SU622403A3 - Способ получени производных дибензооксепина - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - производных дибензоксепина обшей формулы

Предлагаемый способ заключаетс  в том, что соединение формулы

О

сн(Кг)кз

где R - водород, галоген, тригалогенметил или низша  алкоксигруппа:

Rg - водород или низший алкил,

карбокс -, низша  алкоксихарбонилоксиметил- , низша  алкоксиметил- или низша  ацилоксиметил- группа, обладающшс биологически активными свойствами.

Способ основан на известной в органической химии реакции циклизации проиэводных 2-фенилэтилбензойной кислоты в присутствии полифосфорной кислоты ij.

Цель изобретени  - получение производных дибензооксепина обшей формулы, обладающих улучшенными биологически активными свойствами.

где R , R , R- имеют указанные значени ;

X - галоген или оксигруппа, циклизуют при 2О-165 С.

Циклизацию провод т в присутствии конденсируюшего агента или без него, затем при необходимости полученный продукт гидролизуют. В качестве конденсируюшего агента предпочтительно используют безводную фосфорную безводную трифторуксусную, полифосфорную кислоты и их сложные эфиры. Реакцию провод т при 2О-165°С в течение нескольких часов в растворителе, как бензол, ксилол, или без растворител . Исходные соединени  формулы IT получают взаимодействием производного гало генмегилбенэола обшей формулы где X - галоген; W - галогенкарбонильна , алкокси карбонильна , альдегидна , оксиметиль™ ма  или цианкарбамоильна  группы; R.( имеет указанные значени ; с фенольным производным обшей формулы СН(К2)Кз (IV) где I,, и Г, имеют указанные значени , в растворителе, например метаноле или диметилформамиде, в присутствии основани , например гидроокиси щелочного металла или его , а затем, в случае необходимости, полученное соединение окисл ют, гидролизуют или подвергают алкоголизуо Вместо производных галогенметилбен- зола можно использовать фталиды. В этом случае фталиды сплавл ют с фенольным производным без растворител  при 15О250 С. Полученные исходные соединени  формулы Д используют в свободном виде или в виде их солей шелочных металлов дл  получени  соединений формулы I. Полученные таким образом соединени  имеют асимметрический атом углерода в том случае, когда заместитель - низший алкил. Следовательно, имеютс  два оптических антипода, которые могут быть оптически разделены с использованием хинина , хинидина или оптически активного оС-метилбекзиламина дл  получени  оптически активных вешеств. Заместитель R в этих соединени5гх может быть превращен в органическую или неорганическую соль, такую соль карбоновой кислоты, .как натриева , алюминиева  или аммонийна  соль, соль триэтиламина или диэтиламина Предпочтительно эти соединени  выдел ют в виде солей шелочных или щелочно земельных металлов, например кальциевы или натриевых, П р и м е р 1. 75 г 4-(о-карбокси-. бензилокси)-фенилуксусной кислоты прибавл ют к этилфосфату, приготовленному из 245 г фосфорной безводной кислоты и 164 мл этанола, смесь при перемешивании нагревают 1 ч до 125 С. После охлаждени  к раствору прибавл ют лед ную воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и концентрируют, получа  смесь 6,11-дигидро-11-оксидибенз t),e охсепин-2-уксусной кислоты и ее этилового эфира в виде масла, которое кип т т 30 мин с обратным холодильником с 600 мл 1 н-гидроокиси натри  в 6 OJo-HOM водном этаноле. Затем этанол отгон ют при пониженном давлении, аод«° кисл ют сол ной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток раствор ют в этилацетате, обрабатывают активированным углем, перекпис. таллизовывают из смеси этилацетат-V-KK сан , получа  55,0 г 6,Г1-дигидро-11 -оксодибенз Ь,е оксепин 2-уксусной кислоты , т. пл. С. Найдено, %: С 71,51| Н 4,65. С . &,1числено, %: С 71,63; Н 4,51. П р и м е р 2. Смешанный раствор 1 г 4-(о-карбоксибензилокси)-ц})енилуксуоной кислоты и 5 г лолифосфорной кисло-:, ты нагревают 5 мин при перемешивании на бане с температурой 130 С. После охлаждени  к раствору прибавл ют воду н экстрагируют хлороформом. Хлороформньгй слой промывают водой, сушат и обрабатывают активированным углем. Отгон ют растворитель, остаток перекристаллизовы вают из смеси эгкл.« .гата-гексан, получа  0,80 г :rиapo- l oкcoдибeнзГЪ ,eJoкceпин-2-yкcycнoй куспоты, т. пл. 129-.13О°С. Пример 3. 2г этилового эфира 4-(о -карбоксибензилокси)фенилуксусной кислоты (т. пл. 1ОЗ-.105°С) прибавл ют к 10 г этилполифосфата и нагревают 1 ч при перемешивании до . После охлаждени  к раствору прибавл ют воду и экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают водой, сушдт и концент рируют. Остаток перекристаллизовываю; из смеси этилацетат-гексан, получа  1,7 г этилового эфира 6,11 дигидро-11«-оксодибенз CЪ,eJoxceпин-2-yкcycнoй кислоты , т. пл. 89-90°С. Найдено, %: С 72,62; Н 5,55. Вычислено,%: С 72,96; Н 5,44. Пример 4. 2г метилового 4-(о-карбоксибензилокси)-фенилуксусной кислоты нагревают 1 ч до 100 С вмес« те с 10 г полифосфорной кислоты при перемешивании. После охлаждени  к раст вору прибавл ют воду и экстрагируют бе золом . Бензольный слой промывают водой, сушат и концентрируют. -Остаток перекриоталлизовываю . из эфира, получа  1,6 г метилового эфира 6,11-аигидро.11-.оксо дибенз Ь,е оксепин-2-укеусной кислоты, т. пл. 78-79 С. Найдено, %: С 72,39; Н 5,05. п -ЛВычислено , %t С 72,38; F 5,ОО„ Приме . 33,5 г .( О-кар оксибензилохси} фенил-пропионовой кислоты тщательно смешивают с этилфосфа- том, npHroTOBneHHbJVf из 122,5 г безводной фосфорной кислоты и 82 мл этанола, и перемешивают 30 мин при С После охлаждени  к раствору прибавл ют воду и экстрагируют 5ОО мл эфира, фир ный слой пром1.1вают насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат над сулЕзфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении. Оставшуюс  жид кость раствор ют в 200 мл 1 н, гидроокиси кали  в вО%-.ном этаноле, кип т т 10 мин с обратным холодильником, отгон ют этанол и экстрагируют эфиром дл  удалени  примесей. Водный слой под кисл ют срл ной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении. Оставшуюс  жидкость раствор ют в хло роформе и хроматографируют на 4ОО г силикагел . Объедин ют фракции, элюиро- ванные хлороформом и смесью хлороформ -.метанол (100:2), отгон ют растворитель раствор ют в этилацетате и обрабатываю активированным углем. Снова отгонают растворитель и раствор$пот в 125 мл 1,2 н/гидроокиси натри . Раствор экстр гируют эфиром, удал   очень незначитель ные количества примесей. Водный слой подкисл ют сол ной кислотой и снова экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении. Оставшуюс  жидкость оп ть раствор ют в этилацетате и обесцвечивают активироватгым углем. Этилаце- татньтй слой освобождают от растворител  дистилл цией и окончательно высушивают в высоком вакууме при нагревании до 80°С, получа  25,0 г 2.-(б,11-дигид ро-11-oкcoдибeнзtb,e oкceпин-2-ил)-пpo ПйOHOBOй кислоты в риде светло-желтого сиропа. Найдено, %: С 72,08; Н 5,10. С НО й 1таслено, %: С 72,38; Н 5,ОО. 2-(б,11-Дигидро-11-оксоди6е-нзо Ь,е оксепин.52-ил)-пропионовую кислоту пере вод т в ее хинидиновую соль Повтор ют перекристаллизацию из этилацетата и полученную менее растворимую соль разлагают сол ной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой цромы- вают водой и концентрируют. Оставшуюс  жидкость раствор ют в эфире, добавл ют петролийный эфир, осажда  масло, которое тщательно сушат, получа  светло-желтый сироп, элементарный анализ которого согласуетс  с анализом левоврашающей 2(б,11-.дигкдро.11-оксодибензГ fejeJ Токсепин- .2-ил)пропионовой кислоты,(33-,- -39 (этанол/. Полученную растворимую хинидиновую соль разлагают таким же образом дл  получени  правоврашаюш.ей 2--{б, 11-дигидро 11-.оксодибенз Ctl в оксеПИН- .2-ил)-пропионовой кислоты, Cd J 4j +-37Д (этанол). Примере. Смесь 17,1 г 3-(окарбоксибензилокси )Ц)енилуксусной кисло ты и 200 г полифосфорной кислоты нагревают 75 мин при перемешивании до 70-85 С, охлаждают, раствор ют в воде и экстрагируют хлороформом. .Хлороформный слой концентрируют при пониженном давлении, оставшуюс  жидкость раствор  ют в водном растворе гидроокиси натри  и экстрагируют бензолом, удал   примесь. Водный слой подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлорофом- ный слой обрабать вают активированным углем и концентрируют, получа  7,1 г смеси 6Д1- дигидро-11-оксодибенз Ь е J оксепин-3-уксусной кислоты и 6,11-дигидро 1-оксодибенз Ь,е1оксепин-.1-уксуоной кислоты (7:1) в виде полукристал лов, которые перекристаллизовывают из смеси этилацетат гексан-, получа  4,8 г почти чистого производного 3-уксусной кислоты в виде первых кристаллов, а в дальнейшем получают 0,77 г смеси проиэводного 3-уксусной кислоты и производного 1-.уксусной кислоты (почти l:l) в виде вторичных кристаллов. Первичные кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан,. получа  3,9 г чистой6,11-дигидро-11-оксодибснз - bteJ оксепин«.3 уксусной кислоты, т. пл. 110.5-115,5°С Найдено, %: С 71,46; Н 4,50. С аЧзВычислено , %: С 71,63; Н 4,51. При разделении и очистке вторичных кристаллов хроматографией на силикагеле выдел ет 6,11-дигидро-11-оксодибенз - оксепин-1-уксусную кислоту. П р и м е р 7. Смешан 1ый раствор 2,33 г 4-( h-хлО5 -1 ка;.)бокспбонзилок- си)фенилуксусиой кислоты и 20 г этнлПолифосфата нагревают 2 ч при переме шивании до 125-130 С. К рествору прибавл ют воду и эксграги эуют хлороформом Хлороформный слой промывают водой, сушат и отгон ют растворитель. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, использу , растворитель смесь хлороформ метанол. Перекристаллизацией из хлороформа получают 6Д1 Ш1Гидро«.11.о со -& хлордйбена 1% е 3 оксепин 2-у сусиую кислоту, т„ пл. -173.«ITS С. Найдено, %: С 63,39, Н 3,80j се 11,60. Си . Вычислено, %: С 63,48 Н 3,66 се 11,71. П р и fvj е р 8. Тшательно смешивают 4 О г 2 (о.кар6окси6ензилокси)-ф.е нил «-пропконовой кислоты и2ОО гэтилполифосфата и нагревают 50 мин при пэ ремешивании до 120 С. После охлаждени прибавл ют 500 мл воды к раствору и экстрагиругот 700 мл эфира. Эфирный слой промывают насыщенным водтгым раст вором хлористого натри  и концентрируют Оставшуюс  жидкость раствор ют в 240 1 Но раствора гидроокиси кали  в 60°if водном этаноле, кип а  т 30 мик с обратным хоподильн11ком, отгон$1ют этанол и экстрагируют эфиром, удал   примеси, Водный слой подкисл ют сол ной КИСЛО - той и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным водным раство ром хлористого натри , сушат над сульфа« том натри  и концентрируют при понилсен ном давлении. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси этилаце тат гексан, получа  29,2 г 2(б,11 дигидро-11-оксод ибенз й, е оксепин -3«;И) -пропионовой кислоты, т.пл. 115,5-117 C Найдено,%: С 72,62; Н 4,91 С Н 0. Вычислено, %: С 72,88; Н 5,ОО. Шклог ксиламинова  соль, т. пл. 191-192 С (разл.; из,этанола/. 1О,О г 2-.(б,11-.дигидро-11-оксодибенз ti,e оксепин-3-ил)-пропионовой кислоты раствор ют в этилапетате, добавл ют 4,29 г (3- cL-метилбензиламина дл  образовани  соли. Повтор аот пере-: кристаллизацию из этилацетата. Полученную менее растворимую соль разлагают сол5гаой Кислотой и. экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, сушат и концентрируют. Перекристаллизацией из смеси 8фир петролейный эфир получают правовращающую 2-(б,11-дигидро-11 .оксодибенз tj, е}оксепин-3-ил)-пропионовую кислоту, т. пл. 102-104 С ,6° (этанол). Найдено, %: С 72,49; Н 5,07. С Н1Ф04 Вычислено, %: С 72,33; Н ,5,ОО Полученную растворимую соль разлагают сол ной кислотой и затем превращают в 2 - oL-метилбензиламинную соль Повтор ют перекристаллизацию из 8тил«. ацетата. Полученную менее растворимую соль выдел ют аналогично описанному выше и перекристаллизовывают, получа  пенс вращающую 2-(б, 11-дигидро 11-оксодибеизЙ , еЗоксепин-3-ил)-пропионовую гшслоту, т. пл. 102 104°CrotJ -89,3° (этанол). Найдено, %: С 72,36; Н 5,09, С,. . Вычислено, %: С 72,33; Н 5,00, Пример9. Зг (2-карбоксн-5 слорбензилокси ) )енил рпропионоврй кислоты смешивают с 20 г этилполифоофата при С, перемешива  в течение 2 ч, прибавл ют 50 мл воды и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, сушат и отгон ют растворитель . Оставшеес  Madno кип т т 10 мин с обратным холодильником вместе с 50мл раствора гидроокиси кали  в 50%-ном этаноле, концентрируют, смеши BajoT с водой и экстрагируют хлороформом , удал   побочные продукты. ПоДкисл ют водный слой сол ной кислотой и эко. трагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и отгон ют растворитель. Оставшеес  масло очищают хроматографией на силикагеле (элюент- хлороформ-метанол 100:1 по объему), перекристаллизовывают из смеси изопропиловый эфир-гексан, получай 2-(8-хлор6Д1-Ш1гидро-11-оксодибенз 1 е I оксепи1{ 2- .ил)-пропионовую гшслоту. т. пл. 112-114 с. Найдено, %: С 64,81; Н 4,28; се 11,06. с,,н,, . . Вычислено, %: С 64,46; Н 4,14; е 11,19. Аналогично примеру 9 получают проиэводные дибензоксепина формулы I . В таблице приведены значени  радикалов.

Таблица

Claims (2)

1. Пример 19. Смесь 1О,О г 2- 4 (О -карбоксибензилокс  -хфенил}- н -пропанолацетата и 1ОО г этилпош осфата нагревают 25 мин njua аеремешиванни до температуры бан  12О-13О С. После охлаждени  к раствору добавл ют лед ную воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и отгон ют растворитель. Оставшую с  жидкость очищают хроматогр  ей на силикагела, использу  бензол в качестве рартворител . Получают6,4 г 2(-метил 2-ацетоксидтил)- 6,11-дигидроди6енз Ь,е оксепи 1 11-юна в виде светло14келтого сиропа. . Найдено, %: С 78,88i Н 5,95. . Вычислено, %: С 73,53; Н 5,85. Использу  полифосфорную кислоту вмес то этилполифосфата и нагрева  до темпе ратуры бани 7О-80 С в течение 20 мин, получают также 2-(1-метил-2- цетокси8тил )-6,11-дигидробенз Г j eJ оксепин .11«6н с высоким выходом. Пример 20. Смесь 0,5 г 2 -(о карбоксибензилокси/-.фенил J И-пропанола и 5 г этилполифосфата нагревают 1 ч до температуры бани 120 С при перемешивании . После охлаждени  к раствору прибавл ют воду и отфильтровывают нерастворимые вещества, которые кип т т 4 ч с обратным холодильником вмео те с 4О мл 2,5 н. гидроокиси натри  в 505U.HOM водном этаноле, отгон ют этанол , нейтрализуют сол ной кислотой и экстрагируют хлорхэформом. Хлороформны СЛОЙ промывают водой, сушат и концентрируют . Остаток очищают хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывают из смеси эфи)-петролейный эфир, полуиеси эфи -петролеиныи эфир, utwiy- 2- ( 6,11-д гидро-11-оксодабенз Ъ, el ча  21Ш-2-ил )-.Н- iponHHon т.пл. 83-вб С, оксепШПример 21. Смесь 19,1 г 2 ЦЗ- ( О-карбоксибензилокси).ц|)енилЗ- нпропанолацетата и 191 г этилполифосфата нагревают 1 ч до температуры бани 115-125 С при перемешивании. После охлаждени  к раствору прибавл ют.лед ную воду и экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают водой, сушат и отгон ют растворитель. Оставшуюс  жидкость очищают хроматографией на силикагеле с бензолом и смешанным раствором бензола и этипацетата в качестве растворителей, получа  12,6 г 3-(1-ме-: тип-2-ацетоксиэтил )-6,11-диги дродибенэ СЬ е оксепин -11«юна в виде светло-желтого сиропа. Найдено, %: С 73,8О; Н 5,98. C, . Вычислено, %: С 73,53; Н 5,85. Пример 22. О,4О г метилового эфира 4-( о -хлоркарбонилбензилокси)-фснилуксусной кислоты нагревают 1,5 ч при 165 С в атмосфере азота. После о- лаждени  смесь суспендируют в хлорофо,.ме и фильтруют. Остаток перекристаллизовывают из метанола, получа  0,25 г метилового эфира 6,11-диги дро-11-оксодибенз tJ е оксепин-2-уксусной кислот . пл. 76-77 С. 11 Формула изобретени 1, Способ получени  производных ди бензооксепина общей формулы ±С1Фг)Нз О(1) где . водороД( галоген, трйталоге метил или низша  алкоксигруппа; Rg - водород или низший алкнл| Kap6ojcc№, низша  алкокснкарбо оксиметил-, низша  алкоксиметил- или низша  аоилоксиметилгруппа, отлич. аюшийс  тем, что соединение обшей формулы СНгО-ч,ХЧ TJ-CH(R)B, СОХ Vi где R. , R и Rg имеют указанные значени ; 03 галоген или оксигруппа никлизуют при 2О-165с,
2. 2. Способ поп. 1, oгличaю-. ш и И с   тем, что циклизацию провод т в присутствии конденсирующего агента, например сложных эфиров полифосфорной .;о1слоты, 3 Способ по п. 1, о т л и ч а ю 1ц и и с   тем, что процесс провод т в среде органического растворител , например бензола. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Патент США № 3350405, ш. 260-294,7, 31.1Оо67. Приоритет по признакам 24.07.73при R - водород, галоген, ииэ1и: й алккл или низша  алкоксигруппа, R водород или низший а кил, R, -карбохсйк- и.пи алкоксикарбонильна  группа; X --- окснгруппа, 26.О7,73 при X - галоген. 12.02.74при RSJ - оксиметил, низша  а коксиметил- или ацилоксиметил группа.