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni, po czym mieszanine poreakcyjna przesacza, a przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Pozostalosc krystalizuje przy silnym wstrzasaniu z mieszanina 50 ml eteru dwuetylowego i 50 ml wody.Produkt przekrystalizowuje sie 2-krotnie z etanolu. Otrzymuje sie l-fenylo-4-keto-8-/5-metoksy- 2,3-dwuwodoro- -2-benzofurylometylo/-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekan o wzorze 4, który topi sie w temperaturze 191^192°. Produkt rozpuszcza sie w acetonie i zadaje 6 N kwasem solnym. Otrzymuje sie krystaliczny chlorowodorek, o temperatu¬ rze topnienia 290° (z rozkladem).Przykladll. Mieszanine 2,8 g 2-bromometylo-2,3-dwuwodorobenzofuranu, 3 g l-fenylo-4-ke- to-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekanu, 6g bezwodnego weglanu sodu i 40 ml propanolu-2 ogrzewa sie wciagu 3 dni pod chlodnica zwrotna i nastepnie przerabia w sposób, jak opisano w przykladzie I.Po przekrystalizowaniu produktu reakcji z mieszaniny aceton-etanol otrzymuje sie l-fenylo-4-keto-8-/2,3- -dwuwodoro-2- benzofurylometylo/-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekan o temperaturze topnienia 202-205°.Przyklad III. Mieszanine 2,7 g 2-bromometylo-5-fluoro-2,3- dwuwodorobenzofuranu, 2,7 g 1-feny- lo-4-keto-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekanu, 5g bezwodnego weglanu sodu i 45 ml propanolu-2 przerabiano, jak w przykladzie I.Otrzymuje sie l-fenylo-4-keto-8-/5-fluoro-2,3-dwuwodoro -2-benzofurylometylo/- l,3,8-triazaspiro/4,5/-de- kan, który po przekrystalizowaniu z etanolu topi sie w temperaturze 188-191°. Uzyty jako material wyjsciowy , 2-bromometylo-5-fluoro-2,3-dwuwodoro-benzofuran otrzymuje sie w sposób nastepujacy.Mieszanine 125 g 4-fluorofenolu, 300 ml acetonu, 160 g weglanu potasu i 135 g bromku allilu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin i pozostawia na noc. Mieszanine poreakcyjna rozciencza sie nastepnie 600 ml wody i warstwy oddziela. Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie po 450 ml chlorku metylenu. Pola¬ czone ekstrakty organiczne myje sie 225 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, nastepnie suszy, a prze¬ sacz odparowuje.Otrzymuje sie l-alliloksy-4-fluorobenzen. 60g alliloksy-4-fluorobenzenu ogrzewa sie wciagu 2,5 godzin w temperaturze 220° (wewnetrzna temperatura stopu), otrzymujac po oziebieniu 2-allilo-4-fluoro-fenol.Mieszanine 60g 2-allilo-4-fluoro-fenolu i 102g bezwodnika octowego ogrzewa sie wciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Powstaly kwas octowy oddziela sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc poddaje destylacji. Otrzymuje sie l-acetoksy-2-allilo-4-fluoro-benzen o temperaturze wrzenia 118—121°/14 mm Hg.Roztwór 42 g bromu w 120 ml czterochlorku wegla dodaje sie kroplami do roztworu 51 g l-acetoksy-2-alli- lo-4-fluorobenzenu w 150 ml czterochlorku wegla. Po zakonczeniu dodawania calosc miesza sie jeszcze 1,5 godziny i nastepnie traktuje 60 ml nasyconego wodnego roztworu weglanu sodu i 100 ml wody. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie, suszy, przesacza i odparowuje pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 1,2-dwubromo-3-/2-a- cetoksy- 5-fluorofenylo/-propan.Roztwór 15 g metanolami sodowego w 250 ml etanolu dodaje sie kroplami do roztworu 90 g 1,2-dwubro- mo-3-/2-acetoksy-5-fluorofenylo/-propanu w 125 ml etanolu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, przesacza i przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozciencza sie92913 5 woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt chlorku metylenowego suszy sie, saczy, pa czym przesacz odparowuje sie, a pozostalosc poddaje destylacji. Otrzymuje sie 2-bromometylo-5-fluoro-2,3-dwuwodorobenzo- furan o temperaturze wrzenia 135-139°/15 mm H~.Przyklad IV. Mieszanine 1,1 g 2-bromometylo-5-metoksy-l,2 -dwuwodorobenzofuranu, 1,1 g l-cykloheksylo-4-keto-l,3,8-triazaspiro/4,5-dekanu, 3 g weglanu sodu i 25 ml propanolu-2 ogrzewa sie w ciagu 3 dni pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna przesacza sie, a przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie mieszanina 50 ml eteru dwuetylowego i 50 ml wody.Warstwe eterowa oddziela sie i ekstrahuje wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Polaczone ekstrakty kwasne alkalizuje sie wodnym amoniakiem i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakty eterowe suszy sie i od¬ parowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z etanolu. Otrzymuje sie l-cykloheksylo-4-okso-8-/5- metoksy-2,3-dwuwo- doro-2-benzofurylometylo/- 4-okso-8-/5-metoksy- 2,3-dwuwodoro-2-benzofurylometylo/-l ,3,8- triazaspiro/4,5/- -dekan o temperaturze topnienia 155—156°.Przyklad V. Roztwór 50g d,l-l-fenylo-4-keto-8-/5-metoksy-2,3-dwuwodoro- 2-benzofurylomety¬ lo/-1,3,8-triazaspiro/4,5/-dekanu (otrzymanego jak w przykladzie I) w 1800 ml acetonu zadaje sie mieszajac, roztworem 26,4 g N-acetylo-1-fenylo-alaniny w 350 ml acetonu i otrzymana mieszanine zateza do objetosci ca 1500 ml. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na noc w lodówce i nastepnie odsacza powstaly osad. Otrzymuje sie sól A, która topi sie w temperaturze 103-105° (z rozkladem). Lug macierzysty zateza sie mniej wiecej do 800 ml i otrzymany po pozostawieniu w lodówce osad ponownie odsacza. Otrzymuje sie sól B, która topi sie w temperaturze 90—105°. 31 g soli A krystalizuje sie z 325 ml etanolu, zawierajacego 6 ml wody. Nastepnie 26 g odzyskanego materiaalu krystalizuje sie z 325 ml etanolu, który zawiera 4 ml wody. Na koniec 24,5 g odzyskane¬ go osadu przekrystalizowuje sie z 450 ml etanolu.Oczyszczona sól rozpuszcza sie w wodzie, roztwór alkalizuje sie wodnym amoniakiem i ekstrahuje sie chloroformem. Ekstrakt suszy sie i zateza. Otrzymuje sie l-l-fenylo-4- keto-8-/5-metoksy-2,3-dwuwodoro-2-ben\ , zofurylometylo/-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekan o temperaturze topnienia 185—188°. /a/D = —12,4° (chloroform).Sól B rozpuszcza sie w wodzie, mieszanine alkalizuje sie wodnym amoniakiem i ekstrahuje chloroformem.Ekstrakt suszy sie i odparowuje. 18,1 g pozostalosci rozpuszcza sie w 450 ml acetonu i zadaje sie roztworem 9,55 g N-acetylo-d-fenyloalaniny w 180 ml acetonu.Mieszanine zateza sie mniej wiecej do 500 ml i 21 g otrzymanego w lodówce osadu przekrystalizowuje sie najpierw z 400 ml etanolu, zawierajacego 2 ml wody. Nastepnie 17 g otrzymanego osadu przekrystalizowuje sie z 300 ml etanolu. Otrzymana sól przerabia sie na wolna zasade w sposób opisany powyzej. Otrzymuje sie d-l-fe- nylo-4-keto-8-/5-metoksy-2,3- dwuwodoro-2-benzofurylometylo/- 1,3,8-triazaspiro/4,5/-dekan o temperaturze topnienia 184—186°. /a/D, = +12,4° (chloroform).Przyklad VI. Roztwór d,l- lub l-l-fenylo-4-keto-8-/5-metoksy-2,3- dwuwodoro-2-benzofurylomety- lo/-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekanu w 100 ml acetonu i 30 ml etanolu zadaje sie mieszajac, najpierw 0,8 ml kwasu metanosulfonowego, a nastepnie 20 ml wody i 200 ml eteru dwuetylowego.Otrzymany osad odsacza sie i krystalizuje z wody. Otrzymuje sie hemihydrat metanosulfonianu d,l- lub l-l-fenylo-4-keto-8-/5-metoksy -2,3-dwuwodoro-2-benzofurylometylo/- l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekanu. Obie sole topia sie w temperaturze 188—190°.Przyklad VII. Mieszanine 6,6 g 2-bromometylo-7-metoksy-2,3-dwuwodorobenzofuranu, 6,3 g 1-feny- lo-4-keto-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekanu, 12 g weglanu sodu i 100 ml propanolu-2, ogrzewa sie w ciagu 3 dni pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna saczy sie, przesacz zateza pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w eterze dwuetylowym. Roztwór wytrzasa sie z 5% kwasem solnym, otrzymana zawiesine saczy, osad zawiesza sie w wodzie i zawiesine alkalizuje wodnym amoniakiem. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie chlorofor¬ mem, ekstrakt suszy sie, filtruje i zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie l-fenylo-4- keto-8-/7-metoksy-2,3-dwuwodoro-2-benzofurylometylo/-l ,3,8-triazaspiro/4,5-dekan o temperaturze topnienia 170°.Przyklad VIII. Mieszanine 12,5 g 2-bromometylo-4- i -6-metoksy- 2,3-dwuwodorobenzofuranu (2:1), 12 g l-fenylo-4-keto-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekanu, 25 g weglanu sodu i 200 ml propanolu-2 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna wciagu 3 dni. Mieszanine reakcyjna po oziebieniu saczy sie, przesacz zateza, a pozostalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym. Roztwór wytrzasa sie z 5% kwasem solnym, wodny roztwór alkalizuje wod¬ nym amoniakiem i ekstrahuje eterem dwuetylowym.Ekstrakt sie suszy, odparowuje, a pozostalosc chromatografuje na zelu krzemowym. Produkt eluuje sie mieszanina benzenmetanol (9:1). Najpierw otrzymuje sie eluat, który zawiera l-fenylo-4-keto-8-/4-metoksy-2,3- /.., •;;. -dwuwodoro-2-benzofurylometylo/-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekan. Wykazuje on w widmie podczerwieni pasma przy 3193, 1695, 1590,1195, 804, 749 i 690 cm"1. Po tym produkcie wymywany jest l-fenylo-4-keto-8-/6-metoksy- -2,3-dwuwodoro-2-benzofurylometylo/-l,3,8-triazaspiro/415/dekan. Ten produkt posiada podobne widmo w pod-6 92913 czerwieni, z tym ze brakuje w nim pasma 804 cm"1, a pojawia sie nowe pasmo przy 785 cm"1. Oba izomery po¬ siadaja na chromatogramach cienkowarstwowych przy uzyciu wyzej wymienionego ukladu rozpuszczalników od¬ powiednio Rcm = 6,0 wzgi. 7,0.Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 100 g 3-metoksyfenolu, 70 ml brom¬ ku allilu, 120 g weglanu potasu i 200 ml acetonu, mieszajac ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i ekstrahuje 500 ml eteru dwuetylowego. Ekstrakt myje sie 5% wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodu i woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 3-allioksyanizol. Rozpuszcza sie go 200 ml N,N-dwumetyloaniliny i te mieszanine ogrzewa w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlo¬ dzeniu mieszanine wylewa sie na rozdrobniony lód i zakwasza kwasem solnym.Mieszanine ekstrahuje sie eterem dwuetylowym, ekstrakt myje sie woda i wytrzasa z 5% wodnym roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego. Warstwe wodna zakwaszona kwasem solnym i ekstrahuje eterem dwuetylowym, po czym ekstrakt suszy sie, odparowuje, a pozostalosc ogrzewa sie ze 125 ml bezwodnika octowego wciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc desty¬ luje pod obnizonym cisnieniem i zbiera sie frakcje, wrzaca w temperaturze 156—158°/15 mm Hg. Otrzymuje sie mieszanine 2:1 odpowiednio 3-acetoksy-4-alliloanizolu i 3-acetoksy-2-alliloanizolu.Roztwór 53 g mieszaniny 2:1 odpowiednio, 3-acetoksy-4-alliloanizolu i 3-acetoksy- 2-alliloanizolu w 150 ml czterochlorku wegla zadaje sie kroplami wciagu 1 godziny, mieszajac i chlodzac ponizej temperatury 25°, roztworem 41 g bromu w 50 ml czterochlorku wegla. Mieszanine myje sie wodnym roztworem kwasnego wegla¬ nu sodu, suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 75 ml etanolu i roztwór zadaje sie w ciagu 1 godziny, mieszajac roztworem 14,5 g metanolanu sodu w 50 ml etanolu. Cala mieszanine ogrzewa sie 1 godzine pod chlodnica zwrotna, chlodzi, saczy i przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Koncentrat rozciencza sie woda, ekstrahuje chloroformem, ekstrakt suszy i odparowuje.Otrzymuje sie mieszanine 2:1, odpowiednio 2-bromometylo-4-metoksy-2,3- dwuwodorobenzofuranu i 2-bromometylo- 6-metoksy-2,3-dwuwodorob3nzofuranu, która bez dalszego oczyszczania jest uzywana dalej.Przy klad IX. Mieszanine 3,1 g 2 bromometylo-2-metylo-5-metoksy-2.3- dwuwodorobenzofuranu, 2,9 g l-fenylo-4-keto-l,3,8- triazaspiro/4,5/-dekanu, 6g weglanu sodu i 50 ml 4-metylopentanonu-2, mieszajac ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 tygodnia. Mieszanine reakcyjna oziebiono, przesaczono i przesacz przemywano woda i 5% kwasem solnym. Polaczone wodne roztwory alkalizuje sie wodnym roztworem amonia¬ ku i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt suszy sie, odparowuje pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc chroma- tografuje na zelu krzemowym. Kolumne eluuje sie mieszanina chloroformu: dwuetyloaminy (9:1).Otrzymuje sie l-fenylo-4-okso-8-/5-metoksy-2-metylo-2,3-dwuwodoro-2- benzofurylometylo/-1,3,8-triaza- spiro/4,5/-dekan, który na chromatogramach cienkowarstwowych przy wyzej wymienionych fazach stacjonarnej i ruchomej wykazuje wartosc Rcm = 6,0. Jego chlorowodorek topi sie w temperaturze 280-282° (z rozkladem).Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 100 g 4-metoksyfenolu, 73 g 3-chlo- ro-2-metylopropanu, 117 g weglanu potasu i 200 ml acetonu mieszajac, ogrzewa sie wciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i ekstrahuje eterem dwuetylowym.Ekstrakt myje sie 5% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, suszy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Otrzymuje sie 4-metalliloksyanizol.Produkt ten rozciencza sie taka sama objetoscia N,N,dwumetyloaniliny i mieszanine te ogrzewa sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine wylewa sie na lód i zakwasza kwasem solnym.Mieszanine ekstrahuje sie eterem dwuetylowym, ekstrakt myje woda, suszy i zateza pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze naftowym i ekstrahuje roztworem skladajacym sie z 35 g wodorotlenku potasu, 25 ml wody, 100 ml metanolu. Warstwe wodna rozciencza sie woda, zakwasza kwasem solnym, ekstrahu¬ je eterem dwuetylowym, ekstrakt suszy i zateza. Otrzymuje sie 2-metallilo-4-metoksyfenol. 66 g 2-metallilo-4-metoksyfenolu wprowadza sie do roztworu 122g chlorku rteciowego w 1300 ml wody i miesza w temperaturze pokojowej przez cala noc. Mieszanine reakcyjna saczy sie i osad krystalizuje z etanolu.Otrzymuje sie chlorek 5-metoksy-2- metylo-2,3-dwuwodoro-2-benzofurylometylo-rteciowy o temperaturze top¬ nienia 70°. 44,5 g tego produktu zawiesza sie w 150 ml czterochlorku wegla i do zawiesiny, mieszajac, wkrapla sie w temperaturze 0—5°, roztwór 5,75 ml bromu w 50 ml czterochlorku wegla. Po uplywie 6 godzin mieszanine saczy sie i przesacz odparowuje. Otrzymuje sie 2-bromometylo- 2-metylo-5-metoksy-2,3-dwuwodorobenzofuran.Przyklad X. Mieszanine 15,5 g 2-bromometylo-5-metoksy-2,3-dwuwodorobenzofuranu, 10 g 4-okso- -l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekanu, 20 g weglanu sodu i 100 ml izopropanolu, mieszajac ogrzewa sie w ciagu 3 dni pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ochladza sie, przesacza, a przesacz odparowuje pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, a roztwór ekstrahuje 5% roztworem kwasu metanosulfo- nowego. Faze wodna alkalizuje sie wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje sie chloroformem.92913 7 Ekstrakt suszy sie i odparowuje. Otrzymuje sie 4-okso-8-/5-metoksy-2,3- dwuwodoro-2-benzofurylornety¬ lo/-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekan, który w widmie w podczerwieni wykazuje pasma przy 3158, 1700, 1600 i 1204 cm"1.Material wyjsciowy otrzymuje sie, jak nastepuje: mieszanine 38 g l-benzylopiperydonu-4, 15,5 g octanu amonu i 120 ml kwasu octowego zadaje sie w temperaturze 45°, mieszajac, roztworem 14,3 g cyjanku potasu w 40 ml wody.Mieszanine reakcyjna miesza sie 24 godziny w temperaturze pokojowej i nastepnie wylewa na 200 g lodu i 260 ml nasyconego wodnego roztworu amoniaku. Mieszanine ekstrahuje sie chloroformem, fekstrakt suszy sie i odparowuje. Otrzymuje sie nitryl kwasu 4-amino- 1-bcnzyloszesciowodoroizonikotynowego.Mieszanine 10 g nitrylu kwasu 4-amino-1-benzyloszesciowodoroizonikotynowego i 100 ml 80% kwasu siar¬ kowego, mieszajac ogrzewa sie w ciagu 10 minut do temperatury 70°. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, alkalizu- je amoniakiem i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje. Otrzymuje sie amid kwasu 4-ami¬ no-1-benzyloszesciowodoroizonikotynowego.Mieszanine 20 g amidu kwasu 4-amino-1-benzyloszesciowodoroizonikotynowego i 60 ml formamidu, mie¬ szajac ogrzewa sie wciagu 1—2 godzin w temperaturze 170°. Po ochlodzeniu wylewa sie mieszanine reakcyjna do 300 ml wody i ekstrahuje mieszanine chloroformem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje, otrzymujac 8-benzy- lo-4-keto- l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekan.Rozpuszcza sie 20 g 8-benzylo-4-keto-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekanu w 200 ml 90% kwasu octowego, dodaje g 10% palladu na weglu jako katalizatora i uwodarnia roztwór w temperaturze 55° do momentu pochloniecia teoretycznej ilosci wodoru. Mieszanine reakcyjna saczy sie, przesacz zateza, a pozostalosc rozpuszcza w 30 ml wody. Roztwór alkalizuje sie amoniakiem, ekstrahuje chloroformem, ekstrakt suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 4-keto-1,3,8-triazaspiro/4,5/-dekan.Przyklad XI. Roztwór 0,668 g 1-2 /tozyloksymetylo/-5-meioksy-2,3- dwuwodorobenzofuranu w 5 ml dwumetyloformamidu zadaje sie 0,475 g I-fenylo-4-keto-1,3,8- triazaspiro/4,5/-dekanu i 0,15 g weglanu sodu i cala mieszanine, mieszajac, ogrzewa sie wciagu 6 godzin w temperaturze 110°. Mieszanine reakcyjna ochladza sie, rozciencza woda i po 2 godzinach odsacza. Osad suszy sie i przekrystalizowuje z benzenu. Otrzymuje sie 1-1-fenylo-4-keto- 8-/5-metoksy-2,3-dwuwodoro 2-benzofurylometylo/-I ,3,8-triazaspiro/4,5/-dekan o temperatu¬ rze topnienia 188—190°. /a/p = —11,9° (chloroform). Produkt jest identyczny, z opisanym w przykladzie V.Material wyjsciowy otrzymuje sie, jak nastepuje: Roztwór 0,97 g kwasu d,l-5-metoksy-2,3-dwuwodoro^2- -benzofuranokarboksylowego w 50 ml eteru dwuetylowego zadaje sie, mieszajac 0,7 g 1-amfetaminy. Wydzielony osad odsacza sie i myje eterem dwuetylowym. Otrzymuje sie odpowiednia sól, która topi sie w temperaturze 134-142°.Rozpuszcza sie ja w 125 ml goracego acetonu i pozostawia roztwór przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Wydzielony osad odsacza sie, myje acetonem i rozpuszcza ponownie w 60 ml goracego acetonu. Po 3 godzinach odsacza sie wydzielony osad. Otrzymuje sie odpowiednia d-sól, która topi sie w temperaturze 153-162°.Otrzymane lugi macierzyste zateza sie do 60 ml i pozostawia na okres 3 godzin w temperaturze pokojowej.Wydzielony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z acetonu. Otrzymuje sie odpowiednia 1-sól o temperaturze topnienia 150—165°.Obie otrzymane sole rozpuszcza sie osobno w minimalnych ilosciach 6N kwasu solnego i otrzymane roz¬ twory ekstrahuje sie eterem dwuetylowym. Ekstrakty myje sie woda i nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie a) kwas d-5-metoksy-2,3- dwuwodoro-2-benzofuranokarboksylowy, /a/o - +37° (chloroform); b) odpowiednia d-antypode, /a/o == -38° (chloroform). Roztwór 0,68 g kwasu d-5-metoksy-2,3- dwuwodoro-2-benzofuranokarboksylowego w 25 ml tetrahydrofuranu zadaje sie 0,15 g wodor¬ ku litowego-glinowego i mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia.Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zadaje sie 0,15 ml wody 0,3 ml 12% roztworu wodnego wodorotlen¬ ku sodu i ponownie 0,45 ml wody, przesacza sie i przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie, roztwór saczy sie i przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie l-2-hydroksymetylo-5-metoksy-2,3-dwuwodoro- benzofuran, /a/p = —49° (chloroform). Analogicznie jest redu¬ kowany 1-kwas do odpowiedniego d-alkoholu /a/o = +45° (chloroform).Roztwór 0,5 g l-2-hydroksymetylo-5-metoksy-2,3-dwuwodorobenzofuranu w 5 ml pirydyny zadaje sie 0,75 ml chlorku kwasu p-toluenosulfonowego i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez cala noc.Mieszanine reakcyjna zadaje sie 5 ml wody i miesza przez 10 minut.Nastepnie rozciencza sie dalsza iloscia wody i ekstrahuje benzenem. Ekstrakt wytrzasa sie z 5 N kwasem solnym, woda, nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy sie i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozo-8 92913 * stalosc traktuje sie eterem dwuetylowyin. Otrzymuje sie l-2-/tozyloksymetylo/-5-metoksy -2,3-dwuhydrobenzo- furan o temperaturze topnienia 80-81°.Przyklad XII. Mieszanine 10g l-fenylo-5-bis-/2-tozyloksyetylo/- 2,3-dwuwodoro-4-imidazolonu, 3,2 g 2-aminometylo-5-acetylo-2,3- dwuwodorobenzofuranu, 20 g weglanu sodu i 50 ml izopropanolu, mieszajac ogrzewa sie w ciagu 3 dni pod chlodnica zwrotna. Mieszanine przesacza sie na goraco, przesacz zateza pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc miesza z mieszanina 50 ml wody i 50 ml eteru dwuetylowego. Wydzielony osad odsacza sie i krystalizuje z acetonu. Otrzymuje sie l-fenylo-4-keto-8-/5-acetyk2,3- dwuwodoro- 2-benzofu- rylometylo/-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekan o temperaturze topnienia 166-168°.Material wyjsciowy otrzymuje sie, jak nastepuje: Roztwór 20 g 1,5-dwuhydroksypentanonu-3 i 15,3 aniliny w 70 ml kwasu octowego mieszajac, zadaje sie w temperaturze 45°, roztworem 11, 1 g cyjanku potasu w 30 ml wody. , Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na jedna dobe w temperaturze pokojowej, wylewa nastepnie na 100 g lodu i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje. Otrzymuje sie nitryl kwasu a-fenyloamino-a-/2- -hydroksy/-7-hydroksymaslowego.Mieszanine 20 g nitrylu kwasu a-fenyloamino-a-/2-hydroksyetylo/- 7-hydroksymaslowego i 90 g 80% kwa¬ su siarkowego ogrzewa sie wciagu 10 minut w temperaturze 70° i wylewa na lód. Mieszanine alkalizuje sie amoniakiem i ekstrahuje chloroformem, ekstrakt suszy sie i zateza. Otrzymuje sie odpowiedni amid.Mieszanine 30 g tego amidu i 60 ml formamidu miesza sie 12 godzin w temperaturze 170°. Po ochlodzeniu rozciencza sie mieszanine reakcyjna woda i ekstrahuje chloroformem, ekstrakt suszy sie i odparowuje. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 100 ml pirydyny, roztwór ochladza do temperatury 5° i w tej temperaturze, mieszajac, zadaje 34 g chlorku kwasu p-toluenosulfonowego.Mieszanie kontynuuje sie przez noc w temperaturze pokojowej, nastepnie powoli zadaje 300 ml wody i mieszanine ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt myje sie 5% kwasem solnym, woda, nastepnie suszy i odparowu¬ je, pod próznia. Otrzymuje sie l-fenylo-5-bis-/2-tozyloksyetylo/- 2,3-dwuwodoro-4-imidazolon.Przyklad XIII. Mieszanine 13,2g2-bromometylo-5-metoksy-2,3-dwuwodorobenzofuranu, 10g3-me- tylo-2,4-dwuokso-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekanu, 20 g weglanu sodu i 200 ml izopropanolu, mieszajac, ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni. Mieszanine reakcyjna saczy sie na goraco, przesacz odparowuje, a pozosta¬ losc rozpuszcza sie w chlorku metylenu. Roztwór wytrzasa sie z 5% kwasem metanosulfonowym, wodna war¬ stwe alkalizuje sie amoniakiem i ekstrahuje chloroformem. Otrzymuje sie 3-metylo-2,4-dwuketo-8-/5-metoksy- -2,3-dwuwodoro- 2-henzofurylometylo/-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekan, o temperaturze topnienia 183—187°. Mate¬ rial wyjsciowy otrzymuje sie jak nastepuje: Roztwór 20 g 8-benzylo-3-metylo-2,4-dwuketo-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekanu /JI Farmaco, 25 681 (1970)/w 200 ml 90% wodnego kwasu octowego uwadarnia sie w obecnosci 5g 10% palladu na weglu, jako katalizatora, w temperaturze 55° do chwili pochloniecia teoretycznej ilosci wodoru.Mieszanine filtruje sie, przesacz zateza, koncentrat rozciencza woda, alkalizuje amoniakiem, ekstrahuje chloroformem, ekstrakt suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 3-metylo- 2,4-dwuketo-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekan, Przyklad XIV. Roztwór 5g 2-bromometylo-5-acetylo-2,3-dwuwodorobenzofuranu w40ml metylo- pentanonu-2 dodaje sie kroplami mieszajac, do mieszaniny 4,5 g 1-fenylo- 4-keto-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekami, 7,4 g weglanu sodu, 1 krysztalkujodku potasu i 200 ml 4-metyIopentanonu-2.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie 3 dni pod chlodnica zwrotna, chlodzi i przesacza. Osad myje sie 4-mety- lopentanonem-2 i woda, przesacz ekstrahuje sie 5% kwasem solnym i roztwór wodny alkalizuje sie amoniakiem.Mieszanine ekstrahuje sie chloroformem, ekstrakt myje woda, suszy, odparowuje, a pozostalosc przekry- stalizowuje z acetonu. Otrzymuje sie l-fenylo-4-keto-8-/5-acetylo- 2,3-dwuwodoro-2-benzofurylometylo/-l,3,8- -triazaspiro/4,5/-dekan o temperaturze topnienia 166—168°. Produkt jest identyczny z opisanym w przykladzie XII.Material wyjsciowy przygotowuje sie nastepujaco: Mieszanine 50 g 4-hydroksyacetofenonu, 44,5 g bromku allilu, 51,5 g weglanu potasu i 80 ml acetonu ogrzewa sie w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej, rozciencza 500 ml wody i ekstrahuje eterem dwuetylowym.Ekstrakt myje sie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie i zbiera frakcje o temperaturze wrzenia 110-115°/0,7 mm Hg. Otrzymuje sie 4-alliloksyacetofenon. 57 g otrzymanego zwiazku ogrzewa sie w ciagu 90 minut do temperatury 230°, ochladza sie i rozciencza 80 ml bezwodnika octowego. Mieszanine te ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje.Pozostalosc destyluje sie, zbierajac frakcje wrzaca w temperaturze 122-128°/0,2 mm Hg. Otrzymuje sie 4-acetoksy-3-allQoacetofenon. Roztwór 52,5 g 5-acetoksy-3-alliloacetofenonu w 180 ml dwusiarczku wegla, mie-92913 9 szajac, zadaje sie w temperaturze -5° do 0°, kroplami, 38 g bromu w okresie 3 godzin. Nastepnie mieszanine odparowuje sie. Otrzymuje sie 1,2-dwubromo-3-/2-acetoksy-5-acetylo-fenylo/-propan.Mieszanine lOOg l,2-dwubromo-3-/2-acetoksy-5-acetylofenylo/-propanu i 250 ml eteru dwuetylowego, mieszajac zadaje sie powoli roztworem 30 g metanolanu sodu w 500 ml eteru dwuetylowego i cala mieszanine ogrzewa w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Ochladza sie, saczy przesacz i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, mieszanine ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt myje woda, suszy i odparowuje.Pozostalosc destyluje sie i zbiera frakcje wrzaca w temperaturze 155-157°/0,07 mm Hg. Otrzymuje . sie 2-bromo-metylo-5-acetylo-2,3-dwuwodorobenzofuran.Przyklad XV. Roztwór 1,8g l-fenylo-4-keto-8-/5-acetylo-2,3-dwuvodoro- 2-benzofurylometylo/- -l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekanu w 500 ml etanolu mieszajac, zadawano porcjami w temperaturze 50° 0,45 g bromo- wodorkusodu.Mieszanine reakcyjna powoli odparowano pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc zadano woda, przesa¬ czono,, osad przemyto woda i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano l-fenylo-4-keto-8-[5-/l-hydroksyetylo/- -2,3-dwuwodoro- 2-benzofurylometylo]-1,3,8- triazaspiro/4,5/-dekan o wzorze 5 — zwiazek ten topnieje w tempe¬ raturze 196-200°.Przyklad XVI. Mieszanine 1,97 g l-2-/d-10-kamforosulfonyloksymetylo/- 5- metoksy-2,3-dwuwodo- robenzofuranu, 20 ml dwumetyloformamidu, 1,15 g l-fenylo-4-okso- l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekanu, 1,37 g wegla¬ nu potasu i 3 krysztalki jodku potasu, mieszajac, ogrzewa sie w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrotna. Mieszani¬ ne reakcyjna zateza sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu, mieszani¬ ne myje sie dwukrotnie po 50 ml wody, suszy i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z 25 ml goracego etanolu. Otrzymany po ochlodzeniu osad przemywa sie 10 ml zimnego etanolu. Otrzymuje sie l-l-fenylo-4-keto- -8-/5-metoksy-2,3-dwowodoro-2-benzofurylometylo/-l ,3,8-triazaspiro/4,5/-dekan o temperaturze topnienia 188—190°. Produkt jest identyczny z opisanymi w przykladach V i XI.Material wyjsciowy otrzymuje sie jak nastepuje: Roztwór 206,5 g d,l-2- hromometylo-5-metoksy -2,3-dwuwodorobenzofuranu i 105 g kwasu benzoesowego w 300 ml dwumetyloformamidu mieszajac, zadaje sie w czasie 14 minut, zawiesina 138,2 g weglanu potasu w 500 ml dwumetyloformamidu. Po 12 minutach mieszan¬ ke chlodzi sie, saczy i osad myje dwukrotnie 100 ml dwumetyloformamidu.Przesacz zateza sie i zadaje 500 g lodu, po czym nastepuje krystalizacja. Otrzymany osad odsacza sie, myje woda, rozpuszcza w 200 ml eteru dwuetylowego, roztwór eterowy myje sie kolejno 100 ml wody, 5% roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu i ponownie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z 800 ml izo-propanolu, myje osad 400 ml schlodzonego lodem izo-propanolu i otrzymuje d,l-2-benzoiloksyme- tylo-5- metoksy- 1,2-dwuwodoro-benzofuran o temperaturze topnienia 67—68°.Roztwór 43,8 g wodorotlenku potasu w 500 ml bezwodnego etanolu zadaje sie 150 g d,l-2-benzoiloksyme- tylo-5- metoksy-2,3-dwuwodorobenzofuranu i te mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 78 minut, utrzymujac mieszanine w stanie homogenicznym przez dodawanie porcji 10 ml wody.Mieszanine reakcyjna nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza W 200 ml wody, roztwór ten zateza pod obnizonym cisnieniem, a koncentrat ekstrahuje 5-krotnie po 300 ml eteru dwuetylowego. Ekstrakt sie suszy, odparowuje, pozostalosc destyluje i zbiera frakcje, wrzaca w temperatu¬ rze 108—110°/0,1 mm Hg. Otrzymuje sie d,l-2-hydroksymetylo-5-metoksy -2,3-dwuwodorobenzofuran o tempe¬ raturze topnienia 42-43°.Roztwór 39,08 g d,l-2-hydroksymetylo-5-metoksy- 2,3-dwuwodorobenzofuranu w 350 ml pirydyny, mie¬ szajac, zadaje sie w czasie 15 minut, 56,13 g chlorku kwasu d-10-kamforosulfonowego i mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 18—20°. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej i nastepnie zateza pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasa sie z mieszanina 600 ml chlorku metylenu i 1370 ml 4%, lodowato-zimnego kwasu solnego. Faze organiczna oddziela sie, myje woda, suszy, przesacza i odparowuje.Pozostalosc przekrystalizowuje sie ze 375 ml metanolu i myje dwoma 125 ml porcjami metanolu. Produkt przekrystalizowuje sie ponownie z 600 ml wrzacego metanolu, otrzymany osad odsacza w temperaturze pokojo¬ wej i myje go dwukrotnie po 125 ml metanolu.Otrzymuje sie l-2-/d-10-kamforosulfonyloksymetylo/-5-metoksy-2,3-dwuwodorobenzofuran o temperatu¬ rze topnienia 111-112°. /a/D = -205° (chloroform).Przyklad XVII. Mieszanine 5 g 2-bromometylo-3-metylo-5-metoksy-2,3- dwuwodoro-benzofuranu, 4,5 g l-fenylo-4-okso-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekanu, 8g bezwodnego weglanu sodowego, 0,1 g jodku sodu i 400 ml 4-metylopentanonu-2, mieszajac ogrzewano w ciagu trzech dni pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna saczono na goraco, pozostalosc przemyto acetonem i polaczone przesacze odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w eterze dwuetylowym, a roztwór ekstrahowano 200 ml In kwasu solnego.10 92913 Ekstrakt schlodzono i oddzielono wytracony osad. Otrzymano l-fenylo-4-keto- 8-/3-metylo-5-metoksy- -2,3-dwuwodoro-2- benzofurylometylo/-l,3,8-triazaspiro/4,5/-dekan o temperaturze topnienia 295°.Z produktu tego utworzono zawiesine w 100 ml chlorku metylenu, która wytrzasano z wodnym roztwo¬ rem amoniaku do czasu rozpuszczenia fazy stalej. Oddzielono warstwe organiczna, odparowano ja pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowano z etanolu. Uzyskano odpowiednia wolna zasade o tempera¬ turze topnienia 200-205°C.Material wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: mieszanine 92 g 4-metoksyfenolu, lOOg bromku krotylu, 100 g weglanu potasu i 300 ml acetonu, mieszajac, ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna saczy sie, pozostalosc przemywa sie acetonem, a polaczone przesacze odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Sucha pozostalosc rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym, utworzony roztwór przemywa sie In roztworem wodorotlenku sodu i woda, suszy sie i odparowuje. Otrzymuje sie 4-krotyloksyani- zol. Otrzymany 4-krotyloksyanizol rozpuszcza sie w 300 ml N,N-dwumetyloaniliny, a roztwór ten ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin.Po schlodzeniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do 3n roztworu kwasu solnego, a mieszanine ekstrahuje sie eterem dwuetylowym. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Sucha pozostalosc rozpuszcza sie w eterze naftowym, a roztwór ekstrahuje sie mieszanina zlozona z 35 g wodorotlenku potasu, 25 ml wody i 100 ml metanolu.Faze wodna rozciencza sie woda, zakwasza sie kwasem solnym i ekstrahuje sie eterem dwuetylowym.Ekstrakt suszy sie i odparowuje. Otrzymuje sie 2-/2-butenylo-3/-4-metoksyfenol.Mieszanine 130 g 2-/2-butenylo-3/-4-metoksyfenolu i 220 ml bezwodnika kwasu octowego ogrzewa sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 3 godzin, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie odpowiedni octan fenolu. Do roztworu 30,2 g otrzymanego wymienionego wyzej zwiazku w 80 ml czterochlorku wegla wkrapla sie, mieszajac, 22,2 g bromu w 80 ml czterochlorku wegla w temperaturze °C. Po dwóch godzinach mieszanine przemywa sie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy sie i odparowuje. Otrzymuje sie 4-acetoksy-3-/3,4-dwubromo-2-butylo/-anizol.Otrzymany 4-acetoksy-3-/3,4-dwubromo-2-butylo/-anizol rozpuszcza sie w 75 ml etanolu i zadaje sie 7,6 g metylenu sodu w 180 ml etanolu. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu dwóch godzin, saczy sie,a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Zatezony roztwór rozciencza sie woda i ekstrahuje sie eterem dwuetylowym. Ekstrakt suszy sie, odparo¬ wuje a pozostalosc destyluje sie. Zbiera sie frakcje wrzaca w temperaturze 115—118°C, 1 mm Hg, która jest 2-bromometylo-3-metylo-5-metoksy- 2,3- dwuwodorobenzofuranem. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 8-[l-/2,3-dwuwodoro-2-benzofurylo/-alkilo]- l,3,8-triazaspiro/4,5/-deka- nów o ogólnym wzorze 1, w którym Ph oznacza rodnik 1,2-fenylenowy ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, chlorowcem lub grupa trójfluorometylowa, alki i alk2 kazdy, oznacza nizszy alkilen, oddzielajacy atom azotu od spiroatomu wegla dwoma atomami wegla, kazdy z symboli R^ i R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalki- iowa o 3-7 czlonowym pierscieniu lub reszte fenylowa, R5 oznacza dwa atomy wodoru lub atom wodoru i nizsza grupe alkilowa, a R* oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych jak równiez soli, znamienny tym, ze poddaje sie kondensacji zwiazek o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to wzorach symbole Rx, R2, R3, R4, R5, R6, alki i alk2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym w zwiazku o wzorze 2, X oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe wodorotlenowa, a Y w zwiazku o wzorze 3 oznacza grupe iminowa ewentualnie w postaci soli z metalem alkalicznym i/lub otrzymana sól przeksztalca sie w wolny zwiazek lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca w jego sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów lub racematów rozdziela sie na poszczególne izomery lub racematy i/lub otrzymane race- maty rozszczepia na optyczne antypody.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ph, Ri, R2 i R3 maja znaczenie, jak w zastrz. 1, a X oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe wodorotlenowa, taka jak grupa wodorotlenowa zestryfikowana mocnym kwasem mineralnym lub kwasem sulfonowym, zwlaszcza kwasem chlorowcowodorowym, siarkowym lub metano-, etano-, benzeno lub p-toluenosulfonowym.
3. Sposób wytwarzania nowych 8-[l-/2,3-dwuwodoro-2-benzofurylo/- alkilo]-l,3,8-triazaspiro-/4,5/-deka- nów o ogólnym wzorze 1, w którym Ph oznacza 1,2-fenylen ewentualnie podstawiony nie wiecej jak dwoma podstawnikami, wybranymi z grupy obejmujacej nizszy alkil, nizszy alkoksyl, chlorowiec, reszte trójfluoromety-92913 II * Iowa, dwu-niskoalkiloaminowa i nizsza reszte alkanoilowa, kazdy z symboli Rx, R2 i R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, kazdy z symboli alki i alk2 oznacza nizszy alkilen, oddzielajacy atom azotu od spiroatomu wegla dwoma atomami wegla z ukladu pierscieniowego, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, reszte fenylo- wa lub nizsza grupe cykloalkilowa o 3—7 czlonowym pierscieniu, Rs oznacza dwa atomy wodoru, atom wodoru i nizsza grupe alkilowa lub grupe okso, a R6 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych, jak i soli, znamienny tym, ze poddaje sie kondensacji zwiazek o wzo¬ rze 2, ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to wzorach R!, R2, R3, R4, R5, R6, alki i alk2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym w zwiazku o wzorze 2 X oznacza grupe aminowa ewentualnie w postaci soli z metalem alkalicznym, a w zwiazku o wzorze 3 symbol Y oznacza dwie reaktywnie zestryfikowane grupy wodorotlenowe i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca w jego sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów lub racematów rozdziela na poszczególne izomery lub racematy i/lub otrzymane racematy rozszczepia na optyczne antypody.
4. Sposób wedlug- zastrz. 3, znamienny t y m, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, w którym alki, alk2, R4, R5, R6 maja znaczenie, jak w zastrz. 3, a Y oznacza dwie reaktywnie zestryfikowane grupy wodorotlenowe, takie jak grupy wodorotlenowe zestryfikowane mocnym kwasem mineralnym lub kwasem sulfonowym, zwlaszcza kwasem chlorowcowodorowym, siarkowym lub metano-, etano-, benzeno- lub p-tolueno- sulfonowym.
5. Sposób wytwarzania nowych 8-[l-/2,3-dwuwodoro-2-benzofurylo/- alkilo]-l,3,8-triazaspiro-/4,5/-deka- nów o ogólnym wzorze 1, w którym Ph oznacza 1,2-fenylen ewentualnie podstawiony nie wiecej jak dwoma podstawnikami, wybranymi z grupy obejmujacej nizszy alkil, nizszy alkoksyl, chlorowiec, reszte trójfluoromety- lowa, dwu-niskoalkiloaminowa i nizsza reszte alkanoilowa, kazdy z symboli Ri, R2 i R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, kazdy z symboli alki i alk2 oznacza nizszy alkilen oddzielajacy atom azotu od spiroatomu wegla dwoma atomami wegla z ukladu pierscieniowego, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, reszte fenylo- wa lub nizsza grupe cykloalkilowa 3-7 czlonowym pierscieniu, R5 oznacza grupe okso, a R6 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych, jak i soli, z n a m i e n <¦ n y t y m, ze poddaje sie kondensacji zwiazek o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to wzorach Ri, R2 R3 R4» Rs Ró alki ialk2, maja wyzej podane znaczenie, przy czym X w zwiazku o wzorze 2 oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe wodorotlenowa, a Y w zwiazku o wzorze 3 oznacza grupe iminowa ewentualnie w postaci soli z metalem alkalicznym i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca w jego sól i/lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów lub racematów rozdziela na poszczegól¬ ne izomery lub racematy i/lub otrzymane racematy rozszczepia na optyczne antypody.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ph, Ri, R2, R3, maja znaczenie, jak w zastrz. 6, a X oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe wodorotlenowa, taka jak grupa wodorotlenowa zestryfikowana mocnym kwasem mineralnym lub sulfonowym, zwlaszcza kwasem chlo¬ rowcowodorowym, siarkowym lub metano-, etano-, benzeno- lub p-toluenosulfonowym.
7. Sposób wytwarzania nowych 8-(l-/2,3-dwuwodoro-2-benzofurylo/-alkilo]- l,3,8-triazaspiro-/4,5/-deka- nów o ogólnym wzorze 1, w którym Ph oznacza 1,2-fenylen podstawiony nizszym rodnikiem /hydroksy-, alko- ksy-, jedno- lub dwuchlorowco/-alkilowym, jak i ewentualnie nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, atomem chlo¬ rowca, grupa trójchlorowcoalkilowa, dwuniskoalkiloaminowa lub nizsza grupa alkanoilowa, z tym, ze pierscien fenylowy moze zawierac nie wiecej, jak dwa podstawniki, kazdy z symboli Ri, R2 i R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, kazdy z symboli alki i alk2 oznacza nizsza grupe alkilenowa oddzielajaca atom azotu od spiroatomu wegla dwoma atomami wegla z ukladu pierscieniowego, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, reszte fenylowa lub cykloalkilowa, R5 oznacza dwa atomy Wodoru, atom wodoru i nizsza reszte alkilowa lub atom tlenu, a R6 oznacza atom wodoru lub nizsza reszte alkilowa, w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych, jak i soli tych zwiazków, znamienny t y m, ze poddaje sie kondensacji zwiazek o wzo¬ rze 2, ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to wzorach Ri, R2, R3, R4, R5, R$, alki i ^2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym X w zwiazku o wzorze 2 oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe wodorotlenowa, a Y w zwiazku o wzorze 3 oznacza grupe iminowa ewentualnie w postaci soli z metalem alkalicznym i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca wjego sól i/lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów lub racematów rozdziela na poszczególne izomery lub racematy i/lub otrzymane racematy rozszczepia na optyczne antypody.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ph, Rt, R2 i R3 maja znaczenie, jak w zastrz. 7, a X oznacza reaktywna zestryfikowana grupe wodorotlenowa, taka jak grupa wodorotlenowa, zestryfikowana mocnym kwasem mineralnym lub kwasem sulfonowym, takim jak kwas chlorowcowodorowy, siarkowy, metano-, etano-, benzeno-, p-tolueno- lub kamforosulfonowy.12 92913
9. Sposób wytwarzania nowych 8-[l-/2,3-dwuwodoro-2-benzofurylo/- alkilo]-l,3,8-triazaspiro-/4,5/-deka- nów o ogólnym wzorze 1, w którym Ph oznacza 1,2-fenylen podstawiony nizszym rodnikiem /hydroksy-, alko- ksy-, jedno- lub dwuchlorowco/-alkilowym, jak i ewentualnie nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, atomem chlo¬ rowca, grupa trójchlorowcoalkilowa, dwuniskoalkiloaminowa lub nizsza grupa alkanoilowa, z tym, ze pierscien fenylowy moze zawierac nie wiecej jak dwa podstawniki, kazdy <, symboli Rt, R2 i Ra oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, kazdy z symboli alki i alk? oznacza nizsza grupe alkilenowa, oddzielajaca atom azotu od spiroatomu wegla dwoma atomami wegla z ukladu pierscieniowego, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, reszte fenylowa lub cykloalkilowa, R5 oznacza dwa atomy wodoru, atom wodoru i nizsza reszte alkilowa lub atom tlenu, a R* oznacza atom wodoru lub nizsza reszte alkilowa, w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych, jak i soli tych zwiazków, znamienny tym, ze poddaje sie kondensacji zwiazek o wzo¬ rze 2, ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to wzorach R], R2, R3, R4, Rs, R6,alki i alk2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym X w zwiazku o wzorze 2 oznacza grupe aminowa, a Y w zwiazku o wzorze 3 oznacza dwie reaktywnie zestryfikowane grupy wodorotlenowe i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca w jego sól i/lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów lub racematów rozdziela na poszczególne izomery lub racematy i/lub otrzymane racematy rozszczepia na optyczne antypody.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym alki, alk2, R4, R5 i R6 maja znaczenie, jak w zastrz. 9, a Y oznacza dwie reaktywnie zestryfikowane grupy wodorotle¬ nowe, takie jak grupy wodorotlenowe zestryfikowane mocnym kwasem mineralnym lub kwasem sulfonowym, jak kwas chlorowcowodorowy, siarkowy, metano-, etano-, benzeno-, p-tolueno- lub kamforosulfonowy.
11. Sposób wytwarzania nowych 8-[l-/2,3-dwuwodoro-2- benzofurylo/- alkilo]-l,3,8-triazaspiro-/4,5/-deka- nów o ogólnym wzorze 1, w którym Ph oznacza 1,2-fenylen podstawiony nizsza reszta hydroksyalkilowa, jak i ewentualnie nizsza reszta alkilowa, alkoksylowa, alkoksyalkilowa lub dwu-niskoalkiloaminowa, z tym, ze reszta Ph moze zawierac nie wiecej jak dwa sposród wyzej wymienionych podstawników, kazdy z symboli Ri, R2 i R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, nizszy alkil reszte fenylowa lub cykloalkilowa, alki i &lk2 kazdy, oznacza nizszy alkilen, oddzielajacy atom azotu od spiroatomu wegla dwoma atomami wegla z ukladu pierscieniowego, R5 oznacza dwa atomy wodoru, atom wodoru i nizszy alkil lub grupe okso, a R^ oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych, jak i soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, Ph oznacza 1,2-fenylen podstawiony nizsza grupa alkanoilowa, jak i ewentualnie jednym z wyzej wymienionych dla grupy Ph podstawników, z tym, ze reszta 1,2-fenylenowa zawiera nie wiecej, jak tylko dwa podstawniki, X oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe wodorotlenowa, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4, R5, R6, alki i alk2 maja wyzej podane znaczenie, aY oznacza grupe iminowa ewentualnie w postaci soli z metalem alkalicznym i w otrzymanym zwiazku redukuje grupe niskoalkanoilowa, stanowiaca podstawnik reszty 1,2-fenylenowej, do grupy hdyroksyniskoalkilowej i/lub otrzymany zwiazek prze¬ ksztalca wjego sól i/lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mieszanine izomerów lub racematów rozdziela na poszczególne izomery lub racematy i/lub otrzymane racematy rozszczepia na optyczne antypody.
12. Sposób wedlug zastrz. 11,znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ph, Ri, R2 i R3 maja znaczenie, jak w zastrz. 11, a X oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe wodorotlenowa, taka jak grupa wodorotlenowa zestryfikowana mocnym kwasem mineralnym lub kwasem sulfonowym, zwlaszcza kwasem chlorowcowodorowym, siarkowym, metano-, etano-, benzeno-, lub p-tolueno lub kamforosulfonowym.
13. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca komplek¬ sowego dwuwodorku metalu lekkiego.
14. Sposób wytwarzania nowych 8-[l-/2,3-dwuwodoro-2-benzofurylo/- alkilo]-l,3,8- triazaspiro/4,5/-deka- nów o ogólnym wzorze 1, w którym Ph oznacza 1,2-fenylen podstawiony nizsza reszta hydroksyalkilowa, jak i ewentualnie nizsza reszta alkilowa, alkoksylowa, alkoksyalkilowa lub dwu-niskoalkiloaminowa, z tym, ze reszta Ph moze zawierac nie wiecej, jak dwa podstawniki sposród wyzej wymienionych, kazdy z symboli Rj, R2 i R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, reszte fenylowa lub cykloalkilowa, alki i alk2, kazdy oznacza nizszy alkilen, oddzielajacy atom azotu od spiroatomu wegla dwoma atomami wegla z ukladu pierscieniowego, R5 oznacza dwa atomy wodoru, atom wodoru i nizszy alkil lub grupe okso, a R* oznacza atom wodoru Mb nizszy alkil, w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych, jak równiez soli, z n a m i e n n y t y m, ze poddaje sie kondensacji zwiazek o wzorze 2, ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to wzorach Rx, R2, R3, R4, Rs, R*, alki i alk2 rnaja wyzej podane znaczenie, Ph oznacza 1,2-fenylen podstawiony nizsza grupa alkanoilowa, jak i ewentualnie nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, alkoksyalkilowa lub dwa-niskoalkiloaminowa, z tym, ze 1,2-fenylen zawiera ewentualnie tylko dwa sposród wyzej wymienionych92913 13 podstawników, przy czym w zwiazku o wzorze 2, X oznacza grupe aminowa, a Y w zwiazku o wzorze 3 oznacza dwie reaktywnie zestryfikowane grupy wodorotlenowe i w otrzymanym zwiazku redukuje sie grupe niskoalkano- ilowa, stanowiaca podstawnik reszty 1,2-fenylenowej, do grupy hydroksyalkilowej i/lub otrzymany zwiazek przeksztalca wjego sól i/lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine soli przeksztalca w wolny zwiazek i/lub otrzymana mieszanine izomerów lub racematów rozdziela na poszczególne izomery lub racematy i/lub otrzymane racematy rozszczepia na optyczne antypody.
15. Sposób wedlug zastrz. 14, z n a m i e n n y t y m, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym alki, alk2, R4, R5 i R* rnaja znaczenie, jak w zastrz. 14, a Y oznacza dwie reaktywnie zestryfikowane grupy wodoro¬ tlenowe takie jak grupy wodorotlenowe zestryfikowane mocnym kwasem mineralnym lub sulfonowym, zwlasz¬ cza kwasem chlorowcowodorowym, siarkowym lub metano-, etano-, benzeno- albo p-tolueno lub kamforosulfo- nowym.
16. Sposób wedlug zastrz. 14, z n a m i e n n y t y m, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca komplek¬ sowego dwuwodorku metalu lekkiego. 1' CH Ra CH alk, . / \ / \ . p\/\ \/ 0 R2 alk2 WzóM 0 I X-N-R$ N-C=R5 I ¦ Ro • I1 I3 CH CH alk, alko Wzór 3 Wzór 2 0 II X-N-R6 N^C=R5 R4 CH3O kJ-n^-CK-N' Wzór k CH3-CH I OH 0^~CH2-N Wzór 5 PL