SU576047A3 - Способ получени производных канамицина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КАНАМИЦИНА где R - окси- или аминогруппа, ил заключаетс  в том, что канамицин А или Б общей формулы HO-V --ч. RI но снзои ( 0 у но где R - как указано выше, ацилиру рукнцнм агентом, выбранным из груп нений общей формулы 2ОЧ R УСН -О-С-О-К ) .|1 с VcHo-o-c-x , рЗЛ,--/ (}Н5 о х(ЗН2-(-он , х-сн.,-с-х, 50 или его карбодиимида, или О с - СНо-СН О СООН или его карбодиимида, где R и R - оди наковые или различные, водород, фтор, хлор, бром, нитрогруппа, гидроксил, низший алкил или 60 низша  алкоксигруппа; X -- хлор, бром или , или функциональным производным ацилирующего агента, предпочтительно при использовании 1 моль или менее ацилирующего агента на 1 моль канамицина А или Б, в среде растворител , -типример диметилформамида (ДМФА), метанола, воды, этанола , ацетона, пиридина, N (низший алкил) пиперидина или их смеси, лучше ДМФА, при температуре ниже 50° С, предпочтительно ниже 25° С, полученное соединение общей формулы НО CH2-NH-Y NHn () в которой R - как указано выше; Y радикал общей формулы то и -1л лII (- , сн, о I II СНз С-0-С-, 5 ,; O.N-// х-сн.г(5-,М-о-(;н,гСН2-о где R и R имеют значени , приведенные выше, ацилируют ацилируюшим агентом общей формулы ОН о W-NH-OH2-CH2- H-0-к  вл юшимс  производнь(м L - (-) - амино « - оксимасл ной кислоты, гле W ра.чика , выбранный из группы, содержащей радикалы, общей формулы Cflj о I II Сй,1-С-0-С- , x-(jH2-o -, ЧЛ-й-сн -снз-сно CH2-KHINii-о

L

но

R -

где R , Y и W имеют утсазанные Boime значени , удал ют блокирующие группы WHY известным способом. Когда WHY - радикалы общей формулы

О

Q-CH2-o-(- ,

- образовавшеес  соединение гидрируют водородом в присутствии металлического катализатора такого, как палладий, платина, никель Рене , родий, рутений и никель, предпочтительно палладий на угле, в системе вода-растворитель, смешивающийс  с водой, например в см-си вопы с аиоксаном, ТГФ,

о он II { iSH- с -0н- dH,-i(H -W

сщметиловым эфиром этиленгликол  или пропиленгликол , предпочтительно в смесн воды с диоксаном (1:1), в присутствии каталитического количества лед ной уксусной кислоты.

Дл  получени  нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей (моно-, д.;-, три- и тетрасоли) к 1 моль целевого соединени  добавл ют 1 моль нетоксичной фармацевтически приемлемой кислоты, например уксусной, сол неж, серной, миндальной, малеиновой, фосфорной, азотной, бромистоводородной, аскорбиновсм,  блочной и лимонной кислоты.

Дл  ацилировани  аминогрупп получаемых промежуточных соединений можно использовать ацилирующие агенты, образую1цие нестойкие грунМ - радакал, выбранный из груты, содержащей радикалы общей формулы - 0S-sгде R HR - как указано выше, или функщюнальным производным ациЛирующего агента при использованин ве менее 0,5 моль ацилирукнцего агента на 1 моль соединени  формулы f, в cpepfi раство1«тел , такого, как смеш воды н диметилового этиленглнкол , диоксан, диметнлацетамнд , ДМФА, тетрагвдрофуран (ТГФ), днметиловый эфир прснгаленгликол , предпочтительно в сиес  воды и даметилового эфира зтиленгликол  (1:1), и из образовавшегос  соединени  общей формулы пы, блокирующие аминогруппы (нестойкие блокирующие группы обычно использун  при синтезе пептадов), которые должны легко удал тьс  известным способом. Функциональные производные аиллирующих агетов дл  ацилировани  первичных аминогруБП могут представл ть собой соответствующие хлор- и бромангидриды, ангидриды карбоновых кислот, включа  смещанные ангидриды, полученные из более сильных кислот, например низший алифатический моноэфир угольной кислоты, алкил- или арилсульфоновой кислоты и более пространственно затрудненных кислот, например дифенилуксусной кислоты. Кроме того, можно примен ть азиды, активные эфиры или таоэфиры карбоновых кислот (например , с и нитрофенолом, 2,4 - динитрофенолом, тиофеНОЛОМ, тиоуксусной кислотой.) или сами свободные кислоты можно сочетать с канамицином А или канамицином Б после предварительного взаимодействи  указанной свободной кислоты с хлористым N, N - диметилхлорформинием или с применением ферментов, или N,N - карбонилдиимидазола , или N,N - карбонилдитриазола, или алкиниламинового реагента, или кетенимииового реагента, или соли изоксазоли . Другим эквивалентом хлорангидрида  вл етс  соответствующий азолид, т.е. амид соответствующгй кислоты, у которого атом азота амидогруппы  вл етс  членом квазиароматического п тичленного кольца, содержащего по крайней мере два атома азота, например имидазола, пиразола, триазолов, бензимидазола, бензотриазола и их замещенных производных. Дл  получени  канамицина, содержащего блокированную аминогруппу в положении 6, рекомендуетс  регулировать мол рное соотношение между реагентами таким образом, чтобы на 1 моль блокированного б - аминоканамицина приходилось не более 1 моль адилирующего агента. Увеличение количества ацилирующего агента приводит к С1шжению выхода целевого промежуточн го продукта вследствие протекани  большего числа по бочных реакций, сопровождающихс  образованием п -месей из одного или нескольких по иацильных соединений. Значительное повышение температуры, например до 50° С, также сопровождаетс  снижением выхода из-за протекани  побочных реакций. Во всех примерах ИК-спектр снимают в таблетке с КВг, а ЯМР-спектр в системе ацетон-de, триметилсилан. Пример, Полу гение L - (-) бензилоксикарбониламино - а - оксимасл ной кислоты. 7,4 г (0,062 моль) L - (-) амино - а -оксимасл ной кислоты добавл ют к раствору 5,2 г (0,13 моль) едкого натра в 50 мл воды, при перемешивании и 0-5° С в тсчерше 30 мин прибавл ют по капл м 1,7 г (0,0068 моль) хлорангидрида ензилоксикарбоновой кислоты, перемешивают 1 час при этой же температуре, промывают смесь 50 мл эфира, подкисл ют разбавленной сол ной кислотой до рН 2 и экстрагируют 4 х 80 мл зфира. Эфирные экстракты соедин ют, промывают небольшим количеством насыщенного раствора хлорида натри , сушат безводным сульфатом натри  и фильтруют. Фильтрат упаривают под вакуумом, ерекристаллизовьгоают остаток из бензола и получают 11,6 г (74%) бесцветных пластин, т. пл. 78,5-79,5°С; а о 4,5° (с 2, метанол). . ИК-спектр, 1740, 1690 (у,), .. ЯМР-спектр (5),м.д.: 2,0 (2Н, т), 3,29 (2H,dr d, J 6,7 и 12 гц), 4,16 (I Н, d t d, J 4,5 и 8 ГЦ), 4,99 (2Н, S), 6,2 (2Н, широкий), 7,21 (5Н, S). . Вычислено,%: С 55,91; Н 5,97; N 5,53. CijHisNps. Найдено,%: С 56,66; Н 5,97; N 5,47. П р и м е р 2. Получение эфира N - оксисукцинимида L - () 7 бензилоксикарбониламино - а оксимасл ной кислоты. Раствор 10,6 г (0,042 моль) L - (-) убензилоксикарбониламино -а - оксимасл ной кислоты и 4,8 г (0,042 моль) N - оксисукцинимида в 200 мл этилацетата охлаждают до 0°С, добавл ют 8,6 г (0,042 моль) дициклогексилкарбодиимида, выдерживают в течение ночи в холодильнике, отфильтровывают дициклогексилмочевину, концентрируют фильтрат до 50 мл под вакуумом, образовавшиес  бесцветные кристаллы (6,4 г, т.пл. 121 -122,5° С), отфильтровывают, упаривают филь-фат досуха под вакуумом, промывают кристаллический остаток 20 мл смеси бензола с н-гексаном и получают дополнительное количество целевого продукта. Обшцй выход 13,4 г (92%); 1а)о Ь5° (с 2,хлороформ). ИК-спектр, 1810, 1755, 1740, 1680 ( 7е-о ) - ЯМР-спектр (5), М.Д.: 2,0 (2Н, т), 2,83 (4Н, S), 3,37 (2Н, d г d, J 6,5 и 12,5 щ), 4,56 (I Н, т), 4,99 (2H,S), 6,3 (2Н, широкий), 7,23 (5Н, S). Вь1числено,%: С 54,85; Н 5,18; N 8,00. С бН вО Найдено ,%: С 54,79; 54,70; Н5,21; 5,20; N8,14; 8,12. П р и м е р 3. Получение 1 - L - (-) - т бензилоксикарбониламино - а - оксибутирил - 6-карбобензоксиканамицина А. I CTBop 1,6 г (4,6 ммоль) продукта, полученного в примере 2, в 40 мл диметилового эфира этиле нгликол  добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору 2,6 г (4,2 ммоль) 6 - монобензилоксикарбонилканамицина А в 40 мл 50%-ного водного диметилового эфира этиленгликол , перемешивают в течение ночи, упаривают под вакуумом и получают вещество бурого цвета, которое примен ют без дополнительной очистки. П р и м е р 4. Получение 1 - L - (-) - т амигю а - оксибутирил канамицина А. продукт, пол шпным v. пр ме|5е 3, раствор ют в 40 мл 50%-ио1о водного .миксзиа. отфильфовьшают нераствориилтес  (1(и-мйП1,

добавл ют к фильтрату 0,8 мл лед ной уксусной кислоты и 1 г 10%-ного паллади  на угле, гидрируют при комнатной температуре в течеьше 24 час в агашрате Парра дл  гидрирова1ш , удал ют катализатор и упаривают фильтрат досуха под вакуумом. Остаток раствор ют в 30 мл воды и. хроматографируют на колонне, заполненной ионообменной смолой марки CG-50 (аммониевого типа, размер 50 1,8 см). Колонну промывают 200 мл воды, элюируют 800 мл 0,1 н. раствора аммиака, 500 мл 0,2 н. раствора аммиака и наконец 500 мл 0,5 н. раствора аммиака. Собирают фракции по 10 мл и фракции 146-154, содержащие 552 мг (22%, счита  на карбобензокшканамицин А) продукта ВВ-К8, т. пл. 187° С (разл.), объедин ют.

Раствор 250 мг продукта ВВ-КЗ в 10 мл воды хроматографируют на колонне, заполненной смолой марки CG-50 (аммо1шевого типа, размер 30 0,9 см) „ Колонну промывают 50мл воды, элюируют 0,2 н. раствором аммиака, собира  фракции по 10 мл, фракции 50-63 соедин ют, упаривануг досуха под вакуумом и выдел ют 98 мг чистого целевого продукта (продукт К8), т.пл. 194°С (разл);; а +85° (с 2,вода), .

Вычислено,%: С 40,62; Н6,68; N 9,87.

Cj2H43N50,3 -21120)3.

Найдено,%: С 40,21; 39,79; Н6,96; 6,87; N9,37; 9,49.

П р и м е р 5. Получение N - (бензилоксикарбонилокси ) - сукцинимида.

23 г (0,2 моль) N - оксисукцинимида раствор ют в растворе 9 г (0,22 моль) едкого натра в 200 мл воды, при перемешивании и охлаждении водой добавл ют по капл м 34 г (0,2 моль) хлорангидрида бенжлоксикарбоновой кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение нош, отфильтровывают осадок и на воздухе. Выход 41,1 г (82%), После перекристаллизации из смеЬи бензола с н-гексаном (10:1) получают бесцветные призмь, т.пл. 78-79° С, .

П р и м е р 6. Получение 6 - карбобензокгаканамицина А, .

Раствор 42,5 г (90 ммоль) свободного основани  канамицина А в 450 мл воды и 500 мл ДМФА охлаждают до температуры ниже 0° С и тщательно перемешивают, добавл ют по капл м в течение 2 час раствор 22,4 г (90 ммоль) N - (бензилокснкарбонилокси )-сукцинимида в 500 мл ДМФА, перемешивают в тече1ше ночи при (-10) - 0°С и в течение одного дн  при комнатной температуре, упаривают под вакуумом при температуре ниже 50° С, раствор ют масл нистый остаток в смеси 500 мл воды и 500 мл бутанола, фильтруют и раздел ют на два сло . Бутанольньп и вод1П)1Й слои обрабатьшают 2 500 мл воды, 1гась1щенной бутанолом , 2 - 500 ми б танола, насьпцеиного водой, с применением метода протнвоточно1о распределени . Трн водных сло  соедин ют ртаривают досуха под вакуумом, к масл и стому остатку, часть которого (шnyelc  при комнатной reNfflepaiype, /ioniHnnKii -ICONUi метииола, кото10

рьш раствор ет масло, ц полученную жидкость отдел ют от кристаллов. После добавлени  300 мл этанола выдерживают смесь при комнатной температуре в течение ночл и отфильтровьшают 44 г кристаллов, содержащих небольшое количество канамицина А по дашым тонкослойной хроматографии в шстеме н - пропанолпирншш - т сусна  кислота - вода (15:10:3:12) при про влении нингидрином.

Неочищенный продукт раствор ют в 300 мл

воды и хроматографируют на колонне (шиметр 30мм), заполненной смолой марки CG-50 (амм(ниевого типа, 500мл), элюиру  0,1 н. раствором аммиака и собира  фракции по 10 мл. Целевой продукт содержитс  в фракци х 10-100, катимииин А извлекают из менее пoдвиж п Ix фракций, п один или несколько изомеров целевого продукта, по-видимому, содерлситс  в более подвижных фракци х. Фракщш 10-110 упаривают пол вакуумом и выдел ют 24,6 г (45%) бесцветного б карбобензоксиканамицина А, который начинает плавитьс  и окрапшватьс  при 204° С и разлагатьс  при 212°С с выделением газа; aJQ +106 (, вода), .

В системах н - пропанол - пирид1Ш - уксусна  кислота - вода; ацетон - уксусна  кислота - нода (20:6:74); хлороформ - метанол - раствор аммиака - вода (1:4:2:1) и метилацетат - н - пропанол раствор аммиака (45:105:60) при тонкослойной хроматографии (си икагель ,, про вление нингидрином) величина Rf дл  6 - карбпбензоксиканамип} на А или канамицина А составл ет 0.42 (больший), 0,33 н 0.15 (меньший); 0,24: 0,76 и 0,22 (с помощью ан1ронсерной кислоты) или 0,04: 0,14; 0,50 и 0,04 (с помощью атронсерной кислоты ) соответственно.

Конечный продукт, содержа щй лла сопутствую цих компонента (по данным тонкослойной хроматографии), примен ют без посиедуюшеГ очистки дл  получени  продукта .

П р и м е р 7. Получение L - {-) у - амлпо - о чэксимасл ной кислоты.

5,0 г анбут1 рози1 а и 160 мт 0,5 н. e;iKOU) naipa кип т т 1 час с обратным холодильником, ш;йтрализуют гидролизат 6 н. сол ноп ( и хроматографируют на KonoHiie, запопненной смолоп марки CG-50 (аммотювого nuia), про вл ют колонну водой н удал ют воду лиофиньной сушкой . Получают кристаллическое вещество, т. nji. 212,5-214,5° С. ,

Приме р 8. Получе1ше 6 - ка бобсизоксиканамицина Б,

К охлажденному раствору 8,1 г (0,0168 моль) KaaaMHUjUHa Б в 120 мл нод и 80 л 1,2 - диметоксиэтага добавл ют по капл м при пе}ч мешивании раствор 4,2 г (0,0168 моль) N - (бензил (жсикарбон локси) - сукци) в 40 т 1,2 диметоксиэтага, перемешивают в тече1гае ночи и

упаривают под вакуумом, раствор ют остаток в

100 МП воды и Ез5ал1Ь ван1г дчаж.аы с 50 мл н-бутанола , насыикшюго водой. Боциьш слой 1тдел ю1.

И

адсорбируют га колонне, заполненной смолой OG-SO (аммониевого тнпа), промываю; колонну 200 МП воды, элюируют 0,05 н. раствором аммиака и co&ipatoT фракции по 10 мл. Фракции 121-180 собирают, упаривают, подвергают .пиофильной суш- 5 ке и получают 1,58 г (15%) «eneaoiXJ продукта. Фракции 1-120 упаривают, хроматоп фируют на колонне, заполненной смолой CG-SO (аммониевого типа) и получают 1,21 г (1.%) продукта, т. пл. 15152°С (разл); +104° (,5,водд).,(,

ИК-спектр, 1710 (7с о )

Вычислено,%: С 50,56; Н 7,02; N 11,34.

С2бН4зМ40,2.

Найдено,%: С 50,71; Н 7,38; N 11,48. Rf в шстеме н -лропанол- пиридин - уксусна  .. кислота вода (15:10:3:12) и ацетон уксусна  кислота - вода (20:6:74) составл ет 0,03 и 0,16 соответственно.

П р и м е р 9. Получение 1 - L (-) - у бензилоконсарбониламино - а - оксйбутирил - 6 карбобензсжсиканамицина Б«

К перемешиваемому раствору 1,85 г (3,0 ммоль) 6 - карбобензоксиканамицина Б в 40 мл воды и 50 мл 1,2 - диметоксиэтана при 5° С добавл ют сразу 1,1 г (3,1 ммоль) N - (L - jj-- jj -карбобензоксиамино - а-оксибутирилокш) - сукцинимида , перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и подвергают гадрогенолизу без вьщелЬни  карбобензоксипроизводного. Rf в тех же системах, что и в примере 8,0,06 (исходный ™ материал), 0,41, 0,57 и 0,11 (исходный материал), 0,21,0,34,0,46 соответственно.

В примерах 8 и 9 дл  тонкослойной хромаго графин используют силикагель F s 4

П р и м е р 10. Получение 1 - L - (-) - 7 амино- а - оксибутарил - канамищна Б.

К раствору, полученному по методике примера 9, добавл ют 0,2 г 10%-ного паллади  на угле, гидрируют при атмосферном давлении в течение 5 час, добавл ют 0,1 г 10%-ного паллади  на угле и 10 мл воды, гидрируют в течение ночи, фильтруют, упаривают фильтрат под вакуумол раствор ют остаток в 50 мл воды и хроматографируют на колонне, заполненной смолой CG-50 (аммониевого типа, 1,2 50 см) Колонну промывают 200 мл воды, элюируют 500 мл 0,1 н. раствора аммиака, 500 мл 0,2 н. раствора аммиака, 900 мл 0,5 н. раствора аммиака и 500 мл 1 н. раствора аммиака, собира  фракции по 10 мл. Канамицин Б извлекают из фракций 60-76. Выход 459 мг (72%). Фракции 128-138 упаривают под вакуумом, подвергают лиофильной сушке и получают 318мг (17% в пересчете на карбобензоксиканамицин Б) целевого -продукта (продукт ВВ К26), т. пл. 186 - 187°С (разл.), а +78°: (,15,вода).

ИК-спектр, см Ч 1640 (7с .0 )

Вычислено,%: С 42,72; H7,t7; N 13,00. CjjH44N60,j НгШз. Найдено,%: С42,23; Н.7,19; N 12,37. При тонкослойной хроматографии (сили.сагель FjsA, нингидрин) в системе ацетон - уксусна  60

12

ислота - вода (20:6:74) и хлороформ - метанол

онцентрированный раствор аммиака:вода

1:4:2:1) Rf составл ет 0,11 и 0,19 соответственно.

Фракции 201-222 упаривают под вакуумом,

одвергают пиофильной сушке и получают 209 мг

12%) продукта ВВ-К27, т. пл. 183 - 184°С (разл.).

ИК-спек1р, 17 50 (7с - о ) Вычислено,%:С42.72; Н7,17; N 13,00.

С22Н44МбО,Н2СОз.

Найдено,%: С42,25; Нё,93; N 12,18;

При тонкослойной хроматографии на силикаеле р2 5 4 в тех же системах, что указано выше, Rf авно 0,15 и 0,07 соответственно.

Пример И. Получение L - (-) - 7 - амино - а конмасл ной кислоты.

К раствору 25 г (0,1 моль) 2 - окси - 7 талимидомасл ной кислоты в 200 мл зтанола добавл ют раствор 29 г (0,1 моль) дигидроабиетиламина в 130 мл зтанола, тщательно взбалтьшают 1 мин, вьщерживают 5 час при комнатной температуре , отфильтровьшают тонкие игольчатые кристаллы, промывают их 50 мл этанола, сушат на воздухе и получают 30,1 г (56%) L - «- окси -7 фталимидобутирата дегидроабиетиламмони , т.пл. 9394°С; + 15° (с 2, 5, метанол).

После перекристаллизации из ЗООмп этанола получают 23,2 г (43%) чистого продукта, т. пл. 94 95°С; а L ,8° (,5, метанол). Дальнейша  перекристаллизаци  не вли ет на величину констант .

Вычислено,%: С 69,54; Н 8,02; N 5,07.

C32H42Nj05- Н20.

Найдено,%: С 69,58; Н 8,08; N 5,07.

К раствору 1,5 г (0,014 моль) карбоната натри  в 40 мл воды добавл ют 5,3 г (0,01 моль) L - а окси - 7 фталимидобутирата дегидроабиетиламмони  и 60 мл эфира и тщательно взбалтьтвают до почти полного растворени  всех твердых компонентов . Эфирный слой отдел ют, водньш слой промьшают 2 « 20 мл эфира и упаривают до объема 15 мл под вакуумом. К остатку добавл ют 10 мл концентрированной сол ной кислоты, кип т т 10 час с обратным холодильником, охлаждают, отфильтровьшают фталевую кислоту, упаривают фильтрат под вакуумом, раствор ют остаток в 10 мл воды и упаривают досуха. Эту операцию повтор ют дважды (удаление хлористого водорода). Сиропообразный остаток раствор ют в 10 мл воды, фильтруют, адсорбируют фильтрат в колонне, заполненной смолой iR-120 (водородного ткпа, размер 1 х. 3,5 см), промьшают колонну 300 мл воды и злюируют 1 н. раствором аммиака, собира  фракции по 15 мл. Фракции 10-16 сположителы1ой никгидришюй пробой объедан ют, упарнвают под вукуумом, наблюда  образование постепенно К1Я1сталлизующегос  сиропа, растирают кри- таплы с этшголом, фильтруют и сушат в вакуум - эксикаторе. Получают 0,78 г (66%-) L - (-) 7 - aNfflHO - а - оксимасл ной кислоты, т. пл. 206 - 207°С; taJ|5 -29° (с 2,5, вода)

13

ИК-спектр погло1це1шп идентичен с ИК-спектром образца, полученным из амПутирозина.

П р и м е р 12. Получение моносульфата 1 - L - () - у - амино - а - оксибутирил канамицина А или канамицина Б.

1 моль 1 - L - (-) - у амино - а - оксибутарил .канамицигга А или канамицина Б раствор ют в 1-3 л воды, фильтруют, охлаждают, при перемешивании добавл ют раствор 1 моль серной кислоты в 500 мл воды, перемешивают 30 мин, добавл ют холодный этанол, отфильтровывают осадок и получают целевой моносульфат.

Пример 3. Получение дисульфата 1 - L - (-) - 7 - амино - а оксибушрил - канамицина А { ВВ-KB-2HjS04 ).

35 г 1 - L - (-) - 7 - амино - а - оксибутирил канамидииа А (тригидрат монобикарбонатгСраствор ют в 125мл деионизированной воды (рН 9,0) подкисл ют 50%-ной серной кислотой до рН 7-7,5, добавл ют 8,6 г активированного угл  Дарго G-60 и перемешивают 30 мин при комнатной температуре . Уголь отфильтровывают, промьшают 40 мл воды, добавл ют промывные воды к фильтрату , подкисл ют 50%-ной серной кислотой до рН 2-2,6, наблюда  выделение большого количества двуокиси углерода, и перемешивают 20 мин под вакуумом дл  удалени  избытка двуокиси углерода .

К дегазированному раствору до авл ют 8,5 г активированного угл  Лдрго G-60, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, отHO-V J5H2-SH2

но/-Тч

но. о о

HgN до

И

фильтровываюг уголь, 11 юмывают 35 мл деиошои рованной воды и добавл ют воду к фильтрату.

Объединенные фильтрат и промывные воды подкисл ют 50%-ной серной кислотой до рН -1,3, при перемешивании в течение 10 шн выливают в 600-800 мл метанола (3-4 объема метанола), перемешивают 5 мин при рН 1-1,3. пропускают через сито (100 меш), перемешивают 2 мни и отстаивают в течение 5 мин. Большую часть верхнего сло  декантируют, фильтруют шлам, промывают 200 мл метанола и сушат под вакуумом при 50° С в течение 24 час. Выход аморфного продукта 33--34 г, т.разл. 220 - 230° С; а +74,75 (вода),

Найдено,%: С 32,7; 33,5; 32,3; N8,78; 8,7; 8,2; 8,8; 58,75; 8,9; 7,8; 8,85.

Вычислено,: С 33,5; N 8,97; S 8,2.

Данные элементарного анализа приведены дл  сухого вешества.

Продукт не содержит золы. Содержание воды (по Карлу Фишеру) 2,33, 1,79, 2,87% (теоретически моногидрат содержит 2,25% воды). Соль гигроскопична , но не разжижаетс . После хранени  части пробы на воздухе при комнатной температуре в течение 18 час содержание воды повышаетс  до 9,55, 9,89% (теоретически пентагидрат содержит 10,33% воды).

Claims (1)

1. Способ получени производных канамицина общей формулы

о

II

УН-с-сд-CH -CH -T HI он

в которой R - окси- или аминогруппа, или их солей, отличающийс  тем, что канамицин А или канамицин Б ацилируют атшлируюидам агентом , выбранным из группы соединений обтпей формулы

0

о,

у cii2 o C-o-s

L50

,е УСИг-О-С-Х ,

па-Л-/

55

(iH

о

CHj-C-O-C-N

5 СИ,

60 Х-СН2-С-ОН , или его карбодиимида, или ( 5 СН2- И2-ОООН или его карбодиимида, где R и R - одинаковые или различные, водород, фтор, хлор, бром, нитрогруппа, гидроксил, низший или низша  алкоксигруппа; X - хлор, бром или йод, или функциональным производным этих соединений, полученное соединение общей формулы IfHo (1) в которой R имеет значени , пртведенные выше; Y - радикал общей формулы

СИ, О

I II

(iiis-c-o-c сн.

О о НII

-C-0-O-N b.lJ

где R и R - как указано выше, или его. «02 , О -Cn,-(J-,l,JLg.Oli,-CH,-Cгде R и в имеют указанные вьпие значени , ацилируют адалирующим агентом общей формулы ОН о I II W-KH-CH -CHj-CH-C -М  вл ющимс  производным L - (-) - Т - амино а - оксимасл ной кислоты, в которой W - радикал, выбранный из группы, содержащей радикалы общей формулы и ОоН-/Л. ; J H2 o-c-5 0о / )о-,( ИII -/ . ЧА-с-снп-сно-с- X-CHf С-, М - радикал, выбранный из группы, содержащей радикалы общей формулы -Л , , Q , -0-N17

функциональным эквивалентом, таким, как ацнлирующий агент дл  первитаого амина, в соотношении не менее 0,5 моль ацилирующего агента на

,H,-NH-Y О

R -

кн.

HO-V о

н,

он

9 которой R Y и W имеют значени , приведенWM выше, бпокирукнцих групп Y и W и вьщелением

18

1 моль соединетм  фо1/мул1 1 I, в среде pacTBOjiii гел , с последуюидим (снием в синтезированном соединении общей формулы

о он

II I HH-(J-OH-CH2- H2-iJH-w

целевого продукта нли превраи ением его в соль известными приемами.