SU496724A3

SU496724A3 - Способ получени аминоспиртов

Info

Publication number: SU496724A3
Application number: SU2016598A
Authority: SU
Inventors: Роджер Самуэльссон Бенни; Кристер Страндлунд Герт
Original assignee: Аб Хэссле (Фирма)
Priority date: 1973-04-18
Filing date: 1974-04-16
Publication date: 1975-12-25
Also published as: NL7405181A; ATA311174A; ZA741812B; DE2418030A1; AU6783574A; DD113892A5; FR2226175A1; BE813866A; SU495826A3; SU500748A3; US3949088A; JPS5012035A

Description

Иаобретеиие относитс к способам получени аминоспиртов, которые обладают I биологической активностью и могут найти применение в медицине- в качестве (|щрма невтических. , препаратов.

Известен способ получени амйносииртов о6шей формулы

ОНСН

I . I

о « СН «. ОН

СН - N Н - сн

л . -I

э - сн сн « сн.

авкпючагошийсй ё тоь«-, чтб соединение бЩ .

. - У - X

ь- I ..

о СН СП

о .сн он сн

. .« .

где X - гййроксижзна группа, У сложноэфириай группировка или X У вместе - эпоксидна группа,.

подвергают взаимодействию с йзопропнй амином в Среде инертного растворител , .(Например спирта. Однако в итературе отсутствуют сввде ни о получении аминоспиртов общей фор- мулы 1

: .r// ..I

., V , V QCHJCHOHCH WH «CHCH I J

ль.&..

где RI « Шзшкй-алкш Тйо ннзший

15 &щтлп, ниэший- лкокси-ннзшиЯ алкоксил, низШий-алкоксикарбониламино-нвзший ап ,Ейл, илн низший- aлк .-Iкapбoнилaмийo-«взший алкйл;

R - бензил, феноксй ийзший ansMii, аиангрутапа или групва

Ujv П :

ЫГ -

I . / }

«4 где R и R/ - водород или низший алкил;ч RK - водород, галоген, низшие а Jlbin, алкенип, апкинип, ажоксиметйй,. ал коксил, алкешшоксил или алкинилоксил, обладающих высокой биологической i активностью. Согласно изобретению описываетс спо соб получени аминоспиртов общей формулы 1 или их солей, заключающийс в том что соединение общей формулы 2 ОСИ CHOHCH NH i , f где -Rf i3 vieioTyka3aHHbse значени подвергают взаимодействию с соединением формулы 3 . Z-C-CHgR. I где Rn имеет указанНью значени ; 2 - реакшюнноспособиа этерифицированн Океигруппа. Ниашим-алкилтио-низшим апкилом вл етс , например, мети тиометил, 2-метил тиоэтил, 2-этилтиоэтил, 3-этилтио- н пропчл , 4-метилтио н-бутил или предпочтител но З-метиотио-н-пропил, Низшим-ашш лкарбониламино-низшим агаш лом вл етс , например, метилкарбонилам нометил, 2-эти-лкарбокиламино9ГГИД, карбониламино-н-пропил,. 4-метилкарбони амино н бутил или предпочтительно 2ч-метилкарбониламииоэт{иЕ или 3-метилкар бонилами1Ю-н -пропн л. Низшим-алкокси-низшим ашдаксилом вл етс , например, метоксиэтоКСи, 3 этокои-н-пропокси , З-метокси-, токси- или предпочтлтелыю 2-метоксиэт КС и- или 3 метоксн-н -пропоксигруппа. Низшим-алкокс икарбони амино-низшим алкилом вл етс , например, этоксикарбониламикометил , 2-этоксикарбониламиноэти 3-этоксикарбониламиногН пропил, 4-метоКсикарбониламиисг -бутил или предпочтительно метоксикарбоииламинометил, 2- -метоксикарбонипаминоэтил или З-метоксикарбр п-шамшга-гн пропил . Замещенным фениленом Ьл етсй, например , замещенный /). -фенилен. -Пред почтитеЛ1)Ными заместител ми вл ютс галоа- н, трифторматил, низшие ( i алкил, ;алкенил, алкинил, алкоксиметил, алкоксил, :алкеиилоксил или алкинилоксиЛ| Если . ,фенилен замещен, то в случае fl Цени;леиа он предпочтительно замещен в о-по«ложении к боковой цепи амипопропанол оксигруппы . Галогеном вл етс , напри|мер , фтор, бром шш предпочтительно хлор, i Низший алкил - это., например, изо- : :И н прошш, неразветБленный или разветвлёшозШ и в каждом положений «в занный |бутил, пентил, гексил или гептил, преимушественно этил или метил ; j Низщий алкенил - это например, винил, |2 метилвинил, металлил или предпочтитеЛьно аллил. Низший алкинил - это, например, 1- ;-пропш.ил, 2 Пропинил vmn этини , Низший алкоксиметил представл ет ;собой, например, этоксиметил или предпоч;тителъно метоксиметил. Низший алкоксил ;- это, например, этакой-, изо- или н-проnoitcH- или предпочтите.Щэно метоксигруппа. : Низ1.иий алкенилоксил - это, наприjvjep , металлилоксИ или предпочтительно аллилоксигруппа. Низший алкинилоксил - это, например, 2-пропинилоксигруппа. Феноксинизшим aJiKHnoM вл етс , на пример, феноксиметип, феноксиэтил, феноЕси н-проп1 л или фенокси-н-бутил, предпочтительно феноксиметил или феноксиэтил ,. Мононизшим алкилкарбамоилом вл етсй метилкарбамонл, этилкарбамоил, и пропилкарбамоил , предпочтительно метилкарбамоил , этишсарбамоил, iirai изопропилкарбамоил или трет.бутипЕарбам.оил. Динизшим алкилкарбамоЕпом вл етс диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, ди-н i -гфопнлкарбамоил иди дп-н-бутилкарбамоил,: предпоптительно ди-кзопропилкарбамоил , или ди-трет.-бутилкарбамоил. Эту реакцию осуществл ют обычным способом- предпочтит(э ьно в присутствии основного средства конденсации / /или с избытком амина. В качестве основных средств конденсацпи можно использовать, например, алкогол ты щелочные; металлов, в частности алкогол т натргш или кали , или карбонаты щелочных металлов, например карбонат натри или кали . Целевой продукт выдел ют. в свободном виде .или-.в виде соли. При полушнин солей примен ют .предпочтительно галогенводороднше кислоты, серную , (1хх;4хзрную, азотную, хлорную кислоты, алифатические, алицнклические, ароматичен jcKHe или гетероциклический карбоновые

или сульфоновые кислоты, например муравьиную , уксусную, прошоновую, нтарную , гликолевую, молочную, блочную, винную , лимонную, аскорб1гноЕую, малеиновую, оксималеиновую или пированоградную кислоты , фенилуксусную, бензойную, П -аминобензойную , антраниловукз, П -оксибензойную , салициловую или tb - аминосалициловую кислоту, метилеН-бис- {2-оксинафтойную-3 ) кислоту, метансульфоновую, этансульфоновую, оксиэтансульфоновую, этиленсульфоновую кислоты, галогенбенэолсульфоновую , толуолсульфоновую, на})тилсульфоновую КИСЛО1ГЫ или сульфаниловую кислоту, метионин, триптофан, лизин или аргинин. .

Целевой продукт можно выдел ть в виде рацемата или оптически активного антипода .

Получецньте смеси изомеров (смеси рацематов) в зависимости от физических и химических свойств могут быть разделены на стереоизомерные (диастереоизомер™ ные) чистые рацематы, например, путем хроматографии и/или фракционной кристап лизации.

Полученные раЦематы можно раздел ть известными спосоёами, например перекри .сталлизацией из оптически активного, растворител , с помощью микроорганизмов или реакцией с оптически, активными кислотами Полученнь.э соли раздел ют, например, на .основании их различной растворимости на диастереомеры, из которых известными методами можно выделить антиподы. Предпочтительно примен емыми оптически активными кислотами вл ютс , например

L - D -фОрМЬ ВИННОЙ, ДИ О-ТОЛ1 ЯВИ1НЮЙг

блочной, миндальной, камфарсуньф : к11с оты или хинной кислоты.

Пример 1. 6,7 г 1,2-эпоксй -3-G4 (2-метоксиэтокси) -с юкокси - ропана смешивают с 5О мл изопропанопа и 3,5 г 2--( N -метил)-карбамокл--1-г.1етйЛэтиламина . Смесь в течение 3 час ЕЯЯЯ .т т с обратным холодильн11ком над кип щей вод ной баней. После унаривашш до суха получают 10,5 г ( Н -меткл)-карбамоилмети лэтил -амино-3 -- 4 - С 2-метоксиэтокси -феноксиТ -Пропа1юла 2 в виде желтого масла.

П р и м е.р 2. 6,7 г 1,2-эпокси 3- (2-метилтиоэтил)-ч|)енокси -пропш{а и 2,5 г 2 циано-1™метилэтиламина смешивают с 50 МП изопропанола и смесь в течение 3 час кип т т с обратным холодильником над во.а ной баней с кнп щей водой. После упари.ви1ни noiiy-iavyr 9,3 г, 1-(2 -циано-1 метилэт1ш)ам1ща-3 4-

-(2 метилтиоэтил)-феноксиЗ -пропанола-2 в виде масла.

Пример 3. К нагретому с об-. ратным холодильником раствору 20 г 1 метил-3-фенилпропиламина Б 100 мл изонронанола по капл м (в течение 16 мин) добавл ют 28,3 г П.-(2,3-апокойпропокси )( N мвтоксикарбонил)--фенилjэтиламина . Раствор еще в течение даль нейших 3 час кип т т с обратным холодиль }; НИКОМ. - .

f После упаривани изопропанола остаютс 35 г оранжевого масла, которое отчасти выкристаллизовываетс . Кристаллы отсасывают и раствор ют в метаноле, содержащем рассчитанное количество хлористоводородной кислоты. После перекристаллизации нз бутанола получают 7,4 г гидрохлорида П, - 2-окси 3- (1-ме гил 3-с| енилпропиламино)-пропокси -М9 Фоксикарбонилфенэтиламина с т, пл. 136139°С .

Пример 4. 12г гидрохлорида Д -аминобутиламида добавл ют к 150. мл изопропанола, Прибавл ют 3,5 г NaOH и смесь в течение 1 часа кип т т с об- ратным холодильником. Затем добавл ют |9 г 1,2-эпокси-3- 4-( 2-метоксиэтокси )| фенокси -пропана и эту смесь в течение j5 час нагревают с обратным холодильничком . Смесь упаривают в и остаjTOK суспендируют в 100 мл воды, под|кислкют 2 н, НС1 и экстрагируют эфиром П5тем встрлхиванн . Водную фазу нодще|лачивают 2 н. hfaOH и экстрагируют хлор стым метиленом.Хлористометилено-

вую фазу сушат над М о- S О , фильтруют

и упаривают. Основание раствор ют в изо .пропанопе и осаждают гидрохлорид путем обработки газового НС1. 1-(1-Меткл-2 Карбамоилэтил )-амино-3- 4-(2-метоксн1ЭТокои )-фенокси -пропанол- 2 (как гкдрохлорид ) имеет т. пл. 162 С. j Пример 5. Из1,2-эпокси-З- (2 -ацетамидоэтил)-фенокс -нропана и ( N г-летил)карбамоил-1-метилэтиламина в изопропаноле получают 1-(2- N -метил) .рбамоил-1--метилэтил)-aминo-3- 4-(2- i-aцeтaмидoэтип)-фeнoкcиJ -пропанол-2. iCOcHOBaioie в виде масла).

9

Пример 6. 10 г 4-(2-метоксиiSTOKcif/--фанилглицидилового эфира в 100 мл этанола насыщают газообразным аммиаком |.н смесь в течиние 4 час нагревают в автоклаве над кип щей вод ной блией. Раствор1гге .ль упаривают и остаток раствор ют в |ЭТЕлацетате. и вдувают газообразный НС1. Юсаждают гидрохлорнд, которьгй сзтфи.пьтро-. i,., . Ьы&ают и pactBOpsKJT в Sd мл этанола, к которому добавл ют 2«.1ша О-1.метилэтиЛ ан н и 16 г К„СО,. Смйсь в течение 10 . с & Чво |1бГревают адаоклаве при 130°С, ( ватем ynajDHBaioT растворитель и остаток Смешивают о 100 мл 2й. НС1 и 100 мл 4фирй. Воту№ фазу отдел ют а подшелачйtuaarr 2 , Н аОН и экстрагируют этиледе. faroM. Фазу рйотво штел opiaT над 1 щ ватем 1й 50тнл 2 циано в ТИл )«амййо З.4Ц2««м©1 статакси)-4енок А ро11аноп-2 и виш iMacna..., ojJMyfla йзобрвтеа Способ получений ашшосгй:;,отов общей ОСИ,. СНОНСН N Н Г«й fiidi - иа1Ц Гй-айЕйг1ГИо- низ Нйи алаил , нйаший--агшокснаиаЕшй йшюксил, -шз 1йий-й кйпкарбониламин0--1жзший алки или 1 11йй алкоке1;Еййб0шшаШйв« {низший алкил RJ ,«бешзил7фёноксн ннзший ашшп,цйан .jrEy. или грушгБ. 4 . 8 где R -а . | и ° водород ИЛИ НВЗШ11Й лкил;. 5 ° водород, галоген, ни 1;-йв -алкил, гшенил/а,шсинип,алкоксйметил,алкоксип, att енилоксил или алкинилоксил, Ъли йх олей, ; отличающийс Teiw, «ifto . „, соед нение обшей фоумуш 2 ОСИ СНОНСН НН 22 | --. lij имеют указанные а ачё-ч. НИН, подвергают вааимодействию с совди«) нение уг с|юрму ль 3 ГД9 Rg имеет укйзакные эна и реак иог носпособна {этериф аиро вшдаай окснгрулпа; G последующим выделением целеМэго 5ipofiyjsTa известным способом и cl66o f ном внд,е или в-Виде соли - :