SU498902A3 - Способ получени этамбутола - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТАМБУТОЛА

ИзОбретение ,итс  к .новому способ.у получени  этамбутола -( + )-2,2 - (этилекдиими Но )-дибутан- -ола, который обладает целньими фа;рмэкологическими свойствами.

Известен способ иолуче.ии  этамбутола, осиозанный 1на взаимодейстзии избытка 2-амино-1-бутгнола с дигалоэтаном. Однако, несмотр  на большой ,избыто;к .ино-1-бутанола , реакци  .образовани  этамбутола всегда сопровождаетс  нежелательными побочными реа1ХШ1 ;ми, з результате чего целевой продукт получают с довольно .низким (40-45%) выходом И чаще всего в с Нежелательными токсичными Соединени ми. Кроме того, рацемическа -И мезо-формы 2,2-(этилендиимино )-,дибутан-1-ола, которые по известному спо.собу образуютс  в за метпых количествах нар ду с целевым .продуктом, обладают ломимо Противотуберкулезного действи  потенциальной токсичностью.

Процесс получени  2-ами11о-1-бутанола, осуществл емый обычно по схеме: -низший углеводород- 1-,н,нтронропа1г- 2-н.итро - 1-бутанол - 2-а 1И:НО-1-бутанол, довольно сложен и включает очень опасные операции.

С целью повышени  выхода целевого .продукта по п.редлагаемому способу 1,2-эпокс}- 3-бутен обрабатывают фосгеном з-гфисутствии третичного а.мина, нолученцый хлор0;)ор1мнат подвергают взаимодействию с бе.нзиламн; 0.м

Общей формулы R-СбН4-СН2-NH9, где R -водород , метил, галоген, нитро- .или амнногруппа , с образован.ием 2-хлор-3-бутеп-1-ол- бензилуретана , который подвергают взаимодействию с гидроокисью щелочного -металла, полученный 2-бензилами1Но-3-бутен-1-ол раздел ют На его оптические а.нтиподы с помощью оптически активных кислот, лре.и.мущестзенио оптически активной дибензоилвнннакаменлой или миндальной кислоты, выделенный ()-2банзиламино-З-бутеп- -ол подвергают вза-нмодейстзию с 1,2-дигалоэта.ном или 1,2-дитозилоксиэтаном , иреимущественно с 1,2-ди.бромэтаном или 1,2-дихлорэтаном, с образованием ( + ) - 2,2- (N,N - дибензилэтцле.пдиимино)ди-З-буте .н-1-ола и полученное соединение гидрируют в присутствии обычных катализаторов гидрогенизации.

В ;ка.чесТ|Ве катализатора гидрогенизации можно использовать палладий, платину или никель.

Предлагаемый способ осуществ.ч ют c.ieдующи .м образом.

1,2-Эпокси-З-бутен иодвергают взаимодействию с 1-2-эквивалептами фосгена в присутствии каталитичеокего количества третичного а.зотного основаии , такого, ка.к пприднн и т. п. 1,2-Эпокси-З-буТен доба вл ют при .перементава .нии при (НИЗКОЙ теМпературе, предпочтительно (-4б) - (-20°)С, к жцдкому фосгену либо

к раствору фосгена. Реа КЦИЕо закаточиБлют при комнатной температуре через 12-24 час. В .качестве растворителей используют алифаТ|И:чес ,к.ий или циклический эф.ир, ,имер этиловый эфир, диоксан, тетрагидрофурак или галогенирова нный углеводород, например длхлорметан .иди дихлорэтан. В результате реакции получают хлорформиат 2-.хлор-3-бутеН 1-ола.

Получечшый хлорфор-м.нат Лодзергаюг взаимодействию при {-5) - (+10)°С с бензилами/ном общей формулы R-CsHi-СН2- -NHs, где R - водород, цметрм, галоген, нитро- ИЛИ а мЕногруппа, с об разозанием 2-хлор3-бутен-1-ол-Ы-бензилуретана , :который получают почти с количествеппым зыходо(лт. Реакци  МОжет быть проведена з подход щей двухф-азной системе в чтр исутстаик щелочи при интенсивном леремешива.ни  ,ил:и з и-чеотИ:ОМ растворителе с использованием .чз5ь;т;ка бензиламИНа 1как аКцептора сол ной К,ислогы.

Получен-ный урета,н обрабатывают экзизалентпым количество1М гидроойдюн щело но.го металла, на.пример «атри  ил« -калк , Б зодпоспиртовом pacTBOipe. Реа.  рощод т лрк комнатной температуре, а завершают  агреван .иеМ реа/кциола-гой смеси в течение нескольких минут пр.и температуре килени  используемого :ОП:И.рта. Смесь охлаждают, затем э:кстракш ей раСтзорителем, не смешивающ- мс  с водой, .выдел ют образова-зшийс  4-внвил-ЗбеНзилокоазолкдин-2-он .

4 Вппил - 3-бензило1Ксазолиди1Н-2 - сн без предварительной очистки «аг оевают с избытком щелочи :В водноспи-ртовом растворе, получа  с высоки-м выходо;м 2-бензилаМ:Ио-3бутен-1-ол .

С другой стороны, .-бенз:илуретан пок повышепной тем ературе и в присутствии избытка щелочи Непосредственно дает с хорсши ,м выходом 2-ббнзилам1И|НО-3-буте.ч-1 -ол.

РацсМИческий 2-бе.чзиламипО-3-буте -:-1 -ол раздел ют на его оптические ант.иподы с помощью миндальной КИСЛОТЫ, ПрОИЗВОДНЬГХ ЗИЕЕОка1менной кислоты, таких, ;как дибензо.илзи:рпокамен .па  кислота, содержаща  бензольное кольцо, свободное от за,местителей лнпо замеи еПГое -нитро-, галоген-, алкил-, алкоксигруппами и т. д. Использу  ()-дибензоилв:пм окаменную 1кислоту, провод т в смеси эта.пол-изопропа-нол прл .нйгрева.н,и  та1к, чтобы в результате реакаии солеобразозаки  образозалась нейтральна  соль З-бсиэилам-ино-3-бутеп- -ола . При охлаждентги peaixtinoi-iiMOH смеси -первым з осадок -выпадает ( + )-2бепзплймиио-З - бутек- -ол{ + )-дибензоклтартр:1т . Другой оптический антипод, (-)-2-пензиламило-З - бутен - 1-ол {-г)-дибензоилт&ртрат , остаетс  в растворе.

При обработке {+)-2-бензилами.но-З-бутек-. i-ол ( +)-дибензоилтартрата водным растБОpoiM основани , такого, гидроокись щелочнС .го металла, ам.ови  и т. д., IB присутстви-н песмешивающегос  с водой растворител 

(-)-2-бензиламино-3-бутен-1-ол асвобождаетс  .и пере.ходит в органический слой, из которого его выдел ют  звестны-.ми :приемам,й.

При лодкислении водного сло  ( + )-дибензо ил в И:1июка м ени а   л от а во сета н азл и в а етс  и снова вступает в ци/кл.

При использовании (-) -дибепзоилВ|ИШЮкаменной кислоты в растворе остаетс  ( + )-2бензпла-:мино-3-бутеи-1 -ол (-) -д нбензоплтартоат . из которого при обработке щелочью выдел етс  (-Ь)-2-бензиламино-3 - бутен-1-ол вместе с небольщим количеством рацемата, который удал ют при .нерекристаллизации из ци Клогекса1на , так .ка|К раце.мичеекое основание менее растворимо и выдел етс  первым.

Оптические антиподы -моЖНО раздел ть с помощью (-)-.гинда 1Ь,ной у -клоты, обладающей тем преимуществом, что эфир ( + )-2-б&нз;:ламино-3 - бутен-1-ол {-)-миндальной кислоты меньще pacTBOppi.M в этилаиетате, изопропа1ноле и ацетоне, чем эфир (-) -2-бензиламино-З-бутен-1 -ол (-) -..миндальной ;.кислоты.

Празовращающ|ИЙ онти-ческий (Ч-)-2-бензиламино-3 - бутен-1-ол. лодвергают взаимодействию с бифункцианйль-пым ::.роизволным этапа, таким, как 1.2-дитало5таи или ,2-дптозилоксиэтан, преимущестзепно с 1.2-дихлорэтаном или 1,2-днбролгэта- ШМ.

ОбЫ-ч.но используют избыт01х (-Ь)-2-бгнз;-ьлаМи .но-3-бутеп-1-ола (4-5 моль), Котоокй служит та-кже жислотнЫМ акцептором, В результате реа.кции получают ( + )-2,2-(N, Nдибе; зилэтилендии .мино)-ди-3 - бутен-1-ол в

смеси с солью (хлоргидратом) ( + )-2-бе1кзилами .но-3-бутен-1-ол а. РеагациюПро-вод т в лрисутстзни подход щего растворител  Или без ;его. В последнем случае два реагента нагревают до темлературь плавлени  одного из

;:ИХ.

Реакцию ведут при атмосфер.ном илл пр-н избыточном давлении. По ожонча.нии смесь охлаждают и смешивают с водой -и «есмеши-ваюЩ 1 .мс  с ВОДОЙ .растворителем лри интенсвдвно .11иеремещизании. Пр,и этом ( + )-2.2-(N, Nдпбе :зилэтилеп .диими-по)-ди-3 - бутен-1-ол irieре .ходит в растворитель. тогда как з одном с.лое остаетс  растворелнькм избыток {-f)-2бензи ,1ам1Ило-3-бутеп-1-олаВ виде его соли, который выдел ют количественно и снова используют 3 реакции. Раствор, со.держащий { + )2 ,2-(X, Ы-д:иббнзилэтиле;гдиими.но)-дк-3 - бутеп-1-ол , сущат iB вэкууме до г ссто ;-1|{ого веса , масл лпстый остаток раствор ют в этааоле л о.мещивают со стехи-юметричеакгим ,количество-м безводного тазообра.зного хлористого водорода. При охлаждении вьькристаллизовЫЗаетс  дихлоргидрат { + )-2,2-(N, Н-дкбйвзилэтплен .дпимино) - ли-3 - бутен-1-ола, соедиКени , ра.нее не оплсанното в .титературе. Дихлоргидрат отфильтровывают к 1Про.мь;вают небольщим .количеством охлажденного этачола .

Образовавшийс  дихлоргидр-ат, растворелный в подход щем растворителе, таком, ка-к безводнь й илн водный низший ал 1фати-;еский спирт, тетрагндрофурам или д.ноксаи, подвергают гидрогенизации в .присутствии обычных катализаторов гидрогеаизации. Обычно используют металлы VIII груцпы Перисдич-;ской .системы, Предпочтительно длатину, палладий , их соли или Огкислы, 3 чисто.м виде или л-1апесеиные на обычно используемые подложки , также, ка.к углерод, сульфат бари , карбонат кальци . Хорошие результаты получают та.кже .при иопользовани; нИкел  Рене . Обычдо катализатор используют з колг;честве 0,1-20 вес. % в зависимости от количества гидрируемого соединени . Давле1;1:г зодорода может измен тьс  з шпрокпх лред-лах , чтредпочтителыю от атмосферного nasAj1 и  до 100 атм. Реакцию гидрогениЗЯиии провод т при температуре от комнатной до 80° С. Реакцию гидро геиизации регулируют йзмзреиием количества поглощенного водооода. По 01кодача«ии гидрогенизацин катал ;затор отфильтро.вывают, фильтрат сушат в вакууме до -посто шюго веса с образоза ше нео.чиш ,б111юго дихлорпидрата этамбутола :; последний очищают перекристаллизацией из подход щего растворител , такого, как этанол. Пример 1. 2-Хлор-3-бутен-1-ол-хлорфорМиат . 760 г фосгена конденсируют з 1500 мл эп-;лового эфира, добавл ют 0,1 лм пиридина, а затем по капл  м ввод т 355 г 1,2-эпокси-З-бутена в течение 1 час при перемспизании и температуре -30° С. Температуру смеси поддерживают при -30° С в течение 3 час при перемещивании, после чего оставл ют при комиатиой температуре в течение 12 час. Р1збыток фосген1а и этилового эфира удал ют вакууме, ,а остаток перегон ют под дав,е;;;;си 28 мм рт. ст. и соб, фракцию при Получают 810 г бесцветного жидкого дукта. ИК-опектр (плепка), полосы 1150, 985, 940, 840, 815. АналогиЧНые результаты получают без добавлени  лиридипа, ,ко продолжитель::ость процесса при зтом больше. Пр.И:мер 2. 2-Xлop-3-бyтeн-l-oл-N - бе-нзилуретан . 313 г .карбоната натри  раствор ют в 1500 мл воды и измельченного льда, затем добавл ют 332 г бвиз:илами,на в 1500 мл бензола . 500 г 2-хлор-3-бутен-1-ол-хл Орформ.иат. добавл ют по .капл м при интеноиВНом перемещивации в течепие 90 мин та;К, -чтобы получить температуру среды приблизительно 10- 15° С. Смесь перемешивают в течение 1 час. Затем оргаН1Ичеакую фазу отдел ют и зысуш вают в вакууме до .посто нного rseca. Получают 686 г .полутвердого остатка - 2-хлор-Збутен-1-ол-М - бензллуретана. тамисратура замерзани  которого 24-25°С, ПК-спектр (), слг 1725, 1510. 3450, 41 р К мер 3. 2-Хлор-3-бутен-1-ол-Н - бенз .илуретан. 50 г 2-хлор-3-бутеи-1 - ел хлор форм и ат а добавл ют к раствору (охлаЖде сному с ноь;ощью наружной ледововод ной .ки) 64 г бе.нзилами:Г1 « 100 мл хлороформа при 0° С. Через 3... :ю реа1КЦИОнную смесь разбавл ют Зодой, а хлороформный раствор сушат 3 вакууме до посто нно-го веса. Получают 74.7 з полутвердого остатка - целевого продукта. Бенз.;ламкН выдел ют ИЗ водного сло  путам со.зда|Н.и  щелочной средь; и Э1кстра,. Действу  а алогично. но И.спользу  вместо бэнзилакИаа различные. ;;.рриззодные обшей формуле R-СбНл-СНг-NHn, где R-метил, га.юген. ннтро- или аминогруп пг.. .получают соответствующие 31а1мещен;-;Ь:е N-бei:зилYp- тaкоз . Пр.нмер 4. 4-В..л-3 - бензил0:ксазолкл;ин-2-С|Н . 11,4 г 85%-Ho.ro раствора гидрО0.клси K;J:Ли  дс баВл ют тгри 40° С з течение час к раствору 34 г 2-х..лор-3-бутсК-1-ол-Х - бспзалypeTaiHa Б 40 мл зта.нола. С.месь :;агрева от с обратным холодил.ьн.икам 2-3 .мин, охлаждают и оа.Збавл ют зо.дой, после чего экстрагируют хлористЬМ 1метиленом. Образовавшийс  3JvCTpaiKT Концентрируют в вакууме. ПолучаЕот 27,8 г масл нистого остатка, содержаидгго 4-Бинил-3 - бекзилоксазол: ДИН-2-он. ИК-с.-ектп пле1 к.;1. пелось: 745, 1410, 1250. 1G9G, 1060, 735, 705. Действу  аналогичко, до использу  другие производ Ь е 2-хлср-З - бу:ен-1-ол-К - бензилvpeTaina , соответствующие произзодзолид 1/ноч{ов с бг:кзольпь:л остаткам, -УМ 3 тсех .положени х. Прчгмер 5. 2-Бепз.илам.и(о-3 - буте;-iK раствору 7,84 г гидроокиси натри  в 60 мл .З а1нола добавл ют 10 г 4-в1;нил-3-бе1 з .локсазолиди,н-2-.она, рлстворенкого в небольщо .м Количестве этанола, и смесь кип т т с о.братнь;к холодильником 3 час. Затем смесь охлаждают, смешиВают .с водой i; экстрагируют хлорИстьам мет.и.лгно.м. П.олученный .aiKT .сушат в вакууме до .посто нного веса . Твердый остаток смешивают с иебольшгм количеством ц-ик.логексана и фильтруют. Получают 8,0 г 2-бензиламр но-3-бутен-1-ола, т. пл. 77-79° С. ПК-спектр (КВг), с.и-Ч :иолосы 3280. 1060, 750, 700. .Пример 6. 2-Бенз.илами;10-3 - бутеп1-ол . 670 2-хлор-З - бутеи-}-ол-К- - бензилурета«а -знос т Б раствор 456 г г;-дроо;киси натри  . 3200 мл эта.нола. Смесь .к ;п т т с обратным холодильК-HKOiM 3 час, концентрируют , разбавл ют водой и экстрагируют хлор.исть5м метиленом, ПОсле чего сушат до посто -нното Beica. а твердый остаток лромывают небольш .жм количеством циклогексака. Получу7

ют 400 г 2-бе КЗиламино-.3 - бутеп-Ьола, т. пл. 77-79 С.

П ip и м е р 7. ( + )-2-Бекзйламк ;:0-3 - буте ..

172 г 2-бан.знламино-3-буТ&н-1-ола   185,3 г (+) -дибе}1з;1лвИНнокаМенс1ой .кислоты раствор ют 3 1375 мл эталола и 3440 .ил изопропанола при нагрезавии. После охлаждени  и выдерж .ю раствора в течение 6 час выдел ют 89, г нейтраль ;ой соли, т. пл. 173-174° С, v.Y (0 ; HvO). Затем сс-бирают дополН тельное количество продукт:-, (Который при аере;христаллизац:ии из тех Же растворителей дает дополиит-ельно 51 г солм, имеющей те же самые .показатели. Эту соль с-услендируют 3 воде И хлороформе и доГ;авле;,ие. концеитрировамного растворЛ аьшиака создают сТльло щелоЧНую среду.

ОргаН1Ическнй слой сушат

3 вакууме до по89 г { + )-2-бенстю нного зеса и .получают

пл. 63-55° С; 3:Илал1и;ю-3-буте}1-1-ола; т. а +34° (с 3, этанол).

После подкисленй  вод-ного аммиачного сло  .может выделить (-f )-дибе«зоилвиН|НОхаменную кислоту ,и сно-ва использовать ее з реакции.

Пр -мер S. Гидрохлорид ( + )2,2-(N, Nдибензилэтиленди .и.мино)-д.и-3 - буте - -ола.

15 г (-f )-2-беизила1Мино-3-бутен-1-ола и 4,05 г ,2-дибромэта;на нагревают 2 час при 120-130° С. Смесь.охлаждают, а затем смешивают с 100 мл воды и 100 .чл хлороформа. Хлороформный слой промывают снова 100 мл 0,1 -н. сол ной кислоты. Из водного сло  ;после подщелачизани  выдел ют 7,58 г (-г)-2бензИла ми о-З - бутен-1-ола, который снова можно использовать. Орга.ничеакий слой сушат S ва.куу.ме до (посто -нзного веса и остато;к смешивают с 20 мл этагюлл. Затем к нему добавл ют стехиометричеокое количество безводного газообр азного хлористого водорода в этаноле и смесь остав.т ют при комнатной температуре з течение 12 час.

Образовавшийс  кристаллический асадок фильтруют и промывают небольшим количеством охлажденного этанола. Получ ают 8,33 г гкдрохлорида ( + )-2,2-(N, N - дибензилэтилендиИ (МИно)-д.и-3 -.бутен-1-ола, т. пл. 210- 213° С; а 2,0 +15,4° (с 5, ).

Аналог.нчные результаты .получают ври ис8

пользовании вместо 1,2 - .аибромэтана 1,2-дихлорэтана или 1,2-Д|Итоз«локсиэта 1а.

П р и .м ер 9. (+) -2,2- (Эт.:-1ле;1Дии.) дибута -1-ол .

К раствору 20 г г.идрох;10ри.д.а ( + )-2,2 (N, N- дибензилэтилен.дииммио)-.чи-3 - бутен1- ,ола 3 500 мл 90%-ного метанола добавл ют 1 г 10%-ного паллади  на древеоном угле и .омесь гидрируют при 25° С и атмосферпом давле.нии. Через 1 час катализатор отфильтр .овызают, раствор сушат в ваКууме до посто нного веса, а остаток ,пере1кристалл1изовыватот из этанола.

Получают 11 г ( + )-2,2{этнлепди.имино)дибута .н-1-ол:а (эта.мбутола) в виде гидрохлорида , который перекрлсталлизовывают из 9iO%-} aro этаиола с образованием этамбутола ,т... 98-201°С: а +5,9° (с 2, НзО).

Claims (2)

1.Способ получени  этамбутола - ( + ) 2,2-{этиленд1И:имино)-дибутаи - 1-ола, отл.ичаюшийс  тем, что, с .целью повышени  выхода целевого про-дукта, 1,2-э.покси-З-бутен обрабатывают фосгенО:М в присутствии третичного а;мина, полученный хлорформиат подвергают взаимодействию с бензил амином формулы R-СбН4-СН2-NH2, где R - водород , метил, галоген, нлтро- или а-миногруппа, с обр.азованием 2-хлор-3-буте.н-1-ол-М - беизилуретан .а, который обрабатывают гидроокисью шслочного металла, получанный 2бензиламИно-З - бутеи-1-ол раздел ют на его оптические антиподы с иолющью оптическ.и активных кислот, преимущественно оптически ак-пивной дибензоИлв.И|Нно1ка1менНОЙ или миндальной кислоты, виделенный ( + )-2-бензила ,миио-3 - бутен-1-ол подвергают взаимодействию с. 1,2-дигалоэтанам или 1,2-дитозилоксиэтаном , преимуществеино с 1,2-дибромэта ом или 1,2-.дихлорэтаном, .с образаванием (+)-2,.2-(N, N - дибензилэтилендиимино)-ди3-бутен-1-ола и полученное соединение гидрируют в присутствии обычных катализаторов пидр.оген.и ции.

2.Способ по п. I, о т л и чающийс  тем, что в качестве катал-изатора гидрогенизации используют палладий, платину или нп.кель.