SU576937A3

SU576937A3 - Method of preparing mono-o-b-oxoethyl-7-rutine

Info

Publication number: SU576937A3
Application number: SU7502122433A
Authority: SU
Inventors: Курбат Пьер; Альберт Альбан
Original assignee: Зима С.А. (Фирма)
Priority date: 1974-04-09
Filing date: 1975-04-08
Publication date: 1977-10-15
Also published as: DE2515084A1; JPS50140449A; GB1497157A; DE2515084C2; CH581127A5; IL46949A0; YU84375A; FR2267327A1; JPS6114156B2; ATA264575A; PL94990B1; AU7947275A; YU39316B; CA1039717A; HU173551B; FR2267327B1; NL7504056A; AT352303B; ZA752081B; BE826835A

Description

Изобретение относитс к усовершенствованному способу МОНО - о - j3 - ОКСИЭТИ.Ч - 7 рутина , (моно - 7 - СЭР) , который обладает физиологической активностью и используетс в качестве лекарственных средств. Известен способ получени моно - о - |3 оксиэтил - 7 - рутиш взаимодействием рутина с избытком окиси этилена в присутствии щелочи в среде пол рного растворител , водного спирта и водного диоксазш при температуре 80-90° С, с последующей обработкой кислотой 1 . Недостатком этого способа вл етс невысока селективность процесса, так как продолжитель bEucose-Rbamno ность реакции вли ет на образовагше различных оксиэтилированных производных, которые последовательно из моно-замещенных производных переход т в ди-, три- и тетра-производные. Следовательно , необходимо осзоцествл гь тщательный контроль и иметь возможность ирерьшать реакцию на образовании монопроизводного. Целью данного изобретени вл етс повышение селективности процесса. Сущность изооретени состоит в том, что окись этилена подвергают взаимодействию с комплексом рутина с кислородсодержащим производным бора формулы 1 НО-О- ОН lucoge- hamno sThe invention relates to an improved method of MONO - o - j3 - OXIETI. CH - 7 routine, (mono - 7 - SED), which has physiological activity and is used as a medicine. A known method for producing mono - o - | 3 hydroxyethyl - 7 - rutic by reacting rutin with an excess of ethylene oxide in the presence of alkali in a polar solvent, aqueous alcohol and aqueous dioxide at a temperature of 80-90 ° C, followed by treatment with acid 1. The disadvantage of this method is the low selectivity of the process, since the length of the bEucose-Rbamno reaction affects the formation of various ethoxylated derivatives, which are successively transformed from mono-substituted derivatives into di-, tri-, and tetra-derivatives. Therefore, it is necessary to carefully monitor and be able to respond to the formation of a mono-derivative. The purpose of this invention is to increase the selectivity of the process. The essence of isoretration is that ethylene oxide is reacted with a rutin complex with an oxygen-containing boron derivative of formula 1 HO-O-OH lucoge-hamno s

В качестве пол рного растворител используют спирт, диоксан, воду или их смесь. Предлагаемым способом контролируют количественное оксиэтилирование рутина. Нар ду с моно-7-ЭОР образуютс следы ди-0-|3 - оксиэтил - 5,7 - рутина и три -О - оксиэтил - 7, рутина, причем эти последние вещества paci-воримы в воде, их можно легко удалить эа одну перекристаллизацию, после которой остаетс хроматографически чистый моно - 7 -ЭОР .Alcohol, dioxane, water or a mixture thereof is used as the polar solvent. The proposed method controls the quantitative oxyethylation of rutin. Along with mono-7-EOR, traces of di-0- | 3 - hydroxyethyl - 5.7 - rutin and three - O - hydroxyethyl - 7, rutin are formed, and these latter substances are paci-vorimy in water, they can be easily removed by one recrystallization, after which the chromatographically pure mono-7-EOR remains.

Растворимый комплекс рутина, используемый дл предлагаемого способа получают путем взаимодействи стехиометрических количеств комплексообразующих агентов и рутина в реакционном растворителе . Комплексообразующим агентом предпочтительно вл етс бура или борна кислота, Растворителем служит вода или пол рный органический растворитель. Комплекс рутин-бура готов т непосредственно перед оксиэтилированием, не вьщел его из реакционной среды перед реакцией оксиэти ировани .The soluble rutin complex used for the proposed process is obtained by reacting stoichiometric amounts of complexing agents and rutin in the reaction solvent. The complexing agent is preferably borax or boric acid. The solvent is water or a polar organic solvent. The rutin-borax complex is prepared immediately before the oxyethylation, but is not removed from the reaction medium before the hydroxy-ethylation reaction.

Образование комплекса рутин-бура в воде контролируют с помощью видимой спектрометрии (рутин абсорбирует при 359 нм и комплекс рутинбура - при 379 нм) или с помощью УФ-спектрометрии (рутин абсорбирует при 255 нм, с плечом при 260 им, в то врем как комплекс рутин-бура абсорбирует при 268 нм с плечом при 330 нм). В частично водшлх или пол рных органических средах комплексы рутин-борна кислота вы вл ют с помощью видимой УФ-спектроскопии.The formation of a rutin-borax complex in water is controlled using visible spectrometry (rutin absorbs at 359 nm and rutbur complex at 379 nm) or using UV spectrometry (rutin absorbs at 255 nm, with a shoulder at 260 them, while rutin-drill absorbs at 268 nm with a shoulder at 330 nm). In partially aqueous or polar organic media, ruthenic boric acid complexes are detected by visible UV spectroscopy.

Оксиэтилирова1ше осуществл ют пр мо на комплексе с помощью измеренного количества окиси этилена, предпочтительно 2,5 мол или более на 1 моль рутина.Hydroxyethylamine is carried out directly on the complex using a measured amount of ethylene oxide, preferably 2.5 moles or more per 1 mole of rutin.

Реакци этерификации протекает при относительно низкой температуре 30-40° С. При более высокой температуре существует опасность разложени комплекса, что приводит к нежелательной смеси О - |3 - оксиэтилированных производных рутина. Реакцию можно проводить в относительно концентрированных растворах рутина, например выще 30%.The esterification reaction proceeds at a relatively low temperature of 30-40 ° C. At higher temperatures, there is a danger of decomposition of the complex, which leads to an undesirable mixture of O - | 3 - ethoxylated rutin derivatives. The reaction can be carried out in relatively concentrated solutions of rutin, for example, higher than 30%.

Процесс контролируют хроматографически в ТО1ЖОМ слое целлюлозы с помощью смеси н бутанола , метанола и воды (10:1:3 по объему). Реакци заканчиваетс когда количественно исчезает рутин. С этого момента, охладив смесь до комнатной температуры, удал ют остаточную окись этилена введением в реактор инертного газа, например азота, вытесн ющего остаточную окись этилена, которую улавливают путем барботажа в водный 6 н. раствор сол ной кислоты. Раствор подкисл ют до рН 1-3 раствором кислоты, предпочтительно минеральной кислоты, например 20%-ной сол ной кислотой; освобождаютс ОН-фенольные комплексы . Выделение целевого продукта осзтцествл ют следующим образом. Моно-7-ОЭР производное осаждают в воде, в то врем как при реакци х в частично водных и пол рных органических средахThe process is monitored chromatographically in the TO1 cellulose layer using a mixture of n butanol, methanol and water (10: 1: 3 by volume). The reaction ends when rutin quantitatively disappears. From now on, by cooling the mixture to room temperature, the residual ethylene oxide is removed by introducing into the reactor an inert gas, for example nitrogen, which displaces the residual ethylene oxide, which is collected by bubbling into aqueous 6N. hydrochloric acid solution. The solution is acidified to a pH of 1 to 3 with an acid solution, preferably a mineral acid, for example, 20% hydrochloric acid; OH-phenolic complexes are released. Isolation of the desired product was accomplished as follows. The mono-7-OED derivative is precipitated in water, while in reactions in partially aqueous and polar organic media

растворитель замен ют водой и довод т рН- рас вора до 1-3, при котором осаждают моно - 7 ОЭР На этой стадии можно легко удалить растворимые в воде примеси. Выход практичесвд чистого моно - 7 - ОЭР при реакци х в водной среде составл ет пор дка 97-98%.the solvent is replaced with water and the pH of the thief is adjusted to 1-3, at which mono-7 OER is precipitated. At this stage, water-soluble impurities can be easily removed. The yield of practically pure mono-7-OER in reactions in aqueous media is in the order of 97-98%.

Проста перекристаллизаци из воды приводит к хроматографически чистому моно - 7 - ОЭР.Simple recrystallization from water leads to chromatographically pure mono - 7 - OED.

Чистоту продукта контролируют с помощью хроматографии в тонком слое полиамида при использовании в качестве растворител смеси н бутанола, метанола и воды (10:1:3 по объему) или на бумаге S+S 2034 вжде с помощью растворител муравьиной кислоты и воды (7:3 по объему). The purity of the product is controlled by chromatography in a thin layer of polyamide when using as a solvent a mixture of n butanol, methanol and water (10: 1: 3 by volume) or on paper S + S 2034 using a solvent of formic acid and water (7: 3 by volume).

Пример. Раствор ют 209 г (0,55 мол ; буры в 1150 мл дистиллированной или деминерализованной воды и добавл ют 310 г (0,51 мол ) рутина, который легко переходит в раствор с образованием комплекса рутин-бура. Раствор выдерживают в автоклаве при перемешивании при 40° С. Путем отсасывани воздуха в автоклаве создают слабый вакуум и туда ввод т 62,5 мл (56 г или 1,275 мол ) окиси этилена путем вдувани под слабым давлением азота, затем восстанавливают давление до нормального. Продолжают перемешивание и поддерживают температуру 40° С в течение 24 ч до полного исчезновени рутина. Прекращают нагрева1ше, в течение 2 ч пропускают ток азота дл удалени остаточной окиси зтилена, которую поглошзют (улавливают) путем циркул ции газового потока через промывную скл нку, содержащую 1 л 6 н. сол ной кислоты.Example. Dissolve 209 g (0.55 mol; borax in 1150 ml of distilled or demineralized water and add 310 g (0.51 mol) of rutin, which easily goes into solution to form rutin-borax. The solution is kept in an autoclave with stirring 40 ° C. By suctioning the air in the autoclave, a weak vacuum is created and 62.5 ml (56 g or 1.275 mol) of ethylene oxide is introduced by blowing under a gentle pressure of nitrogen, then the pressure is restored to normal. Continue mixing and maintain the temperature at 40 ° C within 24 hours to complete disappearance Rutin. The heating is stopped, a stream of nitrogen is passed in for 2 hours to remove the residual oxide of ethylene, which is absorbed (captured) by circulating the gas stream through the washing flask containing 1 liter of 6N hydrochloric acid.

В колбу Эрленмейера емкостью 2 л переливают реакционный раствор, довод т рН до 2,0 с помощью 180мл 20%-ной сол ной кислоты (S,5 Н HCI) ; осаждение моно - 7 - ОЭР начинаетс в процессеThe reaction solution is poured into an Erlenmeyer flask with a capacity of 2 liters, the pH is adjusted to 2.0 with 180 ml of 20% hydrochloric acid (S, 5 N HCI); precipitation of mono - 7 - defs begins in the process

подкислени . Раствор выдерживают при 4° С в течение ночи, затем осадок отдел ют фильтрованием, промывают холодной водой, высушивают. Вес вещества около 320 г, т.е. выход составл ет 97%. Это вещество может быть перекристаллизованоacidification. The solution was kept at 4 ° C overnight, then the precipitate was separated by filtration, washed with cold water, dried. Weight of substance is about 320 g, i.e. the yield is 97%. This substance can be recrystallized.

из воды.of water.

П р и м е р 2. 40 г (0,656 мол ) рутина раствор ют в 800 мл метанола в присутствии 16,4 г (0,365 мол ) борной кислоты, и 21,4 гExample 2: 40 g (0.656 mol) of rutin is dissolved in 800 ml of methanol in the presence of 16.4 g (0.365 mol) of boric acid, and 21.4 g

(0,262 мол ) этилацетата натри , смесь помещают при перемещивании при 35° С в автоклав. Добавл ют 72 г (1,64 мол ) жидкой окиси этилена. Перемешивают при 35°С в течение 228 ч, затем ввод т 132 мл 2 п. сол ной кислоты и вьщаривают(0.262 mol) of sodium ethyl acetate, the mixture is placed at 35 ° C in an autoclave. 72 g (1.64 mol) of liquid ethylene oxide are added. Stir at 35 ° C for 228 h, then add 132 ml of 2 p. Of hydrochloric acid and blend

досуха на роторном испарителе под вакуумом, не повыща температуру вьппе 50° С. Остаток извлекают 200 мл воды, устанавливают рН 2,5с помощью 2н.НС1, разбавл ют до 250мл с помощью воды 16%-ньш раствор), фильтруют и оставл ют сто тьdry on a rotary evaporator under vacuum, not raising the temperature to 50 ° C. The residue is taken up with 200 ml of water, adjusted to pH 2.5 with 2N HC1, diluted to 250 ml with water (16% solution), filtered and left be

при 4°С в течение 3,5 ч. Образовавпшйс осадок отфильтровывают на вороке Бюхнера, высушивают иод вакуумом, получают только моно - 7 - ОЭР. Выход отставл ет 20-22 г (46,5-51,5%). 1 р и м ер 3. Аналогично примеру 2. но замен ют метанол на 200 мл смеси метанола и диоксана (1:1 по объему). Продолжительность реакции около 350 ч, выход моно - 7 - ОЭР пор дка 50%. П р и м е р 4, Аналогично примеру 2, но замен ют метанол на 400 мл смеси воды и диоксана о COse-RV amпosat 4 ° C for 3.5 hours. The precipitate formed is filtered on a Buchner draft, dried with iodine in a vacuum, only mono-7-OED is obtained. The yield is 20-22 g (46.5-51.5%). 1 pm. 3. Similar to Example 2. But methanol is replaced with 200 ml of a mixture of methanol and dioxane (1: 1 by volume). The reaction time is about 350 hours, the yield of mono - 7 - OED is about 50%. Example 4, Analogously to Example 2, but replacing methanol with 400 ml of a mixture of water and dioxane on COse-RV ampos

И нагревание провод т при температуре 30-40 С.And the heating is carried out at a temperature of 30-40 C.

2.Способ по П.1, отличающийс тем, что процесс провод т в присутствии катализатора.2. A method according to claim 1, characterized in that the process is carried out in the presence of a catalyst.

3.Способ по П.1,отличающийс тем, что в качестве пол рного растворител используют воду, спирт, диоксан или их смесь.3. A method according to claim 1, characterized in that water, alcohol, dioxane or a mixture thereof is used as a polar solvent.

4. Способ ло П.2, атличающийс тем, что в качестве катализатора используют ацетат натри шш 6ynv.4. Method No. 2, characterized in that sodium acetate 6-8v is used as a catalyst.

Источники ицформащш, прин тые во внимание при экспертизе:Sources of information taken into account during the examination:

Claims

1. Switzerland patent No. 458389, cl. 12 d24, 08/30/68. (1: 1 by volume). The duration of the reaction of the pores; and: a 244, the yield of mono - 7 - OER was 55%. The method of the invention The method of obtaining mono-O-j3-oxystil-7 rutin based on ethylene oxide when heated in a polar solvent and then treated with an acid, characterized in that, in order to increase the selectivity of the process, ethylene oxide is reacted with an oxygen-containing rutin complex derivatives of boron formula 1 tsxsge- hamnagf