SU453834A3 - Способ получения арилалкилпирриламиноэтанолов - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к области получени  пирриламиноэтанолов, которые могут найти нрименение в фармацевтической промышленности .

Известен способ получени  пирриламиноэтанолов , например бензилпирриламипоэтаполов , восстановлением соответствующих кетопов , например, с помощью алюмогидрида лити  в среде инертного растворител . Известный снособ сложен, так как требуютс  большие объемы растворител , а кетоны, используемые в качестве исходного продукта, с трудом очищаютс  из-за их нестабильности.

С целью упрощени  процесса предлагаетс  новый способ получени  арилалкилпирриламиноэтанолов .

Предлагаемый снособ заключаетс  в том, что на 1-арилалкилпиррол действуют оксалилгалогенидом , образовавщийс  цри этом 1 -арилалкил-2-пиррилглиоксилгалогенид подвергают взаимодействию с амином и полученный глиоксиламид общей формулы:

а

СО-СО-Ъ

R2

где R - арилалкилрадикал.

RI и R2 - одинаковые пли различные и представл ют собой радикалы алкила с пр мой или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода, восстанавливают.

Реакцию между 1-арнлалкилпирролом и оксалилгалогенндом осуществл ют при следующих услови х: в присутствии инертного органического растворител , при температуре

ниже 0°С, при исключении из реакциопной смеси галоидводородной кислоты, котора  образуетс  посредством кислотного защитного агента, такого как пиридин, трналкиламин или Ы,Ы-диалкиланилин, или посредством потока инертного газа прн использовании только ограниченного избытка стехиометрического количества оксалилгалогенида, при медленном добавлении 1-арилалкилпиррола к оксалилгалогениду , а не наоборот.

Полученный таким образом 1-арилалкилниррилглиоксилгалогенид реагирует с амином или его кислой солью в присутствии инертного растворител  и кислотного защитного агента, такого как пиридин, триалкиламин,

N,N-диaлкилaнилин или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла.

Восстановление осуществл ют преимущественно с помощью гидрида натрийбис-(2-метоксиэтокси )-алюмини  в присутствии инертпого растворител  при температуре между комнатной и точкой кипени  реакционной смеси.

После завершени  реакции избыточный гидрид разлагаетс  с помощью воды и арилалкилпирриламиноэтапол отдел етс  путем иснарени  органической фазы.

Пример. Раствор, состо щий из 15 г оксалилхлорида , раствореппого в 130 мл безводного пентана, ввод т в сосуд емкостью 1 л, оборудованный мешалкой, термометром, трубкой дл  барботировани  азотом или вертикальным холодильником с хлоркальциевой трубкой, и охлаждают до -10°С. Сухой азот направл ют в сосуд и раствор, состо щий из 18,9 г 2-(о-хлорбензил)-пиррола в 60 мл нептана , добавл ют по капле при перемешивании с такой скоростью, чтобы поддержать температуру около -10°С.

Кончив добавл ть, продолжают перемешивать в течение 1,5 ч при той же температуре.

После этого растворитель и избыток оксалилхлорида удал ют с помощью нотока азота , использу  также небольшой вакуум и ностепенно увеличива  температуру до 40°С.

Останавливают поток азота и прекращают нагревание. Желтый кристаллический осадок хлорида кислоты раствор ют в 190 мл дихлорметана и этот раствор снова довод т до -10°С, добавл   нри интенсивном перемешивании раствор 20,75 г (R,R) (-)-ди-вто/;бутиламина гидробромида и 20 г триэтиламина в 180 мл дихлорметана. В конце добавлени  температуру постепенно повышают примерно до 40°С и нродолжают перемешивать в течение 1,5 ч.

После охлаждени  раствор промывают водой , водным 5%-ным раствором ПС1, насыщенным раствором кислого углекислого натри  и затем снова водой.

Органический слой, высушенпый с номощью MgSO4 и отфильтрованный, выпаривают в вакууме дл  получени  сухого остатка (33,8 г).

Полученный таким образом продукт очищают кристаллизацией из смеси изопропанола и гексана (78% но весу гексана), обесцвечивают активированным углеродом в метаноле , фильтруют, выпаривают метанол и перекристаллизовывают остаток из указанной смеси изопропанола и гексана.

Полученное соединение имеет следующие

9П

характеристики а о; -23,3° (с 4,35% в метаноле); т. нл. 104-105°С.

Аналогично получают следующие соединени :

3,5(+)-Ы,Ы-ди-вгор-бутил- 1-(о - хлорбензил )-2-ииррил -глиоксиламид; « о

+23,3° (,35% в метгноле); т. пл. 104- 105°С;

К,5-Ы,Ы-ди-ето/о-бутил- 1-(о - хлорбензил)2-пиррил -глиоксиламид; т. пл. 98,5-100,5°С;

N,N-д.и-втop-бJтил- l-{o - хлорбензил) - 2пиррил -глиоксиламид; т. пл. 87-89°С (исход  из промышленного ди-егор-бутила.мина, который представл ет собой смесь трех стереоизомеров ) .

В четырехугольную колбу емкостью 250 мл, оборудованную трубкой дл  барботировани  азотом, вертикальным холодильником, защищенным трубкой, заполненной натронной известью , мешалкой, термометром и капельной воронкой, ввод т 29,5 мл 70%-ного бензольного раствора натрийбис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида .

К этому раствору при помешивании и в потоке азота по капле добавл ют раствор, содержащий 18 г (-)N,N-ди-(R,R)-0тoJO-бyтил 1-(о-хлорбензил)-2-пиррил - глиоксиламида, растворенного в 40 мл безводного бензола, нолученный, как указано выше.

Реакционную температуру поддерживают при 40°С, регулиру  скорость добавлени ,

кончают добавл ть через 50 мин. Затем продолжают нагревание при 40-50°С в течение еще 1,5 ч и температуру реакционной смеси довод т до 0°С. Затем осторожно добавл ют 4 мл воды, чтобы разложить избыточный гидрид . Полученный твердый продукт отстаивают , а органический слой декантируют.

Твердый продукт дважды экстрагируют смесью, состо щей из равных объемов 10%-ного водного раствора едкого натра и

бензола. Экстракты бензола добавл ют к ранее декантированному слою бензола и несколько раз промывают 10%-ным водным раствором едкого натра. Все водные фазы соедин ют и экстрагируют бензолом.

Все фазы бензола соедин ют, промывают несколько раз водой, высушивают с помощью MgSO4 и фильтруют.

Фильтрат выпаривают в вакууме при 60°С до нолного удалени  бензола.

Образуетс  масл нистый осадок (16,7 г) из смеси двух диастереоизомеров 1- Г (о-хлорбензил )-2-пиppил -2-ди-(R,R) - втор - бутиламино- (Щ+15) -этанола. В результате солеобразовани  этой смеси

с помощью оксибензойной кислоты получают твердый материал, плав щийс  с разложением между 125 и 130°С и с а i между -9 и -11°.

Указанные величины справедливы дл  эквимол рных смесей (о-хлорбензил)-2пиppил -2-ди- (R,R,)-бro o-бyтилaминo - (IR+ + IS)-этанола, и поскольку в ходе получени  возможны некоторые изменени  реакционных

условий, как например, изменение отнощени 

между двум  изомерами, то характеристики

соответствующего п-гидроксибензоата могут

измен тьс  в широких пределах.

Путем восстановлени  и солеобразовани 

следующих соединений при одинаковых, вышеуказанных услови х:

8,3(+)-Ы,Ы-ди-б7о/7-бутил- 1-(о - хлорбензил ) -2-пиррил -глиоксиламида, Н,5-М,Ы-ди-8гор-бутил- 1-(о - хлорбензил)2-ниррил -глиоксиламида .

Ы,Ы-ди-вгор-бутил- 1 - (о - хлорбензил)-2пиррил -глиоксиламида (получаемых, исход  из промышленного ди-бгор-бутиламина) получают следующие п-оксибензонаты:

(о-хлорбензил-) - 2-пиррил - 2 - ди (5,5)-бтор-бутиламино-(Щ+15)-этанол,

1-Г-(о-хлорбензил)-2-пиррил-2-ди - (S,R)бгор-бутил амин-(IR-|-IS) -этанол,

(о-хлорбензил-) - 2-пиррил - 2 - дибгор-бутиламиноэтанол .

Предмет изобретени 

Способ получени  арилалкилпирриламиноэтанолов общей формулы

/R,

L-C1101I-CH-NC Кг

-М/

где R - арилалкилрадикал.

RI и Rg - одинаковые или различные и представл ют собой радикалы алкила с пр мой или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода,

отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, на 1-арилалкилпиррол действуют оксалилгалогенидом, образовавшийс  при этом 1-арилалкил-2-пиррилглиоксилгалогенид подвергают взаимодействию с амином с последующим восстановлением гидридом металла или металлорганического соединени  полученного глиоксиламида общей формулы

Ч

р

со-со-

R,

где R, RI, R2 имеют указанные значени , и выделением целевого продукта известными приемами.