SU328090A1 - - Google Patents

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПР -НАФТИ 1 Изобретение относитс  к области получени  новых соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ. Предлагаемый способ основан на общеизвестной реакции алкилировани  ароматических аминов. Использование известного способа дл  получени  соединений р да бензо-(б) (1,8)-нафтиридона-5 привело к получению новых его производных, алкилированных по аминогруппе и обладающих физиологической активностью. Предлагаемый способ получени  производных бензо-(б)-(1,8)-нафтиридона-5 общей формулы где RI и R2 - одинаковые или различные и означают водород, галоид, алкил или алкоксигруппу; Кз - водород или метил; R4 - алкил, аралкил или аминоалкильна  группа, заключаетс  в том, что соединение общей формулы ВОДНЫХ БЕНЗО-(б)-(1,8)ОНА-5 2 где RI-Ra имеют те же значени , подвергают взаимодействию с соединение общей формулы R.iX, где R-1 - алкил, аралкил или аминоалкильна  группа, а X - галоид, при кип чении Б среде алифатического спирта или ароматического углеводорода, иапример ксилола, в ирисутствии веществ, св зывающих хлористый водород, например алкогол тов или гидроокиси щелочного металла, с последующим выделением целевого продукта известным способом . Пример 1. 21,4 г (0,1 моль) 2-анилинникотиповой кислоты добавл ют к 214 г полифосфорной кислоты, содержащей 80% фосфорного ангидрида. Смесь нагревают ири температуре 180-185° С в течение 2 час и охлаждают до 80°С. Затем добавл ют 1 л воды и раствор нейтрализуют водным раствором гидрата окиси натри . Выделившеес  в виде осадка твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Получают 19,6 г «сырого беизо (б)-{1,8)-нафтиридона-5-(10 Н). Сырой продукт очищают кристаллизацией из зтаиола, после чего его т. пл. 282-284°С. Далее 1 г бензо-(б)-(1,8)-нафтиридона-5 (10Н) и 0,4 .чл 40%-ного раствора гидрата окиси натри  добавл ют к 15 мл н-амилового спирта и раствор, содержащий 9 г З-диметиламино-1-хлорпропана в 5 мл н-амилового спирта , добавл ют по капл м к смеси при температуре кипени . Смесь } агревают при температуре кипени  5 час, о.хлаждают, прибавл ют 10 мл воды Н 1 мл хлористоводородиой кислоты и отфильтровывают непрореагнровавший бензо - (б)-(1,8) - нафтиридон-5 - (ЮН). Фильтрат раздел ют на слои и спирт экстрагируют 10 мл воды. Водный раствор хлористоводородной соли пода1;елач11вают гидратом окиси натри . Выделившийс  «сырой продукт оч1пцают путем кристаллизации из 20%-ного этанола и полученный 10- (3-диметиламинопроп)1л) -бензо- (6)-(1,8)-нафтиридон-5 плавитс  при 123- 124°С. Дигдрохлорид 10-(3-диметиламинопропил)бензо- (б)-(1,8)-нафтиридон-5 с т. пл. 222- 223°С получают насыщением ацетонового раствора свободного основани  газообразным хлористым водородом. Пример 2. 1,5 г металлического натри  раствор ют в 100 мл н-амилового спнрта и 4,9 г (0,025 моль бензо-(б)-(1,8)-нафтнридона-5- (10Н), нолученного, как указано в примере 1. Затем к раствору добавл ют 4,5 г (0,03 моль) дпметиламино-1-хлорэтаиа в виде сол нокислой соли. Смесь кин т т 12 lac, охлаждают и добавл ют раствор 5 мл хлористоводородной кислоты в 100 мл воды, отфильтровывают неирореагировавший бензо (б)-(1,8)-нафтнридон-5-(10 Н), фильтрат раздел ют иа слои, водный слой подщелачивают и осадок отфильтровывают и высушивают. Получают «сырой 10- (диметнлами1 оэтил) бензо- (б)-(1,8)-нафтиридон-5, который кристаллизуют из разбавленного ацетона, иосле чего т. пл. продукта 142-144°С. Пример 3. 1,2 г металлического натри  раствор ют в 60 мл н-амилового спирта, после чего к раствору добавл ют 3 г {0, моль) бензо-(б)-(1,8) - нафтиридопа -5-(10П), полученного но примеру 1, и 4,5 г (0,018 моль) 3-(1-метил-4-пиперазиннл) -1 - хлорпропана в виде сол нокислой солн. Смесь нагревают ири т. кии. 5 час, охлаждают, добавл ют 50 мл воды, нодкисл ют смесь хлорнстоводородной кислотой и отфильтровывают пенрореагировавший бензонафтиридон. Фильтрат раздел ют на слои, водный слой иодщелачивают и экстрагируют хлористым этиленом. Растворнтель отгон ют от экстракта, остаток кристаллизуют из этил ацетата и получают в итоге (1метил-4-пиперазииил) - пропил - бензо (б)-1,8)-нафтиридон-5 с т. нл. 139--140°С. ле чего к раствору добавл ют 1,96 г (0,01 моль) бензо-(б) - (1,8) - нафтиридона-5 (10Н), полученного, как в примере 1. Далее туда же ввод т по капл м при температуре кипени  раствор 1,4 г (0,11 моль хлористого бензила в 5 лгл н-амилового спирта. Реакционную смесь нагревают при температуре кипени  в течение 5 час, отдел ют спирт перегонкой и к остатку добавл ют 20 мл этил ацетата. Хлористый натрий и ненрореагировавший бензо- (6)- (1,8) -пафтиридон-5-(10 Н) отфильтровывают и растворитель отдел ют от фильтрата перегонкой. Полученный «сырой 10-бензилбензо- (б) - (1,8) -нафтнридои-5 иерекристалпродукта 155-157°С. лизовывают из разбавленного ацетона. Т. пл. Пример 5. К раствору 0,1 г металлического иатри  в 10 мл безводного этанола добавл ют 1 г бензо-(б)-(1,8)-нафтнридона-5 (1011), полученного по примеру 1. Затем по капл м туда же ввод т раствор 2 мл йодистого 15 3 мл этанола при температуре киненн  смеси. Смесь Hai-реБают 7 час, добавл ют 1 мл йодистого этила, после чего ее нагревают прн температуре кипени  еи.1е 5 час. Далее этанол отдел ют перегонкой, осадок нагревают в ацетоне и непрореагнровавший бензо-(б) -(1,8)-нафтнрндон-5-(10 Н) отфильтровывают . Фпльтрат обрабатывают водой, выделпви1еес  в виде осадка твердое вещество отфильтровывают н высушивают. Получают «сырой Ю-эти.тбензо- (б) - (1,8) -нафтиридон-5. После перекристаллизации из разбавлепного а11,етона т. пл. продукта 185-186°С. Пример 6. 2,3 г (0,01 люль) 2-аиилино-6метилн1и от шовой кислоты добавл ют к 40 г нолнфосфорной кислоты и смесь нагревают при 145-150С 3 час. После охлаждени  смесь разбавл ют водой и нейтрализуют гид )атом окиси натри . Продукт, выделившийс  в виде осадка, ог()1 льтровыва1от, высушивают, кристаллизуют из разбавленного метанола, после чего т. пл. продукта 278-280°С. Общий выход его иосле и,нклизации и кристаллизации80% . 0,46 г металлического натри  раствор ют 30 мл безводного метанола, добавл ют 4,2 г (0,02 моль) 2-метнлбензо-(б)-(1,8)-нафтиридопа-5- (10}1) н смесь на1февают при темнературе кинеин  1 час. Затем отдел ют этанол перегонкой до тех пор, иока не будет нолучен сухой остаток, добав., к нему 30 мл ксилола н в смесь ввод т по капл м раствор 2,9 г (0,022 моль) З-диметиламино-1-хлорирована в 20 мл ксилола. Далее смесь нагревают при температуре кипени  5 час, охлаждают, подкисл ют разбавленной хлористоводородной кислотой н раздел ют иа слон. слой 11одн1,е.мачива1от, иосле чего выделившеес  в ииде осадка твердое веЕцество отфильтровывают н BfdcyuiHBaioT. Получают «сырой 2-метпл - 10-(3 - диметиламииопропил) бензо - (6) (1,8)-иафтиридон-5, т. пл. которого носле перекристаллизации из разбавленного этанола

Пример 7. 0,5 г 2- (4-мет11ланилин) никотиновой кислоты добавл ют к 5 г полифосфорной кислоты, смесь нагревают при температуре 120-130°С 3 час, охлаждают и ввод т в нее 20 л/л воды. Выделившеес  в виде осадка твердое вещество отфильтровывают, высушивают и получают 7-ыетилбензо-(6) (1,8)11афтиридоп-5- (10 Н) с выходом 98%. «Сырой продукт кристаллизуют из диметилформампда , после чего его т. пл. 270-272°С.

0,15 г металлического натри  раствор ют в 5 мл безводного этанола, добавл ют 20 и/л ксилола и гмесь перегон ют до тех пор, пока не будет отогнано 10 л/л с содержанием этанола н Kcn;io.ia. Затем в смесь ввод т 1 г 7-метилбензо-(6)-(1,98) -нафтиридона-б- (10 Н) и прибавл ют к ней по капл м при температуре кипени  раствор 0,9 г 3-д11метпла.ип10-1хлорпропана в 5 л/л ксилола. Полученную смесь нагревают прн температуре кипени  5 час, охлаждают, добавл ют 1 л/л хлористоводородной кислоты, раздел ют смесь на слон и экстрагируют ксилол 10 л/л воды. Водный раствор подщелачивают гидратом окиси натри , осадок отфильтровывают, кристаллизуют из смеси ацетона с водой (1:1) и получают 10- (3-диметиламинопропил) -7-метилбензо- (6) - (1,8)-нафтиридона-5 с т. пл. 135-136°С.

Пример 8. 2,6 г (0,01 моль 2-(2-метокснанилин )-6-метилникотиновой кислоты добавл ют к 40 г полифосфорной кислоты, нагревают смесь при температуре 150°С 3 час и охлаждают. Затем прибавл ют 80 мл воды н смесь подщелачивают раствором гидрата окиси натри . Осадок отфильтровывают, кристаллизуют из разбавленного этанола н иолучают 2-метил-9-метоксибензо-(б)-(1,8) - нафтиридона-5- (10 И) с т. нл. 180-182 С и вы.ходом 76%.

0,12 с металлического натри  раствор ют в 20 мл безводного этанола, добавл ют 1,2 г (0,005 моль 2-метил-9-метокснбензо-(б)-(1,8)нафтирндона-5- (10 П) и смесь нагревают npis температуре кипени  1 час. Затем ввод т в нее 20 мл ксилола н отдел ют растворители иерегонкой нри ионнженном давлении. К остатку добавл ют 25 мл безводного ксилола и раствор, содержащий 0,8 г З-диметиламино-1хлорпропана в 10 л/л ксплола. Смесь нагревают при температуре кипеии  1,5 час. После охлаждени  ее подкнсл ют разбавленной хлористоводородной кислотой и раздел ют на смеси. Водиый слой охлаждают на льду ii нодщелачивают раствором гидрата окиси натри . Твердое вещество, выделившеес  в виде осадка, отфильтровывают и высушивают. Получают «сырой 10-(5-диметиламинонроннл)2-метил-9-метоксибензо - (6) - (1,8) - нафтиридон-5 . Сырой продукт кристаллизуют из ацетона , после чего продукт приобретает т. пл. 125-126С.

при температуре 180-190°С 2 час, после чего ее охлаждают до . При этой температуре к смесн добавл ют 1500 мл воды, осадок отфильтровывают, высушивают и крнсталлизуют из yKcycHoii кислоты. Выход кристаллизованного 7-хлорбензо- (6) - (1,8) -нафтиридона-5- (10 Н) 90%, т. пл. 353-355 С.

0,5 г металлического натри  раствор ют в 15 л/л безводного этанола, туда же ввод т

100 л/л ксилола, после чего отдел ют иерегонкой 30 л/л смеси этанола с ксилолом. Затем нрибавл ют 5 (0,022 моль} 7-хлорбензо (б)-(1,8)-нафтнридона-5-(10 Н), смесь нагревают до кинени  и добавл ют к ней по капл м с.месь 4 г (0,033 моль З-диметиламиио-1хлорпронана в 15 л/л ксилола. Реакцнонную с.месь нагревают при температуре кинени  5 час, о.лаждают н добавл ют раствор 5 л/л хлористоводородной кислоты в 100 мл воды.

Иепрореагировавишй 7-хлорбензо-(б)-(1,8)нафтиридона-5- (10 Н) отфильтровывают и фильтрат раздел ют нл слон. Водный слой подщеланииаюг и выделиви1еес  в виде осадка твердое вещество отфильтровывают. Пол чают «сырой 7-хлор-10-(3-диметиламинопропил ) бензо-(б) -(1,8)-иафт1фидон - 5, который очищают кристаллизанней из метанола. Продукт имеет т. ил. 162 - 164°С. Его сол нокнсла  соль, иолученна  добавлением вычислен ого количества хлористоводородной кислоты к теплому раствору основани  в метаноле , имеет т. пл. 268-270°С (с разложение .м) . Пример 10. 29,3 г (0,1 моль 2-(7-броманнлино )никотиновой кислоты ввод т в 30 полифосфорнои кислоты, смесь нагревают при температуре 170-180°С в течение 2 час, охлаждаю г до 00°С и добавл ют 600 л/л воды. С.месь охлаждают и выделившеес  в виде

осадка твердое вещество очищают кристаллизацией из диметплформамида. Получают 7-бро.мбензо-(б)-(1,8)-нафтпридон - 5 -(10 Н), Г1меющий т. нл. 361- 363°С. 2 J металлического натри  раствор ют в

50 мл безводного этанола, туда же ввод т 360 л/л кснлола, после чего перегонкой удаЛЯК1Т 70 л/л с.меси спирта с ксилолом. Зате.м к смеси добавл ют 20 г (0,073 моль} 7-бромбензо- (б)-(1,8)-нафтиридоиа-5-(10 П), нагревают ее нри температуре кинени  30 мин, и ввод т в нее но капл м смесь 16 г (0,132 л/оль) З-диметиламино-Ьхлорпропапа и 30 л/л хлористоводородной кислоты н отфильтровывают непрореагировавший 7-бромбензо- (6)-(1,8)нафтиридон-5- (10 П). Водный слой фильтрата подщелачивают н 7-бром-10-(3-диметиламннопроиил ) -бензо- (б) - (1,8) -нафтиридон - 5 отдел ют фильтрованием.

После крнсталлизацин из 80%-ного метанола продукт имеет т. нл. 151 - 153°С. Его сол нокисла  соль, нолученна  добавлением вычнслениого количества хлористоводородной кислоты к раствору 7-бром-10-(3-д}шетилам1Н10нропил )бе11зо-(6)-(1,8)-нафтиридона - 5

Пример 11. 48,9 г 2-(4-метоксианилин) никотиновой кислоты добавл ют к 500 г полифосфорной кислоты и смесь нагревают при 120-130°С 3 час, после чего выливают в 1500 мл воды. Смесь нейтрализуют раствором гидрата окиси натри , осадок отфильтровывают и тщательно промывают водой с целью удалени  неорганических солей.

7-Метоксибензо-.(5) - (1,8) - нафтиридон-5 (10 Н) кристаллизуют из уксусной кислоты, после чего продукт имеет т. пл. 287-289°С.

7-Метокси- 10-(3 - диметиламинопропил)беизо- (б)-(1,8)-нафтиридон-5 с т. пл. 94-96°С получают из 7-метоксибензо-(б)-(1,8) - нафтиридона-5- (10 Н) и З-диметиламино-1-хлорпропана в соответствии с методикой, описанной в примере 10. Сол нокисла  соль соединени  плавитс  при 264-268°С (с разложением).

Предмет изобретени 

Способ получени  производных бензо-(б) (1,8)-нафтиридоиа-5 обпдей формулы

где RI и R2 - одинаковые Или различные и означают водород, галоид, алкил или алкоксигруппу; Rs - водород или метил; R4 - алкил, аралкил или аминоалкильна  группа, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

где RI-Ra имеют те же значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы R4X, где R4 - алкил, аралкил или аминоалкильна  группа, X - галоид, при кип чении в среде алифатического спирта или ароматического углеводорода, например ксилола, в присутствии веществ, св зывающих хлористый водород, например алкогол тов или гидроокиси щелочного металла, с последующим выделением целевого продукта известным способом .