SU346865A1 - Способ получения производных пиррола или их солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к области получени  новых производных пиррола, обладающих высокой биологической активностью, и которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Описываетс  способ получени  производных пиррола общей формулы

/R,

y -CH-C.H,-li R.

где Ri-водород, метил- или этилгруппа;

R2- водород или хлор;

iRs-метил- или этилгруппа;

R4-водород, метил- или этилгрупна. Способ заключаетс  в том, что соединение общей формулы

лическим, или циклическим реакционноспособным функциональным производным мономерного сукцинальдегида с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или переведением его соль с помощью неорганической или органической кислоты.

Сукцинальдегид используют либо в мономеровой форме, которую освобождают непосредственно до реакции из функционального производного или получают путем дистилл ции полимеровых форм, либо в виде полимерной модификации.

В качестве функциональных производных мономерового сукцинальдегида используют в особенности нециклические или циклические ацеталы, ацилалы, а-галогенные эфиры, энольпые эфиры или энольные сложные эфиры общей структурной формулы

Н Н

) Г

X- СН НС - X

R-CO-0-, R стоит вместо соответствующего галогензамещенного углеводородного остатка, затем атомы хлора или брома, или же X совместно с Y оксоостаток равны О, Y и У независимо друг от друга-остатки вышеуказанных структурных формул R-О- или R-СО-О- или оба вместе эпоксиостаток -О-, или каждое вместе с Z или Z по одной дополнительной св зи соответственно пунктировапным лини м, а Z и Z- атомы водорода, если они не имеют вышеуказанного значени , в присутствии или без разбавителей и (или) конденсационных средств.

В качестве таких соединений, которые можно использовать вместо сукцинальдегида , следует указать например на нециклические производные мономерового сукцинальдегида , его ацетали, например сукцинальдегид - монодиэтилацетаталь, бисдиметилацеталь , бисдиэтилацеталь, ацилали, например сукцинальдегид - 1,1 - диацетат - (4,4 - диацетоксибутирилальдегид ), энольные эфиры как 1,4 - дифеноксибутадиен, энольные сложные эфиры как 1,4 - диацетоксибутадиен. Соединени  общей структурной формулы III, где Y и Y образуют совместно эпоксиостаток , формально представл ют собой производные тетрагидрофурана, реагирующие в зависимости от значени  X и X как ацетали или ацилали сукцинальдегида или же как а-галогенные эфиры с разомкнутой цепью.

Такими соединени ми  вл ютс  2,5 - диалкокситетрагидрофураны и родственные соединени , такие как 2,5-диметокси-, 2,5-диЭТОКСИ- , 2,5-дипропокси - 2,5 - дибутокси -, 2,5 - бисаллилокси - 2,5 - бис - (2 - хлорэтокси ) - 2,5 - дифенокси - и 2,5 - бис - (3,4 ксилилокси ) - тетрагидрофуран, затем 2,5 диацилокситетрагидрофураны , как 2,5 - диацетокситетрагидрофурад , а также 2,5 - ди,галогентетрагидрофураны , как 2,5 - дихлортетрагидрофуран и 2,5 - дибромтетрагидрофуран , и наконец, соединени , относ щиес  одновременно к двум типам, как 2-хлор - 5 (2 - хлорэтокси) - тетрагидрофуран и 2 - аллилокси - 5 - хлортетрагидрофуран.

В качестве среды дл  реакции согласно изобретению используют при применении свободного или освобожденного in siiu сукцинальдегида любой растворитель, в котором сукцинальдегид растворим, например метанол , содержащий воду, диоксан или уксусна  кислота.

Ацетали и ацилали .сукцинальдегида, а также циклические ацеталообразные производные преимущественно ввод т в реакцию в уксусной кислоте в качестве растворител  или конденсационного средства. Реакцию соединений общей структурной формулы III, где X -И (илИ X)  вл ютс  атомами галоидов, осуществл ют, например, в инертных органических растворител х, как хлороформ, бензол или толуол. Температура реакции - предпочтительно между комнатной и точкой кипени  растворител  или разбавител , причем нижн   область в первую очередь пригодна дл  последних галогенных соединений. Если rt-нитропроизводные фенэтилгалогенидов и р-алкилфенэтилгалогеиидов сначала вводить в реакцию с соединени ми общей структурной формулы

/Кз

Н(

R-, IV

и только затем восстанавливать нитриловую группу, то получают исходные вещества общей структурной формулы П.

Пример 1. 6,7 г п-амино - N, N - диметилфенэтиламина раствор ют в 80 мл лед ной уксусной кислоты, затем 1 час кип т т с обратным холодильником вместе с 2,5-диметокситетрагидрофурана .Реакционную

смесь выпаривают при 12 торр. Дистилл ци  черного остатка в трубке с щаровым расщирением при 140-150°С (0,02 торр) дает

5.4г 1 - {« - 2 - (диметиламино) - этил - фенил} - пиррола иочти в виде бесцветного масла , частично кристаллизующегос . Его раствор ют в 50 мл простого эфира и с помощью

7.5мл 3,3 и. эфирного раствора хлорводорода иеревод т в гидрохлорид (4,8 г; 46% от теории).

По перекристаллизации из метанола 1-{  2 - (диметиламино) - этил - фенил}-пиррол; гидрохлорид плавитс  при 228-232°С.

Аналогичным путем при использовании 7,7 г п-амино - N, N - диэтилфенэтиламина получают 3,8 г (38% от теории) I - {п - 2 (диэтиламино) - этил - фенил} - ииррола, который иеревод т в его фумарат; т. пл. 123-125°С.

П р и м е р 2. 3,3 г п - амине - N, р - диметилфенэтиламина , растворенного в 35 мл лед ной уксусной кислоты, 1 час кип т т с обратным холодильником при добавлении 2,7 г 2,5 - диметокситетрагидрофурана. Затем реакционную смесь выпаривают под пониженным давлением. Черный остаток распредел ют между 100 мл простого эфира и 20 мл 2 н. едкого натра. Эфирный слой отдел ют, промывают 10 мл воды и высушивают над сульфатом натри . По выпаривании простого эфира остаетс  масло, которое дистиллируют в трубке с щаровым расширением при 120°С (0,01 торр); образуетс  2,4 г (55% от теории) 1 - {« - 1 - метил - 2 - (метиламино) - этил фенил} - пиррол, гидрохлорид которого плавитс  при 208-212°С.

Аналогичным путем ири использовании 3,5 г р-этил-п-амино - N - метилфенэтиламина получают 2,5 г (54% от теории) 1 - {« - 1 (метиламинометил) - пропил - фенил} - пиррола; т. пл. гидрохлорида 182--185°С.

мощью абс. этанола; получают этиловый сложный эфир; т. кип. 110-115°С (0,01 торр). 10,0 г п - амииогидраттрОПакислотный этиловый сложный эфир и 20 г метиламина 10 час нагревают в автоклаве до 180°С. По выпаривании избыточного метиламина реакционную смесь дистиллируют в трубке с шаровым расширением , получа  7,9 г {86% от теории) п - амино - N - метилгидраттропамида.

Б. Аналогично из 10,0 е этилового сложного эфира 2 - п - аминофенилмасл ной кислоты получают 7,5 г (81% от теории) 2-(/г-аминофенил ) - N - метилбутирамида в виде в зкого масла.

В. В 110 мл 2,1 - мол рного раствора диборана в асб. тетрагидрофуране (ТГФ) по капл м добавл ют при охлаждении и размешивании 7,9 г /г-амино - N - метилгидраттропамида , растворенного в 80 мл асб. ТГФ, после чего 3 дн  отстаивают при комнатной температуре без влаги. Образуетс  5,0 г (6% от теории) п - амино - N, р - диметилфенэтиламина , дистиллирующегос  в трубке с шаровым расширением при 120-130°С (0,1 торр).

Г. Аналогично примеру В, исход  из 7,4 г 2-(п - аминофенил) - N - метилбутирамида, получают 5,2 г (75% от теории) р - этил - п амино - N - метилфенэтиламина (т. кип. 135-140°С (0,1 торр) в трубке с шаровым расширителем.

Пример 3. Аналогично примеру 23,0 г /г-амино - N - метилфенэтиламина и 2,7 г 2,5 - диметокситетрагидрофурана в 30 мл лед ной уксусной кислоты подвергаютс  взаимодействию и обрабатываютс . Образуетс  1,7 г (41% от теории) 1 - {п - 2 - (метиламино ) - этил - фенил} - пиррола, т. кип. 120- 13б°С (0,1 торр), гидрохлорид которого плавитс  при 254-256°С.

Исходное вещество получают следующим образом.

А, 11,5 г п - нитрофенэтилбромида раствор ют в смеси из 20 мл диоксана и 100 мл а-бс. этанола, затем 6 дней отстаивают с 25мл бензилметиламина при комнатной температуре . Реакционную смесь выпаривают при давлении 20 торр, затем 0,1 торр и температуре ванны 80-100°С. Остаток распредел ют между 150 мл простого эфира и 30 мл 2 и. едкого натра; эфирную фазу промывают 10 мл воды, высушивают над сульфатом натри  и выпаривают. Остаток дистиллируют при 140-150°С (0,05 торр), получа  12,9 г (95% от теории) N - бензил - N - метил - п нитрофенэтиламина .

Б. 11,7 г вышеуказанного соединени  раствор ют в 150 мл этанола, затем добавл ют 21 мл 2 н. сол ной кислоты и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении с добавлением 2 г паллади  на угле (5%) до останова реакции (поглощаетс  4 моль эквивалента). Катализатор отфильтровывают , растворитель выпаривают, основание освобождают концентрированным едким Натром и экстрагируют простым эфиром. Сырое основание дистиллируют в трубке с шаровым расширением при 100-110°С (0,2 торр), получа  4,8 г (74% от теории) п - амино - N - метилфенэтиламина; т. пл.

о лOQ О(

о4-об С.

Пример 4. Аналогично примеру 1 из 2,3 г р - этил -   - N,N - диметилфенэтиламина , 1,6 г 2,5- диметилокситетрагидрофурана и 30 мл лед ной уксусной .кислоты получают 2,1 г (72% от теории) I - {п - I - (диметиламинометил ) - пропил - фенил} - пиррола, кислый фумарат которого плавитс  при 137- 140°С.

Исходное вещество получают следующим образом.

А. 27,0 3 этилового сложного эфира 2 - (п аминофенил ) - масл ной кислоты и 80 г диметиламина дают аналогично примеру 2 Б 12,9 г (48% от теории) 2 - (п - аминофенил) N ,N - диметилбутирамида; т. пл. 88-95°С.

Б, Восстанавлива  12,9 г замещенного бутирамида 100 мл 2 н. диборанового раствора и ТГФ аналогично примеру 2 В, получают 7,7 г (64% от теории) р-этил - п - амино N ,N - диметилфенэтиламина; т. кип. 120 - 125С (0,1 торр) в трубке.

Пример 5. В раствор 4,9 г  -амино - N,Nдиметилфенэтиламина к 6 мл пиридина в 40 мл хлороформа при размешивании по капл м добавл ют раствор 4,3 г 2,5 - дихлортетрагидрофурана в 20 мл хлороформа. Затем реакционную смесь 2-3 час отстаивают, встр хивают с 30 мл 4 н. едкого натра, а хлороформный раствор высушивают над карбонатом кали . Образующийс  по выпаривании хлороформа остаток дистиллируют в трубке с шаровым расширением при 140°С (0,02 торр), получа  2,1 г (32% от теории) 1 - (rt - 2 - (диметиламино) - этил - фенил}пиррола; т. пл. гидрохлорида 228-232°С (из изопропанола).

Пример 6. 3,3 г п-амино-Ы,М-диметилфенэтиламина (см. пример 2 В), 3,8 г 2,5-диацетокситетрагидрофурана и 40 мл лед ной уксусной кислоты 1 час кип т т с обратным холодильником, затем обрабатывают аналогично примеру 2. Таким образом получают 2,1 г (48% от теории) 1-{п- 1-метил - 2 - (метиламино ) - этил - фенил} - пиррола; т. пл. гидрохлорида 208-212°С (из изопропанола).

Аналогичны.м путем при использовании 3,3 г п - амино - N,N - диметилфенэтиламина получают 2,4 г (55% от теории) 1-{«- 2-(диметиламино ) - этил - фенил} - пиррола; т. пл. гидрохлорида 228-232°С.

Пример 7. 3,8 г 2,5 - диацетокситетрагидрофурана 20 мин размешивают при комнатной температуре с 20 мл 0,1 н. сол ной кислоты до образовани  гомогенного раствора сукциндиальдегида. По добавлении раствора 3,3 г п - амино - N, N - диметилфенэтиламина и 1,2 г лед ной уксусной кислоты в 10 мл диоксана и 5 мл воды реакционную смесь 1 час кип т т с обратным холодильником . Образующийс  по выпаривании при пониженном давлении остаток распредел ют между 100 мл простого эфира и 20 жл 2 н. едкого натра. Эфирную фазу отдел ют, высушивают над сульфатом натри  и дистиллируют в трубке с шаровым расширением при 140°С (0,02 торр). Получают 1,9 г (44% от теории) I - {п - 2 - (диметиламино) - этил фенил} - пиррола, гидрохлорид которого плавитс  при 228-232°С. Пр-едмет изобретени  Способ получени  производных пиррола обшей формулы где RI-водород, метил- или этилгруппа; Кг- водород или хлор; RS- метил- или этилгруппа; R4-водород, метил- или этилгруппа; или их солей, отличающийс  тем, что соединение обш,ей формулы CH-CH -N где RI, R2, Ra, R4 имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с моиомерным или полимерным сукцинальдегидом, или нециклическим, или циклическим реакционноспособным функциональным производпым мономерного сукцинальдегида, с последуюш ,им выделением целевого продукта в виде основани  или переведением его в соль известными приемами.