SU313351A1 - Способ получения новых глюкозидов - Google Patents
Способ получения новых глюкозидовInfo
- Publication number
- SU313351A1 SU313351A1 SU1202312A SU1202312A SU313351A1 SU 313351 A1 SU313351 A1 SU 313351A1 SU 1202312 A SU1202312 A SU 1202312A SU 1202312 A SU1202312 A SU 1202312A SU 313351 A1 SU313351 A1 SU 313351A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- chloroform
- glucoside
- methanol
- silica gel
- thin
- Prior art date
Links
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 title description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 19
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N Nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- -1 for example Substances 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 7
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YVCVYCSAAZQOJI-JHQYFNNDSA-N 4'-demethylepipodophyllotoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-JHQYFNNDSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L Barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N Cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N Cuminaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N Salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N Vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNJSKZBEWNVKGU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethylbenzene Chemical compound COC(OC)CC1=CC=CC=C1 WNJSKZBEWNVKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Hexanone Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMPUNCUVRGJYGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=C(OC)C=CC=C1C=O DMPUNCUVRGJYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057499 Anhydrous Zinc Acetate Drugs 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N Chloroformic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000004310 Cinnamomum zeylanicum Nutrition 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N Cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 240000009023 Myrrhis odorata Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal Effects 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N tin hydride Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
Description
Насто щее изобретение касаетс способа получени новых глюкозидов общей структуры I
ОСИ,
RI
- водород,
е
R2алкил- , алкенил-, циклоалкил-, незамещенный или замещенный аралкил- или аралкенил-, или замещенный арильный остаток, или
R и Кг - алкильные группы или образуют алкеновую цепь.
Новые соединени общей структуры I могут примен тьс дл борьбы с паталогическими процессами, сопровождающимис ненормальным размножением клеток, например при злокачественных неоплазмах.
Согласно изобретению способ получени новых глюкозидов основан на взаимодействии 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-В - глюкозида с карбонильными соединени ми общей формулы
RI R,
.
где RI и R2 имеют указанное выше значе ие; или с соответствующими низшими ацетал ми или кетал ми в присутствии кислого, обладающего водосв зывающими свойствами катализатора .
В качестве катализатора при.мен ют, например , кислоты Льюиса, как безводный хлористый цинк, сульфокислоты, например п-толуолсульфокислоты или сухие катиониты с
сульфокислотными группами в Н+-форме.
Конденсацию провод т при комнатной температуре в среде сухого инертного органического растворител , например в нитрометане, предпочтительно без влаги в атмосфере азота.
С целью повышени выхода при конденсации примен ют азеотропную отгонку реакционной воды или образующегос спирта в вакууме ири температурах от 20 до 30° С. Выделение и очистку продукта провод т изСлужащие исходными средствами дл изготовлени новых соединений общей структуры I 4-деметилэниподофиллотоксин-р-В - глюкозиды получают, подверга реакции обмена 4деметилэпиподофиллотоксин в безводном инертном нри реакционных услови х органическом растворителе при температурах от -20 до -5° С в присутствии св зывающего кислоту средства со сложным хлормуравьинобензиловым эфиром в 4-карбобензокси-4-деметилэпннодофиллотокснн , конденсиру затем 4-карбобензокси - 4 - деметилэпнподофиллотоксии с 2, 3, 4, 6-тетра-О-ацетил-|3-0-глюкозой в присутствии этилэфирата трехфтористого бора в инертном при реакционных услови х органическом растворителе нри температуре 0° и( или) оти1,епл сначала гидрогенолпзом из полученного тетра-О-ацетил-4-карбобеизокси-4 - деметилэпиподофиллотоксин-рD-глюкозида карбобензокснгрунну и подверга алкоголизу полученный тетра-О-ацетил-4- дед1етнлэпиподофиллотоксин-р - D - глюкознд в присутствии безводного ацетата цинка . При этом образуетс 4-деметилэнинодофиллотоксин-р-О-глюкозид .
Пример 1. 4-деметилэпиподофиллотоксип-р-О-этилиденглюкозид .
1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин-p-D-глюкозида суспендируют в 30 мл иитрометана и прибавл ют 6 мл ацетальдегиддиметилацетал и 150 мг п-толуолсульфокислоты. Размешивают исходную смесв 1 час нри комиатной температуре в среде азота и без доступа влажности. Спуст это врем первоначальна суснензн нревраи,аетс в прозрачный раствор, и в тонкослойной хроматограмме (плитки из снликагел , промывное средство: хлороформ 6% метанола) не может быть доказан исходный материал. Затем раствор разбавл ют 400 .мл хлороформа и взбалтывают с водой три раза ио 25 мл воды. ПолученНЕЛЙ после выпаривани высушеииой органической фазы сырой продукт хроматографируют
затем иа 100 г силикагел «Мерк (крупность зерна 0,05-0,2 л-ш), причем хлороформ -f 6% метанола служат элюеитами. Получают единообразный при тонкослойной хроматографии 4-деметилэпиподофиллотоксии - р - D - этилиденглюкозид . После перекристаллизации из метанола получают бесцветные кристаллы с т. пл. 236-25Г С, 110.5° (с 0,588
в хлороформе).
Пример 2. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-р-О-пронилиденглюкозид .
1,5 г еухого 4-деметилэпиподофиллотоксииp-D-глюкозида суспендируют в 25 мл нитрометана , затем прибавл ют 1 мл пропионового альдегида и 125 мг п-толуолсульфокислоты. Исходную смесь перемешивают 2 час нри комнатной температуре в среде азота и без доступа влажности. Через это врем первоначальна суспензи почти прозрачна и в тонкослойной хроматограмме (плитки из силикагел , промывное средство: хлороформ +15% метанола) почти не может быть доказан исходный материал.
Раствор затем разбавл ют 500 мл хлороформа и взбалтывают четыре раза 25 мл воды. Нейтральную органическую фазу сушат над сульфатом натри и выпаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют затем 100 г
силикагел «Мерк (крупность зерна 0,05- 0,2 м,}, причем хлороформ +2% метаиола служат элюентами. Единообразные в тонкослойной хроматограмме фракции нерекристаллизовывают из 10 мл гор чего метанола и получают 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Впропилиденглюкозид как бесцветный, кристаллический препарат с т. пл. 178-182°С; - 107,2° (с 0,558 в хлороформе).
В табл. 1 дан р д других, не известных до сих пор соединений, синтезированных аналогично примеру 2, их свойствам с примененными в данном случае исходными соединени ми.
Таблица I Пример 3. 4-Деметилэпиподофиллотоксин- -D- (2-бутенилиден) -глюкозид. 1 г сухого 4-деметилэпиподофнллотоксин-рD-глюкозида суспендируют в 20 мл нитрометана и прибавл ют 20 лгл кретонового альдегида (свежеперегнанного) и 2 г ионообменника Dowex (тип сухой). Реакцию проводит как в примере 2 - в среде азота и без доступа влажности при комнатной температуре . Через 1 час можно узнавать только главное п тно в тонкослойной хроматограмме (промывное средство: хлороформ -i-6% метанола ). Реакционную смесь отфильтровывают от ионообменника и затем хорошо промывают хлороформом. Разбавл ют фильтрат 500 мл хлороформа и взбалтывают четыре раза по 25 мл воды. Органическую фазу фильтруют через сульфат натри и выпаривают в вакууме . Получают желтое масло, которое очищают 110 г силикагел «Мерк. Элюентами служат хлороформ -i-6% метанола. Хроматографи на колонне дает 4-деметилэпиподофиллотоксин-p-D- (2-бутинилиден) -глюкозид, почти чистый по данным тонкослойной хроматограммы (плитки из силикагел , промывное средство: хлороформ +6% метанола). Вещество иерекристаллизовывают два раза из 6 мл гор чего этанола и получают бесцветный кристаллизат; точка ил. 195-199° С; -99,2° (с 0,813 в хлороформе). Пример 4. 4-Деметилэпиподофиллотоксин- -В-гексагидробеизилиденглюкозид . В растворе 2,0 мл гексагидробензальдегида в 30 мл иитрометана суспендируют 2,0 г 4-деметилэпиподофиллотоксин-р - L) - глюкозида. После прибавлени 100 жг л-толуолсульфокислоты размешивают 1 час при без доступа влажности, прибавл ют затем еще раз 50 г п-толуолсульфокислоты и перемешивают еще 5 час. Затем разбавл ют 50 мл хлороформа, отфильтровывают нерастворенный материал и фазу хлороформа промывают водой до нейтральной реакции. После сушки раствора над сульфатом натри и выпаривани в вакууме хроматографируют остаток силикагелем. Хлороформ -f 2% метанола элюируют сперва побочные продукты и затем чистый 4-деметилзпиподофиллотоксин-p-D - гексагидробензилиденглюкозид . Из этанола получают соединение в кристаллах с т. пл. 228-231° С; ,0° (с 1,020 в хлороформе). Пример 5. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-р-В-фенилэтилиденглюкозид . К суспензии 1,5 г сухого 4-деметилэниподофиллотоксин-р-О-глюкозида в 60 мл нитрометана прибавл ют 6 г ионообменной смолы Dowex (тип 50WX2, суха ) и 1,5 жл фенилацетальдегиддиметилацетал . Исходную смесь размешивают при комнатной температуре в среде азота и без доступа влажности. Примерно через 90 мин получаетс прозрачный раствор в тонкослойной хроматограмме (проможно доказать только следы исходного материала . Отфильтровывают катализатор и разбавл ют светло-желтый фильтрат 0,76 нл пиридина (повышение величины рН от 3-4 до 6) и 400 мл хлороформа. Затем взбалтывают три раза по 25 мл воды. Органическую фазу фильтруют через сульфат натри и выиаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют 80 г силикагел «Мерк, причем с помош,ью хлороформа -1-1,5% метанола можно элюировать почти чистый продукт (тонкослойна хроматографи на плитках силикагел , промывное средство: хлороформ +6% метанола; хлороформ +30% ацетона). После перекристаллизации из хлороформа - метанола получают бесцветный 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-О-фенплэтилидеигликозид с т. пл. 165-170° С, -.-82,0 (с 0,971 в ацетоне). Пример 6. 4-Деметилэпиподофиллотоксин- 5-В-гидроциннамилиденглюкозид . 1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-В-глюкозида суспендируют в 30 мл нитрометана и затем прибавл ют 1,5 мл гидрокоричного альдегида (свеженерегнанного) и 300 мл -толуолсульфокислоты. Исходную смесь размешивают при комнатной температуре в среде азота и без доступа влажности до получени прозрачного раствора (через 30 мин). Затем разбавл ют реакционный раствор 500 мл хлороформа и взбалтывают четыре раза по 25 мл воды. Нейтральную органическую фазу сушат над сульфатом натри .и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют 100 г силикагел «Мерк. Путем элюировани хлороформом молшо отделить непревращенный гидрокоричный альдегид. Последующие фракции (хлороформ -f2% метаиола ) дают производное гидроциннамилидена, которое после иерекристаллизации из 5 мл гор чего этанола превращаетс в чистый 4-деметилэпиподофиллотоксин - p-D-гидроциннамнлиденглюкозид как бесцветные кристаллы с т. пл. 193-199° С; а -103, (с 0,605 в хлор,оформе). Пример 7. 4-ДеметилэпиподофиллотокCHH- -D- (о-нитроциннамилиден) -глюкозид. К. суспензии 1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин- (3-О-глюкозида в 75 мл нитрометана прибавл ют 6,0 г о-нитрокоричного альдегида и 6,0 г ионообменной смолы Dowex (тип 50WX2, суха ), и размешивают в среде азота без доступа влаги. Примерно через 2 час получаетс прозрачный раствор, в тонкослойной хроматограмме (плитки силикагел , промывное средство: хлороформ +6% метанола ) можно обнаружить только незначительные количества исходного материала. Затем отфильтровывают катализатор и промывают хлороформом. Соединенные фильтры разбавл ют 400 мл хлороформа и взбалтывают три раза по 25 мл воды. Органическую фают . Полученный сырой продукт хроматографируют 100 г силикагел «Мерк, причем элюентами служат сначала хлороформ, затем хлороформ +2% метанола. Соедин5пот чистые по данным тонкослойной хроматографии фракции (проверенные хлороформом -ffci% метанола как промывными средства.ми на плитках пз силикагел ) и перекристаллнзовывают из 50 мл гор чего метанола. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-р - D-(o - нитроцнннамилидеп)глюкозид получаетс в форме бесцветных кристаллов с т. нл. 244-254 С; aj -76,9° (с 0,639 в ацетоне).
П р и .м ер 8. 4-Деметилэпиподофиллстоксин- -и-циннамнлидепглюкознд .
К 1,5 г сухого 4-деметилэпиподофнллотокCHH-p-D-глюкозида прибавл ют ,30 мл свежедистиллированиого коричного альдегида и 3,0 г понообмеппого порошка Dowex (тип 50 Wx2, сухой). Исходную смесь размешивают при комнатной температуре в среде азота п без доступа влагн. Через 15 час почти нельз обнаружить нсхОлЧный материал в тонкослойной хроматограм.че (система: плитки еиликагел и хлороформ-4-15% метапола как промывные средства). После отфильтровывани катализатора и добавочного промывани хлороформом очишают выпареппый фильтрат хроматографией на колонне па 100 г силикагел «Мерк. Элюируют непревращенный коричный альдегид хлороформом и оставшеес вещество хлороформом -f 2% метанола. В тонкослойной хроматограмме получают индивидуальный продукт. Перекристаллизаци из 20 мл этанола дает 4-де.л1етилэпинодофиллотоксип-|3-0-циипамилидепглюкозид с т. пл.
20
239-246°С;
-86,1° (с 0,564 в ацетоне ).
Пример 9. 4-Де.метилэпиподофиллотокCHH-p-D- («-фторбепзилиден) -глюкозид.
Раствор 0,5 г сухого 4-де.лтетилэпиподофиллотоксин-р-В-глюкозида в 10 мл л-фторбеизальдегида взбалтывают 3-4 час после добавлени 0,26 3 безводного хлористого цинка в среде азота без доступа влаги и при комнатной температуре. Примерно через 3 час можно обнаружить только еледы непреврангенного глюкозида в тонкослойной хроматограммме (плитки силикагел , про.мывное средство: хлороформ Н-6% метанола). Затем разбавл ют реакционный раствор 30 мл хлороформа и взбалтывают три раза, употребл по 10 мл воды. Сушат фазу хлорофор.ма сульфатом натри и выпаривают в вакууме. Получаемый при этом масл нистый остаток прибавл ют но капл м и при перемешивании в 150 мл пентан .а, причем образуетс хлопьевидный осадок. Если сырой продукт выдел етс маслообразно , то раствор ют небольшим количеством ацетоиа и повтор ют осаждение нрибавлепием но канл м в 150 мл свежего пентана. Сырой продукт очищают нутем хроматографии 100 г силикагел «Мерк (крупность
зерна 0,05-0,2 мм. Пз элюированных хлороформом -f2% метапола главных фракций получают чистый 4-деметнлэпиподофиллотоксии- ,6-0-(га - фторбензилидеп)-глюкозид. Пз абсолютного спирта нолучают бесцветные кристаллы с т. пл. 265-270 С; - 105° (с 0,509 в хлороформе).
Пример 10. 4-Деметилэпинодофнллотоксин-р-В-салицнлиденглюкозид .
1,5 г сухого 4-деметилэнинодофиллотоксинp-D-глюкозида прибавл ют к 30 мл сухого салицилового альдегида и 3,0 г ионообменного норощка Dowex (типа 50WX2), сушенного
3 час нри 120° С в высоком вакууме. Воздух в колбе вытесн ют азотом и размешивают реакционную смесь без достуна влаги при комнатной температуре. Паблюдают за ходом конденеации нрп помощи тонкослойной хроматографии на плитках силикагел с хлороформом -г 15% метанола как нромывным средствами.
Через 5 час отфильтровывают катализатор и промывают еще раз хлорофор.мом. Вынаренный фильтрат очищают 100 г силикагел (крунпость зерна 0,05-0,2 мм. После отделепн салицилового альдегида (экстракт хлороформа ) элюируют вещество хлороформом + 5% .метапола. Получают индивидуальный
при тонкослойной хроматографии продукт.
Дл анализа раствор ют вещество в 5 мл ацетона н этот раствор прибавл ют но капл м при перемешивании к 100 мл наход щегос в приемнике пентана. 4-Деметилэпинодофиллотоксин-р-О-салицилиденглюкозид нолучаетс как бесцветный аморфный порошок с т. нл. 182-188°С; ocfo -103,7° (с 0,633 в хлороформе ) .
В табл. 2 дан р д других, ие известных до сих нор соединений, синтезированных аналогично примеру И, с их свойствами и примененнымн в данном случае исходными соединени ми .
Пример 11. 4-ДеметилэпиподофиллотокcHH-p-D- (о-метоксибензилиден)-глюкозид.
9 г о-метоксибензальдегида раствор ют в 60 лгл нитрометана, нрибавл ют 1,5 г сухого
4-деметилэпиподофилотокеии-р - D - глюкознда и 150 ,«г л-толуолсульфокислоты. Серо-желтую суспепзию размешивают в среде азота без доступа влаги ирн комнатной температуре. За ходо.м реакции конденсации цаблюдают нри
номощи тонкослойной хроматографии (система: хлороформ + 6% метанола; хлороформ - метанол - вода (70:25:5). Через 5 час имеетс только не.мпого исходиого материала кроме продукта и возникающего немного медленнее
нобочного вещества. Затем разбавл ют реакционную смесь 500 мл хлороформа и взбалтывают четыре раза ио 25 мл воды. Органическую фазу фильтруют через сульфат натри и выпаривают в вакууме. Получают масл щают 120 г силикагел «Мерк. После отделени альдегида (экстракт хлороформа) элюируют оставшеес вещество хлороформом + 2% метанола. Эта хроматографи дает производное о-метоксибензилидена, чистое по данным тонкослойной хроматограммы. Перекристаллизаци из 13 мл гор чего спирта дает бесцветные кристаллы с т. пл. 243- 250° С; 74,4° (с 0,884 в ацетоне). Пример 12. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-p-D- (га-гидроксибензилиден) -глюкозид. К 2 г сухого 4-деметилэниподофиллотоксин-р-О-глюкозида придают 12 г п-гидроксибензальдегида , 4 г ионообменной смолы Dowex (тиц 50 WX2, сухой) и 100 мл нитрометана . Реакционную смесь размешивают без влаги в среде азота при комнатной температуре и контролируют ход конденсации при помощи тонкослойной хроматографии (плитки силикагел , хлороформ -t-15% метанола как промывные средства). Примерно через 3 час реакци вполне кончена. Суспензию фильтруют, промывают остаток на фильтре 3 раза хлороформом. Затем разбавл ют соединенные фильтраты 300 мл хлороформа и взбалтывают три раза по 25 мл воды. Из органической фазы получают после сущки над сульфатом натри и после выпаривани светло-желтоокрашенный остаток, который хроматографируют дл очистки 80 г силикагел . Путем элюировани хлороформом 4-2,5% метанола можно сначала удалить избыточный альдегид. Дальнейшие элюенты, полученные хлороформом +4% метанола, содержат индивидуальный при тонкослойной хроматографии конденсационный продукт. Сырой препарат раствор ют в 4 мл пентана. 4-Деметилэпиподофиллотоксин - |3-В-(л-гидроксибензилиден)глюкозид выдел етс при этом как бесцветный аморфный порошок с точкой плавлени 196-201° С; -96,2° (с 0,981 в метаноле). Пример 13. 4-Деметилэпинодофиллотоксин-p-D- (о-метилбензилиден) -глюкозид. метана и затем прибавл ют 9 мл о-толуплоого альдегида и 150 мл «,-толуолсульфокисоты . Мсходпую смесь размешивают при комнатной температуре также без воздуха и влаги . Через 2 час возникает прозрачный раствор и в тонкослойной хроматограмме (промывное средство: хлороформ -f 15% метанола) исходный материал почти исчез. Реакционный раствор разбавл ют 500 мл хлороформа и затем взбалтывают четыре раза по 25 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натри и вьшаривают. Остаток поглощают на заполненной 70 г силикагел «Мерк колонне. Путем элюировани .хлороформом можно отделить непревращенный еще о-толуловый альдегид . Последующие фракции (с хлороформом 4-2% метанола) дают чистое при тонкослойной хроматографии производное о-метилбензилидена . Дл анализа раствор ют вещестзо в 3 мл ацетона и этот раствор прибавл ют по капл м и при перемещивании к 300 мл наход щегос в приемнике иентана. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-р - D - (о-метилбензилиден )-глюкозид получаетс как бесцветный аморфный порошок с т. нл. 174- 180°С; H-J -94,7° {с 0,730 в хлороформе ). П р и м е 5 14. 4-Ометилэп пюдофиллотокcn-p-D- (.u-гидроксибензилиден) -глюкозид. К раствору 9 г .«.-гидроксибензальдегида в 75 мл нитрометана прибавл ют 1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин - 3 - D-глюкозида и затем 150 мл п-толуолсульфокислоты. Желтоватую суспензию рамешивают 5 час в азотной среде без доступа воды, при этом образуетс прозрачный раствор. Затем разбавл ют реакционный раствор 500 мл хлороформа и промывают п ть раз по 25 мл воды. Органическую фазу фильтруют через сульфат натри и выпаривают в вакууме. Получают светло-желтое порошкообразное вещество , которое хроматографируют 110 г силикагел «Мерк. После отделени альдегида хлороформом -|-3% метанола элюируют оставшеес вещество хлороформом + 6% метанола . Индивидуальные при тонкослойной хроматографии фракции раствор ют в ацетоне , затем концентрируют их в вакууме примерно до 7 мм и нрибавл ют 20 мл простого эфира. 4-деметилэпиподофиллотоксин-p-D- (и-гидроксибензилиден) -глюкозид получаетс в форме бесцветного, аморфного порошка с т. нл. 189-194°С; И, -99,9° (с 0,766 в метаноле).
Пример 15. 4-ДеметцлэниподофиллотокCHH-P-D- (ж-нитробензилиден) -глюкозид.
30 г лг-нитробензальдегида раствор ют в 45 мл нптрометана и затем прибавл ют 1,5 г сухого 4-де.метилэпиподофиллотоксин-р-0глюкозида и 6 г ионообменной смолы Dowex (тин 50 WX2, суха ). Исходную смесь размешивают в среде азота без доступа влаги и при комнатной температуре. Через час имеетс только небольшое количество исходного материала в тонкослойной хроматограмме (промывное средство; хлороформ 4-6% метанола ). Катализатор отфильтровывают и промывают хлороформом. Темноокрашенный фильтрат разбавл ют 400 мл хлороформа и затем взбалтывают три раза но 25 мл воды. Фазу хлороформа сушат над сульфатом натри и вынаривают. Получают жидкость, котора постепенно кристаллизуетс . Сырой продукт раствор ют в 30 мл хлороформа и хроматографируют 120 г силикагел «Мерк. После отделени альдегида (экстракт хлороформа ) элюируют оставшеес вещество хлороформом +2% метанола. Эта хроматографическа очистка дает в тонкослойной хроматограмме индивидуальный продукт. Дл анализа раствор ют вещество в 20 мл ацетона и раствор нрибавл ют но канл м к 100 мг наход щегос в приемнике пентана. Получают светло-желтый аморфный порошок с т. пл. 178--185°С; а 77,5° (с 0,831 в ацетоне).
Пример 16. 4-ДеметилэнинодофиллотокCHH-p-D- (г-метилбензилиден) -глюкозид.
1,5 г 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-Оглюкозида суспендируют в 30 мл нитрометана , прибавл ют 9 мл ж-толуилового альдегида в 75 мг «-толуолсульфокислоты и перемешивают исходную смесь при комнатной темнературе без доступа кислорода и влаги. Примерно через 45 мин разбавл ют реакционную смесь 450 мл хлороформа и взбалтывают три раза но 25 мл воды. Органическую фазу сушат над .сульфатом натри и испар ют растворители в вакууме. Получаемое при этом желтое масло хроматографируют дл очистки 80 г силикагел «Мерк. За отделением избыточного альдегида хлороформом как элюентом следует при помощи хлороформа -f-1,5% метанола индивидуальна по тонкослойной хроматографии фракци продукта (проверенного на плитках из силикагел с хлороформом -f 6% метанола как промывными средствами ). Перекристаллизацией продукта из хлороформа-метанола (1:1) и из чистого метанола получаетс чистый 4-деметилэпиподофиллотоксин-р - 0-(/г-р.етилбензилиден)-глюкозид с т. пл. 248-265°С; d, -.-166,8° (с 0,791 в пиридине).
Пример 17. 4-Деметилэпиподофи,1Лотоксин-p-D - (4-гидрокси-З - метоксибензилиден)глюкозид .
К суспензии 1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотокспн-р-О-глюкозида в 30 м.л нитрометана ппибавл ют 30 г ванилина и 6 г ионообменной смолы Dowex (тип 50 WX2, cvxan) и взбалтывают реакционную смесь в среде азота без доступа влаги. Примерно через 90 M.UH отфильтровывают катализатоп, разбавл ют фильтрат 500 мл хлороформа и
взбалтывают три раза по 25 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натри и затем выпаривают растворитель в вакууме. Дл чистки хооматографируют остаток 100 г снликагел «Мерк, причем элюентами служат хлороформ -f-6% метанола. Соедин ют инднвидуа.чьные по тонкослойной хроматографии фракции (плитки силикагел , промывное средство; хлороформ 4-15% метанола и перекристаллизовывают из 15 мг гор чего метанола . Получают 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-О- (4 - гидрокси-3 - метоксибензилиден )-глюкозид как бесцветные кристаллы с т. пл. 243-250°С; а -169,9° (с 0,637 в
пиридине).
Пример 18. 4-Деметилэпиподофиллотоксин - P-D-(2,3-диметоксибепзилиден) - глюкозид . К суспензии 1,5-4-деметилэпиподофиллотоксин-р-В-глюкозида в 30 мл нитрометана прибавл ют 15,0 г 2,3-диметоксибензальдегида и 6,0 г сушенной ионообменной смолы (Dov/ex тип 50 WX2, суха ). После взбалтывани реакционной смеси в течение 1 час в среде
азота и без доступа влаги в тонкослойной хроматографии можно установить превращение почти на 85% (контроль в тонкослойной хроматограмме; плитки силикагел и хлороформ- метанол - вода 70 ; 25 ; 5 как промывные средства). Катализатор отфильтровывают и промывают остаток на фильтре хлороформом . Разбавл ют соединенные фильтраты 400 мл хлороформа и взбалтывают три раза по 25 мл воды. Органическую фазу выпарлзают после сушки над су.тьфатом натри . Остаток хроматографируют 100 г силикагел «Мерк, причем элюентами служат хлороформ +2% метанола. Раствор ют соединенные фракции индивидуальный по токкослойной хроматографии материал - в 10 :,;л ацетона и этот раствор прибавл ют по капл м к 100 мл наход щегос в приемнике пентана, причем осаждаетс аморфный 4-деметилэпиподофиллотоксин - j3-D-(2,3 - диметохсибензилиден )-глюкозид, т. нл. 174-177° С; а -86,1° (с 0,803 в хлороформе).
Пример 19. 4-Деметилэпиподофиллотоксип-B-D- (2-этокси-З - метоксибензилидеи) -глюкозид .
К суспензии 1,5 г 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-О-глюкозида в 30 мл 2-этокси-З-метоксибензальдегида прибавл ют 0,760 г сухого хлористого цинка и размешивают исходную смесь в среде азота и без доступа влаги. Примерно через 2,5 час в тонкослойной хроматограмме (плитки из силикагел , промывное средство: хлороформ+6% метанола) можно обнарулсить только небольшое количество непревращенного глюкозида. К суспензии прибавл ют 100 пл хлороформа и 100 мл воды и хорошо взбалтывают. Затем экстрагируют водную фазу еще два раза по 30 мл хлороформа . Соедин ют все фазы хлороформа, фильтруют над сульфатом натри и затем выпаривают. Остаток желто-оранжевый раствор хроматографируют 75 г силикагел «Мерк. После элюировани избыточного альдегида хлороформом можно при помощи хлороформа+2% метанола извлекать продукт. Соедин ют индивидуальные при тонкослойной хроматографии фракции, раствор ют в 25 мл метанола и размешивают 10 .мин при комнатной температуре с небольшим количеством активированного угл . После фильтрации до осветлени над тальком выпаривают светложелтый раствор. Получаемую желтоватую пену раствор ют в 5 лгл ацетона и при перемешивании прибавл ют по капл м этот раствор к 100 мл наход щегос в приемнике пентана, причем выпадает хлопьевидный осадок . Фильтрование и сушка дают 4-деметилэпиподофиллотоксин -p-D-(2-этокси-З-метоксибензилиден )-глюкозид как бесцветный порошок с т. пл. 166-17Б°С; -83,2° (с 0,863 в хлороформе).
Пример 20. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-р-В-анисилиденглюкозид .
К 0,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-В-глюкозида прибавл ют 10 мл анисового альдегида и 0,25 г безводного хлористого цинка и взбалтывают реакционную смесь в среде азота при комнатной температуре. Спуст 6 час в тонкослойной хроматограмме можно обнаружить только следы исходного материала (плитки силикагел , промывное средство: хлороформ+6% метанола). Реакционный раствор разбавл ют 30 мл хлороформа и промывают несколько раз водой. Выпариванием сушенной над сульфатом натри фазы хлороформа получают масл нистый остаток. Масло поглощают 5 мл ацетона и этот раствор прибавл ют по капл м при перемешивании к 200 мл пентана, причем выдел етс сырой кристаллизационный продукт в виде хлопьев. Дл очистки хроматографируют на 100 г силикагел (крупность зерна 0,05-0,2 мм . Соедин ют элюированные хлороформом4-2% метанола главные фракции и перекристаллизовывают из абсолютного спирта. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-р-Ванисилиденглюкозид получают как бесцветные кристаллы с т. пл. 248-250°С; --92,5° (с 0.503 в хлороформе).
К смеси 1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-О-глюкозида в 75 мл ацетона прибавл ют 3,0 г безводного хлористого цинка и размешивают в среде азота при 20° С без доступа влаги. За ходом конденсации наблюдает при помощи тонкослойной хроматографии (плитки силикагел , промывное средство: хлороформ - метанол--вода 70:25:5 и (или) хлороформ+6% метанола). После перемешивани в течение 90 мин прибавл ют по капл м прозрачный реакцпонный раствор к 500 мл холодного хлороформа и отфильтровывают образующийс осадок. Фильтрат промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натри и выпаривают. Остаток хроматографируют 100 г силикагел («Мерк, крупность зерна 0,05-0,2 мм}, причем элюентами служат хлороформ-{-5% метанола. Соедин ют индивидуальные главные фракции, поглощают 10 мл ацетона и этот раствор прибавл ют по капл м при перемешивании к 100 мл /г-пентана, причем осал даетс 4-деметилэпиподофиллотоксин-р - D - изопропилиденглюкозид в форме бесцветных хлопьев. После отфильтровывапи и сушки получают аморфный бесцветный порошок с т. пл. 173-- 176°С; а - 106,3° (с 0,938 в хлороформе ) .
Пример 22. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-р-О-циклопентилиденглюкозид .
К смеси 2 г сухого 4-деметилэпииодофиллотоксин-р-В-глюкозида в 40 мл циклопентанона прибавл ют 4 г ионообменного порошка (Dowex WX2 сухого) и размешивают исходную смесь при комнатной температуре без доступа влаги в среде азота. За ходом конденсации наблюдают при помощи тонкослойной хроматографии (плитки из силикагел , промывное средство: хлороформ-1-15% метанола ). Примерно через 2 час фильтруют от катализатора . Фильтрат разбавл ют 500 мл хлороформа и затем промывают несколько раз водой. Органическую фазу сушат над сзльфатом натри и выпаривают. Получаемый остаток хроматографнруют 120 г силнкагел («Мерк, крупность зерна 0,05-0,2 мм}, причем элюентами служат хлороформ +4% метанола. Получают главные фракции, которые , однако слабо очищены. Дл получени чистого препарата хроматографируют вновь при помощи 80 г силикагел причем теперь примен ют хлороформ+30% ацетона дл элюированн . Соедин ют индивидуальные при тонкослойной хроматографии фракции и перекристаллизоБывают из этанола - простого эфира. Получают чистый 4-деметилэпиподофиллотоксин-р - D - циклопентилиденглюкозид с т. пл. 176-182° С; - 105,8° (с 0,834 в хлороформе).
Пример 23. 4-Деметилэпиподофиллотоксин-р-В-циклогексилиденглюкозид .
гексанона и 0,5 г безводного хлористого цинка и взбалтывают смесь без доступа влаги в среде азота и при комнатной температуре. За ходом конденсации наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии (плитки силикагел , промывное средство: хлороформ+6% метанола). Через 2,5 час разбавл ют прозрачный раствор 60 мл хлороформа и взбалтывают несколько раз водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натри и выпаривают в вакууме. Получаемый остаток хроматографируют на 100 г силикагел («Мерк, крунность зерна 0,05-0,2 лиг), причем элюентами служат хлороформ+2% метанола. Соедин ют индивидуальные главные фракции и перекристаллизовывают из абсолютного спирта. 4деметилэпиподофиллотоксип - В - D-циклогексилиденглюкозид получают в форме бесцветных кристаллов с т. цл. 188-190°С; - 103,0° (с 0,515 в хлороформе).
Пример 24. 4-Деметил9пннодофиллотоксин- (3- (О-изопропилбеизилидеп) -глюкозид.
К раствору 1,5 г сухого 4-деметилэпиподофиллотоксин-р-О-глюкозида в 30 мл куминового альдегида прибавл ют, 0,750 г сухого хлористого цинка и затем размешивают в среде азота и без доступа влаги. Примерно через 2,5 час можно обнарул нть только немного свободного глюкозида в тонкослойной хроматограмме (плитки силикагел , промывное средство: хлороформ4-6% метанола). Желтоватую суспензию поглощают 200 мл хлороформа , прибавл ют 150 мл воды и хорошо промывают. Раздел ют водную фазу и экстрагируют еще два раза, употребл по 40 мл хлороформа. Все фазы хлороформа соедин ют , иромывают три раза по 30 мл воды, сушат над сульфатом натри и затем выпаривают. Остаток - оранжево-красное масло хроматографируют 75 г силикагел «Мерк. элюнрованн хлороформом можно здалить избыточный альдегид. Хлороформом-|-2% метанола извлекают конденсационный продукт из колонны. Индивидуальные при тонкослойной хроматографии фракции раствор ют в 25 мл метанола и размешивают 10 мин при комнатной температуре с 700 мг активированного угл . Фильтрованный через тальк раствор выпаривают в вакууме и поглощают остаток 5 мл ацетона. Прибавлением но капл м этого раствора в 75 мл наход щегос в приемнике пентана осаждают 4-деметилэпиподофилдотоксин-р - 0-(/г-изопропилбензилиден)глюхознд , слегка розовый порошок; т. пл. 172-179°С; ,3° (с 0,958 в хлороформе ).
4-Деметнлэпиподофиллотоксин - |3 - D-глюкозид , служащий исходным материалом дл изготовлени новых соединений общей структуры I, изготовл ют ио описываемым ни/ке методам.
ацетона и 15 мл воды и после прибавлени 5 мл концентрированной сол ной кислоты разогревают 2 час с обратным холодильником. Затем нейтрализуют кислоту твердым карбонатом бари , отгон ют в вакууме нри 40° С ацетон. Осажденный материал поглощают в хлороформе+5% ацетона, сушат раствор над сульфатом натри и выпаривают в вакууме. Остающийс остаток хроматографируют на
силикагеле хлороформом- -1 % метанола, причем получают сначала загр зненный, затем чистый 4-деметилэпиподофиллотоксин и непревращенный исходный материал. Кристаллизаци чистых фракций 4-деметилэниподофиллотоксипа проводитс из хлороформа и метанола, т. ил. 228-230° С; а о 69,8° (с 0,630 в хлороформе).
Б. Карбобеизокси-4-деметилэпиподофиллотоксин . 60 г пульверизованного как пыль 4деметилэпиподофиллотоксина сусиендируют в 1000 мл безводного этиленхлорида и иосле прибавлени 19 мл абсолютного пиридина охлаждают до -10° С. При перемешивании без доступа влажности ирибавл ют по капл м
при -10° С в течение 2,5 час раствор 34 г бензилового эфира хлормуравьиной кислоты в 100 мл этиленхлорида и затем дают реагировать еще 30 мин. Затем промывают реакционный раствор, сушат органическ ю фазу над
сульфатом натри , вынаривают в вакууме и сушат остаток в высоком вакууме нри 70- 80° С. Кристаллизаци сырого продукта из ацетона - простого эфира и затем двукратна кристаллизаци из метанола дает 4-карбобензокси-4-деметилэиииодофиллотоксинс
двойной т. пл. 117-119° С. Путем сушки в высоком вакууме сначала при 95-110°С и затем при 130° С или путем кристаллизации из ацетоиа - иростого эфира иолучают свободиую от растворител фор.му с т. пл. 201- 2б4°С; ,9° (с 0,535 в CHCU).
В. Тетра-о-ацетил-4-карбобензокси-4-деметилэпииодофиллотоксин-р-13-глюкозид . 26,8 г
4 - карбобензокси-4 - деметилэпиподофиллотоксина раствор ют при подогреваиии в 70 мл этиленхлорида. Раствор охлаждают до +15° С и к нему прибавл ют при перемешиваиии 26,0 г 2,3,4,б-тетра-о-апетил-р-О-глюкозы. Как
только растворилась преобладающа часть тетраацетил-|3-О-глюкозы, охлаждают быстро до температуры от -II до -12° С без влаги. Несмотр па пебольшие количества перастворенных исходных соединений ирибавл ют затем по капл м при внутренней температуре от -10 до -12° С 17,5 мл нредвар1ггельно охлажденного до -10° С этилэфира трехфтористого бора (48% ВРз) в течение 10 мин и затем размешивают еще 40 мин нри -10° С.
Затем прибавл ют по капл м ири перемешивании и охлаждении смесь 17,5 мл абсолютного пиридина и 35 мл этиленхлорида и носле прибавлени еще 200 лгл этиленхлорида взбалтывают четыре раза по 100 мл воды. После
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU313351A1 true SU313351A1 (ru) |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3524844A (en) | Epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| FI71942C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4'- demetyl-epipodofyllotoxin- -d-etyliden-glukosid och mellanprodukt som anvaends vid foerfarandet. | |
| Miyano et al. | Asymmetric synthesis of axially dissymmetric 1, 1'-binaphthyls via an intramolecular Ullmann coupling reaction of (R)-and (S)-2, 2'-bis (1-bromo-2-naphthylcarbonyloxy)-1, 1'-binaphthyl. | |
| SU1155157A3 (ru) | Способ получени 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ )тиофенов или их солей | |
| SU447886A1 (ru) | Способ получени защищенной 4,6-0-алкилиден- - -глюкопиранозы | |
| EP0071227B1 (en) | Anti-leukemic beta-glycosyl c-nucleosides | |
| SU313351A1 (ru) | Способ получения новых глюкозидов | |
| US3687967A (en) | {60 -dehydrobiotin synthesis | |
| SU910118A3 (ru) | Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины | |
| Baba et al. | Studies on coumarins from the root of Angelica pubescens Maxim. V. Stereochemistry of angelols AH | |
| US4314939A (en) | Process for the preparation of 15-hydroxyimino-E-homoeburnane and intermediates therefor | |
| SU691092A3 (ru) | Способ получени производных теофиллина | |
| Yokoi et al. | NEIHUMICIN, A NEW CYTOTOXIC ANTIBIOTIC FROM MICROMONOSPORA NEIHUENSIS III. STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS | |
| SU576951A3 (ru) | Способ получени производных лейрозина или их солей | |
| US4429129A (en) | 1α-Ethyl-1β-(2'-alkoxy carbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-10-methoxy 1,2,3,4,6,7,12,12β-octahydroindolo(2,3A)quinolizines | |
| SU222271A1 (ru) | Способ получения алициклических соединений | |
| US3629238A (en) | Novel glucuronides of 3-indolylaliphatic acid derivatives | |
| SU1017167A3 (ru) | Способ получени @ -5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2н-бензо/с/пиррола | |
| CN115124410B (zh) | 一种2-氟-4-羟基苯甲醛的制备方法 | |
| SU561513A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина или их солей | |
| CA1123445A (en) | Coriolin derivatives and process for producing the same | |
| Lira et al. | Synthesis and complete assignments of 1H and 13C NMR spectra of mesoionic 2-(ptrifluoromethylphenyl)-3-methyl-4-(p-tolyl)-1, 3-thiazolium-5-thiolate and 2-(p-chlorophenyl)-3-methyl–4-(p-isopropylphenyl)-1, 3-thiazolium-5-thiolate | |
| SU253801A1 (ru) | Способ получения метилтио- или метилдитиофосфонатов | |
| SU1482525A3 (ru) | Способ получени 4-окси-2-оксопирролидин-1-ил-ацетамида | |
| JPH02122000A (ja) | エライオフイリンおよびエライオフイリン誘導体の塩基性開裂生成物 |