SU404239A1 - Способ получения сложных эфиров - Google Patents

Description

Предлагаетс  способ получени  новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Использу  обычный в органической химии способ восстановлени  двойной св зи, авторы получили р д новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Предлагаемый способ получени  сложных зфиров общей формулы А Ph остаток низщего алифатического углеводорода или циклоалкильный, или циклоалкилалкильный остаток; фенил; - 2-т1Ирролидинил01Статок заключаетс  в том, что соединение общей формулы А Ph где А обозначает соответствующий остатку А остаток с двойной св зью; А, Ph   R имеют указанные значени , или его таутомер, в котором двойна  св зь находитс  в гетероциклическом кольце, восстанавливают известным восстановителем. Остатками низшего алифатического углеводорода  вл ютс  остатки, содержащие предпочтительно не больше 6 атомов углерода , лучше всего 1-4 атома углерода, например метил, этил,  -пропил, изопропил и неразветвленные или разветвленные, св занные в любом положении бутил, пентил и гексил. Низши.ми алкенильными остатками, т. е. алке нильными остатками, содержащими не больше 6 атомов углерода,  вл ютс  прежде всето аллил или металлил. Циклоалкилостатки - ЭТО прежде всего остатки с 3-8 кольцевыми членами, как циклопропил, циклобутил и циклооктил, «о предпочтительны циклопентил , и циклогексил. Циклоалкилалкильные остатки - это, в частности, остатки, содержащие упом нутые циклоалкильные и .алкильные остатки, особенно циклоалкилметильные остатки. Циклоалифатические кольца в остатках R могут быть замещены, в частност1И, низшими алкильными остатками, такими как упом нутые. Фенильный остаток может быть незамещенным или замещенным. Он может быть

замещен, в частности, низшими алкоксигруппами , например образованными от упом нутых низших алкильных остатков алкоксигруппа-м , прежде всего метокси- или этоксигруппами , диокситруппами метилена, атомами галогена, напр,имер атомами фтора, хлора или брома, трифторметильный группами 1или оксигруппами . Замещение может быть одно-, двух- или многократно, причем заместители могут быть одинаковымл или неодинаковыми. 2-ПирроЛИдинилостатОК предпочтительно «е замещен, «о он может быть также замещен , на(П1ример у углеродных атомов кольца ни3|шими алкильньгми и/или -алкоксиль-ными шрутпаМИ, -прежде всего перечислеиными, и у asoTiHoro атома низшими алжилвными или алкен:ильным.и группами, HainipwMep указае1НЫМИ .

В качестве восстан-авлиаающепо агента, как правило, примен ют водород в присутствии катализатора, например окиси платины, или гидрид легкого металла, например боргидрид натри . Восстановление целесообразно проводить в инертном р1астворителе, например в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, или тетрагидрофуране, или в спирте , например в этаноле.

Полученные целевые продукты выдел ют или перевод т в другие целевые продукты, отвечающие указанной формуле, или раздел ют полученные смеси рацематов на чистьте рацематы, или превращают полученные рацематы в другую рацемическую форму, или раздел ют полученные рацематы на оптические антиподы, или перевод т полученные свободные соединени  в их соли, или полученные соли - в свободные соединени  известными способами.

П)ример 1. 48,7 г (0,224 моль) 2-(акарбометоксибензилиден ) тирродилина раствор ют в 2 л метанола и, прибавл   50 мл 6 н. метанольной сол ной кислоты (0,3 моль), гидрируют раствор над 4 г окиси плат1ины при нормальном давлении и комнатной температуре до поглощени  вычисленного количества водорода. Удал ют растворитель в вакууме , кристаллизуют остаток тз метанола (сложного эфира уксусной кислоты) простого эфира. Гидрохлорид сложного метилового эфира а- фенил-а- (2- пирролидинил) уксусной кислоты кристаллизуетс  в виде бесцветного порошка с т. пл. 126-128° С. По данным тонкослойной хроматографии продукт состоит из двух диастереомеров.

Дл  изготовлени  свободного основани  раствор ют гидрохлорид в воде, довод т раствор насыщен ьш раствором кар.боната иатри  до щелочной реакц и и экстрагируют метиленхлоридом . Отдел ют органическую фазу, сушат ее над сульфатом натри  и освобождаютв вакууме от растворител .

2- (а-Карбометоксибензилиден) пирролидин, который употребл ют как исходный продукт , готов т следующим образом: 76,4 г (0,755 моль) 2-тиопирролидона « 173 г

(.0,755 мо4ь) сложного метилового эфира а-бромфенилуксусной кислоты раствор ют в 600 мл метиленхлорида и перемешивают 4 час при комнатной температуре. Затем к смеои прибавл ют 600 мл простого эфира, перемешивают ее короткое врем , отфил.йтровыВают осажденный гидробромид; на нутч-фильтре и хорошо промывают его простым эфиром. Раствор ют гидробромид в метиленхлориде и несколько раз взбалтывают раствор с холодным , как лед, раствором бикарбоната натри . Органическую фазу промывают один раз насыщенным раствором поваренной, соли, сушат над сульфатом натри  .и уваривают в 1ва1кууме. Получают так 2-(;а-1карб10мето:ксибензилмеркапто ) -4,5-дигидро-ЗН-пиррол, который без очистки перерабатывают немедленно дальше. Образовавшийс  сырой продукт раствор ют в 540 мл триметилфосфита и 0 мл окиси сернистого метила .и, прибавл   каталитические количества грег-бутилата кали , перемешивают 16 час в азотной среде при 75-80° С. Летучие компоненты реакционной С.меси удал ют в высоком вакууме при 80° С. Твердый Остаток раствор ют в метиленхлориде , промывают раствор два раза насыщенным раствором хлорида натри  и сушат его .над сульфатом натри . Удал ют растворитель в вакууме и получают 2-(а-карбометоксибензилиден ) пир.ролидин .путем кристаллизации из метанола в виде бесцветных пластин, т. пл. 115--116°С.

Пример 2. 80 -г (0,16 моль) трео-а-фенил-а- (2-стирролидииил) уксусной кислоты в 400 мл метанольной сол ной кислоты кип т т 2 час с обратным холодильником. После остывани  фильтруют реакционную смесь на нутч-фильтре через диатомовую землю и сгущают фильтрат в вакууме. Прибавлением простого эфира осаждают сложный метиловый эфир г/7ео-а-февил- -(2-П1Ирролидинил) уксусной кислоты в виде гидрохлорида с т. пл. 188-190° С.

Исходный продукт получает следующим образом. 136,9 г (0,624 моль) диастереомерной смеси сложного метилового эф.ира а -фе. НИЛ-а- (2-пирролидинил)-уксусной кислоты кип т т 4 час с раствором 169 г пидроокиси натри  в 338 мл воды в азотной среде с обратным холодильником. Отдел ют выделившуюс  после остывани  натриевую соль и раствор ют ее в 370мл воды. Пр.ибавл   540 мл 2 н. сол ной кислоты, довод т значе .ние рН раствора при перемешивании до 6, затем охлаждают раствор в лед ной бане. При этом осаждаетс  т/оео-а-фенил-а- (2-рирролидинил ) - уксусна  кислота. Фильтруют продукт па нутч-фильтре, промывают его сначала водой, потом и наконец простым эфиром, после этого сушат на воздухе. Полученный таким способом продукт плавитс  с разложением при 236-237° С и может быть сложно этерифицирован без дальнейшей чистки.

Гидрохлорид получают следующим образом . Суспе«д|ируют аминокислоту в .небольшом количестве воды, прибавл ют точно 1 лшлб-эквивалент 1 н. сол ной кислоты и упаривают прозрачный раствор в вакууме. Кристаллический остаток выкристаллизовывают из этанола/простого эфира в виде белых кристаллов с т. пл. 216-217° С (при разложении ) .

ПрИ.мер 3. 31,0 г (0,:121 моль) смеси диастереомерных гидрохлоридов сложного .метилового эфира й-|феЕИл-в- 2-пирролидИНил уксусной кислоты раствор ют в 100 мл воды и прибавл ют избыток насыщенного раствора карбоната  атри . Взбалтыванием извлекают свободное основание с помощью простого эфира. Органическую фазу промывают один раз насыщенным раствором ловаренной соли, сушат над сульфатом натри  и упаривают ее. Полученную смесь диастереомерны.х сложных .метиловых эфиров а-фе«нл-сс- 2-нирролидинил уксусной кислоты раствор ют в с.меси :из 60 мл метанола и 60 мл 2 н. раствора гидроокиси кали , и перемешивают раствор 3 час при комнатной температуре. Реакционный раствор сильно концентрируют в вакууме до полного удалени  метанола, затем прибавл ют воду, до тех пор пока объем не составит 100 мл. Добавл   5 н. сол ную кислоту , довод т рН при охлал дении до 6 и фильтруют выделившуюс  т/сео-а-фенил-а-{2нирролидивил ) уксусную кислоту (т. пл. 236- 237° С при разложении) на нутч-фильтре. Резко упаривают водный фильтрат в вакууме при 90° С, промывают белый твердый остаток простым эфиром и кип т т его 4 час в 200 мл 0,7 н. метанольной сол ной кислоты с обратным холодильником. Остывший раствор отфильтровывают на нутч-фильтре, удал ют растворитель в вакууме, сырой продукт раствор ют в воде. Этот раствор довод т насыщенным раствором карбоната натри  до щелочной реакции и экстрагируют свободное основание два раза с помощью простого эфира. Органические экстракты промывают один рал насыщенны., раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натри  и упаривают их в вакуу.ме. Получают сложный метиловый эфир .э/:иг,оо-а- 2-пирролидинил уксусной кислоты в виде бесцветного масла. Последнее раствор ют в сложном эфире уксусной кислоты , гфиба.вл ют вычисленное количество 1 н. раствора сложного эфира уксусной кислоты/хлОристоГо водорода, и перемристаллизовывают осажденный гидрохлорид из метанола/простого эфира, т. пл. 146-149° С.

При .мер 4. 35,3 г (0,122 моль (карбо - трет - бутокси) - п- метоксибензилиден пирролидина раствор ют в 300 льг диоксана и. прибавл   1.22 мл н. сол ноГ кислоты, гидрируют раствор над 5 г окиси платины до поглощени  вычисленного количества водорода. Упаривают освобожденный от катализатора раствор в в.акууме, раствор ют остаток в воде (если необходимо, .приб авл ют несколько капель сол ной кислоты, дл  достижени  рН 3) и экстрагируют водный раствор два раза простым эфиром. Фильтруют водную фазу через диато.мовую землю, прибавлением

насыщенного раствора карбоната натри  довод т ее до щелоч|Ной реакции и взбалтыванием извлекают ее три раза с помощью простого эфира. Органические экстракты про,.мывают один раз насыщенным раствором поваренной соли, сушат их над сульфатом натри  и упаривают их в В|акууме. Получают третбутиловый эфир а-(/1-метоксифенил)-а-(2-пирролидинил ) уксусной .кислоты в виде масла, которое перевод т дл  очистки в гидрохлоРИД . К растворенному в сложном эфире уксусной кислоты сырому продзкту прибавл ют вычисленное количество раствора сол ной кислоты в сложном эфире уксусной кислоты, отфильтровывают выделившуюс  .соль на

нутч-фнльтре и про.мывают ее небольшим количеством сложного эфира уксусной кислоты и ацетоном. Перекристаллизацией из ацетона получают бесцветный гидрохлорид, т. пл. 195-196° С (с разложением).

(Карбо-г/гет-бутокси) - л-метоксибензилиден -пирролидин , который используют как исходный продукт, готов т следующим образом . 10,1 г (0,1 моль 2-тио.пирролидона и 30,.1 г (0,1 моль) г/7ет-бутилового эфира

а-бром- п- метоксифенилуксусной кислоты в 100 мл метиленхлорида и кип т т раствор 16 час при комнатной температуре. Добавл   метиленхлорид, разбавл ют реакционный раствор до 200 мл и приливают к нему 24 мл

холодного, как лед, 5 н. раствора карбоната кали . При интенсивном охлаждении льдом сильно взбалтывают смесь в течение 5 мин. Осторожно декантируют органический раствор , остаток в «олбе Д01полнительно промывают несколько раз небольшим количеством метилеи.хлориДа. Два раза промывают растворы водой, сушат их над сзльфатом натри  и упаривают в вакууме. Раствор ют сырой продукт в простом эфире, обеспечивают его с помощью активного угл ; после удалени  растворител  са-мопрс нзвольно кристаллизуетс  (карбо-гггег-бутокси) - -метоксибензилмеркапто -4 ,5-Д|;1гидро- ЗН- пиррол. Продукт перекристаллизовывают из пентапа,

он плавитс  при 70-72° С.

31,5 г (0,098 моль) 2-{а-(кщ6о-трет-бу О кси)- /г-метоксибензилмеркаптс - 4,5 - дигидроЗН-пиррола раствор ют в 50 мл триэтилфосфита и 5 мл окиси сернистого метила, и прибавл   каталитические количества трег-бутилата кали , перемешивают раствор 4 дн  при 90°С. Летучие кОМпоненты удал ют в глубоком вакууме при 80° С и раствор ют остаток в -простом эфире. Эфирный раствор промыва от два раза водой, сущат его над сульфатом натри  и активированным углем, и упаривают в вакууме. В остатке получают (карбог/75г-бутокси )- -метокси - бензилиден -пирролидин в виде белой кристаллической массы. Перекристаллизовывают последнюю из гексана

и получают бесцветные кристаллы, т. пл. 105- 107°С.

Пример 5. При охлаждении раствор ют 2,19 г (.Q ммоль) сложноГО метилового эфира т/7ео-.а-фен1Ил-а-(2-пирролидин,ил), уксусНОЙ кислоты в 1,35 г 85%-,ной муравьиной кислоты, прибавл ют 1,133 г 37%-ного формалина , и Б течение 4 час поддерживают температуру смеси 95-100°С. После остываии , прибавл   концентрированную сол ную кислоту , довод т рН до 2 и упаривают смесь в вакууме. Р,аствор ют остаток в воде, прибавлением концентрированного натрового щелока довод т раствор при охлаждении до щелочной реакции и взбалтыванием извлекают его с помощью метиленхлорида. Органические экстракты прОМЫвают насыщенным раствором поваренной соли, сушш ;их над сульфатом иатр;и  и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол 90:10), причем получают сложный метиловый эфир трео-а-фенил-а (;М-метил-2-пирролидинил) уксусной кислоты в виде бесцветного в зкого масла. ИК - спектр с;и-2950, 2760 и 1710.

Аналогично можно получ1ить также сложный метиловый эфир эpuт/7O-.a-фeнил-a-(N-мeтил-2-пирролидинил ) уксусной кислоты.

Пример 6. 1,535 г (5 ммоль) 2-(сх-карбо меток:и-/г-мето1ксибензилиден) 3S, 45-диметоксипир1ролидина раствор ют в 100 мл .метанола и, прибавл   6 мл 1,25 н. метанольной сол ной кислоты (7,5 лгжо.4ь), гидрируют раствор над 0,4 г окиси платины при нормальном давлении и комнатной температуре до поглощени  вычисленного количества водорода. Растворитель удал ют в вакууме, раствор ют остаток в воде, экстрагируют раствор простым эфиром и выбрасывают эфирный раствор. Прибавлением 2 н. натрового щелока довод т водную фазу до щелочной реакции и экстрагируют выделивщийс  продукт три раза простым эфиром. Сущат органические экстракты над сульфатом натри  и упаривают .их в вакууме . Получают сложный метиловый эфир а-фенил-а- (1 -метил-35, 4S- диметоксн-2-пирролидинил ) уксусной кислоты в виде бесцветного в зкого масла, которое состоит по данным тонкослойной хроматографии (SiOs; СНСЬ; СНзОП-19 :i) из 4 диастереомеров.

ИК-спектр см 1725 (сложный эфир-карбонил ), 1610, 1100, 1080 и 1030.

2-(а-Карбо1метокси- п- метоксибензилиден)3S , 45-д1иметоксипирролидин, который употребл ют как исходный продукт, готов т следующим образом. 16,8 г (0,04 м.оль) 3R, 4Sдиметокси-2-тиопирролидина и 28,4 г (0,109 моль) сложного метилового эфира а -брОМ-пметоксифенилуксусной кислоты раствор ют в 200 мл хлороформа ,и перемеш.ивают раствор 16 час при комнатной температуре. Раствор охлаждают в лед ной бане, и взбалтыванием «извлекают его с помощью 30 мл 5 М. раствора карбоната кали . Органическую фазу промывают один раз насыщенным раствором

поваренной соли, сущат ее над сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Раствор ют сырой продукт в простом эфире и обрабатывают его три раза активированным, углем. Получают так 3R, 45-ди.метокси-2- (а-карбометокси-пметоксибензилмеркапто ). 4,5-ди.гидро- ЗН-юиррол , который перерабатывают немедленно дальще. Дл  этого раствор ют сырой продукт в 200 мл триметилфосфита и кип т т раствор

16 час в атмосфере азота с обратным холодильником . Летучие компоненты реакционной смеси удал ют в глубоком вакууме при 80°С. Остаток, который кристаллизуетс  при сто нии , перекристаллизовывают два раза из простого эфира/гвксаиа. Получают 3R, 45-ди,метокси-2- (а - карбометокси-п - метоксибензилиден ) пирролидин в виде бесцветных кристаллов , т. пл. 67-68°С.

Предмет изобретени 

1. Способ получени  сложных эфиров общей формулы

А Ph

СН

COOR

где R - остаток низщего алифатического углеводорода .или Цйклоалкильный,. или циклоалкилалкильный остаток; Ph - фенил;

А - 2-пирролиди«илостаток, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

А Ph ЧХ I

COOR

где А обозначает соответствующий остатку А остаток с двойной св зью;

А, Ph .и R имеют указанные значени , или его таутомер, .в котором двойна  св зь находитс  в гетероцикл1ическом кольце, восстанавливают и целевой продукт выдел ют или перевод т в другие целевые продукты в пределах указанной формулы, или раздел ют полученные смеси рацематов на чистые рацематы, или превращают полученные рацематы в другую рацемическую форму, или раздел ют полученные рацематы на оптические антиподы,

или перевод т полученные свободные соединени  в соли, или полученные соли - в свободные соединени  известными способами.

2.Способ по ц. 1, отличающийс  тем, что восстановление провод т с помощью водорода

в присутствии катализатора.

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийс  тем, что в качестве катализатора используют окись

платины. 9 4. Способ по п. 1, отличающийс  восстановление провод т с помощью легкого металла. 404239 10 тем, что5. Способ по п. 4, отличающийс  тем, что гидрида восстановление осуществл ют с помощью боргидрида натри .