SU540566A3 - Способ получени производных 2-аминоалкил-3-фенилиндола или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОАЛКИЛ-З-ФЕНИЛИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ бамоилэтш -, 2 - карбамоилэтил-, тиокарбамоил-, тиокарбамоилметил-, 1 - тиокарбамоилэтил-, 2 -тиокарбамоилэтильна  группа; нитроалкильна  группа Alk т NO,, где Alk имеет указанное значение; 2 - питровинил-, 2 „нитро 1 - пропенил-, 3 - нитроаллил-, 2 - нитро - 1 -метилвипильна  группа; аминоалкильна  группа - CR NQi, где R-атом водорода И1ш алкильна  группа с количеством атомов углерода до 3; Q -- атом водорода или OR,, где R, - атом водо рода или алкил-, арил-, аралкил или ацильна  групп подвергают восстановлению известными приемами с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли. Обычно реакцию провод т в инертном растворителе при температуре от комнатной до температуры кипени  растворител . Выбор восстановител  зависит от его избирательного действи , обеспечивающего восстановление группы О без вли ни  на неустойчивые заместители , например нитрогруппа, галоген, которые могут содержатьс  в бензольных  драх. Если Q означает циано-, цианометил-, 1 - цианоэтил или 2 - цианоэтилгруппу, то ее целесообразнее всего восстанавливать бороводородом, особенно дибораном, или комплексным гидридом металлов, например алюмогидридом лити , борогидридом кальци  или натри  в присутствии хлористого алюмини  или трехфтористого бора. В качестве инертного растворител  примен ют простой эфир, например простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. После разложени  возможного избытка восстановител , например, этиловым эфиром уксусной кислоты, водным раствором этанола или разбавленной кислотой, продукт выдел ют обычным образом. Соединени , в которых Q - цианогрупна, можно восстанавливать и электролизом. Если О означает карбамоил-, карбамоилметил-, 1 карбамоилэтил-, 2 - карбамоилэтил-, тиокарбамоил- , триокарбамоилметил-, 1 - тиокарбамоилэтил- или 2 - тиокаркарбамоилэтильную группу, ее целесообразнее всего восстанавливать комплексным гидридом металлов, например борогидридом кальци , борогидридом натри  в присутствии хлористого алюмини  или трехфтористого бора, или, в частности, алюмогидридом лити , но можно использовать и бороводороды, например диборан. Услови  восстановлени  и разделени  в основном те же, что и при процессе восстановлени  цианогруппы. Соединени , в которых О - карбамоил- или тиокарбамоилгруппа , можно восстанавливать и электролитическим методом или при помощи щелочного металла и спирта (в частности, натрий и этанол), причем избыток спирта служит растворителем, или путем каталитического восстановлени  водородом и палладием , платиной или никелем в качестве катализаторов . Нитрогруппу (O-AikNO,) целесообразнее всего восстанавливать комплексным гидридом металлов , например алюмогидридом лити , в простом зфире в качестве растворител , например в простом диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или диоксане; ее можно также восстанавливать электро/штическим или каталитическим методом или при помощи щелочного металла и спирта. Соединени , в которых Alk - NHj означает 2 - миноэтил- , 2 - аминопропил-, 3 - аминопропил- или 2 - амино или. 2 - амино- 1 - метилэтилгруппу, можно получать ;только восстановлением соответствующих соединений, имеющих 2 - нитроэтш}-, 2 читропропил- , 3 - нитропропил- или 2 - нитро - 1 «метилэтилгруппу , а также восстановлением соответствуюидих соединений, имеющих 2- нитро-в{шил-, 2 - нитро - 1 - пропенил-, 3 - нитро - аллил - или 2 HfflTpo - 1 - метилвинилгруплу. Оксим или простой или сложный эфир его или кетимин (т.е. соединение, в котором О - водород, или OR , в котором R имеет указанное значение) можно восстанавливать бороводородом, например дкбораном, или амальгамой щелочного металла, например амальгамой натри , в буферном растворе при рН 5 до 6, предпочтительно 5,3 - 5,5. Кетамины , в которых R - низща  алкильна  грутша, можно получить взаимодействием реактива Гринь ра (RMg. галогенид) с 2 - циано - 3 - фенилиндолом. Кетимин {в котором О - группа - CR NH) можно восстанавливать и муравьиной кислотой и/ /или муравьинокислым аммонием. В варианте этой реакции, 2-0-Зфе1шлиндол формулы II, в которой группа О представл ет собой RCO-, восстанавливают муравьинокислым аммонием. При этом используют , по крайней мере, два эквивалента муравьинокислого аммони . Затем любое содержащеес  в продукте N - формил - производное можно гидролизом , предпочтительно разбавленной минеральной, кислотой, превращать в свободный амин. В описанных процессах 2 - аминоалкил - 3 фенилиндолы можно выдел ть в виде оснований или солей; соли и основани  можно обьгшым  методами превращать друг в друга. Соли можно получать, например, с применением сол ной, серной , азотной, фосфорной, уксусной или  нтарной кислоты. Пример 1 показьгеает получение соединени  формулы 1 обычным восстановлением соответствующего нитрила алюмогидридом лити , а пример 2 - немного измененную конечную ступень, а также получение соответсвующих исходных веществ . Пример I. 2- Аминометил - 5 - хлор - 3 - (2 - фторфенил) - индол. К- размещиваемой суспензии из 1,25 г (0,033 мол ) алюмогидрида лити  в 200 мл сухого эфира прибавл ют раствор из 7.5 г (0,0277 мол ) 5- хлор3 - (2 - фторфенил) - индол - 2 - карбонитрила в 100 мл сухого эфира. Реакционную смесь кип т т в течение 4 час с обратным холодильником, а затем

охлаждают до комнатной температуры и медленно добавл ют 3 мл зоды дп  прекраодени  реакции. Затем смесь фильтруют и высуишвают в течение ночи над сульфатом магни .

Раствор отфильтровывают, упаривают досуха, а остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и петролейного эфира, и получают Заказанное соединение.

Пример 2. 2 - Аминометил - 5 - хлор 3 - (2,6 дифторфенил) индол.

A.N - 2 -(2,6 - дифторбензоил) - 4 - фенилглицинонйтрил .

Смесь из 5 г (0,0186 мол ) 2 - амино - 5 хлор-2 ,6 - днфторбензофенона, 3,9 г (0,06 мол ) цианида кал    и 2,8 г (0,093 мол ) полиоксимегилена обрабатьшают 25 мл лед ной уксусной кислоты , насыщенной сухим хлористым водородом. Смесь кип т т в течение 15 мин с обратным холодильником , после чего выливают в 800 мл лед ной воды. Полученный осадок отфильтровьтают, промывают водой и перекристаллизовьшают из метанола (т.пл. 175-176°С). В. результате перекристаллизации получают желтые игольчатые кристаллы с

т.пл. 182-183° С.

Б. 5 - Хлор - 3 - (2,6 - дифторфенил) - индол -2-карбонитрил .

Раствор из 2,0 г .N - 2 - (2,6 - дифторбензоил) 4-хлор - фенилглицинонитрнла в 20мл сухого тетрагидрофурана обрабатьшают большим избытком (4 мл) ангидрида трифторуксусной кислоты. Эту смесь кип т т в течение 4 час с обратным холодильником , а расворитель и избыток реактива удал ют в вакууме. Остаток дважды обрабатывают сухим тетрагидрофураном и упаривают каждый раз досуха . Наконец, остаток раствор ют оп ть в сухом тетрапщрофуране и обрабатывают 1 г гидрида натри  (57 % в минеральном масле), .

Смесь кип т т в течение лиса с обратным холодильником , охлаждают до комнатной температуры и вьишвают в смесь из льда, воды и хлороформа. Органический слой отдел ют, промьшают водой и высушивают над сульфатом магни . После фильтрации и вьпаривани  получают полутвердое вещество , которое фильтруют через силикагель, вследствие чего получают з азанное соединение с T.fui. 199-200° С.

B.2 - Амин оэтил - 5 - хлор - 3 - (2,6 - диторфенил ) - индол.

Диборан в 7 мл 1 М раствора тетрагидрофурана прибавл ют к раствор} из 1 г (3,46 мол ) 5 - хлор 3 - (2,6 - дифторфенил) - индол - 2 - карбонитрила в 15 мл сухого тетрагндрофурана. Полученный раствор перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, а затем кип т т 30 мин с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры . Прикапывают 5 мл 5 н. водного раствора сол ной кислоты, после чего смесь кип т т в течение 20мин С обратным холодильником. Затем зту смесь вылиают на смесь из льда и 10 ного водного раствора ммиака, а полученный осадок извлекают хлороформом . Хлороформовьш слой промывают водой и сушат над сульфатом магни , фильтруют и упаривают досуха. В результате перекристаллизации из хлороформа (с применением древесного угл ) получают бесцветные кристаллы с т.пл. 212-214° С.

Приведенные соединени  можно получать в конечной ступени, аналогичной конечной ступени примера 11{ли 2:

2 - аминометил;. - 6 - бром - 5 - хлор - 3 10 -4)енилиндол (т.Ш1. 162-163°С; пздрохлорид, т.пл. 202-204° С;

2 - аминометил - 5 - хлор - 3 - (2,4 -дихлорфенил ) - индол (т.ш1. 179-180° С; гидрохлорид , т.Ш1. 195-196° С);

16 2 - (1 - амнноэтил) - 6 - бром - 5 - хлор - 3 - ншшндол (гидрохлорид,т.пл. 190-200°С);

,, 2 - аминометил - 5.7 - дихлор - 3 - (2.4 .дихлорфенил-индол (гидрохлоридт.пл. 262-263°С)

20 2 - аминометил - 5,6 - дихлор - 3 - (2,4 -днхлорфенил )- индол (т.пл. 185-186°С);

2 - аминометил - 5 - хлор - 3 - (3,4 -«дихлорфенил ) - индол (т.пл. 154-155°С);

2 - аминометил - 5 - хлор - 3 - (2,4 25 -дихлорфенил) - 6 - нитроиндол, 2 - аминометил - 6 -хлор - 3 - (2,4 - дихлорфенил) - 5 - фториндол, 2 аминометл - 3 - (2,4 - дихлорфенил) - 5-йодоиндол , 2 - аминометил - 3 - (2,4 - дихлорфенил) - 5 -трифторметшгандол , 2 - аминометил - 6 - хлор - 3 30 42,4 - днхлорфенил) - индол, 2 - аминометил - 5 -хлор - 3 - (2,4 - дихлорфенил) - 6 - метоксииндол, 2

- аминометил - 3 - (2 - хлор - 6 - мепшфенил) - 5 -метоксииндол , 2 - аминометил - 5 - хлор - 3 - 3,4 -диметилфенил ) - индол, 2 - (2 - аминоэтил) - 5 85 ..гхлор - 3 - (2 - фторфеннл) - индол, 2 - (З минопропил ) - 5 - хлор - 3 - (2 - фторфенил) оиндол и 2 - (2 - аминоэтил) - 5 - хлор - 3 - фенил ооздол .

Дл  получени  2 - (1 - аминоэтил) - 6 - бром - 540 - хлор - 3 - фенил - индола можно восстановить оксимы соответствующего 2 - ацетил соединени  днбораном, в основном по примеру 2 Б.

Claims (1)

1. Способ получени  производных 2 - аминоалкил - 3 - фенилиндола общей формулы

50

55

И1К -NH2

где Alk означает двухвалентную, насыщенную, 60 алициклическую углеводородную грзтпу с 1-4 ато