Przedmiotem wynalazku jest sposób selektywnego wytwarzania 7-O/0-hydroksyety1o/rutozydu (nazywane¬ go w dalszej czesci opisu mono-7-HER), nadajacy sie do stosowania w przemysle.Znany sposób hydroksyetylowania rutozydu za pomoc:;, na przyklad, chlorohydryny etylenowej, przy stosowaniu stechiometrycznych ilosci zasad lub za pomoca duzego nadmiaru tlenku etylenu w obecnosci zasady, prowadzi zawsze do bardziej lub mniej zlozonej mieszaniny pochodnych 0-/3-hydroksyetylowych rutozydu, której rozdzielenie jest w skali przemyslowej niemozliwe.Uzycie samego tlenku etylenu jako srodka do hydroksyetylowania pozwala na otrzymanie jednoeteryfiko- wanej w pozycji 7 pochodnej rutozydu w stanie praktycznie czystym, wedlug znanego sposobu zalecajacego uzycie rozpuszczalników wodno-alkoholowych lub mieszanin woda-dioksan dla zmniejszenia szybkosci hydroksy¬ etylowania. W sposobie tym czas reakcji wplywa na tworzenie sie róznych pochodnych hydroksyetylowych przechodzacych stopniowo od jedno- do dwu-, trój- a nastepnie czteropodstawionych. Tak wiec konieczna jest stala kontrola przebiegu reakcji i przerwanie jej po wytworzeniu mono-7-HER, co jest operacja bardzo delikatna.Sposób wedlug wynalazku nie posiada tej niedogodnosci, poniewaz reakcja zatrzymuje sie po wytworzeniu pochodnej jednoeteryfikowanej, w zwiazku z czym uzyskana wydajnosc jest duzo wyzsza.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania mono-7-HER polega na reakcji tlenku etylenu z kompleksem ruto¬ zydu , w którym ugrupowanie orto-dwuhydroksylowe pierscienia B jest zablokowane srodkiem konipleksujacym, w srodowisku rozpuszczalnika. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest rozpuszczalnik wodny, czesciowo wodny lub polarny organiczny. Korzystnym czynnikiem konipleksujacym jest boraks lub kwas borowy, przy czym ten ostatni stosuje sie w obecnosci slabej zasady, takiej jak octan sodu. Po reakcji uwalnia sie grupy OH-fenolowe znanymi sposobami, korzystnie przez hydrolize, zwlaszcza w roztworze kwasnym.W znanym sposobie temperatura reakcji jest stosunkowo wysoka, wyzsza od 50°C, korzystnie rzedu 80-90°C, podczas gdy w sposobie wedlug wynalazku korzystna temperatura reakcji jest nizsza od 50°C.2 94990 ZuAycle tlenku etylenu w sposobie wedlug wynalazku jest znacznie nizsze, a jego stosowanie odbywa sie w warunkach duto bezpieczniejszych.Znany sposób wytwarzania mono-7-HER wymaga stosowania kilku kolejnych krystalizacji. W sposobie wedlug wynalazku, w prowadzonej ilosciowo reakcji hydroksyetylowania rutozydu powstaja obok mono-7-HER slady, 5,7-dwu-Q-/0-'hydroksyetylp/-rutozydu i 7,3\4'-trój- 0-/j3-hydroksyetylo/rutozydu, rozpuszczalnych w wo¬ dzie i latwych do usuniecia przez pojedyncza rekrystalizacje, w wyniku której uzyskuje sie mono-7-l II:R chro¬ matograficznie czysty.Rozpuszczalny kompleks rutozydu stosowany w sposobie wedlug wynalazku moze byc otrzymany przez reakcje srodków kompleksujacych z rutozydem, korzystnie w ilosciach praktycznie stechioitietrycznych, w sro¬ dowisku rozpuszczalnika. Korzystnym srodkiem kompleksujacym jest boraks lub kwas borowy, sam lub z dodat¬ kiem soli. Rozpuszczalnik stosowanyjako srodowisko reakcji moze byc wodny, czesciowo wodny lub organiczny polarny. Kompleks moze byc wytworzony bezposrednio przed hydroksyetylowaniem i nie musi byc wydzielony ze srodowiska reakcji przed uzyciem go w sposobie wedlug wynalazku.Na przyklad, powstawanie kompleksu rutozyd-boraks w wodzie mozna badac za pomoca spektrometrii w swietle widzialnym (rutozyd absorbuje przy 359 nm a kompleks rutozyd-boraks przy 379 nm) lub spektrome¬ trii w nadfiolecie (rutozyd absorbuje przy 255 nm z przegieciem przy 260 nm, podczas gdy kompleks ruto¬ zyd-boraks absorbuje przy 268 nm z przegieciem przy 330 nm). W srodowiskach czesciowo wodnych lub orga¬ nicznych polarnych, obecnosc kompleksów rutozyd-kwas borowy moze byc równiez stwierdzona metodami spektrometrii w ultrafiolecie i w swietle widzialnym.Hydroksyetylowanie zachodzi bezposrednio w kompleksie, przy stosowaniu okreslonej ilosci tlenku etyle¬ nu, korzystnie 2,5 moli lub wiecej na mol rutozydu, w srodowiskach wodnych korzystnie jest stosowac niewielki nadmiar boraksu, a w srodowiskach organicznych polarnych dodatek slabej zasady takiej jak octan sodu.Proces wedlug wynalazku moze byc prowadzony w autoklawie w warunkach laboratoryjnych lub w reakto¬ rze w skali przemyslowej, na przyklad w reaktorze stosowanym do reakcji Grignarda, nadajacym sie do hermety- zacji.Reakcje eteryfikacji prowadzi sie w stosunkowo niskiej temperaturze, ponizej 50°C, korzystnie 30—40°C.W wyzszej temperaturze pojawia sie ryzyko rozkladu kompleksu, co mogloby prowadzic do powstania mieszani¬ ny pochodnych 0-0-hydroksyetylowych rutozydu o nieokreslonym skladzie. Reakcje mozna prowadzic przy stosunkowo wysokich stezeniach rutyny, na przyklad powyzej 30°C.Przebieg reakcji mozna kontrolowac chromatograficznie na cienkiej warstwie celulozy w ukladzie n-buta- nol-metanol-woda w stosunku 10:1:3 objetosciowo. Reakcja jest zakonczona, gdy ilosciowo zniknie rutozyd. Od tego momentu, utrzymujac mieszanine w temperaturze pokojowej, usuwa sie pozostaly tlenek etylenu, na przyklad stosujac przeplyw przez reaktor gazu obojetnego takiego jak azot, porywajacego resztki tlenku etylenu, który z kolei moze byc wychwycony droga barbotazu przez wodny roztwór 6n kwasu solnego. Roztwór zakwa¬ sza sie, korzystnie do wartosci pH = 1-3, na przyklad za pomoca stezonego roztworu kwasu, korzystnie kwasu mineralnego, na przyklad 20% kwasu solnego. Kwasowosc ta uwalnia uprzednio skompleksowane fenolowe grupy OH. Wydzielenie badanej substancji mozna prowadzic na przyklad w sposób nastepujacy: w wodzie pocho¬ dna mono-7-HER wytraca sie, podczas gdy w reakcjach prowadzonych w srodowiskach czesciowo wodnych i organicznych polarnych sytuacja jest odmienna i nalezy regulowac pH, doprowadzajac go do wartosci 1—3, co pozwala dopiero na wytracenie sie mono-7-HER.W tym etapie wydajnosc praktycznie czystego mono-7-NER w srodowiskach calkowicie wodnych wynosi okolo 97—98%, jest to wydajnosc znacznie wyzsza od uzyskiwanej znanymi sposobami. Ponadto mozna w latwy sposób usunac zanieczyszczenia, które sa rozpuszczalne w wodzie.Pojedyncza rekrystalizacja z wody prowadzi do mono-7-HER chromatograficznie czystego.Czystosc produktu mozna okreslic chromatograficznie na cienkiej warstwie poliamidu w ukladzie n-buta- nol-metanol-woda w stosunku 10:1:3 objetosciowo lub przez chromatografie wystepujaca aglukonu produktu, otrzymanego przez hydrolize kwasna, na bibule S+S 2034 bmgl za pomoca rozpuszczalnika kwas mrówkowy-wo- da w stosunku 7:3 objetosciowo.Strukture produktu potwierdza sie równiez za pomoca spektrometrii masowej, spektrometrii NMR i spek¬ trometrii w swietle UV i widzialnym, w obecnosci róznych reagentów takich jak octan sodu, metylan sodu, mieszanina octan sodu-kwas borowy, chlorek glinu bez kwasu solnego lub z kwasem solnym.Omawiany produkt, mono-7-HER, posiada nastepujace wlasciwosci farmakologiczne: normalizuje prze¬ puszczalnosc naczyn wlosowatych i podwyzsza ich odpornosc, wplywa na metabolizm tkanki lacznej, wplywa na metabolizm energetyczny scianki naczyniowej i dziala przeciwzapalnie. Jego zastosowanie w medycynie jest róznorodne: leczenie zaburzen krazenia a zwlaszcza zaburzen zylnych i naczyn wlosowatych oraz niektórych949$0 3 s&ahur/ert metabolizmu tkanki lacznej. Produkt ten moze wystepowac w róznych postaciach farmaceutycznych, w okreslonych i ustalonych dawkach.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Rozpuszcza sie 209 g (0,55 mola) boraksu Naa B407 • 10H2O w 1150 ml wody destylo¬ wanej lub odmineralizowanej i dodaje 310 g (0,51 mola) rutozydu, który latwo przechodzi, do roztworu dzieki tworzeniu kompleksu rutozyd-boraks. Roztwór w autoklawie utrzymuje sie przy mieszaniu w temperaturze 40°C. Przez zasysanie powietrza z otoczenia utrzymuje sie autoklaw pod lekkim podcisnieniem i doprowadza do niego 62,5 ml (56 g, 1,275 mola) tlenku etylenu przez wtrysniecie pod niewielkim cisnieniem azotu, po czym wyrównuje sie cisnienie z atmosferycznym za pomoca azotu.Zawartosc autoklawu miesza sie w temperaturze 40°C w ciagu 24 godzin, czas ten potrzebny jest do calkowitego zaniku rutozydu. Przerywa sie ogrzewanie, przepuszcza w ciagu 2 godzin azot w celu porwania resztek tlenku etylenu, który wychwytuje sie przez przepuszczenie strumienia gazu przez pluczke zawierajaca 1 litr 6n kwasu solnego. Roztwór reakcyjny po przeniesieniu do kolby stozkowej o pojemnosci 21 doprowadza sie do wartosci pH = 2 za pomoca 180 ml 20% kwasu solnego (HC1 5,5n), podczas zakwaszania nastepuje wytracanie mono-7-HER. Roztwór utrzymuje sie w temperaturze 4°C w ciagu nocy, po czym oddziela osad przez odsaczenie i przemycie zimna woda. Produkt po wysuszeniu wazy 320 g, co odpowiada 97% wydajnosci. Produkt ten moze byc rekrystalizowany z wody.Przyklad II. Rozpuszcza sie 40 g (0,0656 mola) rutozydu w 800 ml metanolu w obecnosci 16,4g (0,265 mola) kwasu borowego H3B03 i 21,4 g (0,0262 mola) octanu sodu CH3COONa. Calosc miesza sie w autoklawie w temperaturze 35°C. Dodaje sie jednorazowo 72 g (1,64 mola) tlenku etylenu w postaci cieklej.Zawartosc autoklawu miesza sie i ogrzewa w tej tempeiaturze w ciagu 228 godzin. Nastepnie wprowadza sie 132 ml 2n kwasu solnego i odparowuje do sucha na wyparce Rotavapor pod zmniejszonym cisnieniem, nie przekraczajac temperatury 50°C. Pozostalosc zadaje sie 200 nil wody, doprowadza wartosc pH do 2,5 za pomo¬ ca 2n HC1, uzupelnia rozcienczanie woda do 250 ml (roztwór 16%), saczy i pozostawia w spokoju w temperatu¬ rze 4°C w ciagu 3,5 godzin. Utworzony osad saczy sie na lejku Buchnera i suszy pod próznia uzyskujac mo- no-7-HER z wydajnoscia 20-22 g, czyli 46,5-51,5%.Przyklad III. Postepujae sie zasadniczo w sposób opisany w przykladzie II lecz zastepujac metanol 200 ml mieszaniny metanol-dioksan w stosunku 1:1 objetosciowo. Czas reakcji wynosi w tym przypadku okolo 350godzin, a wydajnosc mono-7-HER jest rzedu 50%.Przyklad IV. Postepuje sie zasadniczo w sposób opisany w przykladzie II lecz zastepujac metanol 400 ml mieszaniny woda-dioksan w stosunku 1:1 objetosciowo. Czas reakcji wynosi okolo 24 godzin, a wydaj¬ nosc mono-7-HER okolo 55%. PL PL PL The subject of the invention is a process for the selective production of 7-O(0-hydroxyethyl)rutoside (hereinafter referred to as mono-7-HER), suitable for industrial use. The known method of hydroxyethylation of rutoside using:, for example, chlorohydrin ethylene oxide, when using stoichiometric amounts of bases or using a large excess of ethylene oxide in the presence of a base, always leads to a more or less complex mixture of 0-/3-hydroxyethyl derivatives of the rutoside, the separation of which is impossible on an industrial scale. The use of ethylene oxide alone as an agent for hydroxyethylation allows obtaining a rutoside derivative monoetherified in the 7-position in a practically pure state, according to a known method that recommends the use of water-alcoholic solvents or water-dioxane mixtures to reduce the rate of hydroxyethylation. In this method, the reaction time affects the formation of various hydroxyethyl derivatives, gradually changing from mono- to di-, tri- and then tetra-substituted. Therefore, it is necessary to constantly monitor the course of the reaction and stop it after the formation of mono-7-HER, which is a very delicate operation. The method according to the invention does not have this disadvantage, because the reaction stops after the formation of the mono-etherified derivative, therefore the yield obtained is much higher. higher. The method according to the invention for producing mono-7-HER involves the reaction of ethylene oxide with a rutoside complex, in which the ortho-dihydroxyl moiety of ring B is blocked with a conplexing agent, in a solvent medium. The preferred solvent is an aqueous, partially aqueous or polar organic solvent. The preferred conplexing agent is borax or boric acid, the latter being used in the presence of a weak base such as sodium acetate. After the reaction, the OH-phenolic groups are released by known methods, preferably by hydrolysis, especially in an acidic solution. In the known method, the reaction temperature is relatively high, higher than 50°C, preferably in the order of 80-90°C, while in the method according to the invention it is preferred the reaction temperature is lower than 50°C.2 94990 The consumption of ethylene oxide in the method according to the invention is much lower, and its use takes place under much safer conditions. The known method of producing mono-7-HER requires several subsequent crystallizations. In the method according to the invention, in the quantitative hydroxyethylation reaction of rutoside, in addition to mono-7-HER, traces of 5,7-di-Q-(0-'hydroxyethyl)-rutoside and 7,3\4'-tri-0-/j3 -hydroxyethyl/rutoside, soluble in water and easily removed by a single recrystallization, which gives mono-7-1 II:R chromatographically pure. The soluble rutoside complex used in the process of the invention can be obtained by reacting complexing with rutoside, preferably in practically stoichiometric amounts, in a solvent medium. The preferred complexing agent is borax or boric acid, alone or with the addition of a salt. The solvent used as the reaction medium may be aqueous, partially aqueous or polar organic. The complex can be prepared immediately before hydroxyethylation and does not need to be separated from the reaction medium before using it in the method of the invention. For example, the formation of the rutoside-borax complex in water can be studied using visible light spectrometry (rutoside absorbs at 359 nm and the rutoside complex -borax at 379 nm) or ultraviolet spectrometry (rutoside absorbs at 255 nm with an inflection at 260 nm, while the rutoside-borax complex absorbs at 268 nm with an inflection at 330 nm). In partially aqueous or organic polar environments, the presence of rutoside-boric acid complexes can also be detected by ultraviolet and visible light spectrometry. Hydroxyethylation takes place directly in the complex, using a specific amount of ethylene oxide, preferably 2.5 moles or more per mole of rutoside, in aqueous environments it is preferable to use a small excess of borax, and in polar organic environments, the addition of a weak base such as sodium acetate. The process according to the invention can be carried out in an autoclave under laboratory conditions or in a reactor on an industrial scale, for example in a reactor used for the Grignard reaction, suitable for encapsulation. Etherification reactions are carried out at a relatively low temperature, below 50°C, preferably 30-40°C. At higher temperatures there is a risk of decomposition of the complex, which could lead to the formation of a mixture of 0 derivatives -0-hydroxyethyl rutoside of undetermined composition. The reactions can be carried out at relatively high rutin concentrations, for example above 30°C. The course of the reaction can be monitored chromatographically on a thin layer of cellulose in the n-butanol-methanol-water system in a ratio of 10:1:3 by volume. The reaction is completed when the rutoside has quantitatively disappeared. From this point, while maintaining the mixture at room temperature, the remaining ethylene oxide is removed, for example by using an inert gas such as nitrogen to flow through the reactor, entraining the remaining ethylene oxide, which in turn can be captured by bubbling through an aqueous solution of 6N hydrochloric acid. The solution is acidified, preferably to a pH value of 1-3, for example with a concentrated acid solution, preferably a mineral acid, for example 20% hydrochloric acid. This acidity releases previously complexed phenolic OH groups. The isolation of the tested substance can be carried out, for example, as follows: in water, the mono-7-HER derivative precipitates, while in reactions carried out in partially aqueous and polar organic environments, the situation is different and the pH should be adjusted, bringing it to a value of 1 - 3, which only allows mono-7-HER to precipitate. At this stage, the yield of practically pure mono-7-NER in completely aqueous media is approximately 97-98%, which is much higher than that obtained by known methods. Moreover, impurities that are soluble in water can be easily removed. A single recrystallization from water leads to chromatographically pure mono-7-HER. The purity of the product can be determined chromatographically on a thin layer of polyamide in the n-butanol-methanol-water ratio. 10:1:3 by volume or by chromatography of the aglucone of the product, obtained by acid hydrolysis, on S+S 2034 bmgl paper using the solvent formic acid-water in a ratio of 7:3 by volume. The structure of the product is also confirmed by mass spectrometry , NMR spectrometry and spectrometry in UV and visible light, in the presence of various reagents such as sodium acetate, sodium methylate, sodium acetate-boric acid mixture, aluminum chloride without hydrochloric acid or with hydrochloric acid. The product in question, mono-7-HER , has the following pharmacological properties: normalizes the permeability of capillaries and increases their resistance, affects the metabolism of connective tissue, affects the energy metabolism of the vascular wall and has anti-inflammatory effects. Its use in medicine is diverse: treatment of circulatory disorders, especially venous and capillary disorders, and some949$0 3 s&ahur/ert of connective tissue metabolism. This product may be available in various pharmaceutical forms, in specific and fixed doses. The following examples illustrate the method according to the invention. Example I. 209 g (0.55 mol) of borax Naa B407 • 10H2O are dissolved in 1150 ml of distilled or demineralized water and adds 310 g (0.51 mol) of rutoside, which easily enters the solution due to the formation of the rutoside-borax complex. The solution in the autoclave is maintained at a temperature of 40°C with stirring. The autoclave is kept under a slight vacuum by sucking in ambient air and 62.5 ml (56 g, 1.275 mol) of ethylene oxide is introduced into it by injecting nitrogen under low pressure, and then the atmospheric pressure is equalized with nitrogen. The contents of the autoclave are mixed at 40°C for 24 hours, this time is needed for the complete disappearance of rutoside. The heating is stopped and nitrogen is passed for 2 hours to remove the remaining ethylene oxide, which is captured by passing the gas stream through a scrubber containing 1 liter of 6N hydrochloric acid. After transferring the reaction solution to a 21-volume conical flask, it is adjusted to pH = 2 with 180 ml of 20% hydrochloric acid (HC1 5.5n). During acidification, mono-7-HER is precipitated. The solution is kept at 4°C overnight and the precipitate is separated by filtration and washing with cold water. The dried product weighs 320 g, which corresponds to 97% efficiency. This product can be recrystallized from water. Example II. 40 g (0.0656 mol) of rutoside are dissolved in 800 ml of methanol in the presence of 16.4 g (0.265 mol) of boric acid H3B03 and 21.4 g (0.0262 mol) of sodium acetate CH3COONa. Everything is mixed in an autoclave at 35°C. 72 g (1.64 mol) of ethylene oxide in liquid form are added at one time. The contents of the autoclave are stirred and heated at this temperature for 228 hours. Then 132 ml of 2N hydrochloric acid are introduced and evaporated to dryness on a Rotavapor evaporator under reduced pressure, not exceeding the temperature of 50°C. The residue is added to 200 ml of water, the pH is adjusted to 2.5 with 2N HCl, the dilution is completed with water to 250 ml (16% solution), filtered and left undisturbed at 4°C for 3.5 hours. The formed precipitate is filtered on a Buchner funnel and dried under vacuum to obtain mono-7-HER with a yield of 20-22 g, i.e. 46.5-51.5%. Example III. Proceed essentially as described in Example II, but replace the methanol with 200 ml of a 1:1 v/v methanol-dioxane mixture. The reaction time in this case is about 350 hours, and the yield of mono-7-HER is about 50%. Example IV. The procedure is essentially as described in Example II, but replacing the methanol with 400 ml of a water-dioxane mixture in a ratio of 1:1 by volume. The reaction time is approximately 24 hours and the mono-7-HER yield is approximately 55%. PL PL PL