SU353412A1 - Способ получения производных 1,1л-трихлорэтана - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  производных 1,1,1-тр1ИХлорэтана, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получени  ацилированных Р, р, р-трихлорацетальдегидов аминал  общей формулы

R, - СО - NH - СН - NHR,

I СС1з

где R - незамещенный или замещенный атом галогена, циангруппа, алкил, циклоалкил , аралкил, арил, особенно фенил , нафт-ильна  группа, которые могут быть замещены атомом галогена, низшим алкилом или алкоксигруппой;

RI- алкил, арил, алкокси-, арокси, алкиламино- , ариламино или алкил, или арилфосфорил, а также тиофосфорил- , (фосфонил-, фосфинил-) алкилгруппа , заключающийс  во взаимодействии N-(a - окси - р, р, Р - трихлорэтил) - ациламида общей формулы

R, - СО - NH - СН - ОН, I CL

где RI имеет выщеуказанное значение, с алифатическим , циклоалифатическим, аралифатическим или ароматическим изоцианатом общей формулы O C N-R,

где R имеет выщеуказанные значени .

Однако в литературе отсутствуют сведени  о способах получени  производных 1,1, 1-трихлорэтана общей формулы

R,-CO-NH-CH-R,, I СС1з

где RI - водород, алкил с 1-17 атомами углерода , которые могут быть замещены 1-3 атомами галогена; алкенил с 1 -17 атомами углерода; метокси- ила этоксирадикал; фенил; 2,4 - дихлорфеноксиметильный радикал; а-2, 4-дихлорфенокси; R2 - дизамещенна  аминогруппа структуры

а)

.R,

N:

R.

алкил с 1-4 атомами углерода, аллил,2-цианэтил;

-R.

- N( Re

,

е R5 Re

алкил с 1-4 атомами углерода, который может быть замешен оксиили цианогруппой, аллил, 2 проиинил , бензил, цианогруппа; Нт - водород, галоген, родан, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксирадикал с 1-4 атомами углерода, алкилтиорадикал с 1-4 атомами углерода, алкилсульфоксирадикал с 1-4 атомами углерода, алкилсульфолиловый радикал с 1-4 атомами углерода, COORio;

Rsводород , галоген, алкил с 1-4 ато мами углеро/да, алкокси с 1-4 атомами углерода;

Rgводород , алкил с 1-4 атомами углерода , галоген;

RIO водород , алкил с 1-4 атомами углерода;

B)

ж)

.n

3)

K.

, ..

R,

1-

Л.

--N

j5 Ri4, Ri5, Ri6 - водород, алкил с 1-3 атомами углерода (одинаковые или различные ) ;

и)

Ri7 - водород, алкил с 1-17 атомами углерода;

К)

л)

. -2,4 или 6,

где пг )

CH,-pi

V/ Ф CR9 CHv

ш,

-N

N

N-K,

Ri8 водород.

Д)

Rnе )

К

12

Ri2 - водород, алкил с 1-3 атомами углерода , нитрогруппа, бензил, фенил , галоген;

01 С1

-И

а метил;

,Nn

NO, CN, - Сх2-оксиэтил,

NH,

ОО

oKjo vJKaz

II/ 2; /Ras

-C-NC , -(СН,)„-К (« 2илиЗ), R20 - водород, эквивалент катиона нат ри , кали , аммони , цинка, меди (II) и марганца (II); R21 - водород, алкил с 1 -10 атомами уг лерода (в случае надобности заме щен 1-3 атомами галогена), алке нил с 2-3 атомами углерода, фе нил, 2,4-дихлорфеноксиметил; R22 - водород, алкил с 1 - 12 атомами углерода (в случае надобности за мещен 1-3 атомами галогена или метокси), циклогексил. 1 Of- - ал лил, фенил; 0 Rjs - водород, бензил, фенил (в случае надобности замещен 1-2 атомами галогена), аллил, алкил с 1-4 атомами углерода; R24 - водород, метил, этил; R25 - метил или этил; RZS - метил или этил. или их солей. С целью синтеза указанных соединений в соответствии с изобретением описываетс  способ , согласно которому соединение общей формулы RI - СО - NH - СН - Н„, I СС1, где R27 - хлор, бром; RI, R2 имеют выщеуказанное значение, подвергают взаимодействию со вторичным амином Ra-Н, где R2 имеет выщеуказанные значени , с последующим выделением целевого продукта известным способом. Реакцию целесообразно проводить в присутствии акцептора кислоты, предпочтительно третичного алифатического амина, наприме;1 триэтиламина. Так как вторичный амин R2-Н обладает больщой основностью, то избыток этого амина может служить как акцептор кислоты. Желательно реакцию проводить в присутствии растворител , например ацетона, простого эфира, тетрапидрофурана, хлористого метилена или диметилформамида, или использу  низшие алифатические спирты. Пример 1. К смеси из 1.13 г N-метилциклогексиламина , 1.2 г триэтиламина и 25 мл тетрагидрофурана. размешива . п:м капывают раствор 2,5 г N-(1, 2, 2, 2-тетрахлорэтил) - метакриламида . После размешивани  в течение 1 час при комнатной температуре отсасывают от гидрохлорнда триэтиламина, фильтрат выпаривают в вакууме, а остающийс  л идкий остаток раствор ют в гексане. Затем обрабатывают активным углем, фильтруют и упаривают в вакууме. Масл нистый, слабожелтоватый продукт высушивают при 50°С (0,5 мм рт. ст.). Вычислено, %: С 47,7: Н 6.5; N 8,6. Найдено. %: С 47.5; Н 6,5; N 8,3. Пример 2. К раствору «з 3 г N-фенилпианамида в 50 м.л тетрагидрофурана при комнатной температуре прикапывают раствор из 6.7 г амида N-(1,2.2.2 - тетрахлорэтил) пивалиновой кислоты, затем, размешива , прибавл ют 3 г трпэтиламина. После размешивани  в течеш е 1 час при комнатной тел1пературе отсасывают от выпавшего гидрохлорида триметиламина. фильтрат выпаривают в вакууме, а полутвердый остаток три раза экстрагируют теплым гексаном. Соединение остаетс  в виде бесцветных кр1 сталлов; т. пл. 121 -124°С. Пример 3. К pacTBoriy 7.44 г N-мeтил-4бпоманилита н 4,2 г триэтилэлита в 60 мл тетрагидрофурана. п злтептива . пгикппывают раствор 84 N-fI.2.2.2 - тетпахлорэтил) формамида в 40 мл тетпагплРосЬл-лана. После размешивани  в течение 2 час ПРИ т-сол атчой темпепатуре отсасывают от оса ивттегос  гидрохлорила триэтттламина. Фильтрат вьшапивают в вакууме, а остаток кристаллтпуют н стаивачием с гeкcaнo I. СЫРОЙ перекристаллизовьтвают из метанола: т. пл. 130- 131°С. Пример 4. 7.9 г N-fl.2.2.2 - тетрахлорэтпл ) - бeнз  rдa р ствоп ют в 50 мл тетрагидрофурана . Разлтетттива . при комнатной температуре прикапывают раствоп 5 г N-npoп Ргил-З . 4 - дихлорапилина и 2.6 г триэтиламина в 30  . тетрагидрофурана. Р змеитивают дальше в течение I час. зател отдистиллирлют тетрагидрофур н в вакууме, а твердый остаток от выпаривани  перекристал.пизовывают из бензола. Бесцветные кристаллы: т. пл. 122-124°С. Пример 5. К смеси из 3,4 г имидазола, 5 г триэтиламина и 50 мл уксусного эфипа. размешива , ппикапыв ют раствор 10.5 г N-(1,2.2.2 - тетрахлорэтил) - формамида в 30 мл уксусного эфир . После размешивани  в течение 2 час ПРИ комнатной температуре отфильтровывают осад вшийс  гидрохлорид триэтиламина,   фильтрат выпаривают в вакууме . Масл нистый остаток кристаллизуют смешиваниел с тепльт%т бензолом. продукт перекристалли.овывают из бензола; т; пл. 101 -103°С.

Гидрохлорид. к pacTBOpj из 3,4 г имидазола в 50 мл метилэтилкетопа прикапывают раствор 10,5 г N-(1,2,2,2 - тетрахлорэтил ) - формамида в 50 мл метилэтилкетона. Сейчас же образуетс  кристаллический осадок , который отсасывают и извлекаЕот теплым ацетонитрилом. После высушивани  при 40°С получают гидрохлорид :М-(1-формамидо-2,2, 2трихлор ) - этил - имидазола в виде мелкокристаллического , бесцветного, легкорастворимого в воде вещества; т. пл. 210°С (разложение ).

П р и м е р 6. К смеси из 3 г бензотриазола, 2,6 г триэтиламина и 25 мл тетрагидрофурана , размешива , при комлатной температуре прикапывают раствор 6,5 г N-(1, 2, 2, 2-тетрахлорэтил ) - хлорацетамида в 25 мл тетрагидрофурана . После перемешивани  в течение 2 час при комнатной темнературеотсасывают осадившийс  гидрохлорид триэтиламина, а фильтрат упаривают в вакууме. Жидкий остаток медленно кристаллизуетс . Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 195-197°С.

Пример 7. К раствору 34,4 г пиперазина в 2200 мл воды прибавл ют 2 н. сол ной кислоты до значени  рН 4,0 (требуетс  около 500 мл сол ной кислоты). Одновременно, энергично перемешива , прикапывают раствор 84 г N-(1,2, 2, 2 - тетрахлорэтил) - формамида в 200 мл ацетона и концентрированный водный раствор 80 г ацетата натри . Ацетат натри  прибавл ют дозами до значени  рН 4,0±0,1. Затем смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. После отфильтровывани  небольшого количества выпавшего N,N-биc-(I-фopмaмидo - 2,2, 2-трихлорэтил) - пиперазина, охлажда  до 5°С, к раствору прибавл ют 200 мл 20%-ного раствора едкого натра. Затем прибавл ют 200 мл хлористого метилена, отдел ют водную фазу и насыщают ее карбонатом калк . Выдел етс  бесцветный кристаллический осадок , который отсасывают и нерекристаллизовывают цз ацетона. Соединение растворимо в воде; т. пл. 122-123°С.

Из основани  X - (1,2,2,2 - тетрахлорзтил)пинеразина осторожным выпариванием в вакууме с вычисленным количеством сол ной кислоты получают гидрохлорид; т. пл. 182°С (разложение).

Пример 8. 5,6 г порошкообразного моногидрата монопидрохлорида N-(2-xлopфeнил)пиперазина суспендируют в смеси из 50 ,«. тетрагидрофурана и 5,1 г триэтиламина. Размешива , при комнатной температуре прикапывают раствор 5,3 г N-(1,2,2, 2 - тетрахлорэтил ) - формамида. Смесь размешивагот дальше в течение 2 час при комнатной темпера; уре и в течение 1 час при 65°С. Образовавшийс  гидрохлорид триэтиламина отсасывают ,, фильтрат упаривают в вакууме, а остаток кристаллизуют смешиванием с этанолом. Сырой ггродукт перекристаллизовывают «з этанола - воды; т. пл. 153-155°С,

Пример 9. К хорошо размешанной смеси из 3,2 г брома и 40 мл воды прикапывают раствор из 1,4 г цианида кали  и 15 мл воды. После исчезновени  вызванной бромом окраски , к раствору бромциана, размешива , несколькими небольшими порци ми прибавл ют 5,2 г N-(I-фopмaмидo-2,2,2-тpиxлop)-этил пиперазина . Затем прибавл ют 2,06 г карбоната натри  и в течение 2 час размешивают

при комнатной температуре. Выпавший осадок отсасывают и высушивают при комнатной температуре. Дл  очищени  сырой продукт раствор ют в хлороформе; раствор, в случае надобности, фильтруют, после чего

капл ми прибавл ют эфир. Получают бесцветные кристаллы; т. пл. 109-110°С.

Пример 10. К раствору 2,6 г N-(l-фopмамидо-2 ,2,2-трихлор)-этил - пиперазина в 20 мл тетрагидрофурана при 50°С, интенсивно размешива , прикапывают 0,76 г сероуглерода в 10 мл тетрагидрофурана, а затем 5 Л1Л 2 н. раствора едкого натра. В течение 1 час размешивают при комнатной температуре, затем при температуре ванны в 40°С тетрагидрофуран отгон ют в вакууме, остаток растирают с изопропиловым эфиром, отсасывают и высушивают при комнатной температх е. Получают дитиокарбамат натри  в виде желтоватых кристаллов.

К раствору 3,6 г натриевой соли в 60 мл этанола, размешива , прикапывают раствор 0,7 г хлористого цинка в 50 мл этанола. В течение 30 мин размешивают при комнатной температуре, затем прибавл ют 150 мл воды.

Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С; т. пл. 250°С (разложение ).

Пример II. К раствору 3,4 г N-формилниперазина и 6,3 г N-(1, 2, 2,2-тeтpaxлopэтил)формамида в 75 мл тетрагидрофурана, размешива , прикапывают раствор 3,2 г триэтиламина в 25 мл тетрагидрофурана. В течение 2 час размешивают дальше при комнатной температуре, затем отсасывают образовавшийс  гидрохлорид тр этиламлна и отгон ют тетрагидрофуран в вакууме. Остающийс  сыpofi продукт перекристаллизовывагот из этанола; т. пл.98-101 °С. Пример 12. К раствору 3,9 г N-(I-фopмaмидо-2 ,2,2-трихлорэтил)-пинеразина в 10 мл тетрагидрофурана нрибавл ют 1,22 г уксусного ангидрида, затем в течение 2 час нагревают до кипени . Охладившийс  раствор наливают на лед, а выпавший при этом полутвердый продукт извлекают п тью порци ми по 15 мл хлористого метилена. Экстракт высушивают над сульфатом натри  и выпаривают . Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола-гексаиа; т. пл. 149-150°С.

Пример 13. 17,2 г пиперазина раствор ют в воде. При помощи 2 н. сол ной кислоты в растворе устанавливают значение рП, равное 2,0. Интенсивно размещива , прибавл ют одновременно 42 г порошкообразного N-(1, 2, ми порци ми и концентрированный водный раствор ацетата натри  таким образом, чтобы значение рН составило 2,0±0,1. Затем осторожно насыщают раствор карбонатом кали . Выдел ющеес  масло поглощают в этаноле . После отстаивани  в течение 12 час получен небольщой осадок из М,М-бис-(1-формамидо-2 ,2,2-трихлор) -этил -пиперазина. Отфильтровывают , отдистиллируют этанол в вакууме и перекристаллизо.вывают полутвердый остаток из этанола - водь1; т. пл. 77- 80°С. Карбаминова  кислота не растворима в разбавленных щелочах. Пример 14. К раствору из 2,6 г Ы-(1-формамидо-2 ,2,2-трихлор)-этил - пиперазина и 1,1 г трйэтиламина в 30 мл метилэтилкетона, размещива , прикапывают раствор 1,6 г тетрагидрофурфурилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл метилэтилкетона. Смесь в течение 10 мин нагревают до кипени , затем охлаждают и вливают в лед ную воду. Выдел ющеес  масло экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, высущивают при помощи сульфата натри  и выпаривают в вакууме . Масл нистый сырой продукт кристаллизуетс  при растирании с гексаном; т. пл. 72-75°С. Пример 15. 2,6 г М-(1-формамидо-2,2,2трихлор )-этил -пиперазина раствор ют в 5 мл 2 н. сол ной кислоты. Охлаждают до 5°С и прибавл ют раствор 0,97 г цианата в 20 мл воды. После размещивани  в течение 30 мин, при комнатной температуре начинаетс  образование бесцветного осадка. Смеси дают отсто тьс  в течение 20 час при комнатной температуре , после чего отсасывают, промывают водой и высущивают при температуре ниже 50°С; т. пл. 175-176°С. Пример 16. К раствору 2,6 г М-(1-формамидо-2 ,2,2-трихлор)-этил - пиперазина в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавл ют 0,71 мл метилового изоцианата. Смесь отстаиваетс  в течение 18 час при комнатной температзфе, затем отгон ют тетрагидрофуран в вакууме, а твердый остаток перекристаллизовывают из изопропанола - гексана; т. пл. 166-167°С (разложение). Предмет изобретени  Способ получени  производных 1,1,1-трихлорэтана общей формулы R, -CO-NH-CH -Rj, I CCls где Hi - водород, алкил с 1-17 атомами углерода , которые могут быть замещены 1-3 атомами галогена; алкен .ил с 1-17 атомами углерода; метокси-, ЭТОКСИ-, фенил, 2,4 - дихлорфенокоиметильный радикал, а-2,4-дихлорфенокси; На - дизамещенна  аминогруппа структуры алкил; циклогексил,- 2-пропи,н,ил, 1-метил-2-пропинил, 2-цианэтил; алкил с 1-4 атомами углерода; алкил с 1-4 атомами углерода, коорый .может , быть , замещен окси ли циан,огруппой, аллил, 2-пропиил , бензил, цианогруппд; водород, галоген, родан, алкнл с 1-4 атомами углерода, алкоксил с -4 атомами углерода, алкилтиорадикал с 1-4 атомалп углерода, алкилсульфоксирадикал с 1-4 атомами углерода, -ал-килсульфониловый радикал с атомами углерода , COORio; водород, галоген, .алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода; водород, алкил с 1-4 атомами углерода , галоген; водород, алкил с 1-4 атомами-..углерода; -N 1СНЛ 2,4 или 6, СНг-,СН / СН, СНг СНг сн -сн